ES2269943T3 - Polimeros solubles de glucosa altamente ramificados y su procedimiento de obtencion. - Google Patents
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Abstract
Polímeros solubles de glucosa altamente ramificados que tienen un contenido en azúcares reductores inferior al 1%, caracterizados porque presentan: - una proporción de enlaces glucosídicos a-1, 6 superior al 10%, preferiblemente comprendida entre el 12 y el 30%, - un peso molecular, determinado por difusión de la luz, de un valor
Description
Polímeros solubles de glucosa altamente
ramificados y su procedimiento de obtención.
La invención tiene por objeto polímeros solubles
de glucosa altamente ramificados que tienen un contenido de
azúcares reductores inferior al 1% y que presentan una proporción de
enlaces glucosídicos \alpha-1,6 especialmente
elevada, superior al 10%, para una distribución de peso molecular
muy estrecha, comprendida entre 0,3.10^{5} y 2.10^{5} daltones
y una osmolalidad muy baja, comprendida entre 1 y 15 mOsm/kg.
Estos polímeros solubles de glucosa ramificados
presentan por otra parte una baja viscosidad y una ausencia de
retrogradación, incluso después del almacenamiento en frío después
de largos periodos de tiempo.
La invención se refiere también a un
procedimiento de fabricación de dichos polímeros solubles de glucosa
altamente ramificados.
La invención se refiere, además, a composiciones
que comprenden tales polímeros solubles de glucosa ramificados que
es posible utilizar en numerosas aplicaciones industriales y
especialmente en las industrias alimentarias y sobre todo
farmacéuticas.
Los polímeros de glucosa clásicamente accesibles
industrialmente están especialmente preparados por hidrólisis de
los almidones naturales o híbridos y de sus derivados.
Los hidrolizados de almidón estándar son
producidos de este modo por hidrólisis ácida o enzimática de
almidones de cereales o de tubérculos. Son de hecho una mezcla de
glucosa y de polímero de glucosa, de peso molecular extremadamente
variados.
Estos hidrolizados de almidón (dextrinas,
maltodextrinas...) producidos en la industria (con un cierto Grado
de Polimerización o GP medio) consisten en una amplia distribución
de sacáridos que contienen a la vez estructuras lineales (enlaces
glucosídicos \alpha-1,6) y ramificadas (enlaces
glucosídicos \alpha-1,6).
Estos hidrolizados de almidón, y especialmente
las maltodextrinas, se utilizan como transportadores o agente de
carga, agente texturizante, soporte de atomización, agente de
sustitución de materias grasas, agente filmógeno, agente de control
de congelación, agente anticristalizante o para su soporte
nutricional.
Es conocido, por otra parte, por el experto en
la técnica que la composición sacarídica de las maltodextrinas
determina a la vez sus propiedades físicas y biológicas.
Es también que su higroscopicidad, su
fermentescibilidad en los productos alimentarios, su viscosidad, su
carácter edulcorante, su estabilidad, su carácter gelificante y su
osmolabilidad son criterios clásicamente determinados para sus
diferentes campos de aplicación.
Los conocimientos básicos del comportamiento
fisicoquímico de estos sacáridos conducen de este modo a
integrarlos, por ejemplo, en las bebidas para deportistas, las
bebidas líquidas con solubilidad limitada, los líquidos
parenterales y enterales o en alimentos para diabéticos.
Por este motivo, para estas diferentes
aplicaciones, se requieren diversas propiedades físicas u
biológicas.
Se conoce, por ejemplo, que la proporción de
absorción de estos sacáridos está determinada por la proporción de
evacuación gástrica y la proporción de adsorción intestinal, cuyo
control está garantizado por la osmolalidad de dichos
sacáridos.
A nivel intestinal, las maltodextrinas son
hidrolizadas por la \alpha-amilasa pancreática, lo
que conduce a reducir su dimensión hasta las dextrinas limite, y un
cierto número de enzimas ligadas a la mucosa intestina (maltasa,
sucrasa y \alpha-dextrinasa) siguen hidrolizando
los sacáridos lineales y ramificados en glucosa.
Si la glucosa pasa fácilmente la barrera
intestinal (difusión pasiva), no ocurre lo mismo con los sacáridos
de bajo GP. De esta manera los sacáridos lineales serán adsorbidos
más rápidamente que os oligosacáridos ramificados, aunque la
maltosa y la maltotriosa sean absorbidas más rápidamente que la
glucosa.
Las bacterias del colon van a fermentar todos
los hidratos de carbono que no son adsorbidos por el intestino
delgado. La fermentación excesiva por estas bacterias conducirá a
trastornos intestinales tales como calambres y flatulencia.
Se sabe también que la osmolalidad influye en la
proporción de adsorción/secreción de agua en el intestino delgado.
Cuando mayor es la osmolalidad de un compuesto, más induce une
entrada de fluido en el intestino y conduce a desarreglos graves
del intestino (diarrea osmótica), con pérdida concomitante de
fluidos y de electrolitos.
\newpage
La osmolalidad de una solución es igual a la
cantidad de moldes disueltos por kg de agua, lo cual implica que a
igual concentración en peso seco, la osmolalidad de una
maltodextrina clásica aumenta con la reducción de su GP.
De manera general, las maltodextrinas son bien
absorbidas por el cuerpo humano, pero en condiciones físicas más
extremas, tales como el ejercicio deportivo o la enfermedad, hay que
garantizar un mejor aporte en hidratos de carbono.
Por ejemplo, en los deportistas, una bebida
consumida durante una actividad física que requiere mucho esfuerzo
debe aportar instantáneamente la energía y el agua necesaria para
compensar la pérdida de fluido por perspiración.
De lo enunciado anteriormente se deriva que una
composición equilibrada en hidratos de carbono es esencial para
obtener tal resultado.
Una solución clásicamente propuesta para la
bebida óptima es elegir oligosacáridos cortos lineales de GP 3 a 6,
puesto que son absorbidos a la frecuencia más elevada, a la vez que
mantienen la osmolalidad a un nivel moderado, impidiendo de este
modo la pérdida de los fluidos y los efectos secundarios tales como
la diarrea y los calambres.
Sin embargo, estas composiciones presentan el
inconveniente de constituir fuentes de energía asimilables demasiado
instantáneamente por el organismo, lo que ce traduce por
dificultades en mantener un aporte energético constante a lo largo
de largos periodos de tiempo.
Se ha propuesto de este modo en la solicitud de
patente WO 95/22.562 nuevos derivados de almidón destinados al
suministro de energía para la preparación o después de un esfuerzo
físico.
Se trata de dextrinas, caracterizadas por su
peso molecular comprendido entre 15.10^{3} y 10^{7} daltones, y
un grado de ramificación glucosídica 1,6 comprendido entre el 2 y el
8%, preferiblemente comprendido entre el 3 y el 7%, que garantizan
una renovación de las reservas energéticas en forma de
glicógeno.
En su forma líquida, estas dextrinas
particulares pasan al intestino delgado después de una evacuación
gástrica rápida. Esta vía está, por otra parte, controlada por la
osmolalidad de dichas dextrinas.
Una osmolalidad elevada significa aquí que las
sustancias de bajo peso molecular se unen al agua, lo que hace
difícil el transporte del agua y de los nutrientes en la célula. La
osmolalidad de la sangre es de aproximadamente 300 mOsm/l, y con el
objetivo de facilitar nutrientes, es deseable que la osmolalidad de
la sustancia esté especialmente por debajo de este valor.
Una dextrina según el documento WO 95/22.562, de
un peso molecular medio de aproximadamente 720.000 y de un grado de
ramificación del 4% aproximadamente, es descrita como presentando
una osmolalidad de 20 mOsm/kg sol.
Sin embargo, estas dextrinas se preparan por
tratamiento ácido del almidón nativo, más particularmente de la
fécula de patata, en condiciones de temperaturas elevadas, es decir,
de 110 a 140ºC y en un tiempo de reacción de 1 a 15 horas, lo que
conduce a un grado de ramificación 1,6 que corresponde a la vez a
enlaces glucosídicos \alpha-1,6 y
\beta-1,6.
Estos enlaces glucosídicos atípicos no son
diferidos por los sistemas enzimáticos del intestino, y pueden
conducir a la acumulación de residuos no digeribles que algunas
bacterias indeseables van a asimilar.
En otro campo de aplicación, las maltodextrinas
se añaden a menudo a las bebidas para aumentar su viscosidad. Sin
embargo, en las que contienen alcohol, el aporte de MD de alto GP
puede generar problemas de estabilidad de la mezcla.
Otra solución que consiste en añadir maltosa o
glucosa conduce, sin embargo, a aportar un sabor dulce adicional a
la mezcla, lo que no siempre es deseado. Además, estos pequeños
oligosacáridos pueden servir de sustratos de fermentación para
microorganismos indeseables.
Las maltodextrinas más adaptadas a este campo de
aplicación deben, entonces, conciliar y equilibrar los parámetros
de "no dulce", de viscosidad y de estabilidad.
En el campo de las soluciones parenterales, se
conciben soluciones nutritivas para mantener un paciente con buena
salud y para proporcionarle los nutrientes cuando no puede ser
alimentado por su sistema digestivo normal.
Puesto que las soluciones son directamente
aportadas por vía venosa, deben ser isotónicas y el aporte de
glucosa está limitado.
Para proporcionar una energía diaria de 10.000
kJ, se describe en un artículo de FOOD Science Technology de 1999,
pp. 345-355 por MARCHAL et al.,, que sería
necesario prefundir 14 litros de solución isotónica de glucosa (el
5% en peso/volumen de glucosa), lo que sobrepasa ampliamente las
capacidades humanas.
El aporte de soluciones más concentradas de
glucosa o fructosa (el 10% al 20% en peso/volumen) es posible, pero
no para largos periodos.
Es posible administrar sacáridos lineales con un
GP comprendido entre 2 y 5, puesto que estos sacáridos son
hidrolizados por maltasas en el riñón, y que la glucosa liberada es
entonces reabsorbida. De este modo, la utilización de sacáridos
lineales cortos permite aportar suficiente energía a una solución
isotónica, sin sobrehidratar el paciente.
Por otra parte, los oligosacáridos lineales de
un GP inferior a 7 al ser estables a lo largo de largos periodos de
tiempo, se elige clásicamente hacer variar el GP entre 2 y 7 para
permitir aportar constantemente a los pacientes, a lo largo de
estos periodos largos, toda la energía necesaria.
Pero esta solución no es totalmente
satisfactoria, y no considera más que la explotación de estructura
glucosídica lineales.
En cuanto a la nutrición enteral, se refiere a
bebidas que pueden ser ingerida oralmente o administradas por vía
tubular en el estómago o el intestino delgado.
Para estos fluidos, el mayor problema es la
diarrea, debida a un osmolalidad demasiado fuerte. En principio, la
misma solución que la encontrada para los deportistas también se
puede aplicar aquí.
De manera clásica, se utilizan entonces
maltodextrinas que contienen una mezcla compleja de sacáridos
lineales ramificados, con un GE de 10 a 20, pero sin ser totalmente
satisfactorio.
Los especialistas en estos campos de
aplicaciones buscan la solución a estos problemas técnicos en la
elaboración de estructuras ramificadas derivadas del almidón.
La amilopectina, principal constituyente del
almidón, se organiza alrededor de enlaces
\alpha-1,4 lineales y de enlaces
\alpha-1,6 que se ramifican en la misma. El
conocimiento de las microestructuras ha puesto en evidencia que
estos dos tipos de enlaces no se encuentran repartidos de manera
uniforme, pero que zonas muy densas de enlaces
\alpha-1,6 se encuentran juntas a zonas
constituidas únicamente por enlaces
\alpha-1,4.
Se ha propuesto, en la patente US 4.840.807, o
la solicitud de patente JP 11/187.708, extraer las únicas zonas
densas en enlaces \alpha-1,6, como fuente de
glúcidos de absorción lenta, en el sentido en el que los enlaces
\alpha-1,6, son más difíciles de degradar que los
enlaces \alpha-1,4.
Dos familias de productos han sido de este modo
desarrolladas. La primera se refiere a las dextrinas límite
preparadas por la degradación de las zonas de enlaces
\alpha-1,4 por una
\alpha-amilasa sola, y las dextrinas preparadas
por la degradación de las zonas de enlaces
\alpha-1,4 por la acción simultánea de una
\alpha-amilasa y de una
\beta-amilasa.
La resistencia de estas dextrinas límite a las
enzimas digestivas humanas permite utilizarlas para regular la
digestión, pero también para controlar la glicemia (aplicación para
la alimentación de los diabéticos). Este efecto es atribuido a un
retraso de la velocidad de adsorción digestiva.
Sin embargo, estos compuestos tienen el
inconveniente de presentar un peso molecular muy bajo (comprendido
entre 10.000 y 55.000 daltones), lo que limita la explotación en
otros campos de aplicaciones.
La patente EP 207.676 enseña que para un uso en
diálisis peritoneal continua y ambulatoria, se prefieren
hidrolizados de almidón que forman soluciones límpidas e incoloras
al 10% en agua, con un peso molecular de 5.10^{3} a 10^{6}
daltones y un índice de polimolecularidad o lp bajo.
Esto se traduce por composiciones que contienen
mayoritariamente polímeros de glucosa de alto peso molecular
comprendido entre 5.10^{3} y 5.10^{5} daltones), que no
contienen o muy poca glucosa u oligosacáridos de GP inferior o
igual a 3, y sin ninguno o muy pocos polímeros de glucosa de peso
molecular superior a 10^{6} daltones.
Se concibe, en efecto, fácilmente, para esta
aplicación que los monómeros o polímeros de bajo peso molecular
atraviesan rápidamente la pared peritoneal y carecen de este modo de
todo interés duradero para la creación de un gradiente de presión
osmótica, y que los polímeros de muy alto peso molecular,
desprovistos de poder osmótico, han de ser evitados e incluso
proscritos puesto que son potencialmente peligrosos si precipitasen
después de su retrogradación.
La diálisis peritoneal consiste en introducir
una solución de diálisis en la cavidad peritoneal mediante un
catéter. Al cabo de un cierto tiempo, se produce un intercambio de
solutos entre el dializado y la sangre. La utilización de un agente
osmótico adecuado permite el drenaje del agua excedente, de la
sangre hacia el dializado.
El procedimiento estándar en diálisis peritoneal
para eliminar el exceso de agua (ultrafiltración) y de solutos del
organismo en caso de fallo renal consistía en utilizar una solución
de diálisis hecha hipertónica respecto del plasma por adición de
glucosa como agente osmótico. El flujo a través de una membrana
semipermeable ideal está principalmente determinado por el número
de partículas de soluto (osmolalidad) presentes en la solución,
independientemente de su dimensión. Por el contrario, en el caso de
una membrana biológica tal como la membrana peritoneal, el flujo
depende únicamente de los solutos que no atraviesan o atraviesan
poco la membrana y, por consiguiente, no está ligado a la
osmolalidad total de la solución. Además, la capacidad de los
solutos para atravesar la membrana está caracterizada por la forma
de las moléculas y su carga iónica, así como por su dimensión.
La elección de un agente osmótico ideal es
delicada, este último debe permitir un gradiente osmótico para de
este modo desplazar el agua y las sustancias tóxicas de la sangre
hacia la solución de diálisis a través del peritoneo. También debe
ser no-tóxico y biológicamente inerte, a la par que
metabolizable por el organismo, siendo una parte del mismo
asimilada en la sangre. No debe atravesar la membrana peritoneal
demasiado rápidamente, para de este modo mantener duraderamente un
gradiente de ultrafiltración sin acumular de sustancias indeseables
en la
sangre.
sangre.
En su patente EP 667.356, la sociedad
solicitante ha propuesto un procedimiento de fabricación, a partir
de almidón ceroso, un hidrolizado de almidón particularmente
soluble en agua y de bajo índice de polimolecularidad, inferior a
2,8 con un peso molecular comprendido entre 5.10^{3} y 1.10^{6}
daltones.
Este procedimiento consiste en hidrolizar por
vía ácida una leche de almidón constituida exclusivamente de
amilopectina, y a continuación completar esta hidrólisis ácida por
una hidrólisis enzimática con la ayuda de
\alpha-amilasa bacteriana, y cromatografíar sobre
resinas catiónicas fuertes macroporosas en forma alcalina o
alcalinotérrea.
Hay que resaltar que en ese momento, la sociedad
solicitante recomendaba únicamente la utilización de los almidones
casi exclusivamente compuestos de amilopectina y habitualmente
denominados almidones waxi o almidones cerosos comp. Materia prima
en dicho procedimiento, no siendo apropiados los almidones o féculas
que contienen una proporción no despreciable de amilosa.
Este hidrolizado de almidón, también denominado
icodextrina, ha permitido una disminución significativa de la
absorción diaria de glucosa previamente utilizada como agente
osmótico en las soluciones para diálisis, constituyendo de este
modo una potencial ventaja para el tratamiento de los pacientes
diabéticos y obesos para los cuales la carga calórica es un factor
crítico. Esto podría, sin embargo, ser mejora aun más utilizando un
agente osmótico menos glicemiante, y cuyo poder osmótico duraría más
tiempo, lo que permitiría aligerar significativamente el proceso
del tratamiento de diálisis. En efecto, al ser mejorado el
rendimiento de los dializados, la frecuencia de cambio de las
bolsas de diálisis se reduciría, lo que constituye una mejora cierta
de la calidad de vida del paciente.
De este modo, el glúcido ideal en diálisis
peritoneal debería:
- -
- ser soluble en agua
- -
- ejercer una presión osmótica
- -
- tener una baja viscosidad
- -
- inducir una baja cinética de aparición de glucosa en la circulación sistémica
- -
- ser hidrolizado lentamente por la amilasa de manera a ejercer una presión osmótica duradera.
En efecto, respecto de este último punto, el
devenir de los agentes osmóticos administrados en solución en la
cavidad peritoneal en pacientes con insuficiencia renal está
determinado por su estabilidad en el líquido peritoneal, la
importancia de la absorción en la circulación sistémica y la
velocidad de hidrólisis por la amilasa. Ahora bien los agentes
osmóticos de la técnica anterior presentan el inconveniente de ser
hidrolizados rápidamente.
Igualmente, los almidones denominados
resistentes han sido propuestos como agentes reguladores de la
glicemia. Ahora bien, estos no son generalmente estables en las
composiciones, no pueden ser esterilizados, lo que general final
una pérdida de producto, y estos pueden ser fermentados y no aportan
por lo tanto la parte calórica
esperada.
esperada.
De todo lo que precede, resulta que hay por lo
tanto una necesidad no satisfecha de disponer de polímeros de
glucosa que presentan propiedades notables, especialmente en
términos de estabilidad, solubilidad y eventualmente de viscosidad,
proporcionando por este hecho incluso a los productos que los
contienen, mayores capacidades de duración de vida, de
digestibilidad controlada, lo que permite el uso en campos tan
variados como la diálisis peritoneal, la nutrición enteral o
parenteral, como inhibidor y/o regulador de la glicemia, como aporte
energético durante actividades físicas y como regulador de la
digestión.
La sociedad solicitante ha tenido el mérito de
conciliar todos estos objetivos considerados hasta entonces como
difícilmente conciliables imaginando y elaborando, a costa de
numerosas investigaciones, nuevos polímeros solubles de glucosa
altamente ramificados.
Los polímeros solubles de glucosa altamente
ramificados según la invención, con un contenido de azúcares
reductores inferiores al 11%, están caracterizados de este modo
porque poseen una proporción de enlaces glucosídicos
\alpha-1,6 superior al 10%, preferiblemente
comprendido entre el 12% y el 30%, un peso molecular determinado
por difusión de la luz de un valor comprendido entre 0,310^{5} y
2.10^{5} daltones, y una osmolalidad, determinada según un ensayo
A, de un valor comprendido entre 1 y 15 mOsm/kg.
Los polímeros solubles de glucosa ramificados
según la invención presentan un bajo contenido en azúcares
reductores.
La determinación del poder reductor de los
polímeros de glucosa ramificados según la invención por cualquier
procedimiento conocido por otra parte, por el experto en la técnica,
conduce a valores inferiores al 1%.
La proporción de enlaces glucosídicos
\alpha-1,6 de los polímeros solubles de glucosa
ramificados según la invención está determinada por análisis RMN
del protón. La proporción de ramificación se expresa entonces en
porcentaje, correspondiente a la cantidad de señal del protón
llevado por el C1 de un residuo anhidroglucosa que se une a otro
residuo anhidroglucosa por un enlace \alpha-1,6,
cuando se ha dado un valor de 100 al conjunto de las señales de los
protones llevados por todos los C1 de los residuos glucosa de dichos
polímeros solubles de glucosa.
En estas condiciones, se determina que los
polímeros de glucosa solubles altamente ramificados según la
invención presentan una proporción de enlaces
\alpha-1,6, que es superior al 10%,
preferiblemente comprendida entre el 12 y el 30%.
Este contenido de enlaces glucosídicos
\alpha-1,6 confiere a cualquier polímero de
glucosa altamente ramificado según la invención una estructura
particular, en términos de grado de ramificación y/o de longitudes
de cadenas ramificadas respecto del almidón o del derivado de
almidón del que procede.
Este contenido particularmente elevado de
enlaces glucosídicos \alpha-1,6 hace difícilmente
digestibles los polímeros de glucosa altamente ramificados según la
invención, lo que contribuye a poder utilizarlos como agente
regulador de la digestión y como agente inhibidor de la glicemia,
como se ha expuesto anteriormente.
Pueden, por lo tanto, ser útilmente propuestos a
los diabéticos o a los sujetos predispuestos, como alimentos,
bebidas o coadyuvantes de nutrición que tienen por función inhibir
la elevación de la glicemia.
Los polímeros solubles de glucosa altamente
ramificados según la invención presentan también una ausencia de
retrogradación en solución acuosa y una notable estabilidad.
Esta propiedad destina naturalmente los
polímeros de glucosa ramificados según la invención a composiciones
utilizables en la industria alimentaria, que presentan entonces
estabilidades elevadas durante el almacenamiento.
Otra ventaja de la invención es permitir la
obtención de un producto acabado utilizable, por ejemplo, como
aglomerante instantáneo en productos refrigerados o congelados.
La determinación de las masas moleculares de los
polímeros solubles de glucosa ramificados según la invención se
realiza por la medición de las masas moleculares medias en peso
(Mw).
Este valor es obtenido por cromatografía de
exclusión estérica sobre columnas PSS SUPREMA 100 y PSS SUPREMA
1000 montadas en serie y acopladas a un detector de difusión de la
luz.
Los polímeros de glucosa ramificados según la
invención presentan entonces un valor de Mw comprendido entre
0,3.1^{5} y 2.10^{5} daltones.
Los polímeros de glucosa solubles según la
invención presentan también una osmolalidad notablemente baja.
El ensayo A consiste en determinar la
osmolalidad de una solución que contiene 100 g en peso seco de
polímeros de glucosa altamente ramificados según la invención
colocados en 1 kg de agua.
La medición de la osmolalidad de esta solución
se efectúa a continuación en un osmómetro MARK 3 de FISKE®
ASSOCIATES, siguiendo las especificaciones del constructor.
Los polímeros de glucosa ramificados según la
invención presentan entonces un valor de osmolalidad notablemente
bajo comprendido entre 1 y 15 mOsm/kg.
No existen, según la sociedad solicitante,
polímeros de glucosa que posean tal valor de osmolalidad, para
productos que presentan por otra parte una proporción de
ramificación y un peso molecular tales como los definidos.
En efecto, mediciones comparativas efectuadas
sobre maltodextrinas clásicas que presentan un equivalente dextrosa
(DE) comprendido entre 5 y 20 muestran valores de osmolalidad
comprendida entre 25 y 85 mOsm/kg.
Otras mediciones, efectuadas sobre dextrinas
límite tales como las definidas anteriormente por tratamiento de
almidón licuado con \alpha-amilasa,
comercializadas bajo el nombre BLD 8 por SANMATSU, presentan para
un peso molecular comprendido entre 0,4 y 0,5.10^{5} daltones y
una proporción de ramificación \alpha-1,6
comprendida entre el 8 y el 9%, un valor de osmolalidad de más de 35
mOsm/kg.
Este valor de osmolalidad muy bajo confiere de
este modo a los polímeros solubles altamente ramificados según la
invención propiedades que les permiten ser aplicadas en
preparaciones destinadas a los deportistas, para renovar las
fuentes de energía que necesitan para esfuerzos físicos a lo largo
de largos periodos de tiempo.
Pero también y sobre todo, estas composiciones
pueden ser ventajosamente utilizadas para pacientes que no pueden
alimentarse normalmente, en el marco de nutrición enteral y
parenteral.
Por otra parte, asociados a esta propiedad de
baja osmolalidad, su ausencia de retrogradación, su perfil de peso
molecular y su bajo índice de polidispersidad hacen de estos
polímeros de glucosa altamente ramificados según la invención
perfectos candidatos como agentes osmóticos para aplicaciones en
diálisis peritoneal, como se ejemplificará más adelante. El
solicitante ha demostrado, por otra parte, que estos polímeros según
la invención presentan una resistencia a la
alfa-amilasa que aporta ventajas significativas
respecto de los polímeros de la técnica anterior, para un peso
molecular similar, puesto que son menos gliceminantes y presentan un
poder osmótico que dura más tiempo, autorizando de este modo su uso
en los tratamientos de diálisis de larga duración.
De manera ventajosa, los polímeros de glucosa
altamente ramificados según la invención pueden clasificarse en
tres subfamilias en función de osmolalidad.
La primera subfamilia cubre polímeros altamente
ramificados que presentan, para un Mw determinado por difusión de
la luz de un valor comprendido entre 0,5.10^{5} y 1,5.10^{5}
daltones, una osmolalidad, determinada según el ensayo A, al menos
igual a 1 e inferior a 2 mOsm/kg.
La segunda subfamilia cubre polímeros altamente
ramificados que presentan, para un Mw determinado por difusión de
la luz de un valor comprendido entre 0,5.10^{5} y 0,8.10^{5}
daltones, una osmolalidad, determinada según el ensayo A, al menos
igual a 2 e inferior a 5 mOsm/kg.
El solicitante a, además, encontrado polímeros
de glucosa ramificados pertenecientes a estas dos subfamilias que
presentan, además, una proporción de ramificación \alpha.1,6
notablemente elevada, es decir, comprendida entre el 15 y el
30%
La tercera subfamilia cubre polímeros altamente
ramificados que presentan, para un Mw determinado por difusión de
la luz de un valor comprendido entre 0,3.10^{5} y 0,7.10^{5}
daltones, una osmolalidad, determinada según el ensayo A, al menos
igual a 5 e inferior a 15 mOsm/kg.
Para preparar los polímeros solubles de glucosa
ramificados según la invención, se realiza la sucesión de las
siguientes etapas que consisten en:
- a.
- preparar una suspensión acuosa de almidón o una solución de derivado de almidón de una materia seca al menos igual al 1% en peso, preferiblemente del 10 al 50% en peso,
- b.
- tratar dicha suspensión o dicha solución con al menos una enzima de ramificación a una temperatura comprendida entre 25ºC y 80ºC durante un periodo de 1 a 24 horas,
- c.
- hacer actuar sobre la suspensión o sobre la solución así obtenida al menos una enzima elegida en el grupo constituido de la \alpha-amilasa, la \beta-amilasa, la amiloglucosidasa y la \alpha-transglucosidasa,
- d.
- efectuar un fraccionamiento con la ayuda de al menos una técnica elegida en el grupo de las separaciones sobre membrana o de las cromatografías, de manera a recuperar las fracciones de alto peso molecular,
- e.
- recoger los polímeros de glucosa ramificados así obtenidos.
El almidón es introducido en suspensión, o los
derivados de almidón en solución acuosa, con una materia seca al
menos igual al 1% en peso, preferiblemente del 10% al 50% en
peso.
La elección de un origen, o de una calidad de
almidón o de sus derivados particulares, no reviste más que una
importancia relativa.
De hecho, la sociedad solicitante ha puesto a
punto un nuevo procedimiento, que permite obtener los polímeros de
glucosa altamente ramificado según la invención, por ejemplo
aplicables en diálisis peritoneal, que no necesita limitarse a un
tipo particular de almidón, en su caso un almidón rico en
amilopectina.
Se puede por lo tanto elegir almidón natural o
híbrido procedente de la patata, patata con alto contenido en
amilopectina (fécula cerosa), de guisante, de arroz, de mandioca, de
trigo, de maíz, de maíz y de trigo ricos en amilopectina (maíz o
trigo cerosos), de maíz con alto contenido en amilosa, de cortes o
de fracciones que pueden ser realizados o obtenidos a partir de
almidones, tales como la amilosa, la amilopectina, los cortes
granulométricos conocidos por el experto en la técnica bajo los
vocablos de almidón de trigo "A" y de almidón de trigo
"B", y las mezclas de al menos dos cualesquiera de los
productos anteriormente mencionados.
Se puede entender que los derivados de almidón
sean almidones modificados procedentes de la modificación
enzimática, química y/o física, en una o diversas etapas, de este
almidón.
Se puede entender que los derivados de almidón
sean almidones modificados por una al menos de las técnicas
conocidas de eterificación, esterificación, reticulación, oxidación,
tratamiento alcalino, hidrólisis ácida y/o enzimática (en el origen
de las maltodextrinas y dextrinas).
La sociedad solicitante ha descubierto que los
polímeros de glucosa altamente ramificados según la invención se
pueden sintetizar fácilmente a partir de almidones, o de sus
derivados, que presentan ya una proporción de ramificación al menos
igual al 1%.
Esta suspensión de almidón, o esta solución de
derivados de almidón, pueden ser eventualmente sometida a
continuación a un tratamiento por cocción particular, que consiste
en tratarla a una temperatura superior a 130ºC, preferiblemente
comprendida entre 140 y 150ºC, bajo una presión de más de 3,5 bares,
preferiblemente comprendida entre 4 y 5 bares, durante 30 segundos
a 15 minutos, preferiblemente durante 1 a 5 minutos.
Este tratamiento es realizado ventajosamente en
una estufa de polimerización tubular de doble envoltura calentado
por fluido térmico, equipamiento que es fácil de obtener para el
experto en la técnica.
La segunda etapa del procedimiento según la
invención consiste en tratar dicha suspensión de almidón o dicha
solución de derivado de almidón con una enzima de ramificación.
De manera ventajosa, se utilizan de 50.000 a
500.000 U de enzima de ramificación purificada para 100 gramos en
peso seco de almidón o de derivado de almidón, a una temperatura
comprendida entre 25 y 95ºC, preferiblemente a una temperatura
comprendida entre 70 y 95ºC durante una duración de 1 a 24
horas.
Por enzimas de ramificación, se entiende en el
sentido de la invención las enzimas de ramificación elegidas en el
grupo constituido por las enzimas de ramificación del glicógeno, las
enzimas de ramificación del almidón y las mezclas cualesquiera de
estas enzimas.
Más particularmente, estas enzimas de
ramificación son extraídas de organismos y/o microorganismos
elegidos en el grupo constituido por las enzimas de ramificación
del glicógeno, las enzimas de ramificación del almidón y las
mezclas cualesquiera de estas enzimas.
La sociedad solicitante prefiere, para efectuar
este tratamiento con una enzima de ramificación, seguir la
enseñanza de su solicitud de patente WO 00/18.893.
Esta etapa conduce a producir polímeros de
glucosa solubles ramificados, pero con un contenido de enlaces
glucosídicos \alpha-1,6 a lo sumo igual al
10%.
Para aumentar este valor y alcanzar proporciones
de enlaces \alpha-1,6 hasta el 30%, la sociedad
solicitante ha descubierto que hace falta realizar un tratamiento
enzimático complementario, y es lo que constituye la tercera etapa
del procedimiento de obtención de los polímeros de glucosa solubles
altamente ramificados según la invención.
Esta tercera etapa consiste en hacer reaccionar
sobre la suspensión o la solución tratada con una enzima de
ramificación así obtenida, al menos una enzima elegida en el grupo
constituido por la \alpha-amilasa, la
\beta-amilasa, la amiloglucosidasa, y la
\alpha-transglucosidasa.
Las condiciones de acción (temperatura y pH) de
las diferentes enzimas aplicadas en el procedimiento según la
invención son elegidas entre las siguientes (las cantidades se fijan
respecto del sustrato considerado, como se ejemplificará a
continuación):
- -
- \alpha-amilasa: de tipo LYSASE 2000 de GENENCOR, a una temperatura de 55 a 65ºC, pH de 6,5 a 6,7, durante 30 minutos a 1 hora.
- -
- \beta-amilasa: de tipo SPEZYME BBA de GENENCOR, a una temperatura de 40ºC, pH de 4,9 a 5, durante 1 hora 30 minutos a 2 horas.
- -
- amiloglucosidasa: bien de tipo OPTIDEX L300 de GENENCOR, a una temperatura de 55ºC, pH de 4,7; bien de tipo A-7420 de SIGMA a una temperatura de 50ºC a 60ºC, pH de 4,7 a 4,9; durante 1 hora 30 minutos a 2 horas.
- -
- \alpha-transglucosidasa: de tipo \alpha-TGase de L-AMANO a una temperatura de 55ºC, pH de 5 a 5,2 durante 1 hora.
Las enzimas utilizadas pueden ser de origen
bacteriano o fúngico.
\newpage
Al término de este tratamiento complementario,
los polímeros de glucosa altamente ramificados solubles son
obtenidos mezclados con sus productos de degradación enzimática,
mayoritariamente constituidos de glucosa, de maltosa y/o de
isomaltosa, como se ejemplificará más adelante.
La cuarta etapa del procedimiento consiste en
efectuar un fraccionamiento con la ayuda de una técnica elegida en
el grupo de las separaciones sobre membrana y de las cromatografías,
de manera a recuperar las fracciones de alto peso molecular y las
fracciones de bajo peso molecular.
Las fracciones de alto peso molecular
corresponden a los polímeros de glucosa altamente ramificados según
la invención, mientras que las fracciones de bajo peso molecular
permiten obtener, con un excelente rendimiento, composiciones
enriquecidas en maltosa y/o isomaltosa.
De manera ventajosa, se elige una técnica de
fraccionamiento en el grupo constituido por la técnica de separación
sobre membrana de ultrafiltración y por la técnica de separación
cromatográfica sobre soporte de tipo gel. En una primera
realización de esta cuarta etapa del procedimiento, el
fraccionamiento es conducido con la ayuda de una técnica de
separación sobre membrana de ultrafiltración, utilizando una
membrana que tiene un umbral de corte al menos igual a 3000
daltones, preferiblemente al menos igual a 5000 daltones.
Las fracciones de alto peso molecular que
corresponden a los polímeros de glucosa altamente ramificados,
iguales al concentrado del ultrafiltrado representan entonces
aproximadamente el 60% de la materia seca aplicada.
En una segunda realización de esta cuarta etapa
del procedimiento, el fraccionamiento es conducido con la ayuda de
una técnica de cromatografía efectuada sobre una resina de tipo
gel.
Los perfiles obtenidos permiten la separación de
las fracciones que contienen los polímeros de glucosa altamente
ramificados con un rendimiento óptimo comprendido entre el 40 y el
45%.
Sea cual sea el procedimiento aplicado, los
perfiles obtenidos permiten la separación de la fracción
polisacarídica de alto peso molecular que corresponde a los
polímeros de glucosa ramificados solubles según la invención, de
las fracciones oligosacarídicas de bajo peso molecular, constituida
en lo esencial de glucosa y de maltosa y/o de isomaltosa.
La última etapa del procedimiento según la
invención consiste por lo tanto en recoger por una parte las
fracciones de alto peso molecular que corresponden a los polímeros
de glucosa altamente ramificados, y por otra parte, las fracciones
de bajo peso molecular enriquecidas en glucosa e isomaltosa y/o
maltosa.
Los productos de alto peso molecular pueden ser
agrupados como tales, o precipitados por 3 volúmenes de etanol,
purificados y secados a vacío durante 24 horas, o también
atomizados, por cualquier técnica conocida por el experto en la
técnica.
En cuanto a las composiciones enriquecidas en
maltosa y/o isomaltosa, caracterizadas porque comprenden las
fracciones de bajo peso molecular de la etapa d del procedimiento
según la invención, podrán ser utilizadas como tales o ser
hidrogenadas por cualquier técnica de hidrogenación conocida por
otra parte por el experto en la
técnica.
técnica.
Las características fisicoquímicas particulares
de los polímeros según la invención permiten sus aplicaciones en
las industrias especialmente del papel-cartón,
textil, cosmética, y en particular farmacéutica y alimentaria, y
más particularmente también en los campos de la nutrición enteral y
parenteral, de la diálisis peritoneal como agente osmótico, como
agente inhibidor de la glicemia, como aporte energético durante
actividades físicas y como agente regulador de la digestión.
En lo que respecta el campo particular de la
diálisis peritoneal, la solicitante ha descubierto, con la ayuda de
un ensayo de resistencia a la alfa-amilasa, que una
familia de polímeros según la invención estaba particularmente
adaptada a la preparación de soluciones para diálisis peritoneal.,
como se ejemplificará a continuación. Estos polímeros son
utilizados como agente osmótico.
La invención tiene por lo tanto por objeto una
composición para diálisis peritoneal caracterizada porque comprende
como agente osmótico al menos un polímero soluble altamente
ramificado con un contenido en azúcares reductores inferior al 1%,
y que presenta:
- -
- una proporción de enlaces glucosídicos \alpha-1,6, superior al 8%, preferiblemente comprendida entre el 10 y el 30%,
- -
- un peso molecular, determinado por difusión de la luz, de un valor comprendido entre 0,3.10^{5} y 2.10^{5} daltones,
- -
- una osmolalidad, determinada según un ensayo A de un valor comprendido entre 1 y 15 mOsm/kg.
Según una variante preferida de la invención,
dicho polímero presenta
- -
- un peso molecular, determinado por difusión de la luz de un valor comprendido entre 0,3.10^{5} y 0,7.10^{5} daltones,
- -
- una osmolalidad, determinada según un ensayo A, al menos igual a5 inferior a 15 mOsm/kg.
La composición para diálisis peritoneal según la
invención puede, además, comprender electrolitos fisiológicamente
aceptables, como el sodio, potasio, calcio, magnesio, cloro para
evitar la pérdida por transferencia de electrolitos del suero hacia
el peritoneo.
Esta composición puede presentarse en forma
sólida para preparación extemporánea o en forma líquida, por ejemplo
en solución acuosa. En este último caso, la solución obtenida por
disolución en agua de los polímeros altamente ramificados según la
invención debe ser límpida e incolora. Esta solución debe estar,
preferiblemente, libre de endotoxinas, peptidoglucanos y
beta-glucanos, así como de contaminantes
nitrogenados procedentes de la materia prima o de las preparaciones
enzimáticas utilizadas para su fabricación.
Con este fin, los polímeros altamente
ramificados aplicados en dicha solución habrán, preferiblemente,
sido sometidos a una purificación para quitar toda coloración o
todo contaminante indeseable tal como proteínas, bacterias, toxinas
bacterianas, fibras, trazas de metales, etc...
Esta etapa de purificación puede ser realizada
según las técnicas conocidas por el experto en la técnica.
La solución para diálisis según la invención
puede comprender también soluciones tampón (lactato, acetato,
gluconato especialmente) y otros aditivos tales como aminoácidos,
insulina, polioles tales como por ejemplo, sorbitol, eritritol,
manitol, maltitol, xilitol.
La adición de polioles a la composición, y
preferiblemente de polioles apirógenos y libres de las impurezas
descritas anteriormente (endotoxinas y otros residuos de origen
bacteriano especialmente) permite aumentar la osmolalidad de la
solución osmótica más ventajosa que la glucosa o l maltosa, debido a
su baja caloricidad, de su poder osmótico y porque no son
reductores.
La composición para diálisis según la invención
es ventajosa respecto de los productos de la técnica anterior
puesto que el agente osmótico que contiene permite ejercer una
presión osmótica duradera e induce una baja cinética de aparición
de glucosa, a la par que es estable a la retrogradación,
respondiendo de este modo a los principales criterios definidos
anteriormente.
Otras características y ventajas de la invención
se desprenderán de la explicación de los ejemplos no limitativos
descritos a continuación.
Ejemplo
1
Se prepara una solución de derivados de almidón
de un contenido de materia seca del 25% en peso, por calentamiento
a 80ºC con agitación lenta y continua.
Se trata en este caso de dos maltodextrinas
comercializadas por la sociedad solicitante bajo el nombre de
GLUCI-
DEX® 2 (sustrato A) y GLUCIDEX® 6 (sustrato B) a 250 g/l.
DEX® 2 (sustrato A) y GLUCIDEX® 6 (sustrato B) a 250 g/l.
Esta solución se enfría a 30ºC, y el pH es
llevado a 6,8 por NaOH 1N.
Estas soluciones son a continuación tratadas por
enzima de ramificación del glicógeno purificada, extraída de
microorganismo B. stearothermophilus.
Se añade la enzima de ramificación a razón de
1600 U/g de sustrato, y se lleva progresivamente la temperatura a
65ºC.
La incubación se realiza con agitación moderada
durante 4 horas. La reacción se detiene a continuación por
reducción del pH a un valor de 5 y por ebullición durante 6
minutos.
La siguiente Tabla I reúne, para los dos
sustratos ensayados, los resultados obtenidos en términos de
contenidos en enlaces glucosídicos \alpha-1,6, de
valores de los pesos moleculares, de contenidos en azúcares
reductores y de osmolalidad para los productos obtenidos (producto
C a partir del sustrato A y producto D a partir del sustrato
B).
\vskip1.000000\baselineskip
El contenido en enlaces glucosídicos
\alpha-1,6 es sensiblemente más alto, pero no
alcanza todavía los valores deseados.
La sociedad solicitante a descubierto por lo
tanto que un tratamiento complementario debería ser realizado, por
la acción de enzimas que hidrolizan específicamente los enlaces
glucosídicos \alpha-1,4 (tales como la
\alpha-amilasa, la \beta-amilasa
o la amiloglucosidasa) o por la utilización de enzimas que completan
la ramificación de enlaces \alpha-1,6 (tales como
la \alpha-transglucosidasa), y esto, de la
siguiente manera.
Para los tratamientos enzimáticos
complementarios, las soluciones de las maltodextrinas ramificadas C
y D son llevadas en un primer lugar a la temperatura y al pH de la
enzima elegida.
- 1)
- Para el tratamiento complementario a la \alpha-amilasa (LYSASE 2000 a 2444 UBR/g de extracto enzimático), dichas soluciones de C o de D son llevada a la temperatura de 60ºC y al pH de 6,5 a 6,7, y se añaden 6 U de \alpha-amilasa por gramo de sustrato.
La incubación se realiza durante 30 minutos, y
la reacción es detenida por ebullición 6 minutos.
- 2)
- Para el tratamiento complementario a la \beta-amilasa (BBA SPEZYME de GENENCOR), dichas soluciones de C o de D son llevada a la temperatura de 40ºC y al pH de 4,9 a 5, y se añaden 30 U de \beta-amilasa por gramo de sustrato.
La incubación se realiza durante 2 horas, y la
reacción es detenida por ebullición 6 minutos.
- 3)
- Para el tratamiento complementario a la amiloglucosidasa (AMG de SIGMA AA-7420 de A. Níger, a 40 U/mg de proteínas), dichas soluciones de C o de D son llevada a la temperatura de 55ºC y al pH de 4,7 a 4,9, y se añaden 20 U de la AMG por gramo de sustrato.
La incubación se realiza con agitación moderada
durante 2 horas, y la reacción es detenida por ebullición 6
minutos.
- 4)
- Para el tratamiento complementario a la \alpha-transglucosidasa (\alpha-TGase L-AMANO, actividad de 27,7 \mumoles en glucosa), dichas soluciones de C o de D son llevada a la temperatura de 55ºC y al pH de 5 a 5,2, y se añaden 2 U de la \alpha-TGasa por gramo de sustrato.
La incubación se realiza con agitación moderada
durante 1 horas, y la reacción es detenida por ebullición 6
minutos.
Se determinan a continuación las características
fisicoquímicas:
- -
- productos E y F (obtenidos por tratamiento complementario a la \alpha-amilasa de los productos respectivamente C y D),
- -
- productos G y H (obtenidos por tratamiento complementario a la \beta-amilasa de los productos respectivamente C y D),
- -
- productos I y J (obtenidos por tratamiento complementario a la AMG de los productos respectivamente C y D) y,
- -
- productos K y L (obtenidos por tratamiento complementario a la \alpha-TGasa de los productos respectivamente C y D).
La osmolalidad y el contenido en azúcares
reductores que aumenta, traducen aquí la producción concomitante
principalmente de glucosa, de DP2(maltosa e isomaltosa), que
es por lo tanto necesaria eliminar para obtener los polímeros de
glucosa altamente ramificados según la invención.
Se elige utilizar un fraccionamiento por
ultrafiltración sobre membrana con un umbral de corte de 5000
daltones (membrana 5k AMICON).
Los resultados obtenidos para los productos de
ultrafiltración M, O, Q, S de los compuestos respectivamente E, G,
I y K por una parte (por lo tanto procedentes de GLUCIDEX®2), y
productos de ultrafiltración N, P, R, T de los compuestos
respectivamente F, H, J y L (por o tanto procedentes de GLUCIDEX®6)
son presentados en la siguiente Tabla III.
Estos resultados traducen el hecho de que los
polímeros de glucosa altamente ramificados así obtenidos presentan
el equilibrio perfecto entre proporción de enlaces glucosídicos
\alpha-1,6 notablemente elevada (hasta el 18%),
para productos que presentan tal valor de peso molecular y un valor
tan bajo de osmolalidad.
Estos polímeros de glucosa altamente ramificados
se pueden mezclar fácilmente con otros electrolitos para
proporcionar agentes osmóticos extremadamente productivos en
diálisis peritoneal, o ser utilizados como tales en composiciones
destinadas a regular la digestión, para la nutrición parenteral y
enteral, para composiciones destinadas a los diabéticos, o también
en bebidas líquidas para reconstituir las reservas de energía para
deportistas durante un esfuerzo físico de larga duración.
Hay que resaltar que además de estos polímeros
de glucosa altamente ramificados, el procedimiento permite también
reunir las fracciones enriquecidas en maltosa y/o isomaltosa.
Por ejemplo, en el caso de la preparación de los
productos S y T (procedentes del tratamiento combinado con la
enzima de ramificación y con la \alpha-TGasa), la
isomaltosa y la glucosa son los únicos coproductos fabricados a las
concentraciones respectivas de 25 a 30 g/l y 75 a 80 g/l).
De igual manera, en el caso de la preparación de
los productos O y P (procedentes del tratamiento combinado con la
enzima de ramificación y la \beta-amilasa), la
maltosa es el único coproducto fabricado (a la concentración de 130
g/l).
Estas fracciones de bajo peso molecular pueden
por lo tanto constituir fuentes ventajosas de composiciones ricas
en maltosa y/o isomaltosa.
Ejemplo
2
Los polímeros de glucosa altamente ramificados
según la invención también pueden prepararse a partir de almidón de
maíz estándar. Para esto, se vuelve a poner en suspensión 110 g en
peso seco de almidón en un litro de agua a temperatura ambiente y
con agitación lenta y continua.
Se lleva el pH de 6,8 a 7, y se deja en estas
condiciones durante 15 minutos, rectificando el pH si fuese
necesario. Se añade la enzima de ramificación del glicógeno
purificada de B. stearothermophiñus a razón de 4000 U/g de
sustrato, llevando progresivamente la temperatura a 72 a 75ºC.
La incubación se hace a continuación con
agitación moderada durante 30 minutos, y a continuación enfriamiento
a una temperatura de 65 a 68ºC. La reacción enzimática es llevada a
cabo durante 4 horas. La reacción es detenida a continuación por
reducción del pH a un valor de 4,5 a 5, y a continuación se lleva a
ebullición durante 6 minutos.
Como en el ejemplo 1, la reacción es completada
por tratamientos a la \beta-amilasa o la
amiloglucosidasa, y a continuación por una etapa de ultrafiltración
sobre membrana de un umbral de corte de 5000 daltones en las
condiciones dadas en el ejemplo 1.
La Tabla IV reúne los resultados obtenidos
El almidón de maíz estándar es referenciado como
U; el producto de tratamiento a la enzima de ramificación V, los
tratados como complemento por la \beta-amilasa: W
por la AMG: X; los productos finales ultrafiltrados: Y y Z.
Los productos Y y Z obtenidos presentan los
mismos perfiles equilibrados que los descritos en el ejemplo 1, y
por lo tanto pueden ser ventajosamente aplicados en los mismos
campos de aplicación.
Ejemplo
3
Otros dos polímeros de glucosa altamente
ramificados son preparados a partir de dos variedades de almidón
rico en amilopectina, en condiciones industriales. Se trata de dos
muestras de almidón de maíz ceroso fluidificado ácido con un nivel
de fluidificación WP de aproximadamente 90, comercializadas también
por la sociedad solicitante bajo el nombre de marca CLEARGUM® CB
90.
La Tabla V presenta las condiciones operativas
aplicadas para conseguir polímeros de glucosa altamente ramificados
según la invención.
La Tabla VI presenta los resultados obtenidos en
términos de contenidos en enlaces glucosídicos
\alpha-1,6, de valores de los pesos moleculares,
de los contenidos en azúcares reductores y de osmolalidad para los
productos obtenidos:
- -
- "a" se refiere al producto procedente de CLEARGUM® CB90, después del tratamiento con la enzima de ramificación y la amiloglucosidasa, y
- -
- "b" se refiere al producto procedente de CLEARGUM® CB90, después del tratamiento con la enzima de ramificación y la \beta-amilasa.
Estos resultados muestran bien que el
procedimiento aplicado permite obtener polímeros de glucosa
altamente ramificados según la invención cualquiera que sea la base
almidón o derivado de almidón elegida.
Ejemplo
4
Se prepara soluciones acuosas de polímeros
altamente ramificados según la invención, que se ponen en contacto
con una amilasa de origen pancreático. La hidrólisis amilásica va
seguida en el tiempo por la medición de los azúcares reductores
formados y por la medición de la glucosa que aparece en el medio de
reacción. Este ensayo permite evaluar la resistencia de los
polímeros a la hidrólisis amilásica, que es un criterio esencial en
la elección de un agente osmótico para solución de diálisis.
Diversos polímeros según la invención son
ensayados en comparación con la icodextrina (agente osmótico de la
técnica anterior). Los polímeros son elegidos para presentar un peso
molecular cercano al de esta última.
Los productos A y B tales como se han preparado
según el ejemplo 3 y el coproducto Z tal como se ha preparado según
el ejemplo 2.
La icodextrina es fabricada según la patente EP
667.356 mencionada en la descripción.
Un testigo maltosa es realizado para validar el
modelo in vitro de digestión enzimática.
Las condiciones operativas para la digestión
amilásica son las siguientes:
- -
- Pesar aproximadamente 0,6 g de producto a ensayar precisamente,
- -
- Añadir 150 ml de tampón maleato de Na pH a 0,1 mol/l,
- -
- Agitar hasta la disolución del producto,
- -
- Tomar 1,5 ml de la solución obtenida (solución inicial = si),
- -
- Colocar los frascos al baño María durante 15 minutos, para que la temperatura de la solución sea de 37ºC,
- -
- Añadir 0,15 g de pancreatina de cerdo (\alpha-amilasa de origen animal)
- -
- Incubar a 37ºC en el baño termorregulado con agitación durante 300 minutos fTA,
- -
- Realizar tomas de muestras de 1,5 ml en los tiempos, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300 minutos,
- -
- Detener la reacción enzimática colocando las muestras en un baño seco a 100ºC, durante 10 minutos,
- -
- Dosificar la glucosa sobre las muestras, para simular el impacto sobre la glicemia del producto estudiado,
- -
- Dosificar los azúcares reductores sobre las muestras para estudiar la velocidad de hidrólisis.
Para la dosificación, se utiliza un
procedimiento colorimétrico, realizado sobre autómata HITACHI 704
(ROCHE). El reactivo utilizado es un reactivo que contiene las
enzimas GOD/PAP (glucosa oxidasa, peroxidasa). El volumen de
reactivo utilizado es de 500 micrólitros, el volumen de muestra es
de 5 micrólitros y la temperatura de la reacción es de 30ºC.
El procedimiento utilizado para la dosificación
de los azúcares reductores es el procedimiento de SOMOGYI NELSON.
En un tubo cerrado, se introducen 200 micrólitros de muestra, se
añaden 200 micrólitros de solución de trabajo (reactivos tartrato
de sodio y sulfato de cobre). Se lleva a ebullición, se añade
después del enfriamiento reactivo arsenomolíbdico, y a continuación
agua. La solución obtenida es depositada en una microplaca, y a
continuación se lee la absorbencia en el lector de microplacas a una
longitud de onda de 520 nanómetros.
Los resultados son consignados en las siguientes
tablas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se constata según los resultados obtenidos que
cuanto más aumenta la proporción de ramificación (la proporción de
enlaces \alpha-1,6) más disminuye la hidrólisis
amilásica.
Esta última es igualmente dependiente del peso
molecular. De este modo, cuanto más elevada es la proporción de
ramificación y cuanto más pequeño sea el peso molecular, menos
atacada resulta la molécula por la amilasa.
Para una utilización en diálisis
intraperitoneal, los productos A y Z están particularmente adaptados
y presentan una resistencia netamente superior a la icodextrina, lo
que significa que estos productos presentan una ventaja cierta en
términos de duración del poder osmótico y del poder glicemiante,
para un peso molecular similar.
Ejemplo
5
Se preparan soluciones acuosas de polímeros
altamente ramificados según la invención, que se ponen en contacto
con una amilasa de origen pancreático y con una amiloglucosidasa
intestinal (polvo acetónico de intestino). La hidrólisis va seguida
en el tiempo por la medición de la glucosa que aparece en el medio
de reacción. Este ensayo permite evaluar la resistencia de los
polímeros a la hidrólisis por las enzimas implicadas en la digestión
de los glúcidos alimentarios, lo cual es un criterio esencial en la
elección de un ingrediente alimentario que entran en la composición
de formulaciones de uso para deportistas o destinadas a la nutrición
enteral y parenteral.
Diversos polímeros según la invención son
ensayados en comparación con la icodextrina, el glicógeno y una
maltodextrina estándar. Los polímeros elegidos son los
siguientes:
Producto A tal como el preparado según el
ejemplo, producto Y tal como el preparado según el ejemplo 2, y
producto Y' preparado según el ejemplo 2 a partir de un almidón rico
en amilopectina tratada con la enzima de ramificación y
ultrafiltrado.
La icodextrina se fabrica según la patente EP
667.356 mencionada en la descripción.
Un testigo maltosa es realizado para validar el
modelo in vitro de digestión enzimática.
Las condiciones operativas para la digestión
amilásica son las siguientes:
Pesar aproximadamente 0,6 g de producto a
ensayar precisamente,
Añadir 150 ml de tampón maleato de sodio pH a
0,1 mol/l,
Agitar hasta la disolución del producto,
Tomar 1,5 ml de la solución obtenida,
Colocar los frascos al baño María durante 15
minutos, para que la temperatura de la solución sea de 37ºC,
Añadir 0,15 g de pancreatina de cerdo,
Incubar a 37ºC en el baño termorregulado con
agitación durante 30 minutos,
Realizar tomas de muestras de 1,5 ml en los
tiempos, 0 minutos y 30 minutos,
Detener la reacción enzimática colocando las
muestras en un baño seco a 100ºC, durante 10 minutos,
Añadir 0,15 g de mucosa intestinal de rata,
Incubar durante 5 horas 30 minutos a 37ºC en el
baño termorregulado con agitación
Realizar tomas de muestras de 1,5 ml cada 60
minutos en los tiempos 60, 120, 180, 240, 300, 330 y 360
minutos,
Detener la reacción enzimática colocando las
muestras en un baño seco a 100ºC durante 10 minutos,
Dosificar la glucosa sobre las muestras, para
calcular el porcentaje de hidrólisis del producto estudiado,
Para la dosificación de la glucosa, se utiliza
el mismo procedimiento que en el ejemplo 4.
Los resultados son consignados en las siguientes
tablas:
Las maltodextrinas según la invención están
particularmente adaptadas para una utilización en nutrición para
deportistas o más generalmente para regular la glicemia. Los
productos A e Y según la invención permiten obtener un porcentaje
de liberación de glucosa comprendido entre el 50 y el 70%, o una
resistencia a la hidrólisis netamente superior a las maltodextrinas
clásicas y comparable al glicógeno, lo que significa que estos
productos presentan una ventaja cierta en términos de poder
glicemiante y pueden de este modo constituir ventajosamente un
sustituto del glicógeno puesto que presentan características de
digestión similar.
Claims (15)
1. Polímeros solubles de glucosa altamente
ramificados que tienen un contenido en azúcares reductores inferior
al 1%, caracterizados porque presentan:
- -
- una proporción de enlaces glucosídicos \alpha-1,6 superior al 10%, preferiblemente comprendida entre el 12 y el 30%,
- -
- un peso molecular, determinado por difusión de la luz, de un valor comprendido en 0,3.10^{5} y 2.10^{5} daltones,
- -
- una osmolalidad, determinada según un ensayo A de un valor comprendido entre 1 y 15 mOsm/kg, consistiendo el ensayo A en determinar la osmolalidad de una solución que contienen 100 g en peso seco de dichos polímeros de glucosa altamente ramificados colocados en 1 kg de agua, con la ayuda de un osmómetro MARK 3 de FISKE® ASSOCIATES.
2. Polímeros según la reivindicación 1,
caracterizados porque presentan:
- -
- un peso molecular, determinado por difusión de la luz, de un valor comprendido en 0,5.10^{5} y 1,5.10^{5} daltones,
- -
- una osmolalidad, determinada según un ensayo A, al menos igual a 1 e inferior a 2 mOsm/kg.
3. Polímeros según la reivindicación 1,
caracterizados porque presentan:
- -
- un peso molecular, determinado por difusión de la luz, de un valor comprendido en 0,5.10^{5} y 0,8.10^{5} daltones,
- -
- una osmolalidad, determinada según un ensayo A, al menos igual a 2 e inferior a 5 mOsm/kg.
4. Polímeros solubles de glucosa altamente
ramificados según una u otra de las reivindicaciones 2 y 3,
caracterizados porque presentan entre el 15 y el 30% de
enlaces glucosídicos \alpha-1,6.
5. Polímeros según la reivindicación 1,
caracterizados porque presentan:
- -
- un peso molecular, determinado por difusión de la luz, de un valor comprendido en 0,3.10^{5} y 0,7.10^{5} daltones,
- -
- una osmolalidad, determinada según un ensayo A, al menos igual a 5 e inferior a 15 mOsm/kg.
6. Procedimiento de preparación de los polímeros
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
caracterizado porque se:
- -
- prepara una suspensión acuosa de almidón o una solución de derivado de almidón de una materia seca al menos igual al 1% en peso, preferiblemente del 10 al 50% en peso,
- -
- trata dicha suspensión o dicha solución con al menos una enzima de ramificación a una temperatura comprendida entre 25ºC y 80ºC durante un periodo de 1 a 24 horas,
- -
- hace actuar sobre la suspensión o sobre la solución así obtenida al menos una enzima elegida en el grupo constituido de la \alpha-amilasa, la \beta-amilasa, la amiloglucosidasa y la \alpha-transglucosidasa,
- -
- efectúa un fraccionamiento con la ayuda de al menos una técnica elegida en el grupo de las separaciones sobre membrana o de las cromatografías, de manera a recuperar las fracciones de alto peso molecular, y las de bajo peso molecular,
- -
- recoge los polímeros de glucosa altamente ramificados correspondientes a las fracciones de alto peso molecular así obtenidas.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado porque la enzima de ramificación es elegida en
el grupo constituido por las enzimas de ramificación del glicógeno,
las enzimas de ramificación del almidón y las mezclas cualesquiera
de estas enzimas.
8. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 6 y 7, caracterizado porque la técnica de
fraccionamiento es elegida en el grupo constituido por la técnica de
separación sobre membrana de ultrafiltración y por la técnica de
separación cromatográfica sobre soporte de tipo gel.
\newpage
9. Utilización de los polímeros de glucosa
altamente ramificados según una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 5 o susceptibles de ser obtenidos por el procedimiento según una
de las reivindicaciones 6 a 8, para preparar composiciones
destinadas a ser utilizadas en las industrias particularmente del
papel-cartón, textil, cosmética y en particular
farmacéutica y alimentaria.
10. Utilización según la reivindicación 9, en la
cual las composiciones están destinadas a ser utilizadas en los
campos de la nutrición enteral y parenteral, como agente inhibidor y
regulador de la glicemia, como aporte energético durante
actividades físicas y como agente regulador de la digestión.
11. Utilización de las fracciones de bajo peso
molecular de la etapa de fraccionamiento del procedimiento según
una de las reivindicaciones 6 a 8 para la preparación de
composiciones enriquecidas en maltosa y/o isomaltosa.
12. Solución para diálisis peritoneal
caracterizada porque comprende como agente osmótico al menos
un polímero soluble altamente ramificado según la reivindicación
1.
13. Solución para diálisis según la
reivindicación 12, caracterizada porque dicho polímero
soluble altamente ramificado presenta:
- -
- un peso molecular, determinado por difusión de la luz, de un valor comprendido en 0,3.10^{5} y 0,7.10^{5} daltones,
- -
- una osmolalidad, determinada según un ensayo A, al menos igual a 5 e inferior a 15 mOsm/kg.
14. Solución para diálisis peritoneal según una
u otra de las reivindicaciones 12 y 13, caracterizada porque
comprende, además, un poliol elegido en el grupo constituido por
sorbitol, manitol, maltitol, xilitol, eritritol.
15. Solución según la reivindicación 14,
caracterizado porque comprende, además, soluciones tampón
tales como las sales de lactato, de acetato, de gluconato.
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