CN103044577A - 一种降低肝素钠产品中硫酸皮肤素含量的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种降低肝素钠产品中硫酸皮肤素(DS)含量的方法。中国药典2010版要求，肝素钠应当应用高效液相色谱法检测有关物质，其中即包括硫酸皮肤素。美国药典33版也要求色谱鉴别，同时应当检测半乳糖胺含量，而半乳糖胺含量在一定程度上反映了硫酸皮肤素的含量。目前，肝素钠行业多采用过氧化氢氧化法和乙醇沉淀法精制肝素钠，但硫酸皮肤素指标不稳定，受肝素钠粗品中硫酸皮肤素含量影响较大。本发明采用丙酮低温沉淀法，可有效降低肝素钠产品中硫酸皮肤素含量，使产品质量更加稳定，具有很高实用价值。

Description

一种降低肝素钠产品中硫酸皮肤素含量的方法
技术领域
本发明涉及一种降低肝素钠产品中硫酸皮肤素含量的方法，特别是一种肝素钠生产工艺方法。
背景技术
肝素钠是一种临床常用的抗凝血药物，主要从猪小肠粘膜中提取的粘多糖物质，具有显著地抗凝血和防止血栓形成的作用。近年来低分子肝素钠产品的涌现，使肝素钠的应用越来越广泛。传统的生产工艺方法应用过氧化氢脱色和乙醇沉淀进行精制，对DS的去除效果不理想，受肝素钠粗品质量影响较大，造成成品质量不稳定。
发明内容
本发明的目的提供一种降低肝素钠产品中硫酸皮肤素含量的方法，克服了上述常规方法存在的问题，使产品质量指标(DS)比较稳定。
本发明的目的通过以下技术方案来达到，依次通过以下几个步骤来实现。
1、粗品溶解：将粗品肝素钠按5-6Kg/亿单位比例用纯化水充分溶解；
2、第一次氧化：调节pH＝9.0-10.0，调节料液温度至15-20℃，按照0.4-0.6％(v/v)比例加入浓度为30％过氧化氢，搅拌条件下氧化脱色4-6小时，之后，按照0.2-0.4％(v/v)比例加入30％过氧化氢，搅拌条件下氧化脱色8-10小时；
3、第一次沉淀：调节pH＝10.0-11.0，按照20-30g/L比例向料液中加入氯化钠，搅拌条件下加入温度为5-10℃的乙醇(80-95％)，直至乙醇浓度为35-40％，停止搅拌，静置10-14小时；
4、第二次氧化：将3中的沉淀物用纯化水按照5-6Kg/亿单位比例充分溶解，调节pH＝9.0-10.0，调节料液温度至15-20℃，按照0.4-0.6％(v/v)比例加入30％过氧化氢，搅拌条件下氧化脱色4-6小时。之后，按照0.2-0.4％(v/v)比例加入30％过氧化氢，搅拌条件下氧化脱色8-10小时；
5、第二次沉淀：用低温饱和盐水将4中的氧化液降温至10℃以下，pH＝4.0-5.0，按照20-30g/L(可适当扩大范围)比例向料液中加入氯化钠，搅拌条件下加入温度为(-15℃)-(-20℃)的丙酮(90-95％)，直至丙酮浓度为35-40％，停止搅拌，保温静置10-14小时；
6、重复2和3中的操作；
7、将最终所得沉淀物用纯化水按照2-3Kg/亿单位比例充分溶解后过滤，
乙醇沉淀后脱水干燥即得低硫酸皮肤素含量的肝素钠。
本技术方案的有益效果是：经过丙酮低温沉淀并保温静置后，由于丙酮对肝素钠的沉淀能力较强，对DS沉淀能力较弱，可使DS悬浮在丙酮中而除去，可实现DS分离。经本方法精制肝素钠，有关物质指标满足中国药典2010版要求，半乳糖胺满足美国药典33版要求(≤1％)。
具体实施方式
以下实例详细说明了本发明：
1、粗品溶解：将粗品肝素钠10Kg(100U/mg)加入50Kg纯化水充分溶解。
2、第一次氧化：调节pH＝9.0，调节料液温度18℃，加入浓度为30％过氧化氢0.25L，搅拌条件下氧化脱色4小时。之后加入浓度为30％过氧化氢0.15L，搅拌条件下氧化脱色8小时。
3、第一次沉淀：调节pH＝10.0，向料液中加入氯化钠1.5Kg，用温度为8℃乙醇(90％)沉淀，边搅拌边加入，直至乙醇浓度为38％，停止搅拌，静置10小时。
4、第二次氧化：将3中的沉淀物加入纯化水50Kg充分溶解，调节pH＝9.0，调节料液温度18℃，加入30％过氧化氢0.25L，搅拌条件下氧化脱色4小时。之后加入30％过氧化氢0.15L，搅拌条件下氧化脱色8小时。
5、第二次沉淀：将4中的氧化液降温至8℃以下，调节pH＝4.0，向料液中加入氯化钠1.5Kg，用温度为-20℃丙酮(90％)沉淀，边搅拌边加入，直至丙酮浓度为36％，停止搅拌，保温静置10小时。
6、重复2和3中的操作。
7、将最终所得沉淀物用纯化水按照2-3Kg比例充分溶解后过滤，用乙醇沉淀后脱水干燥，取样检测，按照中国药典2010版和美国药典33版进行DS及半乳糖胺检测，均符合标准。

Claims (3)

1.一种降低肝素钠产品中硫酸皮肤素含量的方法，其特征是：
(1)、粗品溶解：将粗品肝素钠按5-6Kg/亿单位比例用纯化水充分溶解；
(2)、第一次氧化：调节pH＝9.0-10.0，调节料液温度至15-20℃，按照0.4-0.6％(v/v)比例加入浓度为30％过氧化氢，搅拌条件下氧化脱色4-6小时，之后，按照0.2-0.4％(v/v)比例加入30％过氧化氢，搅拌条件下氧化脱色8-10小时；
(3)、第一次沉淀：调节pH＝10.0-11.0，按照20-30g/L比例向料液中加入氯化钠，搅拌条件下加入温度为5-10℃的乙醇(80-95％)，直至乙醇浓度为35-40％，停止搅拌，静置10-14小时；
(4)、第二次氧化：将(3)中的沉淀物用纯化水按照5-6Kg/亿单位比例充分溶解，调节pH＝9.0-10.0，调节料液温度至15-20℃，按照0.4-0.6％(v/v)比例加入30％过氧化氢，搅拌条件下氧化脱色4-6小时。之后，按照0.2-0.4％(v/v)比例加入30％过氧化氢，搅拌条件下氧化脱色8-10小时；
(5)、第二次沉淀：用低温饱和盐水将(4)中的氧化液降温至10℃以下，pH＝4.0-5.0，按照20-30g/L(可适当扩大范围)比例向料液中加入氯化钠，搅拌条件下加入温度为(-15℃)-(-20℃)的丙酮(90-95％)，直至丙酮浓度为35-40％，停止搅拌，保温静置10-14小时；
(6)、重复(2)和(3)中的操作；
(7)、将最终所得沉淀物用纯化水按照2-3Kg/亿单位比例充分溶解后过滤，用乙醇沉淀后脱水干燥即得低硫酸皮肤素含量的肝素钠。
2.按照权利要求书1所述的方法，其特征为：(5)步骤中采用低温丙酮(-15)-(-20℃)作为有机溶剂进行沉淀(35-40％)，并保温静置10-14小时。
3.按照权利要求书1所述的方法，其特征为：氧化步骤中，肝素钠粗品或沉淀物溶解浓度为按照5-6Kg/亿单位。
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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103450370A (zh) * 2013-08-31 2013-12-18 青岛九龙生物医药有限公司 酶解法分离高分子量肝素钠的方法
CN103665193A (zh) * 2013-11-23 2014-03-26 青岛九龙生物医药有限公司 一种提高肝素钠效价的方法
CN103694373A (zh) * 2013-11-23 2014-04-02 青岛九龙生物医药有限公司 去除肝素钠精品中ds杂质的方法
CN103804520A (zh) * 2013-11-22 2014-05-21 青岛九龙生物医药有限公司 提高肝素钠精品260nm吸光度检测指标的方法
CN104017102A (zh) * 2014-06-19 2014-09-03 深圳市海普瑞药业股份有限公司 乙醇沉淀法从肝素副产物制备舒洛地特原料的方法
CN104140478A (zh) * 2013-05-08 2014-11-12 清华大学 精品肝素和制备精品肝素的方法
CN104193847A (zh) * 2014-08-13 2014-12-10 南京健友生化制药股份有限公司 一种控制肝素钠原料中硫酸皮肤素和硫酸软骨素总含量的方法
CN104479048A (zh) * 2014-12-24 2015-04-01 青岛九龙生物医药有限公司 一种去除肝素钠中ds等类肝素杂质的方法
CN104725532A (zh) * 2015-03-23 2015-06-24 清华大学 一种精确定量控制肝素/类肝素中硫酸软骨素及硫酸皮肤素含量的方法
CN113004436A (zh) * 2021-04-30 2021-06-22 山东万邦赛诺康生化制药股份有限公司 一种达肝素钠的制备方法及所述方法在制备低分子肝素钠中的应用
CN113831423A (zh) * 2021-10-20 2021-12-24 北京赛而生物药业有限公司 一种降低肝素钠中硫酸皮肤素含量的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1053361A (zh) * 1990-01-17 1991-07-31 大连生物化学制药厂 抗栓降脂含片及其生产方法
CN1566162A (zh) * 2003-07-07 2005-01-19 张国良 一种肝素钠及其制备方法
US20050215519A1 (en) * 2004-03-24 2005-09-29 Christian Viskov Process for oxidizing unfractionated heparins and detecting presence or absence of glycoserine in heparin and heparin products

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1053361A (zh) * 1990-01-17 1991-07-31 大连生物化学制药厂 抗栓降脂含片及其生产方法
CN1566162A (zh) * 2003-07-07 2005-01-19 张国良 一种肝素钠及其制备方法
US20050215519A1 (en) * 2004-03-24 2005-09-29 Christian Viskov Process for oxidizing unfractionated heparins and detecting presence or absence of glycoserine in heparin and heparin products

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104140478A (zh) * 2013-05-08 2014-11-12 清华大学 精品肝素和制备精品肝素的方法
CN104140478B (zh) * 2013-05-08 2017-10-13 清华大学 精品肝素和制备精品肝素的方法
CN103450370B (zh) * 2013-08-31 2016-09-28 青岛九龙生物医药有限公司 酶解法分离高分子量肝素钠的方法
CN103450370A (zh) * 2013-08-31 2013-12-18 青岛九龙生物医药有限公司 酶解法分离高分子量肝素钠的方法
CN103804520A (zh) * 2013-11-22 2014-05-21 青岛九龙生物医药有限公司 提高肝素钠精品260nm吸光度检测指标的方法
CN103694373A (zh) * 2013-11-23 2014-04-02 青岛九龙生物医药有限公司 去除肝素钠精品中ds杂质的方法
CN103665193A (zh) * 2013-11-23 2014-03-26 青岛九龙生物医药有限公司 一种提高肝素钠效价的方法
CN104017102A (zh) * 2014-06-19 2014-09-03 深圳市海普瑞药业股份有限公司 乙醇沉淀法从肝素副产物制备舒洛地特原料的方法
CN104193847A (zh) * 2014-08-13 2014-12-10 南京健友生化制药股份有限公司 一种控制肝素钠原料中硫酸皮肤素和硫酸软骨素总含量的方法
CN104479048A (zh) * 2014-12-24 2015-04-01 青岛九龙生物医药有限公司 一种去除肝素钠中ds等类肝素杂质的方法
CN104725532A (zh) * 2015-03-23 2015-06-24 清华大学 一种精确定量控制肝素/类肝素中硫酸软骨素及硫酸皮肤素含量的方法
CN113004436A (zh) * 2021-04-30 2021-06-22 山东万邦赛诺康生化制药股份有限公司 一种达肝素钠的制备方法及所述方法在制备低分子肝素钠中的应用
CN113831423A (zh) * 2021-10-20 2021-12-24 北京赛而生物药业有限公司 一种降低肝素钠中硫酸皮肤素含量的方法
CN113831423B (zh) * 2021-10-20 2023-02-03 北京赛而生物药业有限公司 一种降低肝素钠中硫酸皮肤素含量的方法

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