CN103044577A - 一种降低肝素钠产品中硫酸皮肤素含量的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种降低肝素钠产品中硫酸皮肤素(DS)含量的方法。中国药典2010版要求,肝素钠应当应用高效液相色谱法检测有关物质,其中即包括硫酸皮肤素。美国药典33版也要求色谱鉴别,同时应当检测半乳糖胺含量,而半乳糖胺含量在一定程度上反映了硫酸皮肤素的含量。目前,肝素钠行业多采用过氧化氢氧化法和乙醇沉淀法精制肝素钠,但硫酸皮肤素指标不稳定,受肝素钠粗品中硫酸皮肤素含量影响较大。本发明采用丙酮低温沉淀法,可有效降低肝素钠产品中硫酸皮肤素含量,使产品质量更加稳定,具有很高实用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种降低肝素钠产品中硫酸皮肤素含量的方法,特别是一种肝素钠生产工艺方法。
背景技术
肝素钠是一种临床常用的抗凝血药物,主要从猪小肠粘膜中提取的粘多糖物质,具有显著地抗凝血和防止血栓形成的作用。近年来低分子肝素钠产品的涌现,使肝素钠的应用越来越广泛。传统的生产工艺方法应用过氧化氢脱色和乙醇沉淀进行精制,对DS的去除效果不理想,受肝素钠粗品质量影响较大,造成成品质量不稳定。
发明内容
本发明的目的提供一种降低肝素钠产品中硫酸皮肤素含量的方法,克服了上述常规方法存在的问题,使产品质量指标(DS)比较稳定。
本发明的目的通过以下技术方案来达到,依次通过以下几个步骤来实现。
1、粗品溶解:将粗品肝素钠按5-6Kg/亿单位比例用纯化水充分溶解;
2、第一次氧化:调节pH=9.0-10.0,调节料液温度至15-20℃,按照0.4-0.6%(v/v)比例加入浓度为30%过氧化氢,搅拌条件下氧化脱色4-6小时,之后,按照0.2-0.4%(v/v)比例加入30%过氧化氢,搅拌条件下氧化脱色8-10小时;
3、第一次沉淀:调节pH=10.0-11.0,按照20-30g/L比例向料液中加入氯化钠,搅拌条件下加入温度为5-10℃的乙醇(80-95%),直至乙醇浓度为35-40%,停止搅拌,静置10-14小时;
4、第二次氧化:将3中的沉淀物用纯化水按照5-6Kg/亿单位比例充分溶解,调节pH=9.0-10.0,调节料液温度至15-20℃,按照0.4-0.6%(v/v)比例加入30%过氧化氢,搅拌条件下氧化脱色4-6小时。之后,按照0.2-0.4%(v/v)比例加入30%过氧化氢,搅拌条件下氧化脱色8-10小时;
5、第二次沉淀:用低温饱和盐水将4中的氧化液降温至10℃以下,pH=4.0-5.0,按照20-30g/L(可适当扩大范围)比例向料液中加入氯化钠,搅拌条件下加入温度为(-15℃)-(-20℃)的丙酮(90-95%),直至丙酮浓度为35-40%,停止搅拌,保温静置10-14小时;
6、重复2和3中的操作;
7、将最终所得沉淀物用纯化水按照2-3Kg/亿单位比例充分溶解后过滤,
乙醇沉淀后脱水干燥即得低硫酸皮肤素含量的肝素钠。
本技术方案的有益效果是:经过丙酮低温沉淀并保温静置后,由于丙酮对肝素钠的沉淀能力较强,对DS沉淀能力较弱,可使DS悬浮在丙酮中而除去,可实现DS分离。经本方法精制肝素钠,有关物质指标满足中国药典2010版要求,半乳糖胺满足美国药典33版要求(≤1%)。
具体实施方式
以下实例详细说明了本发明:
1、粗品溶解:将粗品肝素钠10Kg(100U/mg)加入50Kg纯化水充分溶解。
2、第一次氧化:调节pH=9.0,调节料液温度18℃,加入浓度为30%过氧化氢0.25L,搅拌条件下氧化脱色4小时。之后加入浓度为30%过氧化氢0.15L,搅拌条件下氧化脱色8小时。
3、第一次沉淀:调节pH=10.0,向料液中加入氯化钠1.5Kg,用温度为8℃乙醇(90%)沉淀,边搅拌边加入,直至乙醇浓度为38%,停止搅拌,静置10小时。
4、第二次氧化:将3中的沉淀物加入纯化水50Kg充分溶解,调节pH=9.0,调节料液温度18℃,加入30%过氧化氢0.25L,搅拌条件下氧化脱色4小时。之后加入30%过氧化氢0.15L,搅拌条件下氧化脱色8小时。
5、第二次沉淀:将4中的氧化液降温至8℃以下,调节pH=4.0,向料液中加入氯化钠1.5Kg,用温度为-20℃丙酮(90%)沉淀,边搅拌边加入,直至丙酮浓度为36%,停止搅拌,保温静置10小时。
6、重复2和3中的操作。
7、将最终所得沉淀物用纯化水按照2-3Kg比例充分溶解后过滤,用乙醇沉淀后脱水干燥,取样检测,按照中国药典2010版和美国药典33版进行DS及半乳糖胺检测,均符合标准。
Claims (3)
1.一种降低肝素钠产品中硫酸皮肤素含量的方法,其特征是:
(1)、粗品溶解:将粗品肝素钠按5-6Kg/亿单位比例用纯化水充分溶解;
(2)、第一次氧化:调节pH=9.0-10.0,调节料液温度至15-20℃,按照0.4-0.6%(v/v)比例加入浓度为30%过氧化氢,搅拌条件下氧化脱色4-6小时,之后,按照0.2-0.4%(v/v)比例加入30%过氧化氢,搅拌条件下氧化脱色8-10小时;
(3)、第一次沉淀:调节pH=10.0-11.0,按照20-30g/L比例向料液中加入氯化钠,搅拌条件下加入温度为5-10℃的乙醇(80-95%),直至乙醇浓度为35-40%,停止搅拌,静置10-14小时;
(4)、第二次氧化:将(3)中的沉淀物用纯化水按照5-6Kg/亿单位比例充分溶解,调节pH=9.0-10.0,调节料液温度至15-20℃,按照0.4-0.6%(v/v)比例加入30%过氧化氢,搅拌条件下氧化脱色4-6小时。之后,按照0.2-0.4%(v/v)比例加入30%过氧化氢,搅拌条件下氧化脱色8-10小时;
(5)、第二次沉淀:用低温饱和盐水将(4)中的氧化液降温至10℃以下,pH=4.0-5.0,按照20-30g/L(可适当扩大范围)比例向料液中加入氯化钠,搅拌条件下加入温度为(-15℃)-(-20℃)的丙酮(90-95%),直至丙酮浓度为35-40%,停止搅拌,保温静置10-14小时;
(6)、重复(2)和(3)中的操作;
(7)、将最终所得沉淀物用纯化水按照2-3Kg/亿单位比例充分溶解后过滤,用乙醇沉淀后脱水干燥即得低硫酸皮肤素含量的肝素钠。
2.按照权利要求书1所述的方法,其特征为:(5)步骤中采用低温丙酮(-15)-(-20℃)作为有机溶剂进行沉淀(35-40%),并保温静置10-14小时。
3.按照权利要求书1所述的方法,其特征为:氧化步骤中,肝素钠粗品或沉淀物溶解浓度为按照5-6Kg/亿单位。
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