TWI388318B - 具有改良之生物相容性的含有肉毒鹼之腹膜透析溶液 - Google Patents

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Description

具有改良之生物相容性的含有肉毒鹼之腹膜透析溶液
本發明關於腹膜透析之領域，尤其是關於具有改良之生物相容性的用於腹膜透析之溶液。
間皮為與透析溶液接觸的第一種器官，其在腹膜透析期間傾向逐漸失去其生機。此點可由腹膜透析期間所觀察到之形態變化證明(Di Paolo,N.；et al.,Nephron,1996；74：594－9；Di Paolo,N.；et al.,Perit.Dial.Int.,2000；20(Suppl 3)：S1－100 )。解剖學上之危難徵兆包括潤滑能力及腹膜之分泌性質減低(Di Paolo,N.,et al.,Nephron,1986；44,365－370；Shambye,H.T.,et al.；Perit.Dial.Intern.,,1992；12,284－286 )。為了迴避此問題，在醫療上需要尋找具高溶質度之物質且非毒性的新溶液。理想PDS之特徵為人所熟知：低葡萄糖、pH7、良好之滲透壓、不含塑化劑、顆粒及微量元素且在活體外和活體內有良好之生物相容性。
自從連續性移動式腹膜透析(CAPD)出現，市面上未曾出現傳統PDS之有效替換物。由於具有系統性副作用，含有碳酸氫鹽、胺基酸或澱粉類多醣之PDS的臨床成就有限(Shambye,H.T.,et al.；Perit.Dial.Intern.,1992；12,284－286；Cooker,L.A.,et al.；Kidney Int.Suppl.,2002；(81)S34－45；Gotloib,L.；Free Radic.Biol.Med.,2003；Feb 15；34(4)：419－28；Holmes,C.J.and Faict,D.；Kidney Int.Suppl.,2003；Dec.；(88)：S50－6 )。
腹膜透析溶液之生物相容性可定義為其使即時之腹膜解剖學及功能性特徵未被修改之能力(Di Paolo,N.,et al.；Per.Dial.Intern.,1993；1(S2),109－112；Di Paolo,N.；et al.；Perit.Dial.Intern.,1995；15(supp.7),61－70 )。研究腹膜透析溶液(PDS)之生物相容性的重要步驟為活體外實驗，其可很容易地在間皮細胞培養中測試(Di Paolo,N；et al.；Per.Dial.Intern.,1993；1(S2),109－112；Di Paolo,N.,et al.；Nephron 1996；74：594－9 )。根據上述定義，活體外之生物相容性研究必須涵蓋的面向很廣，從間皮細胞的組織修改至與溶液接觸期間，間皮細胞之功能修改均包括在內(Di Paolo,N.,et al.；Perit.Dial.Int.,1994；supp.3,12－15 )。
腹膜透析溶液必須保留腹膜及其功能之完整，容許腹部內臟無磨擦性的滑動(Di Paolo,N.；et al.；Nephron,1986；44,365－370 )。
腹膜透析(PD)使腹膜暴露於高滲透度葡萄糖(其含有不同量之葡萄糖非酶性分解產物)(Di Paolo,N.,et al.；Nephron,1991；57：323－31；Perit.Dial.Int.,2000；20(Spuul 3)：S1－100 )。這些溶液對腹膜具有毒性。PD患者間皮中之主要的超顯微結構改變已有證據。在腹膜生物相容性方面，以胺基酸取代葡萄糖可產生良好的結果(Holmes,C.J.；Perit.Dial.Intern.,1991；13,88－94；Jorres,A.,et al.；Intern.J.of Artif.Organs 1992；15,79－83 )，但由於其高吸收性而使臨床應用受限於系統性藥理學作用(Garosi,G.,et al,；Perit.Dial.Intern.,1998；18：610－81 。
現已有較佳之腹膜透析溶液生物相容性的不同提案。
在WO 97/06810中，Wu、Tam及French揭示用於腹膜透析之生物相容溶液，其包含有效量之乙醯基化或去乙醯基化胺基糖及/或其組合。這些糖為單體或寡聚體。
授讓與Fresenius之US6,277,815揭示用於腹膜透析或用於注入之溶液，其包含二種加在一起及分配之單一溶液，該第一種單一溶液中含有為滲透上有效濃度之鈣離子、其他電解鹽和葡萄糖，第二種單一溶液含有碳酸氫鹽及pKa<5之弱酸。為了提供生物相容溶液，尤其是用來作為腹膜透析溶液者，以生理上相容之酸將第一種單一溶液酸化成pH<3.2。第二種單一溶液僅含有比例上不超過10毫莫耳/升之碳酸氫鹽。
授讓與JMS股份有限公司之JP 2002282354提供用於腹膜透析之生物相容溶液，其中藉由在溶液中加入至少一種海藻糖或植物蜜糖來降低葡萄糖之吸收。
然而，腹膜透析溶液之生物相容性的問題仍有待以令人滿意的方式解決。事實上，替換葡萄糖之滲透劑亦可出現不想要之效果或將受高製造費用影響而使其不易用於施行腹膜透析之社會弱勢個體中。
低L－肉毒鹼生物合成可能與慢性腎病有關且L－肉毒鹼補充物似乎對血液透析患者有利(Hurot,J.M.,et al.；J.Am.Soc.Nephrol.,2002；11,13：708－14 )。
WO 01/26649揭示L－肉毒鹼及其低級烷醯衍生物(總稱為肉毒鹼)於作為醫療溶液中之滲透劑的用途。在一種特殊體系中係使用肉毒鹼全部或部分取代腹膜透析溶液中之葡萄糖。其中亦揭示多種肉毒鹼之組合物，尤其是不同濃度之L－肉毒鹼與葡萄糖或胺基酸之組合物。所提供之肉毒鹼係介於0.5至10重量/體積%，所揭示者為0.5%及下列L－肉毒鹼與葡萄糖之特殊組合物：1.0重量/體積%L－肉毒鹼及0.5重量/體積%葡萄糖；0.5重量/體積%L－肉毒鹼及4.0重量/體積%葡萄糖；4.0重量/體積%L－肉毒鹼及0.5重量/體積%葡萄糖。
WO 99/07419中，Gupta等人揭示用來提供患者營養補充品之透析溶液，以補償損失之維生素，維生素流失為患者在透析期間(不論腹膜透析或血液透析)所經歷者。L－肉毒鹼僅為預想之一種選擇性的成分，因為維生素為主要之成分。再者，Gupta所教示之L－肉毒鹼的濃度範圍即使在最高濃度(1mM－0.016重量/體積%)下亦不足以提供滲透效果。
用於腹膜透析之高生物相容溶液的問題仍為強烈之醫療需求。
令人驚訝地，現已發現使用濃度介於0.02至約0.5重量/體積%之L－肉毒鹼或其低級烷醯衍生物或其藥學上可接受之鹽，加上用於腹膜透析之滲透劑，尤其是葡萄糖可取得對腹膜透析溶液之生物相容性有利的效果。
另一令人驚訝的發現為在含有肉毒鹼及葡萄糖之腹膜透析溶液中加入木糖醇可增強溶液之生物相容性。
本發明係以發現濃度介於約0.02至約0.5重量/體積%之L－肉毒鹼可在腹膜暴露於腹膜透析溶液時對腹膜發揮保護效果為基礎。
因此，本發明之一種目的為含有約0.02至約0.5重量/體積%肉毒鹼及至少一種用於腹膜透析之滲透劑(尤其是葡萄糖，更特別的為葡萄糖與木糖醇)之腹膜透析溶液。
本發明之另一目的係這類溶液於製備腹膜透析用之包裝料的用途。
本發明之這些及其他目的將詳細揭示於前文及實例中。
〔發明之詳細說明〕
本發明參考WO 01/26649及其中所參考之技藝來說明肉毒鹼於腹膜透析中之用途，以及用於瞭解本發明之腹膜透析技術領域。
本發明中，肉毒鹼意指L－肉毒鹼或其低級烷醯衍生物，宜為L－肉毒鹼。
低級烷醯衍生物為C2 －C8 醯基衍生物，例如：乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、己醯基、辛醯基及其所有可能之異構物。
通常，肉毒鹼(尤其是L－肉毒鹼)係以內鹽之型式使用。若合適時可使用其藥學上可接受之鹽。該鹽之定義及實例提供於上述WO 01/26649中。
藥學上可接受之鹽的實例為氯化物、溴化物、乳清酸鹽、酸式天門冬胺酸鹽、酸式檸檬酸鹽、檸檬酸鎂、酸式磷酸鹽、富馬酸鹽及酸式富馬酸鹽、富馬酸鎂、乳酸鹽、馬來酸鹽及酸式馬來酸鹽、黏酸鹽、酸式草酸鹽、巴諾酸鹽(pamoate)、酸式巴諾酸鹽、酸式硫酸鹽、葡萄糖磷酸鹽、酒石酸鹽、酸式酒石酸鹽、酒石酸鎂、2－胺基乙磺酸鹽、2－胺基乙磺酸鎂、膽鹼酒石酸鹽及三氯醋酸鹽。
L－肉毒鹼及其低級烷醯衍生物已在市場上廣為銷售，然而，其製備方法大量提供於文獻中，見，例如：本申請者名下之專利參考資料。
根據本發明之腹膜透析溶液的製造方法所需之操作不超過本技藝之一般技術人士所習知者。WO 2004/052269及相關參考資料為可用之參考資料的實例。
在上述專利中可找到有用之資訊。
下列說明係參考較佳之肉毒鹼族的成員(即L－肉毒鹼)提出，但本發明可藉所有上述其他成分進行。
在本發明之較佳體系中，溶液中所使用之L－肉毒鹼濃度係介於約0.2至約0.5重量/體積%。較佳之範圍係介於約0.02至約0.45重量/體積%。
本發明關於腹膜透析溶液。此對本技藝之技術熟習人士的意義為該溶液適用於醫療用途且包含至少一種滲透劑。滲透劑為一種含有足夠濃度以創造滲透壓之溶質，其從患者血液擴散通過腹膜進入溶液來取代腎臟功能。
用於腹膜透析之滲透劑為本技藝所熟知且該作用劑宜選自下列：葡萄糖；半乳糖；木糖醇；聚葡萄糖；果糖；山梨糖醇；甘油；胺基酸；甘油三丙酮酸酯(tripyruvin)；單肽；肽混合物；多肽；為糖－丙酮酸酯型式之丙酮酸酯化合物；多元醇－丙酮酸酯；丙酮酸硫酯或二羥基丙酮－丙酮酸酯。其他滲透劑雖然未在此文中具體指出，但並未排除在本發明外。
用於腹膜透析之滲透劑易於取得且這些作用劑之說明可在技術文獻中找到，例如：上述WO 01/26649、US5.126.373。
本發明之一種體系係關於常用之葡萄糖，其存在濃度為足夠與L－肉毒鹼之濃度一起確保滲透效果之濃度。本技藝所知之可使用的有用濃度為介於約1.5至約4.5重量/體積%。
在本發明之另一種較佳體系中，L－肉毒鹼係用於包含葡萄糖及木糖醇之溶液中，後者之濃度係介於約0.5至約2.5重量/體積%。較佳之範圍係介於約0.5至約1.5重量/體積%，最佳之濃度為約1重量/體積%。
葡萄糖及木糖醇之存在濃度為足夠與L－肉毒鹼之濃度一起確保滲透效果之濃度。
濃度範圍之定義中所使用之"約"一詞對本發明領域之一般技術人士而言非常清楚。當製備腹膜透析溶液時，當使用一種在准許範圍內之目標值時，在不危及滲透效果的情況下，滲透劑濃度並不嚴格需要為精確之目標值，而可"約"為該值。"約"字之相同意義可應用在肉毒鹼之濃度範圍，亦即，在不消去保護效果的情況下，准許在目標之濃度範圍內有些許差異。相同之考量亦可應用在溶液之調和物中的其他物質的濃度值，且詳述於下。
在本發明之每一種體系中，當使用L－肉毒鹼之低級烷醯衍生物時，所決定之濃度為可製造同等之保護效果而不影響該溶液之滲透性質的濃度。
當使用肉毒鹼之鹽時此亦同樣適用。
滲透效果可以任何習知方法測定，例如：揭示於上述WO 01/26649中者。
為了實行本發明之教示內容，肉毒鹼之存在量並不真的需要足夠作為滲透劑。
本發明係基於發現在以腹膜透析溶液進行治療時(尤其是當滲透劑為葡萄糖時)，肉毒鹼(尤其是L－肉毒鹼)為一種間皮保護劑。
因此，本發明之優點可利用低濃度之肉毒鹼加上腹膜透析中一般使用之葡萄糖濃度來達到。
然而，若鑑於為人熟知之問題，或當接受血液透析之患者已苦於間皮受損而需要降低葡萄糖濃度時則可使用木糖醇部分取代葡萄糖。在此情況中，本發明以包含肉毒鹼、葡萄糖及木糖醇之三元溶液的體系表現。
根據本發明之溶液可含有其他慣常用於製造腹膜透析溶液的成分。本領域之一般知識可為參考。
另一種可能之體系係在WO 99/07419中所揭示之溶液中使用濃度介於約0.02至0.5重量/體積%之L－肉毒鹼，其中之維生素選自下列：葉酸、維生素B6、硫胺素、維生素B2或其藥學上可接受之鹽。
在本發明之另一種方便之體系中，腹膜透析溶液進一步包含：約120至約150(毫當量/升)鈉；約0至約110(毫當量/升)氯化物；約0至約45(毫當量/升)乳酸鹽；約0至約45(毫當量/升)碳酸氫鹽；約0至約4.0(毫當量/升)鈣；約0至約4.0(毫當量/升)鎂。
根據本發明之溶液可合宜地進一步包含用於治療需要腹膜透析之患者的物質。這類物質將根據患者之需要及他或她之病況(諸如：出現其他病理狀態之特殊需要)由本技藝之一般技術人士決定。這類物質之實例為：血管擴張劑、利尿劑、荷爾蒙、維生素、抗氧化劑及抗纖維變性劑(諸如：N－經取代之2－(1H)吡啶酮及/或N－經取代之3－(1H)吡旋酮)。
本發明之另一目的係此文所揭示之腹膜透析溶液於製造用於腹膜透析包裝料上的用途。
用於腹膜透析之包裝料為實行一或更多腹膜透析循環之補給組。包裝料中可含有，例如：一或多個含有本發明之腹膜透析溶液，甚至帶有不同調和物(例如：用於白天及/或夜晚之循環)的袋子。還可存有額外之補給/配備，諸如：用於實行腹膜透析循環之可拋棄式連結管。包裝料之實例為那些一般市售者。
下列實例進一步說明本發明。
實例1
此實例之目標為比較根據本發明之腹膜透析溶液(PDS)與標準重碳酸葡萄糖腹膜透析溶液之活體外及活體內特徵。
製備具下列組成物之PDS。
帶有或不帶有肉毒鹼之PDS
木糖醇－葡萄糖PDS
木糖醇－葡萄糖－肉毒鹼PDS
活體外之研究
我們研究在僅含葡萄糖、葡萄糖及肉毒鹼、木糖醇和葡萄糖或木糖醇、葡萄糖和肉毒鹼之不同PDS(見下列多種不同PDS之確實組成物)中培養之兔子腹膜間皮細胞的生長、形態和功能。葡萄糖以二種不同濃度(1.36及3.86重量/體積%)存在。肉毒鹼亦以二種不同濃度(0.05及0.2重量/體積%)存在。但木糖醇之濃度則固定為1%(重量/體積)。
在不同試驗中評估溶液之生物相容性：1)間皮細胞培養的生長；2)間皮細胞分泌之PLPs及PC；3)間皮細胞分泌之PgE2；4)間皮細胞釋出之LDH。
間皮細胞培養
製備兔子間皮細胞之培養，並依先前報告在細胞小丸中決定特徵(見上述Di Paolo參考資料)。在TC 225平方公分培養盒中製備兔子間皮細胞之匯合培養。移除培養基質並在各培養盒中加入20毫升在PBSA緩衝液中之0.1%胰蛋白酶EDTA，將細胞層浸泡數秒。去除胰蛋白酶混合物後將細胞在37℃温育5分鐘，以將細胞完全去附著。然後，將20毫升含10%FCS之基質199加入各培養盒中。依Di Paolo中之描述決定細胞之特徵。
間皮細胞培養之生長情況
以含10%FCS之基質199將四種測試之PDS溶液稀釋成20、40、60和80%。使用不含溶液之基質作為對照組。將3.6毫升之四種溶液的各個稀釋液及純基質置於102個槽(每一稀釋液6槽及6個對照組)中。將0.4毫升間皮細胞懸浮液(30,000/毫升)接種在各槽中。在37℃，帶有5%CO2 及95%空氣之環境下培養。每日在顯微鏡下檢查間皮細胞之數目並在培育7天後計算間皮細胞之數目(見上述Di Paolo參考資料)。
下列表1－3顯示上述實驗之結果。
在含有肉毒鹼之PDS中之兔子間皮細胞較在其他基質(表1－3)中長得好。當僅含葡萄糖之溶液中存有肉毒鹼時甚至可發現在含有60%PDS之基質中的細胞生長呈現統計上有意義的增加(表1)。在那些含有葡萄糖及木糖醇(XG－1及XG－2)之PDS中，肉毒鹼(XGC－1及XGC－2)之存在亦可使細胞生長呈現統計上有意義的增加。然而，XG－2及XGC－2對間皮細胞生長的顯著效果僅可在含有20及40%PDS之基質中觀察到(表3)，而XGC及XGC－1間之顯著差異可在所有在基質中之PDS稀釋液(20、40、60及80%，亦見表2)觀察到。因此，雖然葡萄糖之有害作用很清楚地為劑量倚賴性(XG－1對XG－2)，但不論葡萄糖之濃度為何，加入肉毒鹼均可減弱葡萄糖對間皮細胞生長之毒性效果。
培養之間皮細胞所分泌之物質
在102個槽中僅以標準基質重複進行用於間皮細胞之培養程序。培育6天後，移除培養上清液，加入該四種濃度100%之PDS(每一溶液6槽及6個僅含基質之對照組)。再培育6小時後，收集上清液以分析全部磷脂(PLPs)、磷脂醯膽鹼(PC)(套組，NEN，Dupont)及PgE2(RIA套組，New England Nuclear)，此為細胞匯合效率之指示，而LDH為細胞毒性的指示。
藉由Folch等人(Folch J.,Lees M.and Stanley H.S.；1957,J.Biol.Chem.,226：497－509 )之方法從上清液萃取磷脂。為了比較數據，我們進行6小時之培育，此為PDS留在人類腹部中的標準時間。
下列表4－6顯示上述實驗之結果。
由間皮細胞所分泌之最高PLPs及PC量係以含溶液XG－1及XGC－1之基質取得(表4－6)，且可與對照組所分泌者相區分(數據未顯示)。相反的，由間皮細胞所分泌之最低PLPs量係以含溶液G－2之基質取得(表4)。然而，在後項含PDS之基質中存有肉毒鹼(GC－2)時可統計上有意義地回復間皮細胞，以分泌PLPs及PC(表4)。分泌PC及PLPs之能力在含XG－2之基質中亦受到壓抑，但其受壓抑程度低於含G－2之基質。在含XG2之基質中存有肉毒鹼(XGC－2)時會明顯回復PC及PLPs(表6)。很明顯地，PDS中含越多量之葡萄糖(G－2>XG－2>XG－1)時間皮細胞分泌PC及PLPs之能力越差。
需注意的是，提高之肉毒鹼量可能作為長－醯基－CoA之陷阱，其接著破壞PC及PLPs之合成(PLP之合成需要數個醯化步驟，其中該受質為長－醯基－CoA)。因此，個人可能認為上述結果非常令人驚訝，而其中肉毒鹼對PC及PLPs分泌之改良作用仍難以令人理解。
間皮細胞分泌PgE2之情形
間皮細胞所製造之類花生酸為腹膜透析效率之珍貴指標。在此方面，我們已測定在暴露於不同PDS之間皮細胞的上清液中的PgE2。在測試之不同PDS間，最高PgE2量係在暴露於XG－1及XGC－1(表4－6)之間皮細胞的上清液中找到，但含肉毒鹼之PDS(XGC－1)顯示出其PgE2之量並未顯著高於不含肉毒鹼之PDS(XG－1)。另外，在對照組與後二種PDS間未觀察到PgE2之量有顯著差異(數據未顯示)。最低PgE2量係在暴露於G－2之間皮細胞的上清液中找到。然而，在此PDS中存有肉毒鹼(GC－2)時會使回復之PgE2顯著增加。如先前觀察到之關於PC及PLPs的分泌情形，分泌PgE2之能力在含XG－2之基質中亦受到壓抑，但其受壓抑程度低於含G－2之基質。在含XG2之基質中加入肉毒鹼(XGC－2)時可產生統計上顯著增加之PgE2量(表6)。
間皮細胞釋出LDH之情況
間皮細胞將LDH釋入上清液之情況為細胞損傷之有用標記。在暴露於所有測試之PDS的間皮細胞上清液中均存有可測得之LDH，然而，那些不含肉毒鹼之PDS所釋出之LDH量係統計上顯著高於那些含肉毒鹼者(G－2對GC－2、XG－1對XGC－1及GC－2對XGC－2)所釋出之LDH量。另外，由暴露於XGC－1(含肉毒鹼之PDS的其中之一)之間皮細胞所釋出的LDH與對照組細胞相當(數據未顯示)。我們的數據亦顯示出PDS中含越多葡萄糖(G－2>XG－2>XG－1)時，間皮細胞釋出之LDH的量越多。
比較僅含葡萄糖(帶有或不帶有肉毒鹼)以及含有葡萄糖和木糖醇(帶有或不帶有肉毒鹼)之PDS對間皮細胞的效果時，本發明者得到下列結果：－間皮細胞在含肉毒鹼之PDS中之生長情形較在不含肉毒鹼之PDS中之生長情形好得太多。在含肉毒鹼之葡萄糖－木糖醇PDS中，間皮細胞之生長速度高於在那些含葡萄糖及肉毒鹼之PDS中的生長速度。確實，葡萄糖量愈低，生長愈好。然而，存有肉毒鹼時總顯示出可改良間皮細胞之生長情形。
－當PDS中存有肉毒鹼時間皮細胞分泌之磷脂高出很多。此為所有細胞功能之重要指示，因磷脂對腹膜生理學為必要的。在含肉毒鹼之基質(尤其是XGC－2)及對照組基質中培養之細胞所分泌之磷脂醯膽鹼(最活躍之間皮表面活性劑)無法區分。含高葡萄糖量之基質中所觀察到之分泌量顯著較低。
－間皮細胞分泌LDH為細胞毒性之一般指標，間皮細胞在僅含葡萄糖及含葡萄糖加木糖醇之PDS的基質中所分泌之LDH高於在對應之帶有肉毒鹼之PDS中所分泌者。
－在含肉毒鹼之基質中分泌之前列腺素E2顯著較高。

Claims (5)

  1. 一種L-肉毒鹼於腹膜透析溶液中作為間皮保護劑之用途，該腹膜透析溶液包含0.02至0.45重量/體積%之L-肉毒鹼及作為滲透劑之1.5至4.5重量/體積%之葡萄糖和0.5至2.5重量/體積%之木糖醇，其中該腹膜透析溶液顯現改良之生物相容性。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中L-肉毒鹼係經其C2 -C8 醯基衍生物取代或部分取代。
  3. 如申請專利範圍第2項之用途，其中係使用L-肉毒鹼或其C2 -C8 醯基衍生物之藥學上可接受的鹽。
  4. 如申請專利範圍第3項之用途，其中該鹽選自下列：氯化物、溴化物、乳清酸鹽、酸式天門冬胺酸鹽、酸式檸檬酸鹽、檸檬酸鎂、酸式磷酸鹽、富馬酸鹽及酸式富馬酸鹽、富馬酸鎂、乳酸鹽、馬來酸鹽及酸式馬來酸鹽、黏酸鹽、酸式草酸鹽、巴諾酸鹽(pamoate)、酸式巴諾酸鹽、酸式硫酸鹽、葡萄糖磷酸鹽、酒石酸鹽、酸式酒石酸鹽、酒石酸鎂、2-胺基乙磺酸鹽、2-胺基乙磺酸鎂、膽鹼酒石酸鹽及三氯醋酸鹽。
  5. 如申請專利範圍第1項之用途，該腹膜透析溶液另包含用於治療需要腹膜透析之患者的物質。
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