CN113735995A - 一种肝素钠粗品制备新工艺 - Google Patents

一种肝素钠粗品制备新工艺 Download PDF

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    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
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Abstract

本发明公开了一种肝素钠粗品制备新工艺，具体制备工艺步骤如下：步骤一：将新鲜的小肠粘膜或冷冻解冻的小肠粘膜除去结缔组织、油脂、杂质后绞碎成糊状；步骤二：将步骤一制备的原料加入反应筒内，将制备的生物钙溶液与绞碎的小肠粘膜糊，按1:3的比例混合，在按混合物总质量的0.2‑0.4％加入抑菌剂搅拌均匀，并且加入核酸酶，进行酶解处理；步骤三：将步骤二制备溶液用30‑40％的氢氧化钠溶液调pH值8‑10，经1‑5小时活化、浓缩、干燥、粉碎即得可以使用的生物酶粉；步骤四：取步骤一制备的原料加入反应筒内加入保护剂搅拌，静置20‑40min，低温离心，制得粗品肝素钠。该肝素钠粗品制备新工艺稳定可靠，设备简单，操作方便，实用性强，适合广泛推广使用。

Description

一种肝素钠粗品制备新工艺
技术领域
本发明属于肝素钠粗品生产技术领域，具体涉及一种肝素钠粗品制备新工艺。
背景技术
肝素是1916年麦克伦在研究凝血时，从狗的肝脏中发现的天然生物活性粘多糖物质。十多年后，欧美发达国家便从牛肺中发现和提取，再后来又发现猪、羊小肠粘膜中含量极为丰富，并开始进行医药临床研究。1940年肝素正式列入美国药典，并广泛应用于抗凝血、防止血栓形成，治疗心脑血管疾病等。我国于70年代开始引进生产，至今已有近40年历史了，目前市场供应的主要是从猪小肠粘膜或动物肺脏中提取的粗品肝素钠(肝素和大多数粘多糖一样，在体内多以与蛋白质结合成复合物的形式存在)。在提取过程中由于肝素解离不完全，使得粗品肝素中总存在一定数量的蛋白质，不能直接用于制药或出口，因此需要进一步纯化精制。精制后的肝素钠作为抗凝血原料药物普遍受到世界各国医药界的重视，同时也是我国出口创汇的主要生化产品之一。现有的肝素钠粗品制备新工艺使得肝素活性损失大，产品回收率低；运用低温离心和超滤膜分级、浓缩，生产周期长，分离速度慢，不够彻底，产品纯度低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种肝素钠粗品制备新工艺，以解决上述背景技术中提出的现有的肝素钠粗品制备新工艺使得肝素活性损失大，产品回收率低；运用低温离心和超滤膜分级、浓缩，生产周期长，分离速度慢，不够彻底，产品纯度低的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种肝素钠粗品制备新工艺，具体制备工艺步骤如下：
步骤一：将新鲜的小肠粘膜或冷冻解冻的小肠粘膜除去结缔组织、油脂、杂质后绞碎成糊状；
步骤二：将步骤一制备的原料加入反应筒内，将制备的生物钙溶液与绞碎的小肠粘膜糊，按1:3的比例混合，在按混合物总质量的0.2-0.4％加入抑菌剂搅拌均匀，并且加入核酸酶，进行酶解处理；
步骤三：将步骤二制备溶液用30-40％的氢氧化钠溶液调pH值8-10，经1-5小时活化、浓缩、干燥、粉碎即得可以使用的生物酶粉；
步骤四：取步骤一制备的原料加入反应筒内加入保护剂搅拌，静置20-40min，低温离心，制得粗品肝素钠；
步骤五：将已知含量的粗品肝素钠与氯化钠溶液按1∶5的比例混合溶解，配制成一定浓度的粗品肝素钠溶液；
步骤六：在粗品肝素钠溶液内加入生物酶粉酶解后，用阴离子交换树脂吸附，经洗涤、洗脱后，用乙醇沉淀；
步骤七：将乳糖和癸二胺混合，乳糖∶癸二胺的摩尔比为2.0～2.5∶1，加入醇∶水的体积比为50～75∶100的醇水混合溶剂，混合溶剂的加入量为癸二胺和乳糖的总质量：混合溶剂质量比为1∶4～6。常温下机械搅拌20～24小时，再水浴加热到45～60℃，反应1～2小时，冷却放置0.5～2小时，析出大量固体，抽滤，洗涤，无水乙醇重结晶，冷冻干燥，得1,10-癸二胺；
步骤八：沉淀用湿沉淀10倍重量水溶解后，加入1,10-癸二胺使浓度为1～5％，调整溶液pH9-11；
步骤九：将硫酸软骨素和硫酸皮肤素加入到步骤七制备的溶液中使肝素钠与杂质得更好的分离，收集沉淀，沉淀用乙醇脱水后烘干，得粗品肝素钠。
进一步的，所述步骤二中将生石灰与水按1∶7的比例混合搅匀，沉淀后取上清液制得生物钙溶液待用。
进一步的，所述步骤二中抑菌剂是苯酚或高锰酸钾或三氯甲烷，所述步骤四中保护剂是亚硫酸氢钠。
进一步的，所述步骤四中低温离心分离技术是4-8℃低温下进行离心分离。
进一步的，所述步骤五中将食用氯化钠与水按1∶6的比例混合溶解，配制成氯化钠溶液待用。
进一步的，所述步骤九中乙醇浓度为25-50mol/L。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、肝素钠与1,10-癸二胺结合后所带净电荷接近于0，而硫酸软骨素、硫酸皮肤素与1,10-癸二胺结合仍带有较大量的净电荷，从而使肝素钠可以在较低的乙醇浓度下沉淀、选择性将肝素钠沉淀，而硫酸软骨素、硫酸皮肤素保留在上清液中，使肝素钠与杂质得更好的分离，加乙醇使乙醇终浓度为25-50，收集沉淀，沉淀用乙醇脱水后烘干，得粗品肝素钠。
2、自制生物酶粉活性高、用量少、成本低、使用简便；优化酶解与调酸除蛋白条件，裂解温和完全，肝素活性损失小，产品回收率高；运用低温离心和超滤膜分级、浓缩，生产周期短，分离迅速彻底，产品精确纯度好，效价高；优选氧化与干燥条件(原辅料用量、时间、温度等)，产品色泽好、质量好。
3、肝素与低分子肝素一次性分离为两种功能与用途不同的产品；本工艺稳定性好，规模化生产操作性强，劳动强度低，原辅料能耗小。该肝素钠粗品制备新工艺稳定可靠，设备简单，操作方便，实用性强，适合广泛推广使用。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种肝素钠粗品制备新工艺，具体制备工艺步骤如下：
步骤一：将新鲜的小肠粘膜或冷冻解冻的小肠粘膜除去结缔组织、油脂、杂质后绞碎成糊状；
步骤二：将步骤一制备的原料加入反应筒内，将制备的生物钙溶液与绞碎的小肠粘膜糊，按1:3的比例混合，在按混合物总质量的0.2-0.4％加入抑菌剂搅拌均匀，并且加入核酸酶，进行酶解处理；
步骤三：将步骤二制备溶液用30-40％的氢氧化钠溶液调pH值8-10，经1-5小时活化、浓缩、干燥、粉碎即得可以使用的生物酶粉；
步骤四：取步骤一制备的原料加入反应筒内加入保护剂搅拌，静置20-40min，低温离心，制得粗品肝素钠；
步骤五：将已知含量的粗品肝素钠与氯化钠溶液按1∶5的比例混合溶解，配制成一定浓度的粗品肝素钠溶液；
步骤六：在粗品肝素钠溶液内加入生物酶粉酶解后，用阴离子交换树脂吸附，经洗涤、洗脱后，用乙醇沉淀；
步骤七：将乳糖和癸二胺混合，乳糖∶癸二胺的摩尔比为2.0～2.5∶1，加入醇∶水的体积比为50～75∶100的醇水混合溶剂，混合溶剂的加入量为癸二胺和乳糖的总质量：混合溶剂质量比为1∶4～6。常温下机械搅拌20～24小时，再水浴加热到45～60℃，反应1～2小时，冷却放置0.5～2小时，析出大量固体，抽滤，洗涤，无水乙醇重结晶，冷冻干燥，得1,10-癸二胺；
步骤八：沉淀用湿沉淀10倍重量水溶解后，加入1,10-癸二胺使浓度为1～5％，调整溶液pH9-11；
步骤九：将硫酸软骨素和硫酸皮肤素加入到步骤七制备的溶液中使肝素钠与杂质得更好的分离，收集沉淀，沉淀用乙醇脱水后烘干，得粗品肝素钠。
其中，所述步骤二中将生石灰与水按1∶7的比例混合搅匀，沉淀后取上清液制得生物钙溶液待用。
其中，所述步骤二中抑菌剂是苯酚或高锰酸钾或三氯甲烷，所述步骤四中保护剂是亚硫酸氢钠。
其中，所述步骤四中低温离心分离技术是4-8℃低温下进行离心分离。
其中，所述步骤五中将食用氯化钠与水按1∶6的比例混合溶解，配制成氯化钠溶液待用。
其中，所述步骤九中乙醇浓度为25-50mol/L。
实施例2
一种肝素钠粗品制备新工艺，具体制备工艺步骤如下：
步骤一：将新鲜的小肠粘膜或冷冻解冻的小肠粘膜除去结缔组织、油脂、杂质后绞碎成糊状；
步骤二：将步骤一制备的原料加入反应筒内，将制备的生物钙溶液与绞碎的小肠粘膜糊，按1:3的比例混合，在按混合物总质量的0.2-0.4％加入抑菌剂搅拌均匀，并且加入核酸酶，进行酶解处理；
步骤三：将步骤二制备溶液用30-40％的氢氧化钠溶液调pH值8-10，经1-5小时活化、浓缩、干燥、粉碎即得可以使用的生物酶粉；
步骤四：取步骤一制备的原料加入反应筒内加入保护剂搅拌，静置20-40min，低温离心，制得粗品肝素钠；
步骤五：将已知含量的粗品肝素钠与氯化钠溶液按1∶5的比例混合溶解，配制成一定浓度的粗品肝素钠溶液；
步骤六：在粗品肝素钠溶液内加入生物酶粉酶解后，用阴离子交换树脂吸附，经洗涤、洗脱后，用乙醇沉淀；
步骤七：将乳糖和癸二胺混合，乳糖∶癸二胺的摩尔比为2.0～2.5∶1，加入醇∶水的体积比为50～75∶100的醇水混合溶剂，混合溶剂的加入量为癸二胺和乳糖的总质量：混合溶剂质量比为1∶4～6。常温下机械搅拌20～24小时，再水浴加热到45～60℃，反应1～2小时，冷却放置0.5～2小时，析出大量固体，抽滤，洗涤，无水乙醇重结晶，冷冻干燥，得1,10-癸二胺；
步骤八：沉淀用湿沉淀10倍重量水溶解后，加入1,10-癸二胺使浓度为1～5％，调整溶液pH9-11；
步骤九：将硫酸软骨素和硫酸皮肤素加入到步骤七制备的溶液中使肝素钠与杂质得更好的分离，收集沉淀，沉淀用乙醇脱水后烘干，得粗品肝素钠。
其中，所述步骤二中将生石灰与水按1∶7的比例混合搅匀，沉淀后取上清液制得生物钙溶液待用。
其中，所述步骤二中抑菌剂是苯酚或高锰酸钾或三氯甲烷，所述步骤四中保护剂是代森锰锌。
其中，所述步骤四中低温离心分离技术是4-8℃低温下进行离心分离。
其中，所述步骤五中将食用氯化钠与水按1∶6的比例混合溶解，配制成氯化钠溶液待用。
其中，所述步骤九中乙醇浓度为25-50mol/L。
本发明工作时：肝素钠与1,10-癸二胺结合后所带净电荷接近于0，而硫酸软骨素、硫酸皮肤素与1,10-癸二胺结合仍带有较大量的净电荷，从而使肝素钠可以在较低的乙醇浓度下沉淀、选择性将肝素钠沉淀，而硫酸软骨素、硫酸皮肤素保留在上清液中，使肝素钠与杂质得更好的分离，加乙醇使乙醇终浓度为25-50，收集沉淀，沉淀用乙醇脱水后烘干，得粗品肝素钠。自制生物酶粉活性高、用量少、成本低、使用简便；优化酶解与调酸除蛋白条件，裂解温和完全，肝素活性损失小，产品回收率高；运用低温离心和超滤膜分级、浓缩，生产周期短，分离迅速彻底，产品精确纯度好，效价高；优选氧化与干燥条件(原辅料用量、时间、温度等)，产品色泽好、质量好。肝素与低分子肝素一次性分离为两种功能与用途不同的产品；本工艺稳定性好，规模化生产操作性强，劳动强度低，原辅料能耗小。该肝素钠粗品制备新工艺稳定可靠，设备简单，操作方便，实用性强，适合广泛推广使用。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (6)

1.一种肝素钠粗品制备新工艺，其特征在于，具体制备工艺步骤如下：
步骤一：将新鲜的小肠粘膜或冷冻解冻的小肠粘膜除去结缔组织、油脂、杂质后绞碎成糊状；
步骤二：将步骤一制备的原料加入反应筒内，将制备的生物钙溶液与绞碎的小肠粘膜糊，按1:3的比例混合，在按混合物总质量的0.2-0.4％加入抑菌剂搅拌均匀，并且加入核酸酶，进行酶解处理；
步骤三：将步骤二制备溶液用30-40％的氢氧化钠溶液调pH值8-10，经1-5小时活化、浓缩、干燥、粉碎即得可以使用的生物酶粉；
步骤四：取步骤一制备的原料加入反应筒内加入保护剂搅拌，静置20-40min，低温离心，制得粗品肝素钠；
步骤五：将已知含量的粗品肝素钠与氯化钠溶液按1∶5的比例混合溶解，配制成一定浓度的粗品肝素钠溶液；
步骤六：在粗品肝素钠溶液内加入生物酶粉酶解后，用阴离子交换树脂吸附，经洗涤、洗脱后，用乙醇沉淀；
步骤七：将乳糖和癸二胺混合，乳糖∶癸二胺的摩尔比为2.0～2.5∶1，加入醇∶水的体积比为50～75∶100的醇水混合溶剂，混合溶剂的加入量为癸二胺和乳糖的总质量：混合溶剂质量比为1∶4～6。常温下机械搅拌20～24小时，再水浴加热到45～60℃，反应1～2小时，冷却放置0.5～2小时，析出大量固体，抽滤，洗涤，无水乙醇重结晶，冷冻干燥，得1,10-癸二胺；
步骤八：沉淀用湿沉淀10倍重量水溶解后，加入1,10-癸二胺使浓度为1～5％，调整溶液pH9-11；
步骤九：将硫酸软骨素和硫酸皮肤素加入到步骤七制备的溶液中使肝素钠与杂质得更好的分离，收集沉淀，沉淀用乙醇脱水后烘干，得粗品肝素钠。
2.根据权利要求1所述的一种肝素钠粗品制备新工艺，其特征在于：所述步骤二中将生石灰与水按1∶7的比例混合搅匀，沉淀后取上清液制得生物钙溶液待用。
3.根据权利要求1所述的一种肝素钠粗品制备新工艺，其特征在于：所述步骤二中抑菌剂是苯酚或高锰酸钾或三氯甲烷，所述步骤四中保护剂是亚硫酸氢钠。
4.根据权利要求1所述的一种肝素钠粗品制备新工艺，其特征在于：所述步骤四中低温离心分离技术是4-8℃低温下进行离心分离。
5.根据权利要求1所述的一种肝素钠粗品制备新工艺，其特征在于：所述步骤五中将食用氯化钠与水按1∶6的比例混合溶解，配制成氯化钠溶液待用。
6.根据权利要求1所述的一种肝素钠粗品制备新工艺，其特征在于：所述步骤九中乙醇浓度为25-50mol/L。
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