ES2626831T3 - Polímeros solubles de glucosa altamente ramificados para la nutrición enteral, parenteral y para la diálisis peritoneal - Google Patents
Polímeros solubles de glucosa altamente ramificados para la nutrición enteral, parenteral y para la diálisis peritoneal Download PDFInfo
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Abstract
Polímeros solubles de glucosa altamente ramificados, obtenidos por tratamiento enzimático de almidón, que tiene un contenido en azúcares reductores inferior al 3,5%, preferentemente inferior al 2,5%, más preferiblemente aún inferior al 1%, caracterizados por que presentan: - un porcentaje de enlaces glucosídicos α-1,6 comprendido entre el 20 y el 30%, - una masa molecular media en peso (Mw), determinada por difusión de la luz, comprendida entre 20,000 y menos de 30.000 daltons.
Description
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DESCRIPCION
PoKmeros solubles de glucosa altamente ramificados para la nutricion enteral, parenteral y para la dialisis peritoneal
La invencion tiene por objeto unos polfmeros solubles de glucosa altamente ramificados, obtenidos por tratamiento enzimatico de almidon, que tiene un contenido en azucares reductores inferior al 3,5%, preferentemente inferior al 2,5%, mas preferiblemente aun inferior al 1% y que presenta un porcentaje de uniones glucosfdicas a-1,6 comprendido entre el 20 y el 30%, y una masa molecular media en peso (Mw) seleccionada en un intervalo muy estrecho comprendido entre 20.103 y menos de 30.103 daltons.
Los polfmeros solubles de glucosa altamente ramificados de la presente invencion presentan ademas una baja osmolalidad, determinada segun un ensayo A, de un valor inferior a 25 mOsm/kg, preferentemente comprendido entre 5 y 20 mOsm/kg.
Estos polfmeros pueden ser tambien hidrogenados o isomerizados para incrementar su estabilidad, en particular termica.
Estos polfmeros solubles de glucosa altamente ramificados presentan por otro lado una baja viscosidad y una ausencia de retrogradacion, incluso despues del almacenamiento en fno despues de largos periodos.
La invencion se refiere tambien a un procedimiento de fabricacion de tales polfmeros solubles de glucosa altamente ramificados.
La invencion tiene ademas por objeto unas composiciones que comprenden tales polfmeros solubles de glucosa altamente ramificados. Estas composiciones son utilizables en numerosas aplicaciones industriales, en particular en industrias alimenticias y farmaceuticas.
El adjetivo “soluble” utilizado en relacion con los polfmeros de glucosa de la presente invencion significa que estos polfmeros son solubles en agua.
Los polfmeros de glucosa clasicamente fabricados industrialmente se preparan por hidrolisis de almidones naturales o hubridos y de sus derivados.
Los hidrolizados de almidon clasicos se producen asf por hidrolisis acida o enzimatica de almidon de cereales o de tuberculos. Son en realidad una mezcla de glucosa y de polfmeros de glucosa, de pesos moleculares extremadamente variados.
Estos hidrolizados de almidon (dextrinas, maltodextrinas, etc.) producidos en la industria (con un cierto grado de polimerizacion o DP medio) comprenden una amplia distribucion de sacaridos que contienen al mismo tiempo unas estructuras lineales (uniones glucosfdicas a-1,4) y ramificadas (uniones glucosfdicas a-1,6).
Estos hidrolizados de almidon, y en particular las maltodextrinas se utilizan, generalmente, como transportadores o agente de carga, agente texturizante, soporte de atomizacion, agente de sustitucion de materias grasas, agente filmogeno, agente de control de congelacion, agente anti-cristalizante, o para su aporte nutricional.
El experto en la materia sabe que la composicion sacandica de las maltodextrinas determina al mismo tiempo sus propiedades ffsicas y biologicas.
Es por eso que su higroscopicidad, su fermentescibilidad, su viscosidad, su caracter edulcorante, su estabilidad, su caracter gelificante y su osmolalidad son unos criterios clasicamente apreciados y seleccionados segun sus diferentes campos de aplicacion.
Los conocimientos basicos del comportamiento fisicoqmmico de estos sacaridos conducen de este modo a integrarlos por ejemplo en las soluciones para dialisis peritoneal, los lfquidos parenterales y enterales o en alimentos para diabeticos.
Por este motivo, para estas diferentes aplicaciones, se requieren diversas propiedades ffsicas y biologicas.
Por ejemplo, se conoce que el porcentaje de absorcion de estos sacaridos se determina por la velocidad de vaciado gastrico y por el porcentaje de adsorcion intestinal, cuyo control esta asegurado por la osmolalidad de dichos sacaridos.
A nivel intestinal, las maltodextrinas son hidrolizadas por la a-amilasa pancreatica, lo que lleva a reducir su tamano hasta las dextrinas lfmites, despues un cierto numero de enzimas unidas a la mucosa intestinal, tales como la maltasa, la sucrasa y la a-dextrinasa, que continuan hidrolizando los sacaridos lineales y ramificados en glucosa.
Aunque la glucosa, la maltosa y la maltotriosa pasan facilmente la barrera intestinal (difusion pasiva), no es el caso para los oligosacaridos superiores. Ademas, los oligosacaridos lineales son absorbidos mas rapidamente que los oligosacaridos ramificados.
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Las bacterias del colon fermentaran despues todos los hidratos de carbono que no han atravesado la pared del intestino delgado. Una fermentacion excesiva por estas bacterias conduce entonces frecuentemente a desordenes intestinales tales como calambres y flatulencias.
Se sabe que la osmolalidad influye en la proporcion de absorcion y de secrecion de agua en el intestino delgado. Cuanto mas elevada sea la osmolalidad de un compuesto, mas induce esta a una entrada de fluido en el intestino y conduce a desajustes del intestino (diarrea osmotica), con perdida concomitante de fluidos y de electrolitos.
La osmolalidad de una solucion se define como la cantidad de moles disueltos por kg de agua, implicando que a la misma concentracion en peso seco, la osmolalidad de una maltodextrina clasica aumenta con la disminucion de su DP.
Una osmolalidad elevada significa que las sustancias de bajo peso molecular se unen al agua, lo que hace diffcil el transporte del agua y de los nutrimientos a traves de la pared intestinal. La osmolalidad de la sangre es de aproximadamente 300 mOsm/kg, y con el objetivo de facilitar unos nutrimientos, es deseable que la osmolalidad de la sustancia este claramente por debajo de este valor.
Una dextrina segun el documento WO 95/22.562, de un peso molecular medio de aproximadamente 720.000 daltons y de un grado de ramificacion del 4% aproximadamente, se describe como presentando una osmolalidad de 20 mOsm/kg.
Estas dextrinas se preparan por tratamiento acido del almidon nativo, mas particularmente de la fecula de patata, en condiciones de temperatura elevadas, es decir 110 a 140°C, y en un tiempo de reaccion de 1 a 15 horas, lo que conduce a la formacion de ramificaciones en 1,6 que corresponde al mismo tiempo a enlaces glucosfdicos a-1,6 y p1,6.
Los enlaces glucosfdicos P atfpicos no se hidrolizan por los sistemas enzimaticos del intestino, y conducen a la acumulacion de residuos no digeribles que asimilaran algunas bacterias indeseables del colon.
En el campo de las soluciones parenterales y enterales, se elaboran unas soluciones nutritivas para mantener un paciente con buena salud y para proporcionarle los nutrimientos cuando no se pueda alimentar por las vfas digestivas naturales.
Cuando las soluciones se aporten directamente por via venosa, deben ser isotonicas y se limita asf el aporte de glucosa.
Para proporcionar una energfa diaria de 10.000 kJ, se describe en el artfculo de Food Science Technology de 1999, p. 345-355 por MARCHAL et al., que sena necesario perfundir 14 litros de solucion isotonica de glucosa (5% peso/volumen de glucosa), lo que supera ampliamente las capacidades humanas.
Es posible el aporte de soluciones mas concentradas de glucosa o fructosa (10 a 20% peso/volumen), pero no para largos periodos y con la condicion de efectuar la perfusion en grandes vasos sangumeos, la vena subclavia por ejemplo.
Es asimismo posible administrar unos sacaridos lineales con un DP comprendido entre 2 y 5, ya que estos sacaridos estan hidrolizados por unas maltasas en el rinon y la glucosa liberada se reabsorbe entonces. Es por eso que la utilizacion de oligosacaridos cortos lineales permite aportar suficiente energfa en una solucion isotonica, sin sobre- hidratar al paciente.
Por otro lado, siendo los oligosacaridos lineales de un DP inferior a 7 estables en solucion durante largos periodos de tiempo, se selecciona clasicamente hacer variar el DP entre 2 y 7 para permitir aportar constantemente a los pacientes, en estos largos periodos, toda la energfa necesaria.
Pero esta solucion no es totalmente satisfactoria, y considera solo la explotacion de estructuras glucosfdicas lineales.
En cuanto a la nutricion enteral, se refiere a bebidas que pueden ser ingeridas oralmente o bien ser administradas por via tubular en el estomago o en el intestino delgado.
Para estos fluidos enterales, el problema principal es la diarrea, debido a una osmolalidad demasiado fuerte.
De manera clasica, para remediar este problema, se utilizan unas maltodextrinas que contienen una mezcla compleja de sacaridos lineales y ramificados, con un equivalente de dextrosa (DE) de 10 a 20. Estas maltodextrinas no dan sin embargo total satisfaccion.
Los especialistas de la nutricion enteral y parenteral buscan la solucion de estos problemas tecnicos en la elaboracion de estructuras ramificadas en productos derivados del almidon.
La amilopectina, principal constituyente del almidon, se organiza alrededor del enlace a-1,4 lineales y de enlaces a-
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1,6 que constituyen unos puntos de ramificacion. El conocimiento de las microestructuras ha puesto en evidencia que estos dos tipos de enlaces no se encuentran repartidos de manera uniforme, pero que unas zonas muy densas en enlaces a-1,6 se encuentran juntas a zonas constituidas unicamente de enlaces a-1,4.
Se ha propuesto, en la patente US 4 840 807, o la solicitud de patente JP 11/187 708, extraer las unicas zonas densas en enlaces a-1,6, como fuente de glucosidos de absorcion lenta, en el sentido en el que los enlaces a-1,6 son mas lentos de degradar que los enlaces a-1,4.
Se han desarrollado asf dos familias de productos. La primera se refiere a las dextrinas lfmite preparadas por la degradacion de las zonas de enlaces a-1,4 por una a-amilasa sola, y las dextrinas preparadas por la degradacion de las zonas de enlaces a-1,4 por la accion simultanea de una a-amilasa y de una a-amilasa.
La resistencia de estas dextrinas lfmites a las enzimas digestivas humanas permite utilizarlas para regular la digestion, pero tambien para controlar la glicemia (aplicacion para la alimentacion de los diabeticos). Este efecto se atribuye a un retraso de la velocidad de absorcion digestiva.
Sin embargo, estos compuestos tienen el inconveniente de presentar un peso molecular muy bajo, lo que limita la explotacion en otros campos de aplicacion en los que se necesita disponer de productos que presentan una cierta viscosidad.
La patente EP 207.676 ensena que para un uso en dialisis peritoneal continua y ambulatoria, se prefieren unos hidrolizados de almidon que forman unas soluciones lfmpidas e incoloras al 10% en agua, que tienen un Mw de 5.103 a 1.106 daltons y un mdice de polimolecularidad o Ip bajo.
Esto se traduce por unas composiciones que contienen principalmente unos polfmeros de glucosa de alto peso molecular comprendido entre 5.103 y 5.105 daltons, que no contienen o que contienen muy poca glucosa u oligosacaridos de DP inferior o igual a 3, y ninguno o muy pocos polfmeros de glucosa de Mw superior a 1.106 daltons.
En efecto, para esta aplicacion, los monomeros o polfmeros de bajo peso molecular que atraviesan rapidamente la pared peritoneal carecen de interes para la creacion de un gradiente de presion osmotica duradero, y por otro lado los polfmeros de muy alto peso molecular, superior a 1.106 daltons y que estan desprovistos de cualquier poder osmotico, han de evitarse e incluso proscritos ya que tienen el riesgo de retrogradar y precipitar en el organismo.
La dialisis peritoneal consiste en introducir una solucion de dialisis en la cavidad peritoneal mediante un cateter. Al final de un cierto tiempo, un intercambio de solutos se produce entre la sangre y el dializado. La utilizacion de un agente osmotico adecuado permite el drenado del agua excedente, de la sangre hacia el dializado y paliar asf la deficiencia de los rinones.
El metodo clasico en dialisis peritoneal para eliminar el exceso de agua (ultrafiltracion) y de solutos del organismo consiste en inyectar en la cavidad peritoneal una solucion de dialisis hipertonica con respecto a la sangre por adicion de glucosa como agente osmotico.
El flujo a traves de una membrana semipermeable ideal esta principalmente determinado por el numero total de moleculas de soluto (osmolalidad) presentes en la solucion, independientemente de su tamano. Por el contrario, en el caso de una membrana biologica tal como la membrana peritoneal, el flujo depende unicamente de los solutos que no atraviesan o que atraviesan poco la membrana, y no esta por lo tanto necesariamente unido a la osmolalidad total de la solucion.
Ademas, la capacidad de los solutos a atravesar la membrana depende tambien de la forma de las moleculas, de su carga ionica y tambien de su tamano.
La eleccion de un agente osmotico ideal es delicada: este ultimo debe permitir un gradiente osmotico con el fin de desplazar el agua y las sustancias toxicas de la sangre hacia la solucion de dialisis a traves del peritoneo. Debe tambien ser no toxico y biologicamente inerte, siendo al mismo tiempo metabolizable por el organismo, siendo una parte de este asimilado en la sangre. No debe atravesar la membrana peritoneal demasiado rapidamente, a fin de mantener duraderamente un gradiente de ultrafiltracion y no permitir la acumulacion de sustancias no degradables, indeseables en la sangre.
En su patente EP 667.356, la comparna solicitante ha propuesto un procedimiento de fabricacion, a partir de almidon ceroso, de un hidrolizado de almidon completamente soluble en agua y de bajo mdice de polimolecularidad, inferior a 2,8, que tiene un Mw comprendido entre 5.103 y 1,106 daltons.
Este procedimiento consiste en hidrolizar por via acida una leche de almidon constituida exclusivamente de amilopectina, despues en complementar esta hidrolisis acida por una hidrolisis enzimatica con la ayuda de a-amilasa bacteriana, y en cromatografiar este hidrolizado sobre resinas cationicas fuertes macroporosas en forma alcalina o alcalinoterrea.
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Este hidrolizado de almidon particular, tambien denominado icodextrina, presenta un peso molecular de 12.000 a
20.000 daltons. La mayona de las unidades de glucosa (mas del 90%) de la icodextrina estan unidas por unos enlaces a-1,4, que forman unas cadenas lineales, con una pequena fraccion de cadenas a-1,4 ramificadas en a-1,6 (menos del 10%).
La icodextrina ha permitido una disminucion significativa de la absorcion diaria de glucosa previamente utilizada como agente osmotico en las soluciones para dialisis, llevando asf una ventaja real para el tratamiento de los pacientes diabeticos y/u obesos para los cuales la carga calorica es un factor cntico.
Las soluciones de dialisis peritoneal que contienen icodextrina como agente osmotico (en particular comercializada por BAXTER HEALTHCARE Corp. Bajo el nombre de marca EXTRANEAL®) se utiliza en general para largos intercambios diarios (nocturnos en dialisis peritoneal continua ambulatoria y diurnas en dialisis peritoneal automatizada).
Esta icodextrina podna no obstante ser tambien mejorada si se dispone de un agente osmotico menos glicemiante, y cuyo poder osmotico durana mas tiempo, llevando a un aligeramiento significativo del procedimiento de tratamiento de dialisis.
En efecto, mejorandose el rendimiento de las dialisis, la frecuencia de cambio de bolsas de dialisis disminuina, lo que constituina una cierta mejora de la calidad de vida del paciente.
Asf, el glucosido ideal en dialisis peritoneal debena:
ser soluble en agua,
tener una baja viscosidad,
no degradar, es decir no formar un gel por reorganizacion de las macromoleculas constitutivas de dicho glucosido, inducir una cinetica lenta de aparicion de glucosa en la circulacion sistemica,
ser hidrolizado lentamente, pero completamente degradado por las enzimas del organismo al final de la hidrolisis, ejercer una presion osmotica duradera.
En efecto, en relacion con estos dos ultimos puntos, el devenir de los agentes osmoticos administrados en solucion en la cavidad peritoneal en insuficiencias renales se determina por su estabilidad en el lfquido peritoneal, la importancia de su absorcion en la circulacion sangumea y su velocidad para hidrolizar por la amilasa. Ahora bien, los agentes osmoticos de la tecnica anterior presentan todos el inconveniente de hidrolizarse demasiado rapidamente.
En todo lo anterior, resulta que existe por lo tanto una necesidad no satisfecha de disponer de polfmeros de glucosa que presenten unas propiedades significativas, en particular en terminos de estabilidad y de solubilidad, y que confieran a los productos que los contienen una duracion de vida mas larga y una digestibilidad controlada, lo que permite utilizarlos en particular en los ambitos de la dialisis peritoneal, de la nutricion enteral o parenteral, como regulador de la glicemia.
La comparua solicitante ha tenido el merito de conciliar todos estos objetivos reputados hasta entonces diffcilmente conciliables imaginando y elaborando, a costa de numerosas investigaciones, nuevos polfmeros solubles de glucosa altamente ramificados, obtenidos por tratamiento enzimatico.
Los polfmeros solubles de glucosa altamente ramificados conformes a la invencion, que tienen una cantidad en azucares reductores inferior al 3,5%, preferentemente inferior al 2,5%, mas preferiblemente aun inferior al 1% son asf caracterizados por que poseen un porcentaje de enlaces glucosfdicos a-1,6 muy particular, es decir comprendido entre 20 y 30%, para una masa molecular media en peso seleccionada en un intervalo estrecho, comprendido entre
20.000 y menos de 30.000 daltons.
Estos polfmeros presentan una osmolalidad, determinada segun un ensayo A (descrito en el documento EP 1 369 432) de un valor inferior a 25 mOsm/kg, preferentemente comprendido entre 5 y 20 mOsm/kg.
Como se ha indicado anteriormente, los polfmeros solubles de glucosa ramificados conformes a la invencion presentan un bajo contenido en azucares reductores, inferior al 3,5%, preferentemente inferior al 2,5%, mas preferiblemente aun inferior al 1%. Esta cantidad en azucares reductores se puede adaptar al interior de estos intervalos en funcion de las necesidades relacionadas con su utilizacion. Por ejemplo, para la aplicacion en dialisis intraperitoneal, es posible proponer unos productos que presentan un contenido en azucares reductores hasta el 3,5%.
La determinacion del contenido en azucares de los polfmeros de glucosa ramificados conformes a la invencion se puede efectuar mediante cualquier metodo conocido por el experto en la materia, en particular mediante metodos de reduccion de los licores cuprotartricos o mediante metodos colorimetricos con acido dinitrosalidlico.
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El mdice de enlaces glucosfdicos a-1,6 de los poUmeros solubles de glucosa ramificados conformes a la invencion se determina por analisis RMN del proton. El mdice de ramificacion se expresa entonces en porcentaje, lo que corresponde a la cantidad de la senal del proton, llevado por C1 de una unidad anhidroglucosa unida a otra unidad anhidroglucosa por un enlace a-1,6, cuando se ha dado un valor de 100 al conjunto de las senales de los protones glicosfdicos portados por todos los C1 de los residuos de glucosa de dichos polfmeros de glucosa.
En esta condiciones, los polfmeros de glucosa solubles altamente ramificados conformes a la invencion presentan un porcentaje de enlaces a-1,6 comprendido entre el 20% y el 30%.
Esta cantidad en enlaces glucosfdicos a-1,6 confiere a los polfmeros de glucosa altamente ramificados conformes a la invencion una estructura particular, en terminos de grado de ramificacion con respecto al almidon o al derivado de almidon del cual proceden.
Esta cantidad particularmente elevada en enlaces glucosfdicos a-1,6 hace los polfmeros de glucosa altamente ramificados segun la invencion difmilmente digeribles, lo que contribuye a poder utilizarlos en nutricion enteral como agente regulador de la digestion y como agente regulador de la glicemia, o en todas las aplicaciones en las que se busca una digestion ralentizada que aporte glucosa, en particular en los diabeticos, en los deportistas o en las personas mayores.
Por lo tanto, pueden ser utilmente propuestos para los diabeticos o para los sujetos predispuestos, como alimentos, bebidas o adyuvantes de nutricion que tiene por funcion inhibir la elevacion de la glicemia.
Las masas moleculares medias en peso (Mw) de los polfmeros de glucosa de la presente invencion se miden por cromatograffa de exclusion esterica (SEC, size exclusion chromatography) sobre columna PSS SUPREMA 100 y PSS SUPREMA 1000 montadas en serie y acopladas a un detector de difusion de la luz.
Los polfmeros de glucosa solubles altamente ramificados de la invencion presentan una masa molecular media en peso (Mw) comprendida entre 20.000 y menos de 30.000 daltons, preferentemente comprendida entre 20.000 y 28.000, y de manera particularmente preferida entre 24.000 y 27.000.
Estos polfmeros de glucosa ramificados conformes a la invencion constituyen una nueva familia de polfmeros, caracterizados por un peso molecular particular, muy diferente de aquel de los polfmeros solubles de glucosa ramificados que la comparMa solicitante ha descrito ya en su solicitud de patente EP 1.369.432.
Los polfmeros solubles de glucosa ramificados conformes a la invencion presentan tambien una osmolalidad particularmente baja.
La medicion de la osmolalidad de los polfmeros solubles de glucosa ramificados conformes a la invencion se realiza segun el mismo ensayo A que el descrito en la solicitud de patente EP 1.369.432, y da un valor de osmolalidad inferior a 25 mOsm/kg, preferentemente comprendida entre 5 y 20 mOsm/kg.
No existe, en conocimiento de la comparMa solicitante, ningun polfmero de glucosa que posea tal valor de osmolalidad, para un mdice de ramificacion y una masa molecular media en peso tales como se han indicado anteriormente.
Otras mediciones, efectuadas sobre unas dextrinas lfmites obtenidas por tratamiento de almidon licuado con a- amilasa, comercializadas bajo el nombre de BLD 8 por SANMATSU, presentan para un peso molecular comprendido entre 40.000 y 50.000 daltons y un porcentaje de ramificacion a-1,6 comprendido entre el 8 y el 9%, un valor de osmolalidad de mas de 35 mOsm/kg.
Los polfmeros solubles de glucosa de la presente invencion se producen por tratamiento enzimatico de almidon. Durante su fabricacion, no sufren en particular ningun tratamiento susceptible de introducir unos enlaces glucosfdicos atfpicos tales como los enlaces a- y p-1,2, a- y p-1,3, p-1,4 y p-1,6.
En cuanto a los polfmeros solubles de glucosa ramificados descritos por la comparMa solicitante en su solicitud de patente EP 1.369.432, presentan ciertamente un valor de osmolalidad que no supera los 15 mOsm/kg, pero tienen una masa molecular media en peso superior a la de los polfmeros de la presente invencion, comprendida entre
35.000 y 200.000 daltons.
Este valor de osmolalidad inferior a 25 mOsm/kg, preferentemente comprendido entre 5 y 20 mOsm/kg, confiere asf a los polfmeros solubles altamente ramificados conformes a la invencion unas propiedades que les permiten ser ventajosamente utilizados en el ambito de la nutricion enteral y parenteral.
Su baja osmolalidad y su perfil de masa molecular hacen de estos polfmeros de glucosa altamente ramificados conformes a la invencion perfectos candidatos osmoticos para unas aplicaciones en dialisis peritoneal, como se ejemplificara a continuacion.
La comparua solicitante ha constatado ademas que los polfmeros solubles de glucosa altamente ramificados
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conformes a la invencion presentan una mejor resistencia a la alfa amilasa que los poKmeros solubles de glucosa altamente ramificados de su anterior solicitud de patente EP 1.369.432. Esta resistencia confiere a los polfmeros de glucosa unas ventajas significativas con respecto a los polfmeros de la tecnica anterior, tales como la icodextrina. Hace estos polfmeros menos glicemiantes y prolonga la duracion de su poder osmotico en un medio que contiene alfa-amilasa, autorizando asf su uso en los tratamientos de dialisis de larga duracion.
Finalmente, los polfmeros solubles de glucosa altamente ramificados conformes a la invencion pueden ser ventajosamente modificados por via qmmica o biologica para incrementar su estabilidad, en particular su estabilidad termica.
Es por eso que estos polfmeros pueden ser hidrogenados para proporcionar unos polfmeros cuyo extremo final glucosa reductora esta sustituido por un extremo sorbitol no reductor.
Tal transformacion se puede obtener en particular mediante tecnicas de hidrogenacion catalttica bien conocidas por el experto en la tecnica. Estas tecnicas consisten por ejemplo en someter una solucion de un azucar reductor, en este caso una solucion de polfmeros solubles de glucosa altamente ramificados de la invencion, en presencia de un catalizador con mquel de Raney, a una presion de hidrogeno de 40 a 70 kg/cm2 y a una temperatura de 100 a 150°C. La hidrogenacion se continua algunas horas hasta que el producto hidrogenado no muestre practicamente ya ningun poder reductor.
Los polfmeros solubles de glucosa altamente ramificados segun la invencion pueden tambien ser sometidos a la accion de enzimas extrafdas, en particular de bacterias del genero Rhizobium, Arthrobacter o Sulfolobus que tienen la particularidad de isomerizar el miembro maltosa reductor terminal de los polfmeros en miembros a-a trehalosa no reductores.
Tal isomerizacion se puede obtener por ejemplo gracias a las tecnicas descritas en la patente EP 606.753 cuyas ensenanzas se incorporan aqrn por referencia. Consiste en someter una solucion de polfmeros solubles de glucosa altamente ramificados a la accion de una enzima que forma unos sacaridos no reductores a una temperatura de 40 a 55°C y a un pH comprendido entre 5 y 10.
Se senala aqrn que ninguno de estos dos procedimientos, hidrogenacion o isomerizacion enzimatica, modifica sustancialmente los productos sometidos a estas acciones.
Se pueden preparar los polfmeros solubles de glucosa ramificados de la presente invencion, segun un procedimiento que comprende la sucesion de las etapas siguientes.
1) preparacion de una solucion acuosa de almidon ceroso, que presenta un contenido en materia seca del 10 al 30% en peso,
2) tratamiento de dicha solucion sucesivamente con 2 a 3 ml de una enzima de ramificacion a 30.000 - 50.000 U/ml para 100 g de almidon ceroso, a una temperatura comprendida entre 60°C y 80°C durante un tiempo de 18 a 24 horas, despues con una enzima de sacarificacion seleccionada entre la amiloglucosidasa o la a-amilasa, preferentemente la amiloglucosidasa,
3) fraccionamiento de la solucion obtenida a fin de eliminar las fracciones de bajo peso molecular, preferentemente las que tienen una masa molecular inferior a 9000, y recuperar las otras fracciones, es decir las de alto peso molecular,
4) recoger unos polfmeros de glucosa altamente ramificados asf obtenidos.
El almidon utilizado en el procedimiento reivindicado es un almidon ceroso, dicho de otra manera un almidon rico en amilopectina.
Sin embargo, es posible obtener los polfmeros solubles de glucosa de la presente invencion aplicando el procedimiento anterior a unos almidones diferentes de los almidones ceroso. De manera general, se pueden seleccionar estos entre el almidon natural o tubrido procedente de la patata, de patata con alto contenido en amilopectina (fecula cerosa), de guisante, de arroz, de mandioca, de trigo, de mafz, de mafz o de trigo ricos en amilopectina (mafz o trigo ceroso), de mafz con alto contenido en amilosa, de cortes o de fracciones que pueden ser realizados u obtenidos a partir de almidones, tales como la amilosa, la amilopectina, los cortes granulometricos conocidos por el experto en la tecnica como el almidon de trigo “A” y el almidon de trigo “B”, y las mezclas de los productos antes mencionados.
Los derivados de almidon pueden entenderse como unos almidones procedentes de la modificacion enzimatica, qmmica y/o ffsica, en una o varias etapas, de este almidon.
Los derivados de almidon pueden ser en particular los almidones modificados por una al menos de las tecnicas conocidas de eterificacion, esterificacion, reticulacion, oxidacion, tratamiento alcalino, hidrolisis acida y/o enzimatica (en el origen de las maltodextrinas y dextrinas).
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La comparMa solicitante ha encontrado que los poUmeros de glucosa altamente ramificados conformes a la invencion son facilmente sintetizables a partir de almidones, o de sus derivados, que presentan ya un porcentaje de ramificacion al menos igual al 1%.
La preparacion de los polfmeros de glucosa altamente ramificados conformes a la invencion se realiza modificando las condiciones de realizacion ya descritas en la solicitud de patente EP 1.269.432 de la comparMa solicitante.
En la solicitud de patente EP 1.369.432, la comparMa solicitante recomendaba la utilizacion de 50.000 a 500.000 U de enzima de ramificacion purificada para 100 g de almidon seco o de derivado de almidon, a una temperatura comprendida entre 25 y 95°C, preferentemente a una temperatura comprendida entre 70 y 95°C, durante un tiempo de 18 a 24 horas.
Por enzima de ramificacion, se entienden las enzimas de ramificacion seleccionadas del grupo constituido por las enzimas de ramificacion del glicogeno, las enzimas de ramificacion del almidon y mezcla cualquiera de estas enzimas.
Para la obtencion de los nuevos polfmeros de glucosa altamente ramificados conformes a la invencion, la comparMa solicitante recomienda tratar preferiblemente la solucion de almidon, preferentemente de almidon ceroso, con 2 a 3 ml de enzima de ramificacion a 30.000 - 50.000 U/ml para 100 g de almidon, a una temperatura comprendida entre 60 y 80°C, durante un tiempo de 18 a 24 horas.
La segunda etapa del procedimiento conforme a la invencion consiste tambien en hacer actuar una enzima de sacarificacion como la amiloglucosidasa o la a-amilasa, preferentemente la amiloglucosidasa, sobre la solucion de almidon ceroso previamente tratada con la enzima de ramificacion.
Para la amiloglucosidasa, por ejemplo, las condiciones de reaccion (temperatura y pH) son las siguientes: de 0,15 a 0,25 ml de amiloglucosidasa, por ejemplo de tipo DEXTROZYME W de NOvOZyMeS a 270 AGU/g o de tipo OPTIDEX de SOLVAY ENZYMES a 300 AGU/g para 100 g de almidon a una temperatura de 60°C, un pH de 4 a 5, durante 1 a 3 horas, preferentemente durante 2 horas.
Al final de este tratamiento, los polfmeros de glucosa altamente ramificados solubles de la invencion se obtienen en mezcla con sus productos de degradacion enzimaticas, mayoritariamente constituidos de glucosa, de maltosa y de isomaltosa.
La tercera etapa del procedimiento consiste en efectuar un fraccionamiento con la ayuda de una tecnica conocida seleccionada por ejemplo del grupo de las separaciones sobre membrana y de las cromatograffas, a fin de recuperar las fracciones de alto peso molecular y de eliminar las fracciones de bajo peso molecular, como se describe en la solicitud de patente EP 1.369.432 de la comparMa solicitante.
Sea cual sea el metodo utilizado, los perfiles obtenidos permiten la separacion de la fraccion polisacandica de alto peso molecular que corresponde a los polfmeros de glucosa altamente ramificados solubles conformes a la invencion, con las fracciones oligosacandicas de bajo peso molecular producidos por la hidrolisis y que tiene una masa molecular inferior a 1000 daltons, constituidas esencialmente de glucosa, de maltosa y de isomaltosa.
La ultima etapa del procedimiento conforme a la invencion consiste por lo tanto en recoger las fracciones de peso molecular comprendidas entre 20.000 y menos de 30.000 daltons que corresponden a los polfmeros de glucosa altamente ramificados.
Estas fracciones pueden ser reunidas tal cual, los polfmeros pueden ser precipitados por adicion de etanol, purificados y secados al vacfo o tambien por atomizacion, mediante cualquier tecnica conocida por el experto en la materia.
Las caractensticas fisicoqmmicas particulares de los polfmeros de la presente invencion permiten sus aplicaciones en las industrias de la alimentacion, farmaceuticas, de la cosmetologfa y de la dermatologfa, y mas particularmente aun la farmaceutica, en los campos de la nutricion enteral y parenteral, del control de la glicerina, en el campo de la dialisis peritoneal como agente osmotico y como sustituto de plasma sangumeo.
La presente invencion tiene por lo tanto tambien como objeto unas composiciones que contienen los polfmeros de glucosa altamente ramificados descritos anteriormente. Estas composiciones estan en particular destinadas a ser utilizadas en el ser humano o en el animal en aplicaciones alimenticias y farmaceuticas.
Esta composicion puede presentarse en forma solida para preparacion extemporanea, en forma lfquida, por ejemplo en solucion acuosa o en forma concentrada destinada a ser diluida con agua o con cualquier otro diluyente adecuado.
La invencion tiene tambien por objeto la utilizacion de tales composiciones en la nutricion enteral y parenteral como agente regulador de la glicemia.
En lo que se refiere al campo particular de la dialisis peritoneal, la comparMa solicitante ha encontrado, con la ayuda
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de un ensayo de resistencia a la alfa-amilasa, que los poUmeros conformes a la invencion son particularmente adecuados para la preparacion de soluciones para dialisis peritoneal, as^ como se ejemplifica a continuacion, en la que estos polfmeros son utilizados como agente osmotico.
Se senala que la comparua solicitante ha vencido as^ un prejuicio tecnico segun el cual, como se afirma en particular en la solicitud de patente internacional WO 2004/022602, los productos a base de almidon que pueden ser utilizados en dialisis peritoneal deben presentar un grado de ramificacion a-1,6 preferiblemente comprendido entre el 11 y el 18% y un peso molecular comprendido entre 10.000 y 200.000.
La invencion tiene tambien por objeto una solucion para dialisis peritoneal, caracterizada por que comprende, como agente osmotico, al menos un polfmero soluble de glucosa altamente ramificado, obtenido por tratamiento enzimatico de almidon, que tiene
- un contenido en azucares reductores inferior al 3,5%,
- un porcentaje de enlaces glucosfdicos a-1,6 comprendido entre el 20 y el 30%,
- una masa molecular media en peso (Mw), determinada por difusion de la luz, comprendida entre 20.000 y menos de 30.000 daltons.
En tal solucion para dialisis peritoneal, el polfmero soluble de glucosa altamente ramificado que tiene un contenido en azucares reductores inferior al 3,5% presenta preferentemente
- un porcentaje de enlaces glucosfdicos a-1,6 comprendido entre el 20 y el 25%
- una masa molecular media en peso (Mw), determinada por difusion de la luz de un valor comprendido entre 24.000 y 27.000 daltons.
La solucion para dialisis peritoneal segun la invencion puede ademas comprender unos electrolitos fisiologicamente aceptables, como el sodio, el potasio, el calcio, el magnesio, el cloro, con el fin de evitar la perdida por transferencia de electrolitos de suero hacia el peritoneo.
La solucion, cuando se obtiene por disolucion en agua de los polfmeros altamente ramificados segun la invencion, debe ser lfmpida e incolora. Esta preferentemente libre de endotoxinas, de peptido-glucanos y de beta-glucanos, asf como de contaminantes que provienen de la materia prima o de preparaciones enzimaticas utilizadas para su fabricacion.
De este modo, los polfmeros altamente ramificados utilizados en dicha solucion habran sufrido preferentemente una purificacion a fin de quitar cualquier coloracion o cualquier contaminante indeseable tal como protemas, bacterias, toxinas bacterianas, fibras, trazas de metales, etc.
Esta etapa de purificacion se puede realizar segun las tecnicas conocidas por el experto en la materia.
La solucion para dialisis segun la invencion puede comprender tambien unos agentes tampones (lactato, acetato, gluconato en particular) y otros aditivos tales como aminoacidos, insulina, polioles tales como, por ejemplo, sorbitol, eritritol, manitol, maltitol, xilitol, o los hidrolizados de almidon hidrogenados.
La adicion de polioles a la composicion, y preferentemente de polioles apirogenos y libres de las impurezas descritas anteriormente (endotoxinas y otros restos de origen bacteriano en particular) permite aumentar la osmolalidad de la solucion de manera mas ventajosa que con la glucosa o la maltosa, debido a su poder osmotico superior y por que no son reductores.
Finalmente, es tambien posible complementar la solucion de dialisis que contiene los polfmeros solubles de glucosa altamente ramificados de la invencion con glucosa, maltosa y/o polfmeros de glucosa.
Unas soluciones para dialisis peritoneal a base de aminoacidos presentan un cierto interes en la prevencion del envejecimiento acelerado del peritoneo relacionado con la glucosa y con sus derivados, incluso si su coste y el riesgo de un delicado control de la acidosis limita la prescripcion exclusiva y continua.
Se puede entonces considerar componer una mezcla de diferentes moleculas en una misma solucion para dialisis peritoneal: glucosa, polfmeros solubles de glucosa altamente ramificados conformes a la invencion y aminoacidos.
Se prefiere entonces proceder a la esterilizacion separada de estos diferentes constituyentes (utilizacion de bolsas compartimentadas), a fin de evitar en particular generar unos productos de degradacion de la glucosa (Glucose Degradation Products o GDPs) o unos productos que resultan del enlace de la glucosa a dichos aminoacidos (o AGEs) responsables de efectos nefastos sobre la estabilidad de la membrana peritoneal.
La solucion para dialisis segun la invencion es por otro lado ventajosa, con respecto a los productos de la tecnica anterior, ya que el agente osmotico que contiene permite ejercer una presion osmotica duradera e induce a una
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cinetica lenta de aparicion de glucosa, siendo al mismo tiempo estable a la retrogradacion, respondiendo as^ a los principales criterios definidos anteriormente.
Otras caractensticas y ventajas de la invencion apareceran a la lectura de los ejemplos no limitativos descritos a continuacion.
Ejemplo 1
Se prepara una leche de almidon a partir de un almidon de ir^z ceroso fluidificado acido con un nivel de fluidificacion WF de aproximadamente 90, comercializado por la comparna solicitante bajo el nombre de marca de CLEARGUM® CB 90.
Para ello, se prepara una suspension de almidon al 25% de materia seca bajo agitacion ajustando el pH a 7,5.
La solubilizacion total del almidon se realiza en una caldera continua a 145°C durante 3 a 4 minutos. Despues, la solucion se enfna a 70°C y la enzima de ramificacion del glicogeno purificada de Bacillus stearothermophilus (segun un protocolo conocido por otro lado por el experto en la materia) se anade de forma continua a razon de 2,5 ml de solucion de enzima a 40.000 U/ml para 100 g de sustrato seco.
La reaccion enzimatica se lleva a cabo durante 20 horas a 70°C y a pH 7, despues se detiene por calentamiento a 90°C durante 1h.
El tratamiento complementario con 0,20 ml de amiloglucosidasa (DEXTROZYME W de NOVOZYMES a 270 AGU/g) para 100 g de almidon seco se efectua en el medio de reaccion anterior llevado a la temperatura de 60°C y a pH de 4,3.
La incubacion se realiza durante 2 horas, y la reaccion se detiene por calentamiento durante 1h a 90°C.
La solucion se purifica entonces por tratamiento sobre carbon activo a razon del 2% com/seco de NORIT SX+, a pH 5 durante 1h y despues se filtra.
La solucion final se fracciona entonces por ultrafiltracion sobre membrana con un umbral de corte de 9000 daltons (membrana ES209 de PCI), y el concentrado se recoge y se atomiza.
La tabla I siguiente presenta los resultados de las caractensticas fisicoqmmicas del polfmero soluble de glucosa ramificado conforme a la invencion asf obtenido.
Tabla I
- Porcentaje de enlaces a-1,6 (%)
- 22,9
- Mw (103 daltons)
- 25
- Contenido en azucares reductores (determinacion Bertrand (%))
- 2,3
- Glucosa (%)
- 0,6
- Osmolalidad (mOsm/kg)
- 18
Ejemplo 2
Este ejemplo hace referencia a un ensayo realizado en condiciones semi-industriales.
En una cuba de 1,5 m3, se diluyen 175 kg de CLEARGUM® CB 90 en agua para alcanzar un contenido en materia seca del 13%. El pH se ajusta a 7.
La solubilizacion total del almidon se realiza en una caldera continua semi-industrial a aproximadamente 150°C durante algunos minutos a un caudal de 400 kg/h. La solucion se enfna entonces de forma continua a 70°C y la enzima de ramificacion de glicogeno purificado de Bacillus stearothermophilus se anade de forma continua a razon de 2,5 ml de solucion de enzima a 40.000 U/ml para 100 g de sustrato seco.
La reaccion enzimatica se lleva a cabo durante 20 horas a 70°C y a pH 7, en una cuba agitada y despues se detiene por calentamiento a 90°C durante 1h.
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El tratamiento complementary con 0,18 ml de amiloglucosidasa (OPTIDEX de SOLVAY ENZYMES a 300 AGU/g) para 100 g de almidon seco se efectua en el medio de reaccion anterior llevado a la temperatura de 60°C y al pH de 4,3.
La incubacion se realiza durante 2 horas, y la reaccion se detiene por calentamiento durante 1 h a 90°C.
La solucion se purifica entonces por tratamiento con la ayuda de carbon activo a razon de 2% com/seco de NORIT SX+, a pH 5 durante 1h, despues se filtra.
La solucion final se fracciona entonces por ultrafiltracion sobre membrana con un lfmite de corte de 9000 daltons (membrana ES209 de PCI).
La solucion procedente del tratamiento de ultrafiltracion se purifica entonces por desmineralizacion, despues por un nuevo tratamiento por carbon activo a razon del 2% com/seco de NORIT SX+.
La solucion final se filtra despues y se atomiza en condiciones estandares conocidas por el experto en la materia.
La tabla I siguiente presenta los resultados de las caractensticas fisicoqmmicas del polfmero soluble de glucosa ramificado conforme a la invencion asf obtenido.
Tabla I
- Porcentaje de enlaces a-1,6 (%)
- 22
- Mw (103 daltons)
- 29,8
- Contenido en azucares reductores determinacion Bertrand (%)
- 0,6
- Glucosa (%)
- < 0,01
- Osmolalidad (mOsm/kg)
- 8
Ejemplo 3
Se preparan unas soluciones acuosas de polfmeros altamente ramificados conformes a la invencion, obtenidos segun el ejemplo 1, que se pone en contacto con una amilasa de origen pancreatico a fin de estimular la hidrolisis de productos dentro del peritoneo.
Se continua el desarrollo en el tiempo de la hidrolisis amilasica midiendo los azucares reductores formados y la glucosa que aparece en el medio de reaccion.
Este ensayo permite evaluar la resistencia de los polfmeros a la hidrolisis amilasica, que es un criterio esencial en la eleccion de un agente osmotico para solucion de dialisis.
El polfmero del ejemplo 1 se ensaya en comparacion con la icodextrina (agente osmotico de la tecnica anterior).
A tftulo comparativo, se ensayan tambien otros polfmeros, preparados por la comparua solicitante segun la ensenanza de su patente EP 1.369.432.
Se trata de los productos “a” y “b” tales como preparados conforme al ejemplo 3 y del producto Z tal como se prepara conforme al ejemplo 2 de dicha solicitud de patente EP 1.369.432.
La icodextrina se fabrica conforme a la patente EP 667.356 citada en la descripcion.
Se realiza un control maltosa para validar el modelo in vitro de digestion enzimatica.
Las condiciones de realizacion para la digestion amilasica son las siguientes:
- pesar precisamente 0,6 g de producto a ensayar,
- anadir 150 ml de tampon maleato de Na pH 7 a 0,1 mol/l,
- agitar hasta la disolucion del producto,
- colocar los frascos en bano mana durante 15 minutos, para que la temperatura de la solucion sea de 37°C,
- realizar una extraccion de 1,5 ml en el tiempo 0 minuto (extraccion SI),
- anadir 0,15 g de pancreatina de cerdo (a-amilasa de origen animal),
- incubar a 37°C en bano con termostato bajo agitacion durante 300 minutes,
- realizar unas extracciones de 1,5 ml en los tiempos: 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300 minutes,
- detener la reaccion enzimatica colocando las extracciones en un bano en seco a 100°C, durante 10 minutos,
5 - analizar la glucosa sobre las extracciones, para simular el impacto sobre la glicemia del producto estudiado,
- analizar los azucares reductores sobre las extracciones para estudiar la velocidad de hidrolisis.
Para el analisis de la glucosa, se utiliza un metodo colorimetrico, realizado en un automata HITACHI 704 (ROCHE). El reactivo utilizado es un reactivo que contiene las enzimas GOD/PAP (glucosa oxidasa, peroxidasa).
El volumen de reactivo utilizado es de 500 microlitros, el volumen de muestra es de 5 microlitros y la temperatura de 10 la reaccion es de 30°C.
El metodo utilizado para el analisis de los azucares reductores es el metodo de SOMOGYI NELSON. En un tubo taponado, se introducen 200 microlitros de muestra, se anaden 200 microlitros de solucion de trabajo (reactivos tartrato de sodio y sulfato de cobre).
Se lleva a ebullicion, se anade, despues del enfriamiento el reactivo arsenomoltedico, y despues agua.
15 La solucion obtenida se deposita en una microplaca, despues se lee la absorbancia en lector de microplacas a una longitud de onda de 520 nanometros.
Los resultados se reunen en las tablas siguientes:
1. Cinetica de aparicion de la glucosa (en % liberado sobre seco)
- Tiempo (min)
- MALTOSA Polfmero segun la invencion "a" "b" Z ICODEXTRINA
- SI
- 0,26 0,36 3,35 0,00 0,53 0,28
- 15
- 0,79 1,79 5,31 1,59 - 3,07
- 30
- 1,06 1,91 5, 68 1,96 2,11 3, 63
- 45
- 1,59 2,21 5,86 2,24 - 3,91
- 60
- 2,12 2,12 6,14 2,52 2,37 4,19
- 90
- 2,65 2,43 6,52 2,89 - 4,75
- 120
- 3,44 2,63 6,61 3,17 2,90 5,31
- 180
- 5,03 3,21 7,26 4,76 3,43 6,15
- 240
- 6,35 3,62 8,10 - 3,96 6,99
- 300
- 7,68 4,01 8,38 5,41 4,22 7,82
20
2. Cinetica de aparicion de los azucares reductores (en % sobre seco)
- Tiempo (min)
- MALTOSA Polfmero segun la invencion "a" "b" Z ICODEXTRINA
- SI
- 51,01 2,25 5,76 0,88 1,45 2,74
- 15
- 47,94 10,20 19,33 18,96 - 30,39
- 30
- 48,29 9,53 20,00 19,04 11,00 32,53
- 45
- 48,55 11, 93 20,25 19,78 - 32,46
5
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- Tiempo (min)
- MALTOSA Polfmero segun la invencion "a" "b" Z ICODEXTRINA
- 60
- 48,84 11,42 19,92 20,80 11,10 32,95
- 90
- 49,42 11,29 20,37 19, 42 - 34,16
- 120
- 47,15 10,23 00 CD CM 21,04 12,16 34,40
- 180
- 48,87 13,04 22,46 21,79 12,22 36, 64
- 240
- 50,90 12,60 23,05 23,11 12,29 37,03
- 300
- 52,20 13,66 22,67 22,88 13,64 37,06
3. Smtesis de los resultados
- PRODUCTOS ENSAYADOS
- % de glucosa liberada a 300 min. % de azucares reductores formados a 300 min. Porcentaje de enlaces a-1,6 en % Masa molar (daltons)
- MALTOSA
- 7,68 52,20 0 342
- ICODEXTRINA
- 7,82 37,06 O) cn 00 12.000 - 20.000
- Polfmero conforme a la invencion
- 4,01 13, 66 22,9 25.000
- "a"
- 8,38 22,67 19,4 33000
- "b"
- 5,41 22,88 14,3 68000
- Z
- 4,22 13,64 24,2 45000
Segun los resultados obtenidos con los compuestos “a” y “b” y Z, la comparua solicitante, en su solicitud de patente EP 1.369.432 deduda ya que cuanto mas aumente el porcentaje de ramificacion (el porcentaje de enlace a-1,6), mas disminuira la hidrolisis amilasica. Esta ultima es tambien dependiente del peso molecular. Asf, cuanto mas elevado sea el porcentaje de ramificacion y mas pequeno sea el peso molecular, menos atacada por la amilasa resultara la molecula.
Aunque el polfmero soluble de glucosa ramificado segun la invencion confirma esta tendencia, se debe no obstante senalar que a pesar de que presenta un nivel de ramificacion a-1,6 inferior al compuesto Z, y un peso molecular practicamente 2 veces mas debil, este se caracteriza por un nivel de hidrolisis equivalente, incluso ligeramente inferior al de dicho compuesto Z.
El polfmero soluble de glucosa ramificado de la invencion constituye por lo tanto el mejor compromiso en terminos de peso molecular, estructura ramificada y comportamiento en cuanto a su resistencia amilasica.
Por otro lado, con respecto a la icodextrina, que es un compuesto de referencia como agente osmotico en dialisis peritoneal, los polfmeros solubles de glucosa conformes a la invencion constituyen una variante mejorada ya que presentan una resistencia a la hidrolisis por la amilasa pancreatica claramente superior a la de la icodextrina.
Esto significa sobretodo que el producto de la presente invencion presenta una cierta ventaja en terminos de poder glicemiante, para un peso molecular muy similar a la icodextrina.
Para confirmar esta observacion, la comparMa solicitante ha emprendido un estudio que tiene como objetivo comparar la capacidad de estos dos compuestos para ejercer un poder osmotico duradero en el tiempo, mediante la determinacion de la distribucion de las masas molares del producto despues de la accion de la a-amilasa pancreatica.
En efecto, se conoce bien por el experto en la materia que cuando mas rapidamente hidroliza un compuesto en pequenas moleculas, menos podra ejercer un poder osmotico duradero en el tiempo en dialisis peritoneal.
La tabla siguiente traduce la distribucion de las masas molares de la icodextrina y del polfmero soluble de glucosa
ramificado conforme a la invencion, masas molares medidas despues de la digestion de la a-amilasa. Esta distribucion se expresa en % de productos cuyo peso molecular es superior a 1000 daltons.
- % de masas molares > 1000 daltons
- ICODEXTRINA
- 37,8
- Polfmero conforme a la invencion
- 88
5 Parece por lo tanto que aproximadamente el 62% de la icodextrina se ha hidrolizado en moleculas de menos de 1000 daltons despues de 300 minutos de digestion amilasica, mientras que solo el 22% lo ha sido para el polfmero soluble de glucosa conforme a la invencion.
A peso molecular equivalente, el polfmero soluble de glucosa ramificado conforme a la invencion presenta por lo tanto un mejor comportamiento que la icodextrina, y constituye un producto muy interesante para una utilizacion en 10 dialisis peritoneal.
Claims (13)
- 51015202530354045REIVINDICACIONES1. PoUmeros solubles de glucosa altamente ramificados, obtenidos por tratamiento enzimatico de almidon, que tiene un contenido en azucares reductores inferior al 3,5%, preferentemente inferior al 2,5%, mas preferiblemente aun inferior al 1%, caracterizados por que presentan:- un porcentaje de enlaces glucosfdicos a-1,6 comprendido entre el 20 y el 30%,- una masa molecular media en peso (Mw), determinada por difusion de la luz, comprendida entre 20,000 y menos de 30.000 daltons.
- 2. Polfmeros segun la reivindicacion 1, caracterizados por que presentan una osmolalidad, determinada segun un ensayo A, de un valor inferior a 25 mOsm/kg, preferentemente comprendido entre 5 y 20 mOsm/kg, consistiendo el ensayo A en determinar la osmolalidad de una solucion que contiene 100 g seco de dichos polfmeros de glucosa altamente ramificados dispuestos en 1 kg de agua, con la ayuda de un osmometro MARK 3 de FISKE®ASSOCIATES.
- 3. Polfmeros segun la reivindicacion 1o 2, caracterizados por que son isomerizados enzimaticamente de manera que sus extremos reductores sean transformados en trehalosa, o son hidrogenados.
- 4. Procedimiento de preparacion de los polfmeros solubles de glucosa altamente ramificados segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que se:1) prepara una solucion acuosa de almidon ceroso, que presenta un contenido en materia seca del 10 al 30% en peso,2) trata sucesivamente dicha solucion con 2 a 3 ml de na enzima de ramificacion a 30.000 - 50.000 U/ml para 100 g de almidon ceroso, a una temperatura comprendida entre 60°C y 80°C durante un tiempo de 18 a 24 horas, despues con una enzima de sacarificacion seleccionada entre la amiloglucosidasa o la a-amilasa, preferentemente la amiloglucosidasa,3) efectua un fraccionamiento de la solucion obtenida a fin de eliminar las fracciones de bajo peso molecular y recuperar las fracciones de alto peso molecular,4) recogen los polfmeros de glucosa altamente ramificados asf obtenidos.
- 5. Procedimiento de preparacion de polfmeros solubles de glucosa altamente ramificados segun la reivindicacion 4, caracterizado por que se trata la solucion acuosa de almidon:- con de 2 a 3 ml de enzima de ramificacion a 30.000 - 50.000 U/ml para 100 g de almidon, a una temperatura comprendida entre 60 y 80°C durante un tiempo de 18 a 24 horas,- despues con 0,15 a 0,25 ml de amiloglucosidasa para 100 g de almidon, a una temperatura de 60°C, a un pH de 4 a 5, durante un tiempo comprendido entre 1 y 3 horas, preferentemente durante 2 horas.
- 6. Composiciones destinadas a ser utilizadas en el ser humano y el animal en aplicaciones alimenticias y farmaceuticas, caracterizadas por que contienen los polfmeros de glucosa altamente ramificados segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o susceptibles de ser obtenidos mediante el procedimiento segun una u otra de las reivindicaciones 4 a 5.
- 7. Utilizacion de la composicion segun la reivindicacion 6, en la nutricion enteral y parenteral y como agente regulador de la glicemia.
- 8. Solucion para dialisis peritoneal, caracterizada por que comprende, como agente osmotico, al menos un polfmero soluble altamente ramificado segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
- 9. Solucion para dialisis segun la reivindicacion 8, caracterizada por que el polfmero soluble altamente ramificado que tiene un contenido en azucares reductores inferior al 3,5% presenta:- un porcentaje de enlaces glucosfdicos a-1,6 comprendido entre el 20 y el 25%- una masa molecular media en peso (Mw) determinada por difusion de la luz, comprendida entre 24.000 y 27.000 daltons.
- 10. Solucion para dialisis peritoneal segun la reivindicacion 8 o 9, caracterizada por que comprende ademas un poliol seleccionado del grupo formado por el sorbitol, el manitol, el maltitol, el xilitol, el eritritol y los hidrolizados de almidon hidrogenados.
- 11. Solucion para dialisis peritoneal segun la reivindicacion 10, caracterizada por que comprende ademas unosagentes tampones tales como las sales de lactato, de acetato y de gluconato.
- 12. Solucion para dialisis peritoneal segun una cualquiera de las reivindicaciones 8 a comprende ademas glucosa, maltosa y/o polfmeros de glucosa.
- 13. Solucion para dialisis peritoneal segun una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 5 comprende ademas unos aminoacidos y glucosa.11, caracterizada por que 11, caracterizada por que
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