CN115286725B - 一种高纯度低分子量肝素的制备方法 - Google Patents

一种高纯度低分子量肝素的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种高纯度低分子量肝素的制备方法，属于生物医药领域，肝素用水溶解后，在酸性条件下加入亚硝酸钠降解，再加入硼氢化钠，使成降解液A；取降解液A适量，调节pH值大于7，然后再缓慢调节pH值小于7，或者调节pH值小于7，然后再缓慢上调至pH值大于7，以pH变化为纵坐标，以滴加的滴定液体积为横坐标，做二维曲线，记录拐点的pH值；把降解液A调到第一个拐点的pH值，过滤，然后调节pH值到第二个拐点，过滤，全部拐点调节并过滤完毕后得高质量的降解液B；降解液B再经过纯化分级干燥即成高纯度低分子量肝素。本发明极大地提高了低分子量肝素产品质量，低分子量肝素产品无色，澄清度得到提高，无乳光，吸光度极低。

Description

一种高纯度低分子量肝素的制备方法
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种纯化低分子量肝素的方法。
背景技术
低分子量肝素是由普通肝素(SH)分离得到的一些细分或裂解后产生的片断，分子量低，结构简单，是近十年发展起来的新一代肝素类抗凝药物。低分子量肝素类产品因分子量较小，不易被第IV因子中和，抗凝效果和纤溶作用得以增强，而抗血小板、影响血小板功能、影响血液凝固性、诱发出血的作用大为减弱，加之生物利用度高达98％，量效关系明确，抗凝效果易于预测，血浆半衰期较普通肝素长2～3倍，不易透过胎盘屏障，可以应用于孕妇，给药方便，同时具有快速和持续的抗血栓形成作用，改善血流动力学，因而颇受临床青睐。
低分子量肝素是由肝素经过化学降解、生物酶降解或物理降解得到的。由于原料肝素的结构复杂性和肝素中带有的不确定杂质，从而使用肝素制成的低分子量肝素的质量存在很大差异，具体体现在产品澄清度不好，制成品有乳光，颜色发黄甚至颜色深至棕红色，有的批次的产品吸光度高等等。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种高纯度低分子量肝素的制备方法。发明人做了大量的试验研究后，发现在用亚硝酸钠降解肝素使成低分子量肝素的过程中存在一种现象，在特定的条件下，调节降解液pH值时出现非线性变化，并且曲线变化的同时出现一个或多个拐点。在此拐点上通过简单的过滤操作即可达到提高低分子量肝素澄清度、去除颜色和降低吸光度的目的，经过本发明的高纯度低分子量肝素的制备方法极大地提高了低分子量肝素产品质量。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
一方面，一种高纯度低分子量肝素的制备方法，包括以下步骤：
(1)肝素用水溶解后，在酸性条件下加入亚硝酸钠降解，再加入硼氢化钠，使成降解液A；
(2)取降解液A适量，调节pH值大于7，然后再缓慢调节pH值小于7，或者调节pH值小于7，然后再缓慢上调至pH值大于7，以pH变化为纵坐标，以滴加的滴定液体积为横坐标，做二维曲线，记录拐点的pH值；
(3)把降解液A调到第一个拐点的pH值，过滤，然后调节pH值到第二个拐点，过滤，全部拐点调节并过滤完毕后得高质量的降解液B；
(4)降解液B再经过纯化分级干燥即成高纯度低分子量肝素。
本发明的有益效果为：
发明人研究发现在用亚硝酸钠降解肝素使成低分子量肝素的过程中存在一种现象，在特定的条件下，调节降解液pH值时出现非线性变化，并且曲线变化的同时出现一个或多个拐点。在此拐点上通过简单的过滤操作即可达到提高低分子量肝素澄清度、去除颜色和降低吸光度的目的。
经过本发明的高纯度低分子量肝素钠的制备方法极大地提高了低分子量肝素产品质量，低分子量肝素产品无色，澄清度得到提高，无乳光，吸光度极低。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例1高纯度低分子量肝素钠的制备方法中降解液A的pH变化曲线示意图；
图2为本发明实施例4高纯度低分子量肝素钠的制备方法中降解液A的pH变化曲线示意图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
鉴于现有低分子量肝素的制备方法无法得到无色、无乳光、吸光度低的高纯度低分子量肝素，本发明提出了一种高纯度低分子量肝素的制备方法。
本发明的一种典型实施方式，提供一种高纯度低分子量肝素钠的制备方法，包括以下步骤：
(1)肝素用水溶解后，在酸性条件下加入亚硝酸钠降解，再加入硼氢化钠，使成降解液A；
(2)取降解液A适量，调节pH值大于7，然后再缓慢调节pH值小于7，或者调节pH值小于7，然后再缓慢上调至pH值大于7，以pH变化为纵坐标，以滴加的滴定液体积为横坐标，做二维曲线，记录拐点的pH值；
(3)把降解液A调到第一个拐点的pH值，过滤，然后调节pH值到第二个拐点，过滤，全部拐点调节并过滤完毕后得高质量的降解液B；
(4)降解液B再经过纯化分级干燥即成高纯度低分子量肝素。
本发明的低分子量肝素限于亚硝酸钠降解生产低分子量肝素的工艺，该工艺是最常见的工艺，是应用最广泛的工艺。
该实施方式的一些实施例中，所述低分子量肝素包括低分子量肝素钠、低分子量肝素钙。
该实施方式的一些实施例中，调节pH值至10.0，然后再缓慢调节pH值至4.0，或，调节pH值至4.0，然后再缓慢上调pH值至10.0。
该实施方式的一些实施例中，调节pH值至8.0，然后再缓慢调节pH值至5.0，或，调节pH值至5.0，然后再缓慢上调pH值至8.0。本发明通过测量发现，降解液A最敏感的pH区间范围为5-8。每一批产品的拐点也不相同。
该实施方式的一些实施例中，用精密pH计测量降解液的pH值。
该实施方式的一些实施例中，所述滴定液包括酸性滴定液、碱性滴定液。本发明并不限定滴定液的种类，可实现pH的调节即可。
优选的，所述酸性滴定液包括但不限于盐酸滴定液、硫酸滴定液、磷酸滴定液。
优选的，所述碱性滴定液包括但不限于氢氧化钠滴定液、碳酸钠滴定液,碳酸氢钠滴定液。
该实施方式的一些实施例中，滴定液的浓度越低调节越精准。
优选的，滴定液的浓度为0.5-3mol/l，进一步优选为0.5mol/l。
该实施方式的一些实施例中，所述纯化分级为醇沉分级。
该实施方式的一些实施例中，酸性条件，pH值为2.5—3；亚硝酸钠的加入量为肝素质量的2.0％-3.0％；硼氢化钠的加入量为肝素质量的1％—2％。
该实施方式的一些实施例中，在酸性条件下加入亚硝酸钠降解，降解结束后调节pH值到10左右，再加入硼氢化钠还原。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1
一种高纯度低分子量肝素钠的制备方法，包括以下步骤：
精品肝素钠用水溶解后，在酸性条件(pH值为2.7)下加入亚硝酸钠(精品肝素钠质量的2.5％)降解，降解结束后调节pH值到10左右，再加入硼氢化钠(精品肝素钠质量的1.5％)还原，使成降解液A。
取降解液A 50ml，用1mol/L氢氧化钠溶液调节降解液A的pH值至10.0，在搅拌的条件下用浓度为0.5mol/l盐酸缓慢调节降解液A的pH值至4.0，用精密pH计测量，以pH变化为纵坐标，以滴加的盐酸滴定液体积为横坐标，做二维曲线，记录拐点的pH值。
把降解液A调到第一个拐点的pH值，过滤，然后调节pH值到第二个拐点，过滤，直至全部拐点调节并过滤完毕，得到降解液B。
降解液B再经过纯化分级干燥即成高纯度低分子量肝素钠，标记为高纯度低分子量肝素钠-A。
实施例2
一种高纯度低分子量肝素钠的制备方法，包括以下步骤：
精品肝素钠用水溶解后，在酸性条件(pH值为3)下加入亚硝酸钠(精品肝素钠质量的3.0％)降解，降解结束后调节pH值到10左右，再加入硼氢化钠(精品肝素钠质量的2.0％)还原，使成降解液A。
取降解液A 50ml，用1mol/L氢氧化钠溶液调节降解液A的pH值至10.0，在搅拌的条件下用浓度为1mol/l盐酸缓慢调节降解液A的pH值至4.0，用精密pH计测量，以pH变化为纵坐标，以滴加的盐酸滴定液体积为横坐标，做二维曲线，记录拐点的pH值。
把降解液A调到第一个拐点的pH值，过滤，然后调节pH值到第二个拐点，过滤，直至全部拐点调节并过滤完毕，得到降解液B。
降解液B再经过纯化分级干燥即成高纯度低分子量肝素钠，标记为高纯度低分子量肝素钠-B。
实施例3
一种高纯度低分子量肝素钠的制备方法，包括以下步骤：
精品肝素钠用水溶解后，在酸性条件(pH值为2.5)下加入亚硝酸钠(精品肝素钠质量的2.0％)降解，降解结束后调节pH值到10左右，再加入硼氢化钠(精品肝素钠质量的2.0％)还原，使成降解液A。
取降解液A 50ml，用1mol/L氢氧化钠溶液调节降解液A的pH值至10.0，在搅拌的条件下用浓度为3mol/l盐酸缓慢调节降解液A的pH值至4.0，用精密pH计测量，以pH变化为纵坐标，以滴加的盐酸滴定液体积为横坐标，做二维曲线，记录拐点的pH值。
把降解液A调到第一个拐点的pH值，过滤，然后调节pH值到第二个拐点，过滤，直至全部拐点调节并过滤完毕，得到降解液B。
降解液B再经过纯化分级干燥即成高纯度低分子量肝素钠，标记为高纯度低分子量肝素钠-C。
实施例4
一种高纯度低分子量肝素钠的制备方法，包括以下步骤：
精品肝素钠用水溶解后，在酸性条件(pH值为2.7)下加入亚硝酸钠(精品肝素钠质量的3.0％)降解，降解结束后调节pH值到10左右，再加入硼氢化钠(精品肝素钠质量的1.5％)还原，使成降解液A。
取降解液A 50ml，用3mol/L盐酸溶液调节降解液A的pH值至4.0，在搅拌的条件下用浓度为0.5mol/l氢氧化钠缓慢调节降解液A的pH值至10.0，用精密pH计测量，以pH变化为纵坐标，以滴加的氢氧化钠滴定液体积为横坐标，做二维曲线，记录拐点的pH值。
把降解液A调到第一个拐点的pH值，过滤，然后调节pH值到第二个拐点，过滤，直至全部拐点调节并过滤完毕，得到降解液B。
降解液B再经过纯化分级干燥即成高纯度低分子量肝素钠，标记为高纯度低分子量肝素钠-D。
实施例5
一种高纯度低分子量肝素钠的制备方法，包括以下步骤：
精品肝素钠用水溶解后，在酸性条件(pH值为2.7)下加入亚硝酸钠(精品肝素钠质量的2.0％)降解，降解结束后调节pH值到10左右，再加入硼氢化钠(精品肝素钠质量的1.5％)还原，使成降解液A。
取降解液A 50ml，用3mol/L盐酸溶液调节降解液A的pH值至4.0，在搅拌的条件下用浓度为1mol/l氢氧化钠缓慢调节降解液A的pH值至10.0，用精密pH计测量，以pH变化为纵坐标，以滴加的氢氧化钠滴定液体积为横坐标，做二维曲线，记录拐点的pH值。
把降解液A调到第一个拐点的pH值，过滤，然后调节pH值到第二个拐点，过滤，直至全部拐点调节并过滤完毕，得到降解液B。
降解液B再经过纯化分级干燥即成高纯度低分子量肝素钠，标记为高纯度低分子量肝素钠-E。
对比例1
与实施例1的区别在于未进行pH调节拐点过滤处理，即取降解液A 50ml，直接过滤得到降解液B，降解液B再经过纯化分级干燥即成低分子量肝素钠，标记为低分子量肝素钠-1。
对比例2
与实施例2的区别在于未进行pH调节拐点过滤处理，即取降解液A 50ml，直接过滤得到降解液B，降解液B再经过纯化分级干燥即成低分子量肝素钠，标记为低分子量肝素钠-2。
对比例3
与实施例3的区别在于未进行pH调节拐点过滤处理，即取降解液A 50ml，直接过滤得到降解液B，降解液B再经过纯化分级干燥即成低分子量肝素钠，标记为低分子量肝素钠-3。
对比例4
与实施例4的区别在于未进行pH调节拐点过滤处理，即取降解液A 50ml，直接过滤得到降解液B，降解液B再经过纯化分级干燥即成低分子量肝素钠，标记为低分子量肝素钠-4。
对比例5
与实施例5的区别在于未进行pH调节拐点过滤处理，即取降解液A 50ml，直接过滤得到降解液B，降解液B再经过纯化分级干燥即成低分子量肝素钠，标记为低分子量肝素钠-5。
实验例1
对实施例1-5以及对比例1-5制得的低分子量肝素钠的澄清度、乳光以及吸光度进行检测。检测结果见表1、表2。
表1实施例1-5得到的高纯度低分子量肝素钠产品性能
Figure BDA0003827410600000091
表2对比例1-5得到的低分子量肝素钠产品性能
Figure BDA0003827410600000092
Figure BDA0003827410600000101
通过上表1、表2可知，经过pH调节拐点过滤处理后获得的低分子量肝素钠产品的澄清度均可以符合标准要求，而且产品无色、无乳光且在260nm以及280nm处的紫外吸收值明显降低。可见，经过本发明的制备方法经得到的低分子量肝素钠质量得到了极大提高：产品无色，澄清度得到提高，无乳光，吸光度极低。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种高纯度低分子量肝素钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）肝素用水溶解后，在酸性条件下加入亚硝酸钠降解，降解结束后调节pH值到10，再加入硼氢化钠还原，使成降解液A；
酸性条件，pH值为2.5-3，亚硝酸钠的加入量为肝素质量的2.0%-3.0%，硼氢化钠的加入量为肝素质量的1%-2%；
（2）取降解液A适量，调节pH值至10.0，然后再缓慢调节pH值至4.0，或，调节pH值至4.0，然后再缓慢上调pH值至10.0，以pH变化为纵坐标，以滴加的滴定液体积为横坐标，做二维曲线，记录拐点的pH值；
用精密pH计测量降解液的pH值；
滴定液的浓度为0.5-3 mol/L；
（3）把降解液A调到第一个拐点的pH值，过滤，然后调节pH值到第二个拐点，过滤，全部拐点调节并过滤完毕后得高质量的降解液B；
（4）降解液B再经过纯化分级干燥即成高纯度低分子量肝素钠。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述滴定液包括酸性滴定液、碱性滴定液。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酸性滴定液包括盐酸滴定液、硫酸滴定液、磷酸滴定液。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱性滴定液包括氢氧化钠滴定液、碳酸钠滴定液,碳酸氢钠滴定液。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，滴定液的浓度为0.5mol/L。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述纯化分级为醇沉分级。
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GR01 Patent grant
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