JP2005041954A - エステル化ヒアルロン酸またはその塩及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、エステル化ヒアルロン酸またはその塩及びその製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
ヒアルロン酸は、保湿性が高い生体由来の高分子多糖類であり、生体適合性もよいことから化粧料等の各種分野で幅広く利用されており、更なる応用も期待されている。しかしながら、ヒアルロン酸は高い保湿能を持つ反面、使用条件によってはべたつく場合がある。このべたつきが、直接皮膚に接する用途での使用感を悪くしている。この欠点を改良するためにアセチル化ヒアルロン酸(例えば、特許文献1参照。)やオルガノポリシロキサン化ヒアルロン酸(例えば、特許文献2参照。)が開発されている。
ところが、アセチル化ヒアルロン酸の製造においては、触媒として無水トリフルオロ酢酸または濃硫酸が使用されている(例えば、特許文献3、特許文献4参照。)。また、オルガノポリシロキサン化ヒアルロン酸の製造においては、反応させるオルガノポリシロキサンとしてイソシアネート誘導体が使用されている(例えば、特許文献2参照。)。これらには、いずれも反応条件が苛酷であったり、イソシアネート誘導体等の反応基質が不安定であり、得られるヒアルロン酸誘導体の粘度低下が生じるといった問題が存在している。
【0003】
【特許文献1】
特開平10−279424号公報
【特許文献2】
特開2001−240605号公報
【特許文献3】
特開平6−9707号公報
【特許文献4】
特開平8−53501号公報
【発明が解決しようとする課題】
そこで、本発明の課題は、ヒアルロン酸誘導体を製造する際の反応条件を、より温和な条件にすることによって、ヒアルロン酸またはその塩から、より粘度低下の小さいエステル化ヒアルロン酸誘導体を提供することであり、さらに反応基質としてより安定な化合物を用いることによって、より簡便な製造方法を提供することである。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた。その結果、ヒアルロン酸またはその塩に低級アルコールまたは反応性オルガノポリシロキサンを化学的に導入する際に、ピリジニウム塩を構造中に持つ縮合剤を用いることによって、より温和な条件で、より粘度低下の小さいエステル化ヒアルロン酸誘導体を提供できることを見出した。また、反応性オルガノポリシロキサンとしてモノオール、ジオールおよびカルボン酸ポリシロキサン誘導体は、安定な物質であり、これらを用いれば、より簡便な製造方法を提供することが可能であることを見出し、この知見に基づいて本発明を完成させた。
【0005】
本発明は下記の構成を有する。
[1]ヒアルロン酸またはその塩と、低級アルコールまたはオルガノポリシロキサンとが、式(1)で示される縮合剤で結合されてなるエステル化ヒアルロン酸またはその塩。
式(1)において、Xは、F,Cl,Br及びIからなる群から選ばれる1種であり、Yは、Cl、Br、I、BF4及びp−トルエンスルホナートからなる群から選ばれる1種であり、Zは、メチルまたはエチルである。
[2]低級アルコールが、炭素数1〜5のアルコールである前記[1]項記載のエステル化ヒアルロン酸またはその塩。
[3]オルガノポリシロキサンが、式(2)〜(4)で示される化合物からなる群から選ばれる1種である前記[1]項記載のエステル化ヒアルロン酸またはその塩。
式(2)〜(4)中、R1、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立して脂肪族基または芳香族基であり、a〜fは、1〜10の整数であり、gは、0〜10の整数であり、hは、1〜20の整数であり、オルガノポリシロキサンの数平均分子量は、1,000〜10,000である。
[4]少なくとも下記工程を有することを特徴とするエステル化ヒアルロン酸またはその塩の製造方法。
▲1▼塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、ジオキサンから選ばれる溶媒で、式(1)で示される縮合剤を溶解させ、懸濁液とする。
▲2▼この懸濁液に、低級アルコールまたはオルガノポリシロキサン、ヒアルロン酸またはその塩、及びアミン類を加え、室温で24時間程度撹拌し、反応させる。
▲3▼この反応混合物に、精製水、塩化ナトリウムを加え、撹拌し、溶解させる。
▲4▼この溶液を氷冷下で撹拌しながら、アルコールを滴下し、晶析させる。
▲5▼静置後、上澄み液を濾過し、沈殿物をアルコールで充分に洗浄する。
▲6▼沈殿物を減圧下で乾燥する。
【0006】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
本発明のエステル化ヒアルロン酸またはその塩は、ヒアルロン酸またはその塩と、低級アルコールまたはオルガノポリシロキサンとが、式(1)で示される縮合剤で結合されて得られたものである。
本発明に用いられる縮合剤は、Bulletin of the Chemical Society of Japan,1977,50(7),1863に開示されている。この縮合剤は、式(1)で示されるピリジニウム塩である。式(1)において、Xは、F,Cl,Br及びIからなる群から選ばれる1種であり、Yは、Cl,Br,I,BF4及びp−トルエンスルホナートからなる群から選ばれる1種であり、Zは、メチルまたはエチルである。本発明では、特にXは、Cl、Yは、I、Zは、メチルであることが好ましい。
【0007】
縮合反応に用いる縮合剤の使用当量は、ヒアルロン酸またはその塩に対して少なくとも1当量が必要であり、1.2当量が特に好ましい。さらに、縮合反応中に生成してくるハロゲン化水素を中和するために、用いる縮合剤に対して、少なくとも2当量のアミン類を共存させる必要がある。アミン類としては、トリエチルアミン等の脂肪族3級アミン、N,N−ジエチルアニリン等の芳香族3級アミン、2,6−ルチジン等のピリジン誘導体が例示でき、脂肪族3級アミンを用いたときに最も収率が良好になるため、好ましく、なかでも、トリブチルアミンを用いることが、特に好ましい。また反応に用いる溶媒としては、塩化メチレン、ジメチルスルホキシドまたはジオキサンのいずれを用いてもよいが、本発明では特にジオキサンが好ましい。反応温度は室温でよく、特に加熱する必要はない。
【0008】
本発明に用いる低級アルコールは、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、2−ブタノール、エテン−オール、2−プロペン−1−オール、2−ブテン−1−オール、2−プロピン−1−オール、1,2−エテンジオール、1,2,3−プロパントリオール等の炭素数1〜5のアルコールであればいずれでもよく、特にメタノールが好ましい。
【0009】
本発明に用いるオルガノポリシロキサンは、式(2)〜(4)で示される化合物からなる群から選ばれる1種である。
式(2)〜(4)中、R1、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立して脂肪族基または芳香族基である。脂肪族基としては、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシ等の基を挙げることができ、芳香族基としては、フェニル、ベンジル及びアリールアルキル等の基を挙げることができる。a〜fは、1〜10の整数であり、gは、0〜10の整数であり、hは、1〜20の整数である。また、オルガノポリシロキサンの数平均分子量は1,000〜10,000である。
本発明において、式(2)〜(4)中、R1、R2、R3及びR4が、メチルであり、R5が、ノルマルブチルであり、a及びcが、3であり、bが2であり、d〜gが、1であり、hが11であることが特に好ましい。
【0010】
オルガノポリシロキサンの数平均分子量は、大きいものほど少ない量で疎水性を付与することができ、肌への塗布性の向上等の特性を付与しやすいことから、平均分子量は大きいことが好ましい。
【0011】
エステル化ヒアルロン酸またはその塩の製造方法は、少なくとも下記工程を有する。
▲1▼塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、ジオキサンから選ばれる溶媒で、式(1)で示される縮合剤を溶解させ、懸濁液とする。
▲2▼この懸濁液に、低級アルコールまたはオルガノポリシロキサン、ヒアルロン酸またはその塩、及びアミン類を加え、室温で24時間程度撹拌し、反応させる。
▲3▼この反応混合物に、精製水、塩化ナトリウムを加え、撹拌し、溶解させる。
▲4▼この溶液を氷冷下で撹拌しながら、アルコールを滴下し、晶析させる。
▲5▼静置後、上澄み液を濾過し、沈殿物をアルコールで充分に洗浄する。
▲6▼沈殿物を減圧下で乾燥する。
【0012】
【実施例】
以下、本発明を実施例に基づき説明する。なお、本発明は実施例に限定されるものではない。また、%は、特にことわりのない場合は、(W/V)%を示す。なお、室温とは、20〜30℃をいう。
【0013】
・E型粘度:サンプル1%溶液について、25℃、0.5,1,2.5,5,10,20,50,100のいずれかの回転数(回/分)により、東京計器製VISCONIC EMD形E型粘度計で測定した。
・分子量低下の基準:以下の式で計算されるE型粘度の比較値を参考にした。
【0014】
実施例1
室温下で、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨーダイド0.38g(1.50mmol、メルク社製)のジオキサン2.5ml懸濁液にヒアルロン酸ナトリウム0.50g(1.25mmol:ヒアルロン酸ナトリウムの1ユニットの分子量を400として計算、チッソ(株)製。E型粘度997mPa・s(回転数5))、99.8%脱水メタノール1ml(和光純薬工業(株)製)、98.0%トリブチルアミン0.57g(3.00mmol、和光純薬工業(株)製)を加え、24時間室温で攪拌した。反応混合物に精製水(MILLIPORE社製Milli−QPLUS装置(商品名)を用いて精製した水。)300mlを加え、さらに塩化ナトリウム2.60gを加えて完全に溶解するまで攪拌した。氷冷下で、この溶液を攪拌し、ここにメタノール変性アルコール800mlを滴下して晶析した。しばらく静置して、(有)桐山製作所製ろ紙No.5A(商品名)をセットした(有)桐山製作所製桐山ロート(商品名)で、上澄み液を濾過し、上澄み液をできるだけ除いた。残っている晶析液と約同量のメタノール変性アルコールを加えて攪拌した。メンブランフィルター(MILLIPORE社製PTFE孔径1.0μm)で沈殿物を濾取し、メタノール変性アルコールで充分に洗浄し、このようにして得られた沈殿物を減圧下40℃で一晩乾燥した。その結果、メチルエステル化ヒアルロン酸の無色結晶を0.34g得た。
その1%溶液のE型粘度は518mPa・s(回転数10)であった。従って、実施例1のE型粘度の比較値は518/997=0.52であった。
【0015】
実施例2
室温下で、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨーダイド0.38g(1.50mmol、メルク社製)のジオキサン2.5ml懸濁液にヒアルロン酸ナトリウム0.50g(1.25mmol:ヒアルロン酸ナトリウムの1ユニットの分子量を400として計算、チッソ(株)製。E型粘度2232mPa・s(回転数5))、式(2)で示されるオルガノポリシロキサン1.25g(1.25mmol、式中R1、R2、R3およびR4はメチル基、R5はノルマルブチル基、aは3、bは2であり、オルガノポリシロキサンの数平均分子量は1,000である、チッソ(株)製FM−0411(商品名))、98.0%トリブチルアミン0.57g(3.00mmol、和光純薬工業(株)製)を加え、24時間室温で攪拌した。
これ以降の操作は、精製水を300ml、塩化ナトリウムを2.60g、メタノール変性アルコールを700mlとした以外は実施例1に準じて処理した。その結果、シリコーンモノアルコールエステル化ヒアルロン酸の無色結晶を0.43g得た。
比色分析によるSi含量は2.7重量%であった。その1%溶液のE型粘度は495mPa・s(回転数10)であった。従って、E型粘度の比較値は0.22であった。
【0016】
実施例3
室温下で、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨーダイド0.38g(1.50mmol、メルク社製)のジオキサン2.5ml懸濁液にヒアルロン酸ナトリウム0.50g(1.25mmol:ヒアルロン酸ナトリウムの1ユニットの分子量を400として計算、チッソ(株)製。E型粘度997mPa・s(回転数5))、式(3)で示されるオルガノポリシロキサン1.25g(1.25mmol、式中R1、R2、R3およびR4はメチル基、R5はノルマルブチル基、cは3、d〜gは1であり、オルガノポリシロキサンの数平均分子量は1,000である、チッソ(株)製FM−DA11(商品名))、98.0%トリブチルアミン0.57g(3.00mmol、和光純薬工業(株)製)を加え、24時間室温で攪拌した。
これ以降の操作は、精製水を300ml、塩化ナトリウムを2.60g、メタノール変性アルコールを700mlとした以外は実施例1に準じて処理した。その結果、シリコーンジアルコールエステル化ヒアルロン酸の無色結晶を0.48g得た。
比色分析によるSi含量は5.7重量%であった。その1%溶液のE型粘度は204mPa・s(回転数20)であった。従って、E型粘度の比較値は0.20であった。
【0017】
実施例4
室温下、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨーダイド0.38g(1.50 mmol、メルク社製)のジオキサン2.5ml懸濁液にヒアルロン酸ナトリウム0.50g(1.25mmol:ヒアルロン酸ナトリウムの1ユニットの分子量を400として計算、チッソ(株)製。E型粘度997mPa・s(回転数5))、式(4)で示されるオルガノポリシロキサン1.25g(1.25mmol、式中R1、R2、R3およびR4はメチル基、R5はノルマルブチル基、hは11であり、オルガノポリシロキサンの数平均分子量は1,000である、チッソ(株)製FM−0611(商品名))、98.0%トリブチルアミン0.57g(3.00mmol、和光純薬工業(株)製)を加え、24時間室温で攪拌した。
これ以降の操作は、精製水を150ml、塩化ナトリウムを2.60g、メタノール変性アルコールを400mlとした以外は実施例1に準じて処理した。その結果、シリコーンカルボン酸エステル化ヒアルロン酸の無色結晶を0.50g得た。
比色分析によるSi含量は11.4重量%であった。その1%溶液のE型粘度は36mPa・s(回転数100)であった。従って、E型粘度の比較値は0.04であった。なお、他の実施例に比べてこの比較値は小さいが、これは比色分析によるSi含量が11.4重量%であったことを考慮すれば、分子量の低下によるものではなくシリコーンの導入量が多かったためと考える方が妥当である。
【0018】
比較例1
室温で、攪拌下ヒアルロン酸ナトリウム0.50g(1.25mmol:ヒアルロン酸ナトリウムの1ユニットの分子量を400として計算、チッソ(株)製。E型粘度997mPa・s(回転数5))、式(2)で示されるオルガノポリシロキサン1.00g(1.00mmol、式中R1、R2、R3およびR4はメチル基、R5はノルマルブチル基、cは3、d〜gは1であり、オルガノポリシロキサンの数平均分子量は1,000である、チッソ(株)製FM−0411(商品名))のジメチルスルホキシド30ml懸濁液に、触媒として0.5M−H2SO4 2.5ml加え、23時間攪拌した。以下の操作は特に断らない限り室温で行った。反応混合物に精製水100mlを加え、しばらく攪拌した後、塩化ナトリウム1.75gを加えた。これらの混合物をメタノール変性アルコール300mlに加え、(有)桐山製作所製ろ紙No.5A(商品名)をセットした(有)桐山製作所製桐山ロート(商品名)で、沈殿物を濾取した。この沈殿物に再び精製水100mlを加え、しばらく攪拌した後、塩化ナトリウム1.75gを加えた。これらの混合物をメタノール変性アルコール300mlへ加え、沈殿物を濾取した。このようにして2回晶析を繰り返して精製した沈殿物を減圧下40℃で一晩乾燥した。その結果、シリコーンモノアルコールエステル化ヒアルロン酸の無色結晶を0.86g得た。
その1%溶液のE型粘度は27mPa・s(回転数100)であった。従って、E型粘度の比較値は0.03であった。
【0019】
【発明の効果】
ヒアルロン酸またはその塩に低級アルコールまたは反応性オルガノポリシロキサンを化学的に導入する際に、式(1)で示されるピリジニウム塩である縮合剤を用いることによってより温和な条件でより粘度低下の小さいエステル化ヒアルロン酸誘導体を提供できる。また用いる反応性オルガノポリシロキサンが式(2)〜(4)で示されるモノオール、ジオールおよびカルボン酸ポリシロキサン誘導体であればより安定な物質であり、より簡便な製造方法を提供することができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、エステル化ヒアルロン酸またはその塩及びその製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
ヒアルロン酸は、保湿性が高い生体由来の高分子多糖類であり、生体適合性もよいことから化粧料等の各種分野で幅広く利用されており、更なる応用も期待されている。しかしながら、ヒアルロン酸は高い保湿能を持つ反面、使用条件によってはべたつく場合がある。このべたつきが、直接皮膚に接する用途での使用感を悪くしている。この欠点を改良するためにアセチル化ヒアルロン酸(例えば、特許文献1参照。)やオルガノポリシロキサン化ヒアルロン酸(例えば、特許文献2参照。)が開発されている。
ところが、アセチル化ヒアルロン酸の製造においては、触媒として無水トリフルオロ酢酸または濃硫酸が使用されている(例えば、特許文献3、特許文献4参照。)。また、オルガノポリシロキサン化ヒアルロン酸の製造においては、反応させるオルガノポリシロキサンとしてイソシアネート誘導体が使用されている(例えば、特許文献2参照。)。これらには、いずれも反応条件が苛酷であったり、イソシアネート誘導体等の反応基質が不安定であり、得られるヒアルロン酸誘導体の粘度低下が生じるといった問題が存在している。
【0003】
【特許文献1】
特開平10−279424号公報
【特許文献2】
特開2001−240605号公報
【特許文献3】
特開平6−9707号公報
【特許文献4】
特開平8−53501号公報
【発明が解決しようとする課題】
そこで、本発明の課題は、ヒアルロン酸誘導体を製造する際の反応条件を、より温和な条件にすることによって、ヒアルロン酸またはその塩から、より粘度低下の小さいエステル化ヒアルロン酸誘導体を提供することであり、さらに反応基質としてより安定な化合物を用いることによって、より簡便な製造方法を提供することである。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた。その結果、ヒアルロン酸またはその塩に低級アルコールまたは反応性オルガノポリシロキサンを化学的に導入する際に、ピリジニウム塩を構造中に持つ縮合剤を用いることによって、より温和な条件で、より粘度低下の小さいエステル化ヒアルロン酸誘導体を提供できることを見出した。また、反応性オルガノポリシロキサンとしてモノオール、ジオールおよびカルボン酸ポリシロキサン誘導体は、安定な物質であり、これらを用いれば、より簡便な製造方法を提供することが可能であることを見出し、この知見に基づいて本発明を完成させた。
【0005】
本発明は下記の構成を有する。
[1]ヒアルロン酸またはその塩と、低級アルコールまたはオルガノポリシロキサンとが、式(1)で示される縮合剤で結合されてなるエステル化ヒアルロン酸またはその塩。
式(1)において、Xは、F,Cl,Br及びIからなる群から選ばれる1種であり、Yは、Cl、Br、I、BF4及びp−トルエンスルホナートからなる群から選ばれる1種であり、Zは、メチルまたはエチルである。
[2]低級アルコールが、炭素数1〜5のアルコールである前記[1]項記載のエステル化ヒアルロン酸またはその塩。
[3]オルガノポリシロキサンが、式(2)〜(4)で示される化合物からなる群から選ばれる1種である前記[1]項記載のエステル化ヒアルロン酸またはその塩。
式(2)〜(4)中、R1、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立して脂肪族基または芳香族基であり、a〜fは、1〜10の整数であり、gは、0〜10の整数であり、hは、1〜20の整数であり、オルガノポリシロキサンの数平均分子量は、1,000〜10,000である。
[4]少なくとも下記工程を有することを特徴とするエステル化ヒアルロン酸またはその塩の製造方法。
▲1▼塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、ジオキサンから選ばれる溶媒で、式(1)で示される縮合剤を溶解させ、懸濁液とする。
▲2▼この懸濁液に、低級アルコールまたはオルガノポリシロキサン、ヒアルロン酸またはその塩、及びアミン類を加え、室温で24時間程度撹拌し、反応させる。
▲3▼この反応混合物に、精製水、塩化ナトリウムを加え、撹拌し、溶解させる。
▲4▼この溶液を氷冷下で撹拌しながら、アルコールを滴下し、晶析させる。
▲5▼静置後、上澄み液を濾過し、沈殿物をアルコールで充分に洗浄する。
▲6▼沈殿物を減圧下で乾燥する。
【0006】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
本発明のエステル化ヒアルロン酸またはその塩は、ヒアルロン酸またはその塩と、低級アルコールまたはオルガノポリシロキサンとが、式(1)で示される縮合剤で結合されて得られたものである。
本発明に用いられる縮合剤は、Bulletin of the Chemical Society of Japan,1977,50(7),1863に開示されている。この縮合剤は、式(1)で示されるピリジニウム塩である。式(1)において、Xは、F,Cl,Br及びIからなる群から選ばれる1種であり、Yは、Cl,Br,I,BF4及びp−トルエンスルホナートからなる群から選ばれる1種であり、Zは、メチルまたはエチルである。本発明では、特にXは、Cl、Yは、I、Zは、メチルであることが好ましい。
【0007】
縮合反応に用いる縮合剤の使用当量は、ヒアルロン酸またはその塩に対して少なくとも1当量が必要であり、1.2当量が特に好ましい。さらに、縮合反応中に生成してくるハロゲン化水素を中和するために、用いる縮合剤に対して、少なくとも2当量のアミン類を共存させる必要がある。アミン類としては、トリエチルアミン等の脂肪族3級アミン、N,N−ジエチルアニリン等の芳香族3級アミン、2,6−ルチジン等のピリジン誘導体が例示でき、脂肪族3級アミンを用いたときに最も収率が良好になるため、好ましく、なかでも、トリブチルアミンを用いることが、特に好ましい。また反応に用いる溶媒としては、塩化メチレン、ジメチルスルホキシドまたはジオキサンのいずれを用いてもよいが、本発明では特にジオキサンが好ましい。反応温度は室温でよく、特に加熱する必要はない。
【0008】
本発明に用いる低級アルコールは、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、2−ブタノール、エテン−オール、2−プロペン−1−オール、2−ブテン−1−オール、2−プロピン−1−オール、1,2−エテンジオール、1,2,3−プロパントリオール等の炭素数1〜5のアルコールであればいずれでもよく、特にメタノールが好ましい。
【0009】
本発明に用いるオルガノポリシロキサンは、式(2)〜(4)で示される化合物からなる群から選ばれる1種である。
式(2)〜(4)中、R1、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立して脂肪族基または芳香族基である。脂肪族基としては、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシ等の基を挙げることができ、芳香族基としては、フェニル、ベンジル及びアリールアルキル等の基を挙げることができる。a〜fは、1〜10の整数であり、gは、0〜10の整数であり、hは、1〜20の整数である。また、オルガノポリシロキサンの数平均分子量は1,000〜10,000である。
本発明において、式(2)〜(4)中、R1、R2、R3及びR4が、メチルであり、R5が、ノルマルブチルであり、a及びcが、3であり、bが2であり、d〜gが、1であり、hが11であることが特に好ましい。
【0010】
オルガノポリシロキサンの数平均分子量は、大きいものほど少ない量で疎水性を付与することができ、肌への塗布性の向上等の特性を付与しやすいことから、平均分子量は大きいことが好ましい。
【0011】
エステル化ヒアルロン酸またはその塩の製造方法は、少なくとも下記工程を有する。
▲1▼塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、ジオキサンから選ばれる溶媒で、式(1)で示される縮合剤を溶解させ、懸濁液とする。
▲2▼この懸濁液に、低級アルコールまたはオルガノポリシロキサン、ヒアルロン酸またはその塩、及びアミン類を加え、室温で24時間程度撹拌し、反応させる。
▲3▼この反応混合物に、精製水、塩化ナトリウムを加え、撹拌し、溶解させる。
▲4▼この溶液を氷冷下で撹拌しながら、アルコールを滴下し、晶析させる。
▲5▼静置後、上澄み液を濾過し、沈殿物をアルコールで充分に洗浄する。
▲6▼沈殿物を減圧下で乾燥する。
【0012】
【実施例】
以下、本発明を実施例に基づき説明する。なお、本発明は実施例に限定されるものではない。また、%は、特にことわりのない場合は、(W/V)%を示す。なお、室温とは、20〜30℃をいう。
【0013】
・E型粘度:サンプル1%溶液について、25℃、0.5,1,2.5,5,10,20,50,100のいずれかの回転数(回/分)により、東京計器製VISCONIC EMD形E型粘度計で測定した。
・分子量低下の基準:以下の式で計算されるE型粘度の比較値を参考にした。
【0014】
実施例1
室温下で、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨーダイド0.38g(1.50mmol、メルク社製)のジオキサン2.5ml懸濁液にヒアルロン酸ナトリウム0.50g(1.25mmol:ヒアルロン酸ナトリウムの1ユニットの分子量を400として計算、チッソ(株)製。E型粘度997mPa・s(回転数5))、99.8%脱水メタノール1ml(和光純薬工業(株)製)、98.0%トリブチルアミン0.57g(3.00mmol、和光純薬工業(株)製)を加え、24時間室温で攪拌した。反応混合物に精製水(MILLIPORE社製Milli−QPLUS装置(商品名)を用いて精製した水。)300mlを加え、さらに塩化ナトリウム2.60gを加えて完全に溶解するまで攪拌した。氷冷下で、この溶液を攪拌し、ここにメタノール変性アルコール800mlを滴下して晶析した。しばらく静置して、(有)桐山製作所製ろ紙No.5A(商品名)をセットした(有)桐山製作所製桐山ロート(商品名)で、上澄み液を濾過し、上澄み液をできるだけ除いた。残っている晶析液と約同量のメタノール変性アルコールを加えて攪拌した。メンブランフィルター(MILLIPORE社製PTFE孔径1.0μm)で沈殿物を濾取し、メタノール変性アルコールで充分に洗浄し、このようにして得られた沈殿物を減圧下40℃で一晩乾燥した。その結果、メチルエステル化ヒアルロン酸の無色結晶を0.34g得た。
その1%溶液のE型粘度は518mPa・s(回転数10)であった。従って、実施例1のE型粘度の比較値は518/997=0.52であった。
【0015】
実施例2
室温下で、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨーダイド0.38g(1.50mmol、メルク社製)のジオキサン2.5ml懸濁液にヒアルロン酸ナトリウム0.50g(1.25mmol:ヒアルロン酸ナトリウムの1ユニットの分子量を400として計算、チッソ(株)製。E型粘度2232mPa・s(回転数5))、式(2)で示されるオルガノポリシロキサン1.25g(1.25mmol、式中R1、R2、R3およびR4はメチル基、R5はノルマルブチル基、aは3、bは2であり、オルガノポリシロキサンの数平均分子量は1,000である、チッソ(株)製FM−0411(商品名))、98.0%トリブチルアミン0.57g(3.00mmol、和光純薬工業(株)製)を加え、24時間室温で攪拌した。
これ以降の操作は、精製水を300ml、塩化ナトリウムを2.60g、メタノール変性アルコールを700mlとした以外は実施例1に準じて処理した。その結果、シリコーンモノアルコールエステル化ヒアルロン酸の無色結晶を0.43g得た。
比色分析によるSi含量は2.7重量%であった。その1%溶液のE型粘度は495mPa・s(回転数10)であった。従って、E型粘度の比較値は0.22であった。
【0016】
実施例3
室温下で、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨーダイド0.38g(1.50mmol、メルク社製)のジオキサン2.5ml懸濁液にヒアルロン酸ナトリウム0.50g(1.25mmol:ヒアルロン酸ナトリウムの1ユニットの分子量を400として計算、チッソ(株)製。E型粘度997mPa・s(回転数5))、式(3)で示されるオルガノポリシロキサン1.25g(1.25mmol、式中R1、R2、R3およびR4はメチル基、R5はノルマルブチル基、cは3、d〜gは1であり、オルガノポリシロキサンの数平均分子量は1,000である、チッソ(株)製FM−DA11(商品名))、98.0%トリブチルアミン0.57g(3.00mmol、和光純薬工業(株)製)を加え、24時間室温で攪拌した。
これ以降の操作は、精製水を300ml、塩化ナトリウムを2.60g、メタノール変性アルコールを700mlとした以外は実施例1に準じて処理した。その結果、シリコーンジアルコールエステル化ヒアルロン酸の無色結晶を0.48g得た。
比色分析によるSi含量は5.7重量%であった。その1%溶液のE型粘度は204mPa・s(回転数20)であった。従って、E型粘度の比較値は0.20であった。
【0017】
実施例4
室温下、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨーダイド0.38g(1.50 mmol、メルク社製)のジオキサン2.5ml懸濁液にヒアルロン酸ナトリウム0.50g(1.25mmol:ヒアルロン酸ナトリウムの1ユニットの分子量を400として計算、チッソ(株)製。E型粘度997mPa・s(回転数5))、式(4)で示されるオルガノポリシロキサン1.25g(1.25mmol、式中R1、R2、R3およびR4はメチル基、R5はノルマルブチル基、hは11であり、オルガノポリシロキサンの数平均分子量は1,000である、チッソ(株)製FM−0611(商品名))、98.0%トリブチルアミン0.57g(3.00mmol、和光純薬工業(株)製)を加え、24時間室温で攪拌した。
これ以降の操作は、精製水を150ml、塩化ナトリウムを2.60g、メタノール変性アルコールを400mlとした以外は実施例1に準じて処理した。その結果、シリコーンカルボン酸エステル化ヒアルロン酸の無色結晶を0.50g得た。
比色分析によるSi含量は11.4重量%であった。その1%溶液のE型粘度は36mPa・s(回転数100)であった。従って、E型粘度の比較値は0.04であった。なお、他の実施例に比べてこの比較値は小さいが、これは比色分析によるSi含量が11.4重量%であったことを考慮すれば、分子量の低下によるものではなくシリコーンの導入量が多かったためと考える方が妥当である。
【0018】
比較例1
室温で、攪拌下ヒアルロン酸ナトリウム0.50g(1.25mmol:ヒアルロン酸ナトリウムの1ユニットの分子量を400として計算、チッソ(株)製。E型粘度997mPa・s(回転数5))、式(2)で示されるオルガノポリシロキサン1.00g(1.00mmol、式中R1、R2、R3およびR4はメチル基、R5はノルマルブチル基、cは3、d〜gは1であり、オルガノポリシロキサンの数平均分子量は1,000である、チッソ(株)製FM−0411(商品名))のジメチルスルホキシド30ml懸濁液に、触媒として0.5M−H2SO4 2.5ml加え、23時間攪拌した。以下の操作は特に断らない限り室温で行った。反応混合物に精製水100mlを加え、しばらく攪拌した後、塩化ナトリウム1.75gを加えた。これらの混合物をメタノール変性アルコール300mlに加え、(有)桐山製作所製ろ紙No.5A(商品名)をセットした(有)桐山製作所製桐山ロート(商品名)で、沈殿物を濾取した。この沈殿物に再び精製水100mlを加え、しばらく攪拌した後、塩化ナトリウム1.75gを加えた。これらの混合物をメタノール変性アルコール300mlへ加え、沈殿物を濾取した。このようにして2回晶析を繰り返して精製した沈殿物を減圧下40℃で一晩乾燥した。その結果、シリコーンモノアルコールエステル化ヒアルロン酸の無色結晶を0.86g得た。
その1%溶液のE型粘度は27mPa・s(回転数100)であった。従って、E型粘度の比較値は0.03であった。
【0019】
【発明の効果】
ヒアルロン酸またはその塩に低級アルコールまたは反応性オルガノポリシロキサンを化学的に導入する際に、式(1)で示されるピリジニウム塩である縮合剤を用いることによってより温和な条件でより粘度低下の小さいエステル化ヒアルロン酸誘導体を提供できる。また用いる反応性オルガノポリシロキサンが式(2)〜(4)で示されるモノオール、ジオールおよびカルボン酸ポリシロキサン誘導体であればより安定な物質であり、より簡便な製造方法を提供することができる。
Claims (4)
- 低級アルコールが、炭素数1〜5のアルコールである請求項1記載のエステル化ヒアルロン酸またはその塩。
- 少なくとも下記工程を有することを特徴とするエステル化ヒアルロン酸またはその塩の製造方法。
▲1▼塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、ジオキサンから選ばれる溶媒で、式(1)で示される縮合剤を溶解させ、懸濁液とする。
▲2▼この懸濁液に、低級アルコールまたはオルガノポリシロキサン、ヒアルロン酸またはその塩、及びアミン類を加え、室温で24時間程度撹拌し、反応させる。
▲3▼この反応混合物に、精製水、塩化ナトリウムを加え、撹拌し、溶解させる。
▲4▼この溶液を氷冷下で撹拌しながら、アルコールを滴下し、晶析させる。
▲5▼静置後、上澄み液を濾過し、沈殿物をアルコールで充分に洗浄する。
▲6▼沈殿物を減圧下で乾燥する。
Priority Applications (1)
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JP2003201649A JP2005041954A (ja) | 2003-07-25 | 2003-07-25 | エステル化ヒアルロン酸またはその塩及びその製造方法 |
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JP2003201649A JP2005041954A (ja) | 2003-07-25 | 2003-07-25 | エステル化ヒアルロン酸またはその塩及びその製造方法 |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100885178B1 (ko) * | 2008-03-19 | 2009-02-23 | 고려대학교 산학협력단 | 점착성 약제 조성물 |
-
2003
- 2003-07-25 JP JP2003201649A patent/JP2005041954A/ja active Pending
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