WO2012108753A1

WO2012108753A1 - Adhesivo biológico tixotrópico para uso en cavidades internas del cuerpo

Info

Publication number: WO2012108753A1
Application number: PCT/MX2011/000146
Authority: WO
Inventors: Jorge Cueto García
Original assignee: Cueto Garcia Jorge
Priority date: 2011-02-08
Filing date: 2011-11-30
Publication date: 2012-08-16
Also published as: EP2676682A1; CA2826897A1; US20140200193A1

Abstract

Un adhesivo biológico tixotrópico que comprende dextrina, y al menos un componente estructural que confiere tixotropía al adhesivo, y opcionalmente al menos un antibiótico es útil para estimular la cicatrización de los tejidos en un paciente, por ejemplo, para prevenir la dehiscencia de una anastomosis en el aparato digestivo de un enfermo, para fijar una prótesis durante una operación de hernia en un paciente y ocluir una fístula en un enfermo. El adhesivo biológico tixotrópico también exhibe un efecto anti-inflamatorio y puede utilizarse con un parche de tejido adiposo.

Description

ADHESIVO BIOLÓGICO TIXOTRÓPICO PARA USO EN CAVIDADES INTERNAS

DEL CUERPO

CAMPO DE LA INVENCION

La invención se relaciona con un adhesivo biológico tixotrópico para uso quirúrgico en humanos, y en particular a un adhesivo tixotrópico biodegradable no tóxico, que sella las anastomosis del aparato digestivo ofreciendo protección temporal y disminuyendo al máximo las dehiscencias y sus graves consecuencias. La invención presente se relaciona además con un adhesivo tixotrópico para fijar prótesis en plastías inguinales y para la oclusión de fístulas. En un aspecto adicional, la presente invención se relaciona con un adhesivo biológico tixotrópico con efecto antiinflamatorio que será utilizado con un parche de tejido adiposo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La capacidad de unir tejidos biológicos y/o proteger dichas uniones (por ejemplo, "anastomosis") es una área de investigación muy importante para los investigadores biomédicos desde hace varias décadas.

Uno de los mayores problemas que aquejan a los pacientes y cirujanos a nivel mundial en las anastomosis del aparato digestivo (por ejemplo) -y de otros aparatos y sistemas-, es la dehiscencia o falla de cicatrización de las anastomosis aún cuando se practiquen en el paciente indicado y en la forma adecuada. Algunas dehiscencias conllevan un alto índice de mortalidad (30-50%) y sus complicaciones requieren de reoperaciones urgentes y una prolongada hospitalización en la unidad de terapia intensiva con cuidados especiales como la nutrición parentéral, manejo respiratorio complicado, antibiótico-terapia prolongado, múltiples pruebas de laboratorio, etc.

En la actualidad, la obesidad ha alcanzado proporciones epidémicas en todo el mundo tanto en los países ricos como en aquellos en vías de desarrollo. Por ejemplo, en los Estados Unidos de América uno de cada tres adultos es obeso y aproximadamente el 5% padece de obesidad mórbida, es decir el índice de masa corporal es superior a 35 Kg./m², y lo que es peor todavía 1 de cada 6 niños ya padece obesidad.¹ Aunque existen una infinidad de tratamientos médicos, éstos sólo sirven en aquellos enfermos con grados menores de obesidad y en el corto plazo en pacientes con obesidad mórbida puesto que aunque inicialmente los pacientes bajan de peso, la observación a los 10 y 15 años después del tratamiento demuestra que el 98% de los pacientes ya han regresado a los niveles iniciales ("rebote"), o sea que continúan obesos.^1"4 La obesidad mórbida se reconoce en la actualidad cómo una enfermedad crónica, incurable y multifactorial, cuyos efectos se manifiestan en diferentes aparatos y sistemas que afectan no nada más la duración de la vida sino la calidad de la misma. La obesidad afecta al organismo a través de las llamadas co- morbilidades siendo las más importantes la diabetes mellitus II, la hipertensión arterial, los accidentes isquémicos del corazón y de la circulación cerebral, complicaciones pulmonares graves como la apnea del sueño, la enfermedad pulmonar del obeso, accidentes trombo-embóNcos, reflujo gastroesofágico, múltiples afecciones músculo- esqueléticas, trastornos de la fertilidad, incontinencia urinaria, dislipidemias, etc.^1'6 Más aún, existe evidencia objetiva que la obesidad es un factor predisponente para el desarrollo de varios tumores malignos tales como, por ejemplo, el cáncer de mama, cáncer colo-rectal, de la próstata, del endometrio, mielomas, leucemias, etc.^1'*

Desde la reunión mundial de 1991 en los Estados Unidos de América, en los Institutos Nacionales de Salud (NIH)⁴ se llegó al consenso de que la cirugía es el único método efectivo para el control de las complicaciones de la obesidad y con la introducción de la cirugía laparoscópica en todo el mundo el número de procedimientos de cirugía bariátrica ha aumentado en forma exponencial, pero en algunos sitios por razones de orden económico se sigue practicando en forma convencional o abierta, lo cual es también apropiado.^{1 "5}

Las dos causas principales de mortalidad, de complicaciones mayores y de enormes costos de la derivación gastro-yeyunal también llamada "bypass gástrico" y las derivaciones bilio-pancreáticas, son la falla de cicatrización de las anastomosis llamada dehiscencia y el tromboembolismo pulmonar.^5'8 La prevalencia de la primera varía del 1 al 5% en una revisión general siendo menor en algunos grupos con más experiencia.^5'13 Se han estudiado los gastos ocasionados por la dehiscencia anastomótica que es tan grave con una mortalidad del 30 al 50% toda vez que se produce una peritonitis en pacientes que de por sí están complicados con problemas pulmonares, circulatorios, etc., y requieren reoperaciones inmediatas y urgentes, así como varias semanas de cuidados especiales en la unidad de terapia intensiva recibiendo nutrición parenteral, cuidados respiratorios especiales, antibióticos muy costosos, etc. Se ha estimado un costo aproximado -en los pacientes que sobreviven- es de $100,000 U.S. dólares.¹² Si se practicaran 200,000 procedimientos anuales en el país mencionado y la prevalecía de dehiscencia fuera del 2% (que a nivel general es mayor), el gasto por estas complicaciones sería de más de 20 millones de dólares anuales sin contar costos indirectos de la familia, médico-legales y otros más.

La tan temida dehiscencia anastomótica ocurre también en la cirugía del colon y recto. Las complicaciones de la enfermedad diverticular son cada vez más frecuentes en los pacientes mayores de 50 años (considerando que la esperanza de vida sigue aumentando en todo el mundo), al igual que los accidentes isquémicos, los tumores malignos, los volvulus, etc. La prevalencia de las dehiscencias en las anastomosis del colon y recto, es mayor que en cirugía bariátrica estimándose que ocurren del 5 al 15% de los casos reportados en general, y la mortalidad en estos enfermos es mayor, y los gastos en la unidad de terapia intensiva son también muy altos por razones lógicas.^14'21 Las dehiscencias colónicas además, disminuyen la sobrevida en enfermos operados por cáncer.²² Cuando se operan estos pacientes en forma electiva o de urgencia es necesario extirpar un segmento de intestino y en estos enfermos ancianos debilitados, frecuentemente con peritonitis, no es posible practicar una anastomosis primaria sino que se practica una colostomía o ileostomía. Las colostomías salvan muchas vidas pero a nadie le gustan, requieren de cuidados especiales en todos los enfermos, y casi todos quieren ser reoperados para que se les reconecte el intestino y puedan vivir normalmente con riesgos y gastos adicionales.

Debido a que la cirugía endoscópica ya es internacionalmente aceptada tanto para el tratamiento de cáncer colónico^16'21 como para enfermedad no maligna,^17"20 el número de estos procedimientos aumentará aún más, como ocurrió con la colecistectom ía, cirugía antirreflujo, nefrectomía para donador renal y muchos otros procedimientos.

En el esófago la situación es tan o más grave que en el colon puesto que el órgano no tiene serosa y las fugas anastomóticas (por ejemplo, en resecciones por tumores, en enfermedades congénitas, en quemaduras cáusticas, en réopéraciones antirreflujo, etc. ) producen mediastinitis con mortalidades muy altas.^23"25

Como se mencionó anteriormente, las anastomosis sufren dehiscencias a pesar de estar bien indicadas, practicarse en la forma adecuada ya sea manualmente, con engrapadoras o con técnica mixta, sin que exista tensión, con buena irrigación sanguínea, con buen estado nutricional, sin peritonitis, electivas o urgentes. Es muy importante mencionar que las dehiscencias ocurren entre el segundo y décimo día posterior a la cirugía, pero el 98% de las dehiscencias ocurren entre el segundo y sexto día postoperatorio.^26,27

Entre el 2° y el 8^o día postoperatorio, la anastomosis no tiene ninguna fuerza per se. En este tiempo la deposición del colágeno y los nuevos puentes proteicos entre ambos extremos no ha comenzado. Como resultado de esto, la anastomosis es frágil, está inflamada debido a la presencia de cuerpos extraños como son las suturas, las grapas, bacterias, coágulos y el trauma en sí mismo. Es precisamente durante este período crítico que las dehiscencias anastomóticas (fallas en la cicatrización) ocurren frecuentemente con muy graves, serias y en ocasiones fatales consecuencias.

Las dehiscencias anastomóticas al igual que una úlcera duodenal perforada producen inicialmente la salida de secreciones gastro-intestinales que ocasionan una reacción inflamatoria intensa localizada inicialmente y luego difusa que constituye la peritonitis "química". Posteriormente la salida de más secreciones y de bacterias en un medio favorable, produce la peritonitis secundaria bacteriana causa muy frecuente de mortalidad.^{27 29}

En el caso de peritonitis por perforación o dehiscencia colónica, la peritonitis es de tipo fecal desde su inicio y por lo tanto de mayor gravedad en enfermos que por su edad, otros padecimientos cardiopulmonares o metabólicos asociados, desnutrición, etc., son de por sí un mayor riesgo quirúrgico.^17"20

En el esófago ocurre algo semejante con la salida de gérmenes patógenos diversos en el mediastino y algunos grupos como el de Schardey de Alemania afirman en base a sus observaciones experimentales y clínicas que "...se puede prevenir que los gérmenes patógenos potencialmente asociados con las fugas añastomóticas entren en contacto ...y produzcan dichas dehiscencias..." mediante el uso de antibiótico-terapia intensiva, como lo demuestran sus resultados clínicos.²³'²⁴

Es bien sabido que el proceso de cicatrización en los mamíferos consta de varias fases. La primera empieza de inmediato con el evento traumático con fenómenos de coagulación, vasoconstricción, inflamación y sólo después de 7 - 8 días, se inicia la deposición del colágeno. El resultado final es la remodelación de la cicatriz con una gran fuerza tensil -que es la 3^a Fase- varias semanas después. Inicialmente en el área de la anastomosis gastrointestinal, existe un proceso inflamatorio agudo con coágulos, bacterias, secreciones digestivas, y en estos días no hay puentes de colágeno entre los extremos intestinales. Lo que mantiene unidos ambos extremos, son las suturas y/o las grapas, pero la unión no tiene ninguna solidez per se. Es precisamente en este período crítico que las dehiscencias ocurren.⁶⁵ El adhesivo y el método aquí descritos, sellan y protegen la anastomosis durante estos días críticos y previenen la dehiscencia o falla en la cicatrización.

En el caso de fístulas que pueden ser consecuencia de dehiscencias anastomóticas o de trauma transoperatorio, éstas son una complicación muy grave, molesta y cara, de varios procedimientos quirúrgicos y algunas enfermedades de diversos aparatos y sistemas como el digestivo, respiratorio, urinario, etc. Cuando no se acompañan de obstrucción o se complican con supuración activa, se puede intentar la oclusión con diferentes compuestos o senadores biomédicos con resultados variables.^30-33

En las plastías por hernias parietales inguinales, incisionales mayores de 2 centímetros se coloca una malla o prótesis para lograr el efecto deseado o sea "sin tensión" que es el "estándar de oro" en la actualidad.^34-37 La fijación de dichas prótesis se hace de diferentes maneras para evitar su desplazamiento tanto en cirugía abierta como laparoscópica por medio de suturas o grapas. El costo de las grapas en dispositivos estériles es muy caro y al igual que las suturas pueden incorporar, atrapar o comprimir a nervios pequeños, o producir osteocondritis y dolor postoperatorio. La neuritis postoperatoria es una de las complicaciones más frecuentes e importantes en las plastías inguinales y, por desgracia, causa frecuente de reoperaciones y demandas legales. El efecto de la fijación en este caso es también temporal puesto que después de 4 a 5 días las prótesis son incluidas por el tejido conectivo local y ya no se desplazan.³⁷ Una inspección severa en los congresos y literatura actual nos muestra el gran interés que existe para encontrar un método de fijación efectivo y seguro en estos casos. De hecho, continuamente se describen novedosos métodos y alternativas.^38,39 La patente US No. 6,046, 178 describe una composición para "tratamiento de heridas externas" que incluye una medicación de hidroxilato de almidón como lo es la maltodextrina, para tratar heridas abiertas o defectos en la piel, como en el caso de quemaduras, úlceras, y otros tipos de lesiones cutáneas, las cuales están expuestas a las condiciones y contaminantes del medio ambiente. En una modalidad, el hidroxilato de almidón se mezcla con las proteínas del fluido de la herida para formar una película la cual finalmente adhiere al tejido subyacente, siendo esta película semipermeable al aire y líquidos.

A fin de mejorar el proceso de cicatrización de la herida, la composición de la patente 6,046,078 se aplica en forma de gel, hecha mezclando maltodextrina con agua, y añadiendo otros agentes gelatinizantes tal como, por ejemplo, gliceriha. En la patente 6,046,078 se describe además que se puede agregar agua para formar una fase continua de la emulsión, mientras que el agente de gelatinización tal como glicerina es mezclado en la fase continua de tal forma que éste llega a ser la fase dispersada para formar un gel que tiene una viscosidad final en el rango de 29,000 a 37,000 cp. La composición en forma de gel presenta ventajas o beneficios tales como, por ejemplo, una entrega eficiente de agentes dermatológicos que tienen efecto cicatrizante y una aplicación más profunda de estos agentes al área de la herida. Estos beneficios son proporcionados por la viscosidad de la composición, la cual necesariamente requiere la adición de glicerina como agente de gelatinización para proporcionar la viscosidad en el rango de 29,000 a 37,000 cp. La glicerina solo es recomendada para aplicaciones externas o tópicas debido a su toxicidad dentro del cuerpo. En la patente 6,046,078 se reconoce que una viscosidad del gel, mayor a este rango, no dispersaría de manera adecuada los agentes cicatrizantes de la herida y una viscosidad menor a este rango resbalaría y carecería de adherencia a la superficie de la herida.

En una modalidad adicional, la patente US 6,046,078 contempla el uso de un aposito para reducir el inoculo bacteriano de una herida infectada, e inhibe la infección de una herida no infectada. Para está finalidad la composición puede mezclarse con agentes antibacterianos en la prevención o tratamiento de infecciones secundarias. El apósito será utilizan en ambientes externos, el cual es semipermeable lo que permite el paso de gases y fluidos, es decir, respirar, el cual tiene que ser cambiado varias veces diariamente. Además, puede añadirse un metal farmacéuticamente aceptable como componente adicional de la composición para promover la formación y crecimiento de tejido saludable y beneficiar el proceso de cicatrización. La inclusión de un componente adicional puede mejorar más la acción del agente formador de película combinado con el monosacárido. Los componentes opcionales por lo general no constituyen más del 5% en peso total de la composición.

La patente US 6,046, 178 no describe ni sugiere una composición sellante o adhesiva tixotropica no toxica para usarse internamente en cavidades vitales estériles para sellar y proteger temporalmente las anastomosis del aparato digestivo (o bien de otros órganos o sistemas), ni para ocluir fístulas ni para fijar temporalmente prótesis en las plastías parietales, en donde la composición sellante o adhesiva presente una viscosidad por arriba de 100,000 cp en un estado de reposo y una viscosidad de aplicación en el rango de 15,000 a 27,000 cp. La patente US 6,046,178 no enseña una composición sellante o adhesiva tixotropica no toxica para usarse internamente en cavidades vitales estériles en donde existe un 100% de humedad relativa y está completamente aislada del medio ambiente externo (es decir, sin la intervención de corrientes de aire). Además, la patente US 6,046,178 no describe ni sugiere una composición sellante o adhesiva tixotropica no tóxica que tenga una viscosidad por arriba de 100,000 cp en un estado de reposo que le permita ser estable durante su almacenamiento y tener una caducidad de más de dos años sin condiciones especiales.

La patente US 5,985,312 describe el uso de metales compuestos como el óxido de zinc para incrementar la bio-adhesividad de polímeros usados in en aparatos o sistemas para la administración de ciertos fármacos. Se describen formulaciones de microesferas como un medio para el suministro oral de fármacos, en donde existe la necesidad de controlar o incrementar la absorción de agentes farmacéuticos a partir de dispositivos poliméricos de suministro de fármacos tal como microesferas poliméricas a través de las membranas de la mucosa. Como membranas de la mucosa se mencionan, por ejemplo, el aparato gastrointestinal. Sin embargo, el interior o luz del aparato gastrointestinal es considerado como un medio externo altamente contaminado con bacterias letales, etc. El compuesto metálico es provisto como una dispersión de partículas finas de un óxido metálico insoluble en agua el cual es incorporado en el polímero o al menos en la superficie del polímero que se va a adherir a la superficie del tejido. Las partículas finas del óxido metálico pueden producirse micronizando un óxido metálico por tratamiento con mortero y pistilo para producir partículas que varían en tamaño, por ejemplo, de 10.0 a 300 nm. Las partículas del óxido metálico pueden incorporarse en el polímero disolviendo o dispersando las partículas en una solución o dispersión del polímero antes de formar la microcápsula, y luego pueden incorporarse en el polímero durante la formación de la microcápsula. La incorporación de las partículas del óxido metálico sobre la superficie de las microesferas incrementa de manera ventajosa la capacidad de la microesfera a ligar o unir a las membranas de la mucosa u otras superficies tisulares y mejora las propiedades de suministro del fármaco de las microesferas. La patente US 5,985,312 no describe ni sugiere un adhesivo tixotrópico sellante no toxico para usarse internamente en cavidades vitales estériles para sellar y penetrar a través de las líneas de suturas para proteger temporalmente las líneas de suturas de alta riesgo contra las anastomosis del aparato digestivo (o bien de otros órganos o sistemas), ni para ocluir fístulas ni para fijar temporalmente prótesis en las plastías parietales, en donde la composición sellante o adhesiva presente una viscosidad por arriba de 100,000 cp en un estado de reposo y una viscosidad de aplicación en él rango de 15,000 a 27,000 cp. La patente US 5,985,312 no enseña una composición sellante o adhesiva tixotrópica no toxica para usarse internamente en cavidades vitales estériles en donde existe un 100% de humedad relativa y está completamente aislada del medio ambiente externo (es decir, sin la intervención de corrientes de airé). Además, la patente US 5,985,312 no describe ni sugiere una composición sellante o adhesiva tixotrópica no tóxica que tenga una viscosidad por arriba de 100,000 cp en un estado de reposo que le permita ser estable durante su almacenamiento y tener una caducidad de más de dos años sin condiciones especiales.

La patente US 4,600,574 revela un adhesivo tisular en el que un material biocompatible como un polisacárido se combina con una solución que contiene fibrinógeno y Factor XIII. Debido a la presencia de la fibrina, este adhesivo tiene las desventajas que se describen subsecuentemente.

La patente US 5,496,872 revela un adhesivo no tóxico, biodegradable para uso quirúrgico. Este compuesto contiene a una mezcla que posee cuando menos dos diferentes funciones que pueden ser usados en combinación con polipéptidos y/o polisacáridos biodegradables, sintéticos o naturales.

Se han hecho esfuerzos para desarrollar polímeros sintéticos, tales como, por ejemplo, los cianoacrilatos como adhesivos y selladores biomédicos. Una clase de adhesivo tisular se divulga en la patente de los Estados Unidos de América No. 3,667,472 de Halpern, la cual se relaciona con el uso quirúrgico de adhesivos mono- médicos del agente alquilante de C₂-C₄ alfa-cianoacrilato. Este adhesivo tisular a base de cianoacrilato se polimeriza al contacto con agua o sangre para formar una capa sólida, cristalizada por encima del tejido. Sin embargo, una desventaja de esta clase de adhesivos es que está contraindicado para su aplicación en órganos internos o en cirugía vascular, y por ende en las anastomosis, por su toxicidad y efectos oncogénicos lo cual ha sido bien demostrado.^30"31 La toxicidad conocida asociada con los adhesivos sintéticos ha conducido a los investigadores al desarrollo de adhesivos biológicamente derivados como materiales de unión. Una clase de adhesivo o pegamento biológicamente derivado es un adhesivo a base de fibrina. Los adhesivos tisulares de fibrina comerciales se derivan del plasma humano y plantean de esta manera riesgos de salud potenciales. La fibrina (y sus derivados) se ha utilizado en la formulación de adhesivos biomédicos en forma limitada con resultados variables desde el punto de vista experimental y no se pueden hacer estudios prospectivos en humanos por razones lógicas. Su uso para la protección de las anastomosis ha tenido al parecer resultados favorables en unos cuantos reportes y es el único adhesivo de uso más o menos aceptado pero no es popular ni rutinario.^{31 ,32,41"43} Sin embargo, la fibrina tiene varios inconvenientes: existe el riesgo de transmisión viral como cualquier crio precipitado, se requieren procesos de extracción de sangre, los costos son altos, requieren de aplicadores especiales y hay el riesgo de reacciones alérgicas. Otra desventaja que presentan los adhesivos a base de fibrina es que la fuerza de adhesión es relativamente débil comparada a los adhesivos a base de colágeno y su costo es muy elevado.

Más recientemente, se han ideado productos de combinación para usarse como adhesivos y senadores de tejido. Se ha descrito el uso de una combinación de tres sustancias preparadas por separado, el crio-precipitado de fibrinógeno humano, trombina en presencia del ion calcio, y el concentrado del factor XIII, para obtener un pegamento para usarse en aplicaciones biomédicas. Sin embargo, este tipo de productos y sistemas de adhesivos disponibles no evitan los problemas de salud que surgen por el uso de productos derivados del plasma sanguíneo. Se han hecho intentos para aislar una contraparte análoga del componente que contiene el fibrinógeno [ver, por ejemplo, Feldman, M. C, et al., Arch Otolaryngol-Head ánd Neck Surg (1988) 1 14:182-1 85; Feldman, M.C., et al., Arch Opththalmol (1987) 105:963- 967; Feldman, M.C., et al., M J Otolog (1988) 9:302-305; Silberstein L. E., et al, Transfusión (1988) 28:319-321 ]. No obstante, el uso de preparaciones del fibrinógeno análogo tiene también limitaciones obvias.

Por lo anterior, existe una necesidad aguda en el estado de la técnica y, de manera particular, en la práctica quirúrgica diaria por un adhesivo tixotrópico sellante no toxico que permita de manera rápida y segura de manera interna en cavidades vitales estériles para sellar y penetrar a través de las líneas de suturas para proteger temporalmente las líneas de suturas de alta riesgo contra las anastomosis del aparato digestivo y de otros aparatos y sistemas. Particularmente, existe una necesidad por un adhesivo biológico tixotrópico que permita la protección temporal efectiva de la anastomosis entre el segundo y sexto día posterior a la cirugía, que no sea tóxico y no presente reacciones graves, adversas y que reduzca al mínimo las demandas en recursos y tiempo quirúrgicos, y que demuestre incompatibilidad superior. Además, existe una necesidad por adhesivos tixotrópicos biodegradables que ofrezcan conveniencia y permanencia mejorada sobre las formulaciones actualmente disponibles, y que promuevan el tratamiento más seguro que dé por resultado seguridad y comodidad al paciente, así como tiempos más cortos bajo supervisión médica.

Una necesidad más en el estado de la técnica consiste en que él mismo adhesivo tixotrópico biomédico utilizado para sellar y reforzar temporalmente las anastomosis del aparato digestivo y de otros aparatos y sistemas, pueda ser útil también para fijar prótesis usadas en hernias parietales.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION Entonces, es parte fundamental de este invento, el proveer un adhesivo o pegamento tixotrópico tisular con un método que sella, protege y/o estimula la cicatrización normal de los tejidos en cavidades internas del cuerpo humano. Esta técnica resuelve en parte algunos de los problemas asociados con las dehiscencias anastomoticas y además fija temporalmente las prótesis usadas en las plastías inguinales y parietales. Adicionalmente se incluye un compuesto para su uso con este método.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se describe un adhesivo tixotrópico biológico que comprende principalmente una dextrina como agente de dispersión y cuando menos un componente estructural que confiere tixotropía e incrementa la adhesividad al adhesivo resultante. Opcionalmente, el adhesivo tixotrópico comprende al menos un antibiótico. En base al p so total, el adhesivo tixotrópico contiene 80-97% en peso de la dispersión de dextrina, y dicha dispersión de dextrina contiene 45-75% de sólidos, y posee una viscosidad de por arriba de 100,000 cp en un estado de reposo y una viscosidad de aplicación en el rango de 15,000 a 27,000 cp.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se describe un método para promover la cicatrización del tejido de un enfermo que comprende aplicar un adhesivo tixotrópico que contiene principalmente una dextrina y por lo menos un componente estructural que confiere tixotropía e incrementa la adhesividad y, opcionalmente, al menos un antibiótico. Preferiblemente, el adhesivo tixotrópico contiene dextrina como elemento de dispersión y al menos un componente estructural que confiere tixotropía e incrementa la adhesividad. Opcionalmente, el adhesivo tixotrópico comprende al menos un antibiótico. En base al peso total, el adhesivo tixotrópico contiene de 80-97 % en peso de la dispersión de dextrina, y dicha dispersión de dextrina contiene de 45-75% de sólidos, y posee una viscosidad de por arriba de 100,000 cp en un estado de reposo y una viscosidad de aplicación en el rango de 15,000 a 27,000 cp.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se describe un método para prevenir dehiscencia de la anastomosis en un enfermo, mediante la aplicación de un adhesivo tixotrópico que contiene principalmente una dextrina y por lo menos un componente estructural que confiere tixotropía e incrementa la adhesividad y, opcionalmente, al menos un antibiótico. Preferiblemente, el adhesivo tixotrópico contiene dextrina como elemento de dispersión y al menos un componente estructural que confiere tixotropía e incrementa la adhesividad. Opcionalmente, el adhesivo tixotrópico comprende al menos un antibiótico. En base al peso total, el adhesivo tixotrópico contiene de 80-97 % en peso de la dispersión de dextrina, y dicha dispersión de dextrina contiene de 45-75% de sólidos, y posee una viscosidad de por arriba de 1 00,000 cp en un estado de reposo y una viscosidad de aplicación en el rango de 15,000 a 27,000 cp. De acuerdo con una modalidad preferida, la herida se encuentra en el interior del aparato digestivo y la formula adhesiva sella y protege contra las dehicencias de la anastomosis del aparato digestivo.

En otro aspecto de la invención, se describe un método para fijar prótesis durante las plastias inguinales en un enfermo que comprende aplicar una fórmula tixotrópica adhesiva que contiene dextrina principalmente y cuando menos un componente estructural que confiere tixotropía e incrementa la adhesividad. Opcionalmente, el adhesivo tixotrópico comprende al menos un antibiótico. En base al peso total, la fórmula tixotrópica contiene de 80-97 % en peso de la dispersión de dextrina, y dicha dispersión de dextrina contiene de 45-75% de sólidos, y posee una viscosidad de por arriba de 100,000 cp en un estado de reposo y una viscosidad de aplicación en el rango de 15,000 a 27,000 cp. De acuerdo con una modalidad preferida, la operación de hernia es para una hernia inguinal.

En otro aspecto del invento, se describe un método para ocluir una fístula en un enfermo, que comprende aplicar una fórmula tixotrópica adhesiva que contiene dextrina principalmente y cuando menos un componente estructural que confiere tixotropía e incrementa la adhesividad. Opcionalmente, el adhesivo tixotrópico comprende al menos un antibiótico. En base al peso total, la fórmula tixotrópica contiene de 80-97 % en peso de la dispersión de dextrina, y dicha dispersión de dextrina contiene de 45-75% de sólidos, y posee una viscosidad por arriba de 100,000 cp en un estado de reposo y una viscosidad de aplicación en el rango de 15,000 a 27,000 cp.

Considerando las necesidades de la técnica anterior, es un objeto de la invención presente proporcionar una formulación adhesiva tixotrópica o adhesivo tixotrópico basada en dextrina, la cual es segura y eficaz, que tiene las características y propiedades siguientes:

I. Sus ingredientes no son tóxicos para su aplicación en cavidades internas estériles en seres humanos.

II. Reduce al máximo las microfugas de líquidos. Debido a que la dextrina posee propiedades especiales de sellar las estructuras porosas, su uso como adhesivo provee una mejora sobre los agentes conocidos.

III . El Adhesivo biológico es "TIXOTRÓPICO". Esto le confiere la capacidad de permancer estable como si fuera un sólido durante un largo tiempo sin necesidad de condiciones especiales de almacenamiento, al momento de ser utilizado fácilmente se puede acondicionar para volverse liquido y ser aplicado.

IV. Adherente o Pegante. Debido a sus propiedades adhesivas, los adhesivos de la invención presente conectan tejidos, incluyendo parches de tejido adiposo, mediante la formación de un enlace o uniones mecánicos, químicos y/o electrostáticos entre ellos y las superficies del tejido y los espacios microscópicos de las suturas o las grapas.^44,47

V. Resistentes al ataque bacteriano. Las dextrinas poseen propiedades antibacterianas que se utilizan para la protección de anastomosis donde se citan las "microfugas" entre los espacios microscópicos de las suturas o las grapas, de líquido con bacterias.

VI. Biodegradables y seguros. Aunque la resistencia adherente de las dextrinas puede persistir por muchas semanas en el ambiente externó, el cuerpo humano tiene la capacidad de metabolizarlas y convertirlas en carbohidratos simples que se eliminan o absorben sin ninguna consecuencia nociva. La agencia F.D.A. de los E.U.A. y el Consejo Nacional de Investigación, han indicado las ventajas para su aprobación de aquellos adhesivos biológicos en cuya producción se requiera un mínimo de solventes y cuando el polímero sea biodegradable;

VI I. Tiene un pH muy parecido al fisiológico dentro del rango de 6 - 8

II I. Su viscosidad en estado de reposo es mayor a 100000cp, mientras que una vez acondicionado para su aplicación presenta una viscosidad de 15000 a 27000 cp

IX. Efecto Anti-inflamatorio;

X. No produce adhesión a las asas intestinales circundantes.

XI. Presenta una adhesividad (24h) de 6MPa

XII. Presenta un TG A de 65.12%

Por consiguiente, la invención presente proporciona composiciones tixotrópicas basadas en dextrina como adhesivos biológicos efectivos, seguros, con resistencia adherente apropiada para aplicaciones biomédicas, particularmente aquellas que involucran tejidos suaves. Más específicamente, la invención presente está dirigida a composiciones tixotrópicas útiles en sellar y proteger temporalmente a las anastomosis para eliminar al máximo las dehiscencias, y que sirva además como adhesivo para prótesis en plastías inguinales y obturación de cierto tipo dé fístulas.

En la presente invención, otro aspecto de la composición tixotrópicá a base de dextrina es combinar la dextrina con otros agentes o componentes que le confieren características deseables especiales y que también eviten adherencias con los órganos y estructuras circundantes, por ejemplo, se puede incluir una interfase de celulosa, colágeno o tejido adiposo para evitar las adherencias y aumentar la protección en las líneas de sutura de alto riesgo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Varias características y ventajas de este invento pueden ser demostradas mejor si se visualizan acompañándose de algunos dibujos y presentaciones histológicas. Por ejemplo:

La Figura 1 es una gráfica que muestra el resultado de la presión hidráulica necesaria para producir fuga en una línea de sutura (Prueba ANOVA).

La Figura 2 es una microfotograf ía del corte microscópico del intestino de ratas que murieron a los tres días del grupo 1 , en donde se colocó un parche pero sin ninguna sutura ni adhesivo.

La Figura 3 es una microfotograf ía del corte microscópico del intestino de ratas que sobrevivió 3 semanas del grupo 1 , en donde se colocó un parche pero sin ninguna sutura ni adhesivo.

La Figura 4 es una microfotograf ía del corte microscópico del intestino de ratas del grupo 2, en donde se colocó un parche y el adhesivo biológico del presente invento.

La Figura 5 es una fotografía que ilustra la evaluación macroscópica de la lesión duodenal en un perro después de tres semanas.

La Figura 6 es una microfotog rafia que ilustra la evaluación microscópica de la lesión duodenal en el perro después de tres semanas.

La Figura 7 es una microfotog rafia de un segmento del intestino qué muestra el proceso de penetración 5 días después de colocar un parche de tejido adiposo con el adhesivo biológico tixotrópico de la presente invención.

La Figura 8 es una microfotografía de un segmento del intestino que muestra el proceso de reabsorción 17 días después de colocar un parche de tejido adiposo con el adhesivo biológico tixotrópico de la presente invención.

La Figura 9 es una microfotografía de un segmento del intestino que muestra el proceso de penetración total en la pared intestinal 1 1 días después de colocar un parche de tejido adiposo con el adhesivo biológico tixotrópico de la presente invención.

La Figura 10 es una microfotografía de un segmento del intestino que muestra la reacción inflamatoria a una sutura (cuerpo extraño) sin la aplicación del adhesivo biológico tixotrópico de la presente invención, 17 días después de la operación.

La Figura 1 1 es una microfotografía de un segmento del intestino que muestra las células gigantes como una reacción inflamatoria crónica en el área serosal con el parche de tejido adiposo sin la aplicación del adhesivo biológico tixotrópico de la presente invención, 17 días después de la operación.

La Figura 12 es una microfotografía de un segmento del intestino que muestra la penetración del adhesivo biológico tixotrópico de la presente invención, 1 1 días después de la operación sin reacción inflamatoria a pesar de la presencia del cuerpo extraño.

La Figura 1 3 es una microfotografía de un segmento del intestino que muestra la penetración del adhesivo biológico tixotrópico de la presente invención, 8 días después de la operación. No hay reacción inflamatoria importante.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

Como se emplea en la presente, el término "dehiscencia" se refiere a cualquier defecto o falla en la cicatrización de las anastomosis gastrointestinales, respiratorias, urinarias, etc., que deriva en la fuga de líquidos y bacterias a través de dicho defecto, con consecuencias muy graves y frecuentemente letales. Lo anterior no debe considerarse como limitativa sino ilustrativa de algunas de las aplicaciones del adhesivo biológico de la presente invención para eliminar al máximo las dehiscencias por fallas anastomóticas.

Los términos "formulación adhesiva" y "adhesivo" se utilizan de manera indistinta y significan cualquier adhesivo biológico tixotrópico que ofrece protección.

Los términos "tixotropía" y "tixotrópico" como se utiliza en ¡a presente invención se relaciona con la propiedad de algunos fluidos no newtonianos y pseudoplásticos que muestran un cambio dependiente del tiempo en su viscosidad; cuanto más se someta el fluido a esfuerzos de cizalla, más disminuye su viscosidad.

La formulación adhesiva tixotrópica de la invención presente es biodegradable, no tóxica, segura y eficaz, y tiene la capacidad de sellar y ofrecer una protección temporal requerida a las anastomosis por varios días, particularnriente en los días "críticos" a fin de favorecer la cicatrización. La formulación adhesiva tixotrópica de la invención presente exhibe un efecto anti-inflamatorio. Se debe entender que la formulación adhesiva del presente invento no es un substituto de la buena técnica quirúrgica, sino un elemento adicional de protección.

En un aspecto de la presente invención, la formulación adhesiva está constituida principalmente por un producto natural, fácil de usar y barato, el cual ha demostrado tener propiedades muy útiles en experimentos realizados en especies animales menores y mayores, siendo bien tolerada y biológicamente degradada por lo general y dependiendo de sus propiedades fisicoquímicas y concentración de sus componentes adicionales, después del 10° día postoperatorio sin ningún efecto colateral o indeseable. De manera particular, la formulación adhesiva ha demostrado que penetra a través de las lineas de sutura e incluso más rápidamente a través de los orificios de las suturas mismas, y avanza en unos cuantos días el grosor total de la pared intestinal y alcanza el nivel mucosal donde comienza el proceso de reabsorción.

En otro aspecto de la invención, se considera que la formulación adhesiva puede utilizarse con los mismos resultados para fijación temporal en las prótesis de plastías parietales como las inguinales. Además, se puede utilizar el adhesivo toxitrópico, para facilitar el cierre en algunas fístulas digestivas o de otros aparatos y sistemas si no hay obstrucción o supuración activa.

De acuerdo con lo anterior, el adhesivo biológico tixotrópico de la invención presente posee las características y propiedades, tales como, por ejemplo, permite el sellado y, por ende, la protección temporal efectiva de la anastomosis entre el 2° y 1 0° días posteriores a la cirugía, no es tóxico y no presenta reacciones adversas ni riesgo de transmisión de agentes infecciosos, reduce al mínimo las demandas en recursos y tiempo quirúrgicos, y demuestra biocompatibilidad superior. Además, el adhesivo biológico tixotrópico de la invención presente ofrece conveniencia y permanencia mejorada sobre las formulaciones actualmente disponibles, y promueve el tratamiento más seguro que mejore la seguridad del paciente y tiempos más cortos bajo supervisión médica. Adicionalmente, la resistencia de adhesión del adhesivo de la invención presente no afecta las funciones fisiológicas normales del aparato digestivo y de otros aparatos y sistemas, donde se aplique.

Una ventaja de consideración de la invención es que el adhesivo biológico tixotrópico puede sellar y proteger de manera efectiva las anastomosis durante el período crítico entre el 2° y el 8^o días postoperatorios. Es durante este período crítico, que las anastomosis son frágiles porque no se ha producido la deposición de colágeno ni el desarrollo de puentes proteicos entre los extremos del intestino que ocurren durante la 3^a fase de la cicatrización.

Otra característica importante y muy deseable es que el adhesivo biológico tixotrópico de la invención no es tóxico y presenta un efecto anti-inflamatorio, permitiendo de esta forma su uso en cavidades internas como adhesivo biológico en las anastomosis, sin que se deba preocupar nadie por efectos colaterales o indeseables como por ejemplo en el caso del uso de otros adhesivos biológicos basados en la fibrina y sus derivados, que aparte de ser caros y complicados al usarse. El adhesivo biológico tixotrópico de la invención es muy barato.

Como tal, un adhesivo biológico tixotrópico es aquel material o fórmula de origen primordialmente natural que tiene la propiedad de adherirse a lo$ tejidos y/o estructuras vivas (llamada ^"bioadherencia") por un período determinado de tiempo. Para que esta ^"bioadherencia" sea efectiva, debe existir un contacto íntimo entre este material adherente y el tejido receptor. De preferencia, el adhesivo biológico tixotrópico debe hacer contacto no sólo con la superficie del tejido y/o estructura viva, sino penetrar además en los huecos o ranuras del tejido receptor para que entonces se formen enlaces o uniones mecánicas, químicas y/o electrostáticas. Desde luego la propiedad adherente del adhesivo biológico tixotrópico se verá afectada por determinados factores tales como las condiciones fisicoquímicas del medio donde es aplicado.^44"47

El adhesivo biológico de la presente invención comprende dextrina, un componente estructural que confiere tixotropía e incrementa la adhesividad y, opcionalmente, un compuesto antibiótico. Cada uno de los componentes del adhesivo biológico está presente en cantidades adecuadas para proporcionar las características y propiedades anteriormente mencionadas.

El término "dextrina" como se utiliza en la presente invención significa un polímero de glucosa que se produce por la hidrólisis de almidón y el cual Consta de unidades de glucosa enlazadas juntas por medio de enlaces a-1 ,4 o a-1 ,6. Como se sabe, las dextrinas son polisacáridos (polímeros dextro rotatorios) hidrósolubles, de diverso peso molecular y estructura química, derivados de la hidrólisis parcial del almidón. En los sistemas biológicos esta conversión se produce por la acción enzimática de las ά-glucosidasas o dextrinasas, pero industrialmente la conversión se lleva a cabo por medio de ácidos, calentamiento o ambos. Las dextrinas no son susceptibles de fermentación, y poseen propiedades antibacterianas. Existen dextrinas con un nivel de conversión alto a bajo y, en general las primeras tienen mayor hidrosolubilidad mientras que con mayor concentración de sólidos (por ejemplo, bórax) es mayor la adhesividad. Las dextrinas también ocurren naturalmente en algunos vegetales durante el proceso de germinación y maduración. Las dextrinas también se pueden clasificar como dextrinas blancas (mayor viscosidad), amarillas (mayor adhesividad) y "goma británica", esta última con un grado alto de conversión. Preferiblemente, la dextrina tiene un equivalente de dextrosa (ED) de 10 - 1 1 y un pH en solución al 20% de 4 a 7. Además, la dextrina en una presentación preferente es un polvo blanco soluble de bajo dulzor no higroscópico con una densidad de 0.5 a 0.6 g/ml

Las dextrinas que se recomiendan en este invento son aquellas con una viscosidad de 2,000-33,000 cp (por ejemplo, 15,000 - 32,000 cp, o 12,000 - 25,000 cp, o 15,000 - 25,000 cp, o 15,000 - 18,000 cp, o 30,000 - 32,000). En la fórmula preferida este invento, una dextrina del tipo de las maltodextrinas se usa en diferentes concentraciones: (1 ) maltodextrina con una viscosidad de 12,000-18,000 cp (o bien de 15,000- 8,000 cp), en especial de 12,000-16,000 cp, en donde la fórmula resultante es una suspensión que es fácil de aplicar y tiene las propiedades mencionadas anteriormente, y otra (2) una maltodextrina con una viscosidad más alta (v.gr., 30,000 -32,000 cp), en donde la fórmula resultante es una pasta. En estas fórmulas de diferente viscosidad, se encuentran el elemento solvente (por ejemplo:, agua), y un componente estructural que confiere tixotropía e incrementa la adhesividad (por ejemplo, óxido de zinc). Se encontró que el antibiótico tiene muy poco efecto sobre la viscosidad.

En la fórmula mencionada anteriormente, (1 ) el adhesivo necesita de 10 a 12 minutos para pegar (basados en pruebas en animales) y entonces produce la adhesión esperada. En otra fórmula (2) mencionada anteriormente, la fórmula adhesiva tiene una mayor concentración de óxido de zinc y/o bórax y se requiere entonces de 5-6 minutos para pegar (basados en pruebas en animales), pero debido a sus características se aplica como una pasta y puede producir adherencias a tejido adiposo vecino. Como se ha mencionado, los tiempos de pegado se basan en experimentos animales y esto es medido determinando la presión de fuga, o "bursting pressure" de una línea de sutura. Obviamente en el uso en humanos la fórmula tendría todo el tiempo necesario para pegar puesto que el enfermo sería suturado y la fórmula permanecería en su lugar por varios días protegiendo las anastomosis, fijando las prótesis, o bien, ocluyendo una fístula y después sería metabolizada.

En estas fórmulas la dextrina es usada en forma de suspensión o pasta con un diluyente como es el agua. Esta suspensión o pasta tiene un contenido de sólidos variable: v.gr.: 45-75 %, , del 55-70, o bien del 60-68%.

La adición de algunos sólidos a la dextrina por ejemplo bórax, hidróxido de sodio, modifica ciertas propiedades de las dext nas tales como, por ejemplo, viscosidad, tiempo de secado y adhesividad.

Las dextrinas se han utilizado comercialmente de diversas formas por varias décadas como adhesivos para pegado de papel, en los sobres, paquetería y a pesar del contacto diario, frecuente con la piel y aparato digestivo humano, nó se conocen efectos tóxicos que es muy importante en nuestra presentación. De hecho un tipo de dextrinas tal como, por ejemplo, las maltodextrinas, se utilizan para la fabricación de cerveza.

La selección de la dextrina como el componente principal de la formulación del adhesivo o pegamento biológico de la presente invención útil y seguro para la protección temporal de las anastomosis gastrointestinales, respiratorias, urinarias, y para fijar las prótesis en las operaciones de hernias parietales entre otros usos clínicos, está basada en varios meses de ensayos extensos con diversos productos, en infinidad de materiales inorgánicos y posteriormente de manera experimental en especies animales menores y luego mayores, y bajo un estricto protocolo de investigación. Como se mencionó anteriormente, la selección de las dextrinas se basa además en las siguientes propiedades y/o características:

No Tóxicas para Humanos

Después de varias décadas de uso comercialmente como adhesivo en sobres, con el contacto diario, directo y la exposición a la piel, la mucosa y los labios, etc., no se sabe de efectos secundarios o tóxicos. Además una investigación literaria extensa no revela ninguna toxicidad. Alimentos de alto-residuo como carbohidratos complejos, que incluyen a las dextrinas y compuestos similares són ingeridos diariamente por los seres humanos sin ninguna toxicidad y un compuesto relacionado (maltodextrinas) se utiliza en la producción de la cerveza. Se usan también en la fabricación de cápsulas, etc.

Recientemente, se han utilizado en humanos las dextrinas sulfatadas por un grupo de investigadores en el Hospital Hammersmith, de Londres, por vía intraperitoneal con éxito en pacientes con Sarcoma de Kaposi por tener la facultad de inhibir la angiogénesis en dicho tumor. Se tuvo una respuesta favorable en los enfermos sin efectos indeseables por su uso, o sea que fueron bien toleradas, aún en enfermos graves como los mencionados.⁴⁸

El uso de las icodextrinas es común en diálisis peritoneal en concentraciones del 4 al 7%.^49,50 Un ejemplo del uso de icodextrinas se divulga en la patente de los Estados Unidos de América No. 6,770,148 expedida el 3 de agosto de 2004_> y que se titula "Solución para diálisis peritoneal que contiene icodextrinas modificadas". Otros grupos recientemente han utilizado icodextrinas intraperitoneales en mujeres con problemas de reproducción y al parecer disminuyen las adherencias pélvicas y no se observaron efectos colaterales ni tóxicos, sólo se reportaron algunas reacciones alérgicas menores.^51,52 Las ciclodextrinas tienen propiedades especiales que les permiten mejorar la estabilidad, solubilidad y bioestabilidad por !a disponibilidad para la absorción oral de algunos fármacos y para ello son utilizadas. Las ciclodextrinas son degradadas enzimáticamente en el aparato digestivo, principalmente en el colon y no se les conocen efectos tóxicos. Debido a las propiedades mencionadas, su uso por vía intravenosa se investiga actualmente con gran interés.⁵³

Las maltodextrinas también se emplean por vía oral en soluciones para rehidratación por la W.H.O. , y para fabricación de pildoras, etc. No se les conoce toxicidad alguna.⁵⁴

Finalmente no se debe olvidar que un compuesto muy relacionado desde el punto de vista bioquímico que es un almidón modificado, se usa frecuentemente como solución coloido-osmótica intravenosa en situaciones urgentes en humanos.⁵⁵

Durante nuestros experimentos se usó maltodextrinas principalmente. Las maltodextrinas, se obtienen de productos vegetales y en su producción industrial se mezclan con bórax (2-4 %), y se han usado comercialmente como gomas por décadas. Sin embargo, dado que otras dextrinas tienen propiedades físicas semejantes, el aplicante considera que éstas también pudieran ser utilizadas con los mismos fines de este invento. De hecho varias de ellas se utilizan ampliamente en medicina con éxito con diferentes aplicaciones. Las maltodextrinas son no-tóxicas y se usan comercialmente en la producción de alimentos. S$ ingieren diariamente y son metabolizadas a glucosa que es absorbida en el aparato digestivo.

Resistentes al Ataque Bacteriano

Las dextrinas poseen propiedades antibacterianas. Esta propiedad es de importancia particular en el adhesivo biológico para la protección de anastomosis donde se citan las "microfugas" entre los espacios microscópicos de las suturas o las grapas, de líquido con bacterias donde los gérmenes entran en contacto con los órganos y estructuras intratorácicos o intraperitoneales, o con cuerpos extraños como una prótesis con consecuencias muy graves. Alta Penetración en Huecos o Ranuras

Su aplicación en substratos porosos tales como papel, cartón, ha demostrado su alta capacidad de penetrar huecos o ranuras sobre y a través de la superficie donde se aplica. Por to tanto, su aplicación en ranuras o huecos del tejido receptor es importante si recordamos nuevamente los defectos microscópicos presentes en las anastomosis (denominados "microf ugas" de líquidos y bacterias presentes en la luz del aparato digestivo) .

Alta Resistencia a la Humedad

Los adhesivos basados en dextrina exhiben una alta resistencia en medios ambientes con humedad elevada. Esta característica es importante debido a que será aplicada en una cavidad interna y actúan normalmente como adhesivos a la temperatura del cuerpo humano.

Biodeqradables

Aunque en el medio ambiente externo la resistencia o fuerza de adhesión puede persistir por muchas semanas, su fuerza o resistencia de adhesión en el cuerpo humano es temporal por la capacidad de metabolizarse, y los productos resultantes son carbohidratos simples que se eliminan o absorben sin ninguna consecuencia nociva. Al aumentar la viscosidad, aumentando los óxidos de metal sin embargo, el adhesivo de la invención presente puede observarse adherido a los bordes intestinales hasta 3 semanas después. En este caso, si no se usara la interfase, se pueden generar algunas adherencias a las asas intestinales vecinas. Muy Baratas

$ 2,000.00 pesos, m.n., ($ 200 USD) por 60 Kg.

Las dextrinas preferidas para utilizarse en la formulación del adhesivo biológico de la presente invención (mezcladas con un diluyente aceptado como el agua) son aquellas que exhiben una viscosidad de 12 - 33,000 centipoise, 15,000 - 32,000 cp., 15,000-25,000, 15,000- 18,000 cp. Aunque también se pueden utilizar aquellas que presentan una viscosidad de 30,000- 32,000 cp., centipoise con un alto contenido de óxido de zinc. Estas dextrinas (que industrialmente tienen alto contenido de bórax y en este invento de óxido de zinc para incrementar la adhesividad y tiempo de pegado) requieren de unos 2 a 3 minutos más para su aplicación pues es una pasta. La dextrina diluida en agua (con un contenido de sólidos de por ejemplo: 45-75%, o de 55-70%, o bien del 60-68 %) está presente en la formulación del adhesivo biológico en una cantidad que varía de entre 80% y 97% (o bien 90- 97%, o 80-95%) o de preferencia del 92-96% del peso total de la fórmula.

En la forma menos viscosa, (12,000-16-0000 cp.) el contenido de sólidos de la mezcla dextrina y agua, es del 60-63% y tiene un pH de 8-9 con un tiempo de pegado de 10-14 minutos. Esta fórmula trabaja bien en la temperatura ambiente (20- 30°C), no requiere ni de refrigeración ni calentamiento y es activa por más de 6 meses en un cuarto de almacén seco. Las fórmulas más concentradas, con una viscosidad de 30,000- 33,000 cp., es una pasta con todas las propiedades mencionadas en los renglones previos pero con un tiempo de pegado de 4 - 6 minutos.

El componente estructural que confiere tixotropía e incrementa la adhesividad empleado en el adhesivo biológico de la presente invención, se selecciona a, partir de un polvo de óxido metálico insoluble. Como se conoce en la técnica, el uso de bórax puede modificar las características físicas de las dextrinas tales como, por ejemplo, la viscosidad, la adhesividad, la solubilidad en el agua, etc. Sin embargo, el uso de bórax en la formulación adhesiva de la presente invención produce efectos adversos tal como adherencias cuando se utiliza en la superficie de los guantes éstériles del cirujano en las operaciones y quizá en los órganos intraperitoneales. $e sabe que diversos compuestos metálicos (calcio, hierro, titanio, zirconio, cobre, zinc) pueden ser incorporados en los polímeros para aumentar la capacidad de estos para adherirse a los tejidos. Estos compuestos metálicos preferentemente deben ser insolubles en agua y tener una carga ionizable en la superficie del medio acuoso donde son usados. La incorporación al polímero puede ser mezclado con dicho polímero o cubriéndolo ("coating^").^46,47 Se sabe también que algunos polímeros que contienen compuestos metálicos se adhieren activamente a tejidos tales como mesenterio, tejido graso y conectivo fenómeno que hemos observado con dextrinas muy viscosas (30,000 cp) cuando se deposita el adhesivo biológico libre en la cavidad peritoneal sin un parche o interfase de material biodegradable.

Se ha encontrado que el óxido de zinc en polvo es un componente estructural que confiere tixotropía e incrementa la adhesividad adecuado para el adhesivo biológico basado en dextrina de la presente invención. El óxido de zinc cuenta con la aprobación de la FDA como aditivo farmacéuticamente aceptable y puede ser ingerido por humanos sin ningún efecto colateral adverso y además, el óxido de zinc debido a sus propiedades emolientes, absorbentes, entre otras, se utiliza cotidianamente en un sinnúmero de aplicaciones tales como heridas, úlceras de decúbito, la erupción del pañal en los bebes, etc. Como se mencionó anteriormente, el óxido de zinc al integrarse al polímero (dextrina) aumenta su adhesividad biológica, disminuye el período de secado con lo cual mejora las propiedades de la emulsión del adhesivo biológico para proteger temporalmente las anastomosis o fijar una prótesis en plastías parietales diversas. El ion zinc, finalmente como es bien sabido, es muy importante en el metabolismo humano y en el proceso de cicatrización.

El componente estructural que confiere tixotropía e incrementa la adhesividad está presente en el adhesivo biológico de la invención presente en una cantidad adecuada para modificar la resistencia adherente del adhesivo de tal forma que permita que el adhesivo biológico selle y permanezca temporalmente en la anastomosis. Además, la cantidad adecuada presente del componente estructural que confiere tixotropía e incrementa la adhesividad en el adhesivo biológico es tal que ayuda en el proceso de cicatrización de la anastomosis. El componente estructural que confiere tixotropía e incrementa la adhesividad está presente en la formulación del adhesivo biológico en una cantidad que varía de hasta 19% en peso de la formulación total, más preferiblemente entre 8-12% en peso, y muy preferiblemente el componente estructural que confiere tixotropía e incrementa la adhesividad está presente en una cantidad de 9% a 1 1 % en peso de la formulación total. Igualmente el uso del óxido de zinc es muy barato y su costo es semejante al de la dextrina.

En una modalidad particularmente preferida, el adhesivo tixotróplco no tóxico de la presente invención es un liquido viscoso tixotrópico con una viscosidad de entre 17,000 a 25,000 cp, un pH prácticamente neutro de 6.5 a 7.5, una TGA de 61.12 y presenta una adhesividad a 24 horas de 6 MPa. El TGA por sus siglas en ingles (thermal gravimetric analysis) es una prueba comúnmente empleada en investigación y prueba para determinar las características de los materiales tales como polímeros, para determinar las temperaturas de degradación, etc.

Debido a que hay pruebas y evidencias sólidas, tanto clínica como experimental, que la invasión bacteriana extensa interfiere generalmente con el proceso de cicatrización, la formulación adhesiva de la presente invención puede incluir opcionalmente un compuesto antibiótico para evitar los problemas asociados por invasión bacteriana y por consecuencia promover los efectos de cicatrización de las anastomosis proporcionados por medio del óxido de zinc contenido en el adhesivo temporal de la presente invención. El inventor de la presente invención ha encontrado que el agente antibiótico preferido es de uso tópico, tal como la kanamicina.

Se conoce desde hace muchos años, que el uso de la kanamicina intraperitoneal tópica en dosis de 2-3 gramos aplicada en el sitio de contaminación bacteriana máxima (por ejemplo, en un apéndice perforado) durante la cirugía^56"58 resulta ser un antibiótico efectivo y seguro. Recientemente se ha reportado su uso exitoso en forma tópica en las grandes incisiones de la cirugía bariátrica -que como se sabe son de riesgo alto para infección-, sin efectos adversos.^59,60 La kanamicina empleada clínicamente por vía intramuscular, en dosis de 1 a 2 g/ día por 7 a 10 días, ha demostrado con el tiempo ser un antibiótico efectivo y seguro. No obstante, para los efectos antibióticos requeridos en la formulación adhesiva de la presente invención, el agente antibiótico se emplea en cantidades que no interfieren con el proceso de cicatrización. Preferiblemente, el agente antibiótico puede estar presente en cantidades de entre 0.1 y 1 % en peso de la formulación total (por ejemplo, de 100 a 125 miligramos). En una modalidad particularmente preferible de la invención, el agente antibiótico opcional puede estar presente en cantidades de entre 0.2 y 0.5% en peso de la formulación total (por ejemplo, de 200 a 500 miligramos dosis de aplicación tópica).

Otros antibióticos también pueden ser usados con el mismo fin de este Invento, tales como el cefazolin u otras cefalosporinas de 1 ^a ó 2^a generación. Estos antibióticos populares y baratos se usan en forma tópica o subcutánea para prevenir abscesos incisionales. ⁶⁶

La Gentamicina, la Clindamicina y la Vancomicina también han sido usados con éxito en forma tópica y con colágeno en forma externa. ⁶⁹

También se pueden agregar a la fórmula otros agentes farmacéuticamente activos y aceptables. Por ejemplo: se pueden agregar factores de crecimiento, por ejemplo: aquellas substancias que en pequeñas cantidades se introducen en la herida para estimular el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos - la angiogénesis- , que es básica para el desarrollo de nuevos tejidos como el colágeno. Estos factores del crecimiento se originan sobre todo de los macrófagos presentes en la herida lo mismo que varias citoquinas en la fase inicial del proceso de cicatrización y algunos como el plaquetario 1 (PDGF), el vascular (VEGF), el GF queratinocitario, (en las heridas externas), etc. ^67,70

La Arginina es otro ejemplo importante de un factor adicional activo. La Arginina es un aminoácido que juega un papel muy importante en la división celular, en la cicatrización de las heridas, mejorando la inmuno-competencia, etc. Es utilizado por los tejidos para formar óxido nitroso, una substancia vasodilatadora que desempeña un papel importante en la cicatrización de las heridas. ⁶⁸

L.P. Fielding y cois., reportaron en el British Medical Journal los resultados de un estudio multicéntrico grande en cirugía colorectal por cáncer en el cual se documentó la presencia de las "minifugas" ("mini-leaks"), -las cuales ocurren más frecuentemente de lo que se pensaba anteriormente en estas anastomosis - y de las cuales aquellas importantes clínicamente tenían una mortalidad 3 veces mayor y estancias hospitalarias más prolongadas.^62,63 Otros reportes han demostrado que aunque la anastomosis estaba adecuada al ser "evaluada" durante la cirugía, o sea que no mostraba fugas de aire ni líquido al ser distendida, (la llamada impermeabilidad desde un punto de vista físico), eso no significa que esté totalmente sellada y que impida el paso de bacterias, otras células, secreciones, hacia la cavidad peritoneal (impermeabilidad biológica) como lo demostró A. Zaporozhets.⁶⁴ De hecho, algunas minifugas que no son relevantes clínicamente, se demuestran con enemas radio-opacos que se administran dentro de los primeros 7 días postoperatorios y no producen peritonitis. Esto explica por otra parte, el que algunos pacientes evolucionan de manera tórpida en el postoperatorio, otros desarrollan abscesos pericólicos tardíos, y en otros más se forma un proceso adherehcial intenso en el sitio de las anastomosis.

De acuerdo con el método descrito en el presente invento, una vez que la anastomosis se ha terminado y se ha evaluado con la distensión, él adhesivo biológico de la presente invención, se aplica en toda la superficie de la anastomosis para sellar y formar una barrera impermeable contra las minifugas de bacterias, otras células, secreciones, hacia la cavidad peritoneal (impermeabilidad biológica), por ejemplo: con un aplicador de algodón o una gasa. En otra modalidad de la presente invención, puede entonces aplicarse un parche con una interfase de un material absorbible ya sea celulosa, o colágeno, e incluso parches de tejido adiposo, para tratar de evitar adherencias con las estructuras vecinas. Estos compuestos que constituyen la interfase se usan en cirugía general, neurocirugía, cirugía ortopédica y similares como hemostáticos. Aunque en experimentos crónicos en animales este método es exitoso y sella defectos intestinales no suturados, se sugiere que en su uso clínico en humanos una vez terminada satisfactoriamente la ahastmosis y evaluada, el adhesivo biológico tixotrópico se aplique directamente en toda la línea de sutura para sellar, proteger y estimular la cicatrización, durante el período crítico de varios días cuando dicha anastomosis está mantenida únicamente por las suturas y/o grapas y presenta un fenómeno inflamatorio agudo sin deposición de colágeno, sin solidez alguna per se, de forma tal de prevenir las temidas dehiscencias y/o las minifugas. Esta es una ventaja muy importante del adhesivo y método descritos en el presente invento. Un método semejante se puede aplicar para la fijación temporal de las prótesis en las plastías inguinales.

Efecto anti-inflamatorio del adhesivo biológico tixotrópico

El adhesivo biológico tixotrópico de la actual invención tiene un efecto antiinflamatorio local potente en la pared del intestino según las indicaciones de los

Figuras 7, 12 y 13. En 8 días después de la aplicación del adhesivo biológico tixotrópico el adhesivo ha penetrado hasta la mucosa y puede ser visto claramente que no hay reacción inflamatoria (Figura 12). En el Figura 13 puede observarse que once días después de la aplicación del adhesivo biológico tixotrópico el adhesivo es visto en toda la pared intestinal y no hay reacción inflamatoria. Esto se observa después de comparar una sección de tejidos con o sin la aplicación del adhesivo biológico tixotrópico. En las secciones sin el adhesivo, se nota un infiltrado celular inflamatorio después de la creación del defecto y de la sutura de la lesión, sobre todo leucocitos polimorfonucleares (PMNs), como se muestra en las Figuras 10 y 1 1 como una diferencia con una sección semejantemente tratada del intestinó donde el adhesivo biológico tixotrópico penetró la pared del intestino (véase las flechas) en la cual este los cambios inflamatorios no se ven. El Figura 10 muestra una reacción inflamatoria intensa a una sutura (cuerpo extraño) sin la aplicación del adhesivo biológico tixotrópico de la actual invención, 17 días después a la operación. En el Figura 1 , se pueden observar células Gigantes como una reacción inflamatoria en el área serosal con el parche de tejido adiposo en un perro sin la aplicación del adhesivo biológico tixotrópico, 17 días después a la operación. Esto podría ser crítico en algunos ajustes clínicos - una anastomosis o una línea de la sutura en presencia de la peritonitis, porque la infección y la inflamación continua se saben que interfieren con la cicatrización apropiada en mamíferos y la consecuencia podría muy bien ser !a fuga del contenido intestinal en la cavidad peritoneal con sus consecuenciás graves y serias para el paciente. Existen muchos estudios bien hechos que documentan el efecto deletéreo de la infección sobre el proceso curativo.

Uso Clínico del Adhesivo Biológico Tixotrópico al Momento de la Operación El adhesivo biológico tixotrópico no requiere ningún almacenaje, refrigeración o manipulación especial - a diferencia de otros adhesivos que requieren una preparación tardada, compleja y que consume tiempo, después la muestra refrigerada es llevada a la sala de operaciones antes de su aplicación - apenas un minuto o dos con un tipo de instrumento de espátula para dirigir el adhesivo tipo gel y gracias a un efecto tixotrópico especial llega a ser rápidamente menos viscosos y entonces, está listo para ser aplicado en la línea o el defecto de la sutura, etc. Otra alternativa es colocar el envase por 2-3 minutos en un tibio (envase de 40o C) en la mesa de operaciones, y estará otra vez rápidamente listo para su uso.

Pruebas de Absorción en adhesivo biológico tixotrópico

En perros donde se aplica el adhesivo biológico tixotrópico biológico en líneas de sutura y anastomosis, se han obtenido muestras de sangre para determinar la glucosa y los niveles del zinc a diversas horas: básico, en 1 hora, 2 y en 3 horas. Se encontró que los niveles del zinc estuvieron sin cambio y se observo una hiperglucemia leve a 30 mínimos y 1 hora que vuelve al normal en 2 horas. Estos cambios también fueron observados en animales simulados, es decir en perros con las líneas de la sutura sin la aplicacipon del adhesivo biológico tixotrópico biológico, y se conoce que ocurre después de la administración de la anestesia y del trauma de la operación misma. Esto refuerza que el adhesivo biológico tixotrópico actúa de forma tópica, "in-situ" y éste también ayudará para el aprobación por el PDA y otras entidades reguladoras internacionales, porque será registrado como Dispositivo Médico II de acción corta.

Pruebas de estabilidad aceleradas (tiempo de anaquel, caducidad) del adhesivo biológico tixotrópico

Estas pruebas conducidas utilizando un envase apropiado o uno diseñado para la cirugía endoscópica, han mostrado que en un tiempo de 6 meses el adhesivo biológico tixotrópico biológico sigue estando activo sin la necesidad de la refrigeración o manipulación o almacenaje especiales.

Pruebas bacteriológicas en adhesivo biológico tixotrópico

Múltiples muestras múltiples de adhesivo biológico tixotrópico fueron enviadas para las pruebas microbiológicas, de la superficie y profundidad en el envase. Todas fueron leídas como "estéril". En algunas instancias este se hizo en envases usados para otros propósitos y no mantenidos estériles, e incluso después 7 días el mismo tipo de muestras permaneció "estéril" aunque el envase había sido abierto y ningunas precauciones antisépticas particulares fueron seguidos en estos casos.

El adhesivo biológico tixotrópico trabaja con y sin la adición de antibióticos

Pruebas repetidas agudas y crónicas en ratas como en perros han documentado que el adhesivo biológico tixotrópico biológico trabaja como protector de aquellas líneas de la sutura con o sin la adición de un antibiótico.

Tanto el adhesivo biológico como la inferíase que cubre al mismo, desaparecen en 3 a 6 días aunque pueden encontrarse varios días más si se utiliza el adhesivo con mayor viscosidad. Esto es particularmente útil tanto en las anastomosis como en las plastías inguinales.

Los autores recomiendan que después de aplicar el adhesivo biológico se "selle" la anastomosis con tejido adiposo vecino como es la rutina de muchos cirujanos, puesto que el adhesivo biológico descrito se adhiere intensamente a dicho tejido graso.

Durante el curso de varios meses procedimientos estériles crónicos en ratas y en perros con las líneas intestinales de la sutura con o sin el adhesivo biológico de la actual invención y con un parche de tejido adiposo colocado sobre la parte superior, fue encontrado que la aplicación del adhesivo de la actual invención produjo una protección considerable a la línea de sutura comenzando en 15-20 minutos y alcanzando su máximo varias horas después de la aplicación según lo medido por el método de la presión que estallaba. Asombrosamente 6 a 7 días después del procedimiento, el parche de tejido adiposo no se puede desprender de la línea de sutura a menos que haya una rasgadura en la pared del intestino lo cual correlciona bien con las presiones obtenidas al comparar esta maniobra con la presión que estallaba de las líneas de sutura sin el adhesivo biológico pero con el parche de tejido adiposo en el lugar. El solicitante también descubrió que la concentración de solutos y por lo tanto la viscosidad es factor importante en el tiempo de pegado ¡nicialmente, pero no después de varias horas de la aplicación, a saber que dentro del rango de la viscosidad mayor descrito previamente, se acorto el tiempo de pegado. La concentración de solutos desempeña también un papel importante porque concede el efecto tixotrópico y es básica para la homogeneidad y la estabilidad del adhesivo biológico; esto es modificado también por la adición de óxido de zinc que actúa como un componente estructural que además de conferir toxotropía al adhesivo, aumenta la viscosidad y disminuye el tiempo de pegado. Este ion del zinc desempeña además un papel muy bien conocido en el proceso curativo a través de la composición de las metalo-enzimas. La adición del óxido de zinc provee de una ventaja inmediata en pacientes con un proceso infeccioso crónico o agudo - tal que peritonitis o sepsia residual, desnutrición, etc. -, para en estos pacientes también se sabe que los niveles del suero de este elemento residual muy importante - ión.zinc, se agoten

La evaluación histológica cuidadosa ha demostrado en estos experimentos, que el adhesivo biológico después de su aplicación, penetra a través de las líneas de sutura y más rápidamente a través de las zonas de las suturas mismas, y avanza en algunos días el grosor total de la pared del intestino y alcanza el nivel de la mucosa donde aparece que el proceso de la reabsorción comienza en esta etapa, como se muestra en las Figuras 7, 8, y 9. La Figura 7 (mancha del masón) muestra que el adhesivo comienza su penetración hacia la pared del intestino 24 días después de la aplicación del adhesivo biológico. No hay inflamación evidente en el área de la posición del parche de tejido adiposo a la serosa. La Figura 8 (mancha del masón - trichrome) muestra que el pegamento biológico penetra y sigue la zona de la sutura misma, 17 días después de la aplicación del adhesivo biológico. La Figura 9 (mancha del masón - trichrome) muestra el adhesivo biológico penetrando desde el área de la serosa a través del grosor del intestino hacia la mucosa, 1 1 días después de la aplicación del adhesivo biológico. La explicación es que una vez en contacto con la mucosa y el lumen del intestino, las α-amilasas metabolizan el polímero y en algunos días este proceso está terminado. Generalmente en 2 semanas, el adhesivo no puede ser observado aunque el parche de tejido adiposo se adhiera firmemente a la línea de la sutura y por supuesto los días críticos de salida han pasado ya cerca.

En el otro aspecto de la invención, el adhesivo biológico colocado solo libremente en la serosa del intestino sin un defecto o las suturas, no produce adherencias entre las asas circundantes del intestino, y desaparece totalmente en 2 o 3 días sin ningún efecto indebido, que por supuesto tenga una implicación clínica muy importante, a saber que no producirá adherencias y la obstrucción futura del intestino siempre que se utilice y por ejemplo, un poco de adhesivo escapado alrededor de la línea de la sutura y del parche de tejido adiposo después de su uso.

El uso del tejido graso circundante "para proteger la anastomosis" y "sellar un defecto", ha sido utilizado empíricamente por décadas por muchos si no todos los cirujanos aunque una prueba definitiva de su valor puede no existe. Sin embargo, el aspirante ha descubierto que el parche del tejido adiposo a la línea de la sutura con el adhesivo biológico, no interfiere de ninguna manera con la movilidad y en general con la estructura y la función del órgano. Por otra parte, el parche de tejido adiposo se adhiere muy fuertemente a la línea donde el adhesivo se ha aplicadó y según lo mencionado anteriormente, varios días de la sutura más adelante, este parche de tejido adiposo no se puede separar de la línea de la sutura y si la fuerza es aplicada es mayor, se produce un desgarro de la serosa o se produce una perforación formal del grosor total de la pared. Cuando el parche de tejido adiposo del tejido graso circundante es aplicado sin el adhesivo biológico, a una línea similar de la sutura, este fenómeno no se observa.

También se ha encontrado que el parche de tejido adiposo del tejido adiposo circundante es más ventajoso que parches de colágeno, de celulosa, etc.

En otra modalidad de la invención presente, algunas fístulas consecuencia de dehiscencias anastomóticas tratadas conservadoramente o sea sin cirugía, o recurrentes en el caso del bypass gástrico, pueden también ser cerradas desde su orificio de origen por procedimientos endoscópicos utilizando el adhesivo biológico de la presente invención en lugar de reoperar al enfermo.

La descripción completa y total del adhesivo, el método, sus aplicaciones y de otras patentes se incluyen en el presente documento para tener un marco de referencia.

EJEMPLO

El ejemplo siguiente se proporciona únicamente para ilustrar la invención reclamada, y no se pretende limitar el alcance de la invención.

Equipo Utilizado

Báscula Mettler Toledo modelo SW (Max 75 kg/150 Ib; Min 0.01 Kg/0.02 Ib) Agitador modelo Eurostar Power b IKA-WERKE (50-2000 1/min)

Propela dentada de tamaño mediano. • Contenedor de acero inoxidable

• Potenciómetro estándar

• Viscosímetro Brookfield

Procedimiento:

1 . En el contenedor de acero inoxidable se adicionó 30% en peso del total de la formulación de agua purificada bidestilada y se adicionó la maltodextrina (55% en peso) mezclando.

2. Continuando con el proceso de fabricación se adicionó 14.9% en peso del total de la formula de él oxido de zinc incrementando la velocidad de agitación.

3. Finalmente se adicionó 0.1 % en peso del total de la fórmula del antibiótico cefalosporina, continuando la agitación hasta que se obtuvo una mezcla homogénea.

4. Se llevó a cabo la etapa de llenado, en donde se realizó de manera cualitativa hasta llegar al cuello del frasco.

5. Se determinó la apariencia, color, olor y los valores de pH y viscosidad al producto final y se obtuvieron los siguientes resultados:

Apariencia: En reposo: Gel casi solido,

Acondicionado para su uso: Liquido Viscoso

Color: Blanco cremoso

pH: 6.9

Viscosidad: En reposo: 102000c. p. Acondicionado para su uso: 19500c. p.

Nota: La preparación del producto para su uso consiste en agitar de madera circular utilizando una espátula durante 1 min o también puede ser confiriéndole temperatura mediante un Baño María (60°C/1 min).

EVIDENCIA EXPERIMENTAL PARA SOPORTE DE LA INVENCIÓN- PROTOCOLO APROBADO POR LA ESCUELA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD ANÁHUAC:

Fase 1

En la primera tase se utilizaron ratas de 250 a 300g en experimentos agudos, en los cuales después de practicar una incisión abdominal media se exteriorizaron las asas de intestino y se aislaron segmentos de 10cm con suturas de seda 4-0. Después, se procedió a hacer una incisión de tres milímetros en el borde anti meséntérico que se suturó con un solo punto de seda 6-0 y por los extremos del asa cerrada se introdujo un catéter No. 16 conectado en "Y" a un manómetro por el cual $e inyectaba suero fisiológico con una jeringa, cuyo método es semejante al descrito por Arnoid y cois.⁶¹ La figura 1 muestra gráficamente el resultado de la presión hidráulica necesaria para producir fuga en el área suturada de cada grupo 1 , 2 y 3. En el grupo 1 se determinó que la presión hidráulica necesaria para producir fuga en el área suturada, fue de 3 a 5 cm. de agua mientras que en el grupo 2 en el cual se había agregado un parche de colágeno de 3mm², la presión hidráulica necesaria para producir dicha fuga fue de 5 a 8c m. de agua. En el grupo 3 se agregó al parche el adhesivo biológico de la presente invención, el cual se dejó secar por 15 minutos y las presiones que se requirieron para producir la fuga de líquido fueron de 18 a 45 cm. de agua lo cual tuvo una diferencia estadísticamente significativa p: 0.005. (prueba ANOVA). En cada grupo se hicieron 28 mediciones.

En conclusión, en esta fase No. 1 se determinó entonces que el adhesivo biológico de la presente invención tiene un efecto protector sobre la línea de sutura que se manifestó por requerir una presión hidráulica mucho mayor para producir la fuga en el grupo 3 comparándolo con los grupos 1 y 2. FASE 2:

En experimentos subagudos y utilizando técnica estéril en ratas de 250 a 300g también, se procedió a practicar una incisión vertical en línea media de 2 a 3cm y se exteriorizó un asa de intestino a la cual se le practicó una incisión de tres milímetros en el borde anti mesentérico. En el grupo 1 se colocó un parche de de colágeno de 3mm² pero sin ninguna sutura ni adhesivo. En el grupo 2 se utilizó un parche de de colágeno de 3mm² al cual se aplicó una cantidad adecuada del adhesivo de la presente invención sobre la superficie que fue colocada sobre la incisión. Posteriormente se procedió a suturar la incisión abdominal utilizando polidioxanona 4- 0 en dos capas. Las ratas fueron regresadas a su jaula y se observaron a las sobrevivientes por tres semanas. La sobrevida en el grupo 1 fue del 52% mientras que en el grupo 2 fue del 75%.

El propósito en esta fase No. 2 fue observar la reacción tisular macro y microscópica en el tejido intestinal, además de la sobrevida. Como se puéde apreciar a partir de las microfotografías mostradas en las Figuras 2 y 3, en el caso de ratas del grupo 1 que murieron en los primeros tres días por peritonitis, se observaron los fenómenos ya conocidos de reacción inflamatoria, infiltrado celular intenso e incluso el defecto intestinal (ver Figura 2). En las necropsias de las ratas sobrevivientes en el mismo grupo, se observaron desde el punto de vista macroscópico múltiples adherencias a la pared abdominal, a las asas vecinas y en dos casos abscesos parietales grandes e histológicamente la presencia de células gigantes (Ver Figura 3). Por otra parte en las ratas sobrevivientes del grupo 2, se observó sorprendentemente que no existían adherencias desde el punto de vista macroscópico y fue impresionante observar en la superficie serosa que era muy difícil determinar el sitio donde había habido una laceración y el parche con el adhesivo de la presente invención dado que la serosa cicatrizó normalmente. Microscópicamente (ver Figura 3), en estos animales no se observó reacción inflamatoria ni la presencia de células gigantes lo cual nos hace concluir que el adhesivo de la invención es muy bien tolerado y desaparece después de varios días. En cuanto al parche de colágeno que utilizan a diario en cirugía genera!, cirugía ortopédica, cirugía neurológica, etc., es bien sabido que su reabsorción ocurre en los primeros 3 a 5 días después de su aplicación.

Como resultado de la observación experimental en esta fase No. 2, se concluyó que el adhesivo biológico de la presente invención es muy bien aceptado por los tejidos intestinales de la rata observándose en ocasiones que fue imposible determinar con certeza el sitio exacto de la aplicación del parche con adhesivo en la lesión no suturada.

FASE 3:

Teniendo como base los resultados obtenidos en las Fases No. 1 y 2, se procedió entonces extender dicha investigación en perros con técnica estéril y se decidió llevar a cabo estas observaciones en el duodeno, a cinco centímetros de la entrada del conducto pancreático. Se aplicó 1 g intramuscular preoperatorio de una cefalosporina de segunda generación. La técnica consistió en practicar una incisión de 6cm vertical, en la línea media justo debajo del apéndice xifoides y mediante tracción cuidadosa gástrica se procedió a exteriorizar el duodeno. Se produjo entonces una laceración de 5 a 6mm² en el borde anti mesentérico con bisturí y una pinza hemostática fina. Luego se aplicó el adhesivo de la invención utilizando un parche de celulosa o colágeno de 3cm² y el duodeno fue regresado a su posición normal después de 12 minutos, o sea que la laceración no se suturó, únicamente se le aplicó el adhesivo con el parche de colágeno. Posteriormente con técnica estéril* se procedió a suturar la aponeurosis con polidioxanona 2-0 sutura continua en dos capas separadas incluyendo tejido subcutáneo. En ésta serie por razones humanitarias no hubo grupo control (o sea sin parche).

Los animales fueron observados durante 3 semanas y fueron sacrificados con una dosis intravenosa de pentotal sódico. En dos ocasiones la necropsia se efectuó a los dos meses. En la necropsia se procedió a determinar si existían adherencias macroscópicas en el sitio de la lesión y colocación del parche y se resecaron segmentos de duodeno para la evaluación microscópica. De un total de 28 perros, 3 murieron en las primeras 72 horas, los dos primeros y otro con una laceración que se extendió al regresar el duodeno a la cavidad peritoneal. La evaluación macroscópica demostró en cuatro animales sobrevivientes mínimas adherencias a tejido graso vecino pero en el resto de los animales en el sitio de la lesión sólo se observó una pequeña cicatriz (ver Figura 5). Las secciones microscópicas, mostradas en la Figura 6, al igual que en la fase 2 previa en las ratas, reveló una cicatrización normal sin evidencia de tejido inflamatorio ni células gigantes. En términos generales se puede decir que a las tres semanas desde el punto de vista macroscópico sólo existía en la superficie serosa de duodeno una muy pequeña cicatriz -como se puede observar en la Figura 5- y microscópicamente un proceso de cicatrización normal sin evidencia de inflamación, cuerpo extraño, etc. -como se puede observar en la Figura 6-.

FASE 4:

Tanto en ratas como en perros y usando técnica estéril los defectos parchados no suturados y algunos suturados con el adhesivo, tanto en el duodeno y yeyuno fueron evaluadas con presión hidráulica a los 8 días y los resultados fueron semejantes: El adhesivo biológico de la invención sella, protege y refuerza los defectos parchados y los suturados.

En conclusión, el adhesivo biológico de la presente invención i) protege temporalmente a las líneas de sutura basados en que se requiere una mayor presión hidráulica en la Fase 1 para producir la fuga de líquido por la línea dé sutura, y ii) produce una mayor sobrevida en las ratas en la Fase 2 y en los perros en la Fase 3 que sufrían de una lesión muy grave en el duodeno donde se sabe que existen secreciones pancreáticas e intestinales que en el transcurso de unas horas digieren la celulosa y/o el colágeno usadas en el parche; por lo que se concluye que el adhesivo de la presente invención produce el sello necesario por sus propiedades adhesivas y esto en cambio determina la sobrevida de la mayor parte de los perros. Tanto en la Fase 2 como en la Fase 3, los hallazgos macroscópicos y microscópicos fueron semejantes: el adhesivo biológico es muy bien tolerado por los tejidos intestinales, y prácticamente no existen adherencias externas e histológicamente no se detectaron rastros de inflamación ni células gigantes. En la Fase 2 fue prácticamente imposible en ocasiones determinar el sitio de la lesión en el intestino de la rata, y en los perros en la Fase 3 sólo existía una pequeña cicatriz. Microscópicamente no existía reacción inflamatoria a cuerpo extraño que nos hace pensar que el adhesivo de la presente invención es biodegradado en los 5 a 8 días después de la aplicación que coincide con el período crítico de cicatrización intestinal en el caso de las anastomosis.

Finalmente, tanto en ratas y en perros se procedió a utilizar el dispositivo experimental de las Fases 1 y 3 a los 8 días de operados los animales, con iguales resultados: se requirieron presiones mayores para producir fugas en la línea de sutura en ese momento del período postoperatorio.

EJEMPLO COMPARATIVO

Para comparar la protección provista por el adhesivo biológico en líneas de sutura o sin el adhesivo, el procedimiento empleado era los siguientes: n perros de ayuno bajo anestesia intravenosa del pentobarbital general con la ventilación endotraqueal, con 1 g de una 2da cefalosporina de la generación, y antisepsia de la piel, una incisión vertical del midline 10 cm fue hecha y la 2da poróión del asa duodenal fue exteriorizada. Dos incisiones transversales de 5 cm fueron realizadas. La primera 4-5 cm distal al borde pancreático y la segunda unos 8-10 cm distal a la incisión anterior. Ambas fueron suturadas con una sutura continua de vicryl 2-0 y comprobada la Integridad sin fugas. Entonces, ambas fueron secadas cuidadosamente con una esponja y un parche de tejido adiposo vecino se aplicó sin tensión y se fijó el borde libre con una sola sutura de vicryl 3-0. Antes de que el parche del tejido adiposo fuera aplicado en la primera incisión, el adhesivo biológico fue aplicado con un cottonette estéril. El asa duodenal fue mantenida su posición externa durante 15 min. y entonces fue regresada cuidadosamente al abdomen y la incisión suturada en un solo plano con una sutura continua de Vicryl 2-0 y la piel fue suturada con monocryl 4-0 subdérmico.

Los perros fueron cuidados para en el laboratorio por el veterinario. No hubo mortalidad. En el 7mo día postoperatorio fueron reoperados con una técnica similar y una incisión de 16 cm fue hecha con cuidado especial en la lisis de las adherencias encontradas y el asa duodenal fue exteriorizado otra vez. Ambas áreas de la incisión fueron ocluidas por separado con las pinzas rectas de Kocher colocadas 4 cm próximal y distal al lugar de la incisión y la presión estallamiento fue medida. En la primera incisión (con el adhesivo biológico de la actual invención) era común observar que la presión cada vez mayor produjo laceraciones en la proximidad o el borde de las pinzas y no en la Incisión con el parche de tejido adiposo a diferencia coh las suturas sin el adhesivo biológico donde las fugas fueron observadas generalmente en el área de la incisión y línea de sutura. Las presiones requeridas para producir las laceraciones eran substancialmente más altas en la primera incisión comparada a las incisiones sin el adhesivo biológico de la actual invención. Una vez que la presión fue medida el parche de tejido adiposo fue disecado se encontró otra vez estarmucho más adherido en las incisiones con el adhesivo biológico.

Estos hallazgos se correlacionan bien con los resultados en la fase 4 en la cual en 7 días tales parches de tejido adiposo eran muy adherentes en la reoperación en las incisiones con el adhesivo biológico, y si una fuerza mayor fuera aplicada para separarlo, se producían laceraciones serosas y ocasionalmente un desgarro total de pared se produjo.

En los casos donde el adhesivo biológico fugaba alrededor del área del parche adiposo ningunas adherencias fueron encontrado en la reoperación que se correlaciona bien con los resultados anteriores que el adhesivo biológico aplicado libremente en las superficies serosas de las asas del intestino, desaparece én 2 o 3 días sin efectos indeseables ni adherencias. El adhesivo biológico de la actual invención cuando se aplicó a las líneas de sutura con un parche adiposo, produce un sello sólido sobre la línea de sutura que proporciona indudablemente más protección y previene las fugas.

Aunque se ha descrito en detalle y utilizando un ejemplo una forma de aplicación específica de la presente invención, se debe entender que es susceptible de diversas modificaciones y formas alternativas, sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención. Por lo tanto, la intención no es limitar la invención a la forma particular descrita, sino en vez de ello, cubrir todas las modificaciones, equivalentes y alternativas que caen dentro de los alcances de la invención como se reclama por las reivindicaciones anexas y que pueden adaptarse a diferentes usos y aplicaciones.

Los ejemplos anteriores se pueden repetir con resultados similares exitosos substituyendo algunos de los reactivos que en forma genérica o específica se señalan, y/o las condiciones descritas en el presente invento en los ejemplos utilizados.

De la descripción anterior alguien experto en el área puede darse cuenta de las características esenciales del presente invento y que, sin apartarse del espíritu y perspectiva del mismo, se pueden hacer cambios y modificaciones del invento para adaptarlo a otros usos y aplicaciones.

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Claims

REIVINDICACIONES

1 . Un adhesivo biológico tixotrópico para proteger y sellar anastomosis y líneas de sutura en las cavidades internas del cuerpo, el adhesivo conteniendo dextrina como elemento de dispersión, en donde el adhesivo biológico comprende un componente estructural que confiere tixotropía al adhesivo, en donde dicha fórmula contiene 80-97% del peso de la dextrina en base al peso total, como elemento de dispersión y a su vez la dextrina contiene del 45-75% de contenidos sólidos, y

en donde el adhesivo biológico tixotrópico tiene una viscosidad por arriba de 100,000 cp en un estado de reposo y una viscosidad de aplicación en el rango de 1 5,000 a 27,000 cp, un pH de 6.5 a 7.5, una TGA de 61 .12 y presenta una adhesividad a 24 horas de 6 MPa.

2. Un adhesivo biológico tixotrópico de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde la dispersión es una dispersión de dextrina mezclada con agua.

3. Un adhesivo biológico tixotrópico de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde el adhesivo contiene del 88 al 92% en peso de la dispersión, basado en el peso total del adhesivo.

4. Un adhesivo biológico tixotrópico de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde la dispersión de dextrina tiene un contenido de sólidos del 60 al 68%.

5. Un adhesivo biológico tixotrópico de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde la dextrina tiene un equivalente de dextrosa (ED) de 10 - 1 1 .

6. Un adhesivo biológico tixotrópico de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde la dextrina tiene un pH en solución al 20% de 4 a 7.

7. Un adhesivo biológico tixotrópico de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde la dextrina empleada en el adhesivo es un polvo blanco soluble de bajo dulzor no higroscópico con una densidad de 0.5 a 0.6 g/ml.

8. Un adhesivo biológico tixotrópico de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde la dextrina es una maltodextrina.

9. Un adhesivo biológico tixotrópico de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde el componente estructural que confiere tixotropía al adhesivo es un óxido de metal insoluble.

10. Un adhesivo biológico tixotrópico de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde dicho componente estructural que confiere tixotropía al adhesivo es un compuesto de calcio, hierro, titanio, zirconio, cobalto o zinc.

1 1 . Un adhesivo biológico tixotrópico de acuerdo a la reivindicación 10, en donde el componente estructural que confiere tixotropía al adhesivo es óxido dé zinc.

12. Un adhesivo biológico tixotrópico de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde el componente estructural que confiere tixotropía al adhesivo está presente en una cantidad que entre el 10 y 12% en peso basado en el peso total del adhesivo.

13. Un adhesivo biológico tixotrópico de acuerdo a la reivindicación 1 , que comprende además al menos un antibiótico, en donde dicho antibiótico es kanamicina.

14. Un adhesivo biológico tixotrópico de acuerdo a la reivindicación 13, en donde el antibiótico está presente en una cantidad que varía entre 0.1 y 1 % en peso basado en el peso total del adhesivo.

15. Un adhesivo biológico tixotrópico de acuerdo a la reivindicación 14, en donde el antibiótico está presente en una cantidad que varía entre 0.2 y 0.5% en peso basado en el peso total del adhesivo

16. Un adhesivo biológico tixotrópico de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde el adhesivo contiene hasta 19% en peso del componente estructural que confiere tixotropía al adhesivo, y de 0.1 -1 % en peso de cuando menos un antibiótico, con base en el peso total del adhesivo.

17. Un adhesivo biológico tixotrópico de acuerdo a la reivindicación 16, en donde el adhesivo contiene de 10 a 12% en peso del componente estructural que confiere tixotropía al adhesivo, basado en el peso total del adhesivo.

18. Un adhesivo biológico tixotrópico de acuerdo a la reivindicación 17, en donde el componente estructural que confiere tixotropía al adhesivo es óxido de zinc y el antibiótico es kanamicina.

22. Un adhesivo biológico tixotrópico de acuerdo a la reivindicación 1 , que comprende además una interíase de tejido adiposo para evitar adherencias con los órganos y estructuras circundantes.

23. Un método para estimular la cicatrización de los tejidos en un paciente y evitar adherencias con los órganos y estructuras circundantes que comprende:

aplicar al tejido un adhesivo biológico tixotrópico que contiene dextrina como elemento de dispersión, en donde el adhesivo biológico comprende un componente estructural que confiere tixotropía al adhesivo, en donde dicha fórmula contiene 80- 97% del peso de la dextrina en base al peso total, como elemento de dispersión y a su vez la dextrina contiene del 45-75% de contenidos sólidos, y en donde el adhesivo biológico tixotrópico tiene una viscosidad por arriba de 100,000 cp en uh estado de reposo y una viscosidad de aplicación en el rango de 15,000 a 27,000 cp, un pH de 6.5 a 7.5, una TGA de 61 .12 y presenta una adhesividad a 24 horas de 6 MPa; y

aplicar un parche con una ¡nterfase de tejido adiposo sobre el adhesivo biológico tixotrópico.