JP2831043B2 - ３―ヒドロキシ酪酸（β―ヒドロキシ酪酸）及びその塩からなる輸液製剤 - Google Patents
３―ヒドロキシ酪酸（β―ヒドロキシ酪酸）及びその塩からなる輸液製剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は生体内蛋白異化亢進状態にある患者にエネル
ギーを補給するための輸液製剤に関し、更に詳しくは、
（１）外傷、熱傷、外科的手術後、重症感染症等、身体
に侵襲が加わった患者、（２）肝機能が低下しており、
肝のケトン体合成能が低下している患者、（３）経口摂
取が不能である患者、栄養障害（特にprotein−calorie
malnut−rition）のある患者に対し、エネルギー補給
と生体内蛋白異化の抑制を目的とする輸液製剤に関する
ものである。
ギーを補給するための輸液製剤に関し、更に詳しくは、
（１）外傷、熱傷、外科的手術後、重症感染症等、身体
に侵襲が加わった患者、（２）肝機能が低下しており、
肝のケトン体合成能が低下している患者、（３）経口摂
取が不能である患者、栄養障害（特にprotein−calorie
malnut−rition）のある患者に対し、エネルギー補給
と生体内蛋白異化の抑制を目的とする輸液製剤に関する
ものである。
また、本発明の輸液製剤は、上記の状態でしばしば認
められる代謝性アシドーシスに対するアルカリ化剤とし
ても有用である。
められる代謝性アシドーシスに対するアルカリ化剤とし
ても有用である。
本発明の輸液組成物の対象である３−ヒドロキシ酪酸
は、当初、糖尿病患者の尿より（Ｒ）−３−ヒドロキシ
酪酸が発見され、病的状態で生体内に見出される無用の
代謝産物と考えられていた。また、脂肪由来のエネルギ
ー基質としては長鎖脂肪酸に関心が集まっていたため、
本物質の生理学的意義については長い間注意が払われる
ことがなかったのである。その有用性については特開昭
58−201746に見られるように、その（Ｄ）一体に心筋代
謝保護作用のあることが発見され、Ｌ−リジンやＬ−ア
ルギニンの塩として心筋代謝疾患に効果のある薬剤組成
物としての用途が僅かながら開拓されている。一方、こ
の３−ヒドロキシ酪酸について、近年グルコースに代わ
る相補的基質として、また生体内の“カロリックホメオ
スタシス（caloric homeostasis）”の保持という意味
で、本物質のもつ注目すべき生理学的意義が明らかにさ
れつつある。
は、当初、糖尿病患者の尿より（Ｒ）−３−ヒドロキシ
酪酸が発見され、病的状態で生体内に見出される無用の
代謝産物と考えられていた。また、脂肪由来のエネルギ
ー基質としては長鎖脂肪酸に関心が集まっていたため、
本物質の生理学的意義については長い間注意が払われる
ことがなかったのである。その有用性については特開昭
58−201746に見られるように、その（Ｄ）一体に心筋代
謝保護作用のあることが発見され、Ｌ−リジンやＬ−ア
ルギニンの塩として心筋代謝疾患に効果のある薬剤組成
物としての用途が僅かながら開拓されている。一方、こ
の３−ヒドロキシ酪酸について、近年グルコースに代わ
る相補的基質として、また生体内の“カロリックホメオ
スタシス（caloric homeostasis）”の保持という意味
で、本物質のもつ注目すべき生理学的意義が明らかにさ
れつつある。
エネルギー基質としての本物質の意義については、脂
肪由来のエネルギー基質であり、親水性の極めて組織移
行性の良い物質であること、インヴィトロ（In vitro）
の実験では長鎖脂肪酸やグルコースに優先して組織で利
用されることが知られており（（１）Forsey R.G.P.,Re
id.K,Brosnan J.T.Can.J.,「フィジオロジカル・ファー
マコロジィー（Physiol.Pharmacol.）」65,401〜406,19
87（２）Robinson A.M.,Williamson D.H.,「フィジオロ
ジカル・レヴュース（Physiological Reviews）」60
（１）,143〜187,1980）、このような点から本物質は優
れたエネルギー基質と考えることができる。
肪由来のエネルギー基質であり、親水性の極めて組織移
行性の良い物質であること、インヴィトロ（In vitro）
の実験では長鎖脂肪酸やグルコースに優先して組織で利
用されることが知られており（（１）Forsey R.G.P.,Re
id.K,Brosnan J.T.Can.J.,「フィジオロジカル・ファー
マコロジィー（Physiol.Pharmacol.）」65,401〜406,19
87（２）Robinson A.M.,Williamson D.H.,「フィジオロ
ジカル・レヴュース（Physiological Reviews）」60
（１）,143〜187,1980）、このような点から本物質は優
れたエネルギー基質と考えることができる。
生体内でグルコースの補給が途絶えた場合には、本物
質は主要なエネルギー基質として利用されることが知ら
れているが、肥満患者のダイエット（very−low−energ
y diets）を施行中に経静脈的に投与された（RS）−３
−ヒドロキシ酪酸ナトリウムが蛋白異化を抑制すること
が報告されている（（１）Rawan G.L.S.,Semple S.L.
G.,「ランセット（Lancet）」1,15〜17,1983;（２）She
rwin RS,H-endler R.G.,Felic P.,「ザ・ジャーナル・
オブ・クリニカル・インヴェスティゲイション（The Jo
urnal of Clinical Investigation）」55,1382〜1390,1
975）。これは強制的にもたらされた生体内でのグルコ
ース枯渇状態における本物質の投与例の報告であるが、
本発明者らは重度の外傷、熱傷急性期の患者、術後等の
外科的侵襲が著しい患者、肝不全を併発している患者、
経口摂取が不能となっている患者、糖尿病性を除く代謝
性アシドーシス状態の患者等がグルコース、アミノ酸等
の代謝異常を生じ、そのため経静脈的に投与される糖、
アミノ酸、脂肪等の栄養素の利用が損なわれるために、
自己の生体内蛋白の分解によるエネルギー利用を行って
いること、そしてその結果、蛋白分解により発生するア
ラニン、グルタミンの血中濃度が増加し、また窒素の喪
失により、血中の累積窒素平衡が著しく負に片寄ること
を確認した。かかる状態にある患者は細胞の免疫機能が
低下して重症の感染症を併発する場合が多い。
質は主要なエネルギー基質として利用されることが知ら
れているが、肥満患者のダイエット（very−low−energ
y diets）を施行中に経静脈的に投与された（RS）−３
−ヒドロキシ酪酸ナトリウムが蛋白異化を抑制すること
が報告されている（（１）Rawan G.L.S.,Semple S.L.
G.,「ランセット（Lancet）」1,15〜17,1983;（２）She
rwin RS,H-endler R.G.,Felic P.,「ザ・ジャーナル・
オブ・クリニカル・インヴェスティゲイション（The Jo
urnal of Clinical Investigation）」55,1382〜1390,1
975）。これは強制的にもたらされた生体内でのグルコ
ース枯渇状態における本物質の投与例の報告であるが、
本発明者らは重度の外傷、熱傷急性期の患者、術後等の
外科的侵襲が著しい患者、肝不全を併発している患者、
経口摂取が不能となっている患者、糖尿病性を除く代謝
性アシドーシス状態の患者等がグルコース、アミノ酸等
の代謝異常を生じ、そのため経静脈的に投与される糖、
アミノ酸、脂肪等の栄養素の利用が損なわれるために、
自己の生体内蛋白の分解によるエネルギー利用を行って
いること、そしてその結果、蛋白分解により発生するア
ラニン、グルタミンの血中濃度が増加し、また窒素の喪
失により、血中の累積窒素平衡が著しく負に片寄ること
を確認した。かかる状態にある患者は細胞の免疫機能が
低下して重症の感染症を併発する場合が多い。
本発明者らはかかる実情に鑑み、臨床栄養学的な観点
から従来の細胞外液補充液及び維持輸液がもち合わせて
いない特性を有する輸液、即ち患者が容易にエネルギー
源として代謝することを可能とし、且つ生体内蛋白の異
化の亢進を抑制できる輸液製剤の開発を目的に鋭意検討
を行った結果、本発明に到達したものである。
から従来の細胞外液補充液及び維持輸液がもち合わせて
いない特性を有する輸液、即ち患者が容易にエネルギー
源として代謝することを可能とし、且つ生体内蛋白の異
化の亢進を抑制できる輸液製剤の開発を目的に鋭意検討
を行った結果、本発明に到達したものである。
即ち、本発明の第１は、（Ｒ）型の立体配置を持つ３
−ヒドロキシ酪酸もしくはその塩を少なくとも１つ含有
してなり、体蛋白異化亢進状態にある患者にエネルギー
を補給するための輸液製剤を、 本発明の第２は、上記輸液製剤が細胞外液補充輸液又
は維持輸液への添加を目的として、３−ヒドロキシ酪
酸、３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム及び３−ヒドロキシ
酪酸カリウムから選択される少なくとも１種を0.5〜２
モル／の濃度となるように蒸留水に溶解し、pHを６〜
９の範囲に調製してなる輸液製剤を、 本発明の第３は、上記第１の輸液製剤が、無機電解質
を含有し、細胞外液補充液としてのpH及び浸透圧を有す
るように調節して直接的に静脈への投与を可能とした輸
液製剤を、更に詳しくは、３−ヒドロキシ酪酸のナトリ
ウム等無機塩0.35〜1.0重量％もしくは３−ヒドロキシ
酪酸を0.30〜0.85重量％、pH4.5〜8.0、浸透圧比0.7〜
1.2を有するように調節した輸液製剤を、 本発明の第４は、上記第１の輸液製剤が、糖類及び無
機電解質を含有し、維持輸液としての熱量、pH、浸透圧
を有するように調節して直接的に静脈への投与を可能と
した輸液製剤を、更に詳しくは、３−ヒドロキシ酪酸の
ナトリウム等無機塩濃度0.2〜3.0重量％、もしくは３−
ヒドロキシ酪酸濃度0.18〜2.4重量％、pH4.0〜8.0、浸
透圧比1.0〜3.0に調節した輸液製剤を、 本発明の第５は、上記第１の輸液製剤が、アミノ酸も
しくはアミノ酸と糖類及び無機電解質を含有し、維持輸
液としての熱量、pH、浸透圧を有するように調節して直
接的に静脈への投与を可能とした輸液製剤を、更に詳し
くは、３−ヒドロキシ酪酸のＬ−リジン塩、Ｌ−アルギ
ニン塩、及び／又はＬ−ヒステジン塩の濃度を100〜800
0mg/輸液100ml、pH5.0〜8.0、浸透圧比３〜13に調節し
た輸液製剤を、それぞれ内容とするものである。
−ヒドロキシ酪酸もしくはその塩を少なくとも１つ含有
してなり、体蛋白異化亢進状態にある患者にエネルギー
を補給するための輸液製剤を、 本発明の第２は、上記輸液製剤が細胞外液補充輸液又
は維持輸液への添加を目的として、３−ヒドロキシ酪
酸、３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム及び３−ヒドロキシ
酪酸カリウムから選択される少なくとも１種を0.5〜２
モル／の濃度となるように蒸留水に溶解し、pHを６〜
９の範囲に調製してなる輸液製剤を、 本発明の第３は、上記第１の輸液製剤が、無機電解質
を含有し、細胞外液補充液としてのpH及び浸透圧を有す
るように調節して直接的に静脈への投与を可能とした輸
液製剤を、更に詳しくは、３−ヒドロキシ酪酸のナトリ
ウム等無機塩0.35〜1.0重量％もしくは３−ヒドロキシ
酪酸を0.30〜0.85重量％、pH4.5〜8.0、浸透圧比0.7〜
1.2を有するように調節した輸液製剤を、 本発明の第４は、上記第１の輸液製剤が、糖類及び無
機電解質を含有し、維持輸液としての熱量、pH、浸透圧
を有するように調節して直接的に静脈への投与を可能と
した輸液製剤を、更に詳しくは、３−ヒドロキシ酪酸の
ナトリウム等無機塩濃度0.2〜3.0重量％、もしくは３−
ヒドロキシ酪酸濃度0.18〜2.4重量％、pH4.0〜8.0、浸
透圧比1.0〜3.0に調節した輸液製剤を、 本発明の第５は、上記第１の輸液製剤が、アミノ酸も
しくはアミノ酸と糖類及び無機電解質を含有し、維持輸
液としての熱量、pH、浸透圧を有するように調節して直
接的に静脈への投与を可能とした輸液製剤を、更に詳し
くは、３−ヒドロキシ酪酸のＬ−リジン塩、Ｌ−アルギ
ニン塩、及び／又はＬ−ヒステジン塩の濃度を100〜800
0mg/輸液100ml、pH5.0〜8.0、浸透圧比３〜13に調節し
た輸液製剤を、それぞれ内容とするものである。
生体内蛋白異化亢進状態にある患者としては、例えば
外傷、熱傷、外科的手術後、重症感染症等のため身体に
侵襲が加わった患者、肝機能が低下して肝臓のケトン合
成能が低下した患者、経口摂取不能などのため栄養障害
（とくにprotein−calo−rie malnutrition）のある患
者などが該当する。
外傷、熱傷、外科的手術後、重症感染症等のため身体に
侵襲が加わった患者、肝機能が低下して肝臓のケトン合
成能が低下した患者、経口摂取不能などのため栄養障害
（とくにprotein−calo−rie malnutrition）のある患
者などが該当する。
本発明に用いられる３−ヒドロキシ酪酸は、３位の不
斉炭素について（Ｒ）型の立体配置を持つものがエネル
ギー補給源として有効であるので、（Ｒ）−体又は（R
S）−体として使用することができる。３−ヒドロキシ
酸の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩
の他、Ｌ−リジン塩、Ｌ−ヒスチジン塩、Ｌ−アルギニ
ン塩などの塩基性アミノ酸の塩としても使用できる。特
に後者のアミノ酸塩は、アミノ酸配合輸液製剤等の他の
栄養剤と併用してエネルギー補給を行うことの多い本発
明の輸液製剤の場合には特に有用である。
斉炭素について（Ｒ）型の立体配置を持つものがエネル
ギー補給源として有効であるので、（Ｒ）−体又は（R
S）−体として使用することができる。３−ヒドロキシ
酸の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩
の他、Ｌ−リジン塩、Ｌ−ヒスチジン塩、Ｌ−アルギニ
ン塩などの塩基性アミノ酸の塩としても使用できる。特
に後者のアミノ酸塩は、アミノ酸配合輸液製剤等の他の
栄養剤と併用してエネルギー補給を行うことの多い本発
明の輸液製剤の場合には特に有用である。
３−ヒドロキシ酪酸もしくはその塩の濃度は、前述の
ように目的や型態によって多少異なるが、下限はエネル
ギー源として静脈に投与して有効な３−ヒドロキシ酪酸
や浸透圧比の調節の面から、また上限は浸透圧比、pH、
栄養バランスの面から適宜決められる。
ように目的や型態によって多少異なるが、下限はエネル
ギー源として静脈に投与して有効な３−ヒドロキシ酪酸
や浸透圧比の調節の面から、また上限は浸透圧比、pH、
栄養バランスの面から適宜決められる。
また先に述べた３−ヒドロキシ酪酸もしくはその塩の
濃度範囲では（Ｒ）体を使用する場合と（RS）体を使用
する場合で有効なエネルギー源である（Ｒ）体の濃度が
異なるが、浸透圧比の調節上（Ｒ）体、（RS）体のいづ
れを使用しても、通常、記載した濃度で使用する。従っ
て、（Ｒ）体の有効濃度は（RS）体を下限値で使用した
場合にもエネルギー補給の効果を示す。
濃度範囲では（Ｒ）体を使用する場合と（RS）体を使用
する場合で有効なエネルギー源である（Ｒ）体の濃度が
異なるが、浸透圧比の調節上（Ｒ）体、（RS）体のいづ
れを使用しても、通常、記載した濃度で使用する。従っ
て、（Ｒ）体の有効濃度は（RS）体を下限値で使用した
場合にもエネルギー補給の効果を示す。
細胞外液補充液及び維持輸液の成分として使用する無
機電解質としては、一般にリンゲル輸液製剤及びグルコ
ース、マルトース、ソルビトール、マンニトール、キシ
リトール、各種アミノ酸配合輸液製剤に配合添加されて
いる塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、
塩化マグネシウムの如きアルカリもしくはアルカリ土類
金属塩；リン酸二水素ナトリウム（カリウム）、リン酸
−水素ナトリウム（カリウム）の如き緩衝塩等の無機電
解質が挙げられ、これらは単独又は２種以上混合して用
いられる。
機電解質としては、一般にリンゲル輸液製剤及びグルコ
ース、マルトース、ソルビトール、マンニトール、キシ
リトール、各種アミノ酸配合輸液製剤に配合添加されて
いる塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、
塩化マグネシウムの如きアルカリもしくはアルカリ土類
金属塩；リン酸二水素ナトリウム（カリウム）、リン酸
−水素ナトリウム（カリウム）の如き緩衝塩等の無機電
解質が挙げられ、これらは単独又は２種以上混合して用
いられる。
維持輸液に使用する糖成分としては、ブドウ糖、マル
トース、果糖の如き還元糖;D−ソルビトール、マンニト
ール、キシリトールの如き非還元糖；デキストランの如
きデンプン分解から得られる多糖類等が挙げられ、これ
らは単独又は２種以上混合して用いられる。また、アミ
ノ酸としては混合アミノ酸輸液に使用されているＬ−ア
ミノ酸又はその塩酸塩が挙げられる。これらは単独又は
混合して用いられる。
トース、果糖の如き還元糖;D−ソルビトール、マンニト
ール、キシリトールの如き非還元糖；デキストランの如
きデンプン分解から得られる多糖類等が挙げられ、これ
らは単独又は２種以上混合して用いられる。また、アミ
ノ酸としては混合アミノ酸輸液に使用されているＬ−ア
ミノ酸又はその塩酸塩が挙げられる。これらは単独又は
混合して用いられる。
輸液製剤の調製にあたって、各成分を溶解後、溶液の
pHと浸透圧比を調整する。特に３−ヒドロキシ酪酸を使
用する場合は、それ自身酸性度が強く、水酸化ナトリウ
ムによるpH調節が必要である。
pHと浸透圧比を調整する。特に３−ヒドロキシ酪酸を使
用する場合は、それ自身酸性度が強く、水酸化ナトリウ
ムによるpH調節が必要である。
例えば、細胞外液補充輸液又は維持輸液への添加を目
的とする場合は、３−ヒドロキシ酪酸及び／又はその塩
を好ましくは0.5〜２モル／の濃度となるように水に
溶解し、pHを好ましくは６〜８の範囲に調整する。濃
度、pHとも上記範囲外でも使用可能であるが、濃度につ
いては上記範囲内のものが取り扱いが容易であり、また
pHについては上記範囲内では別途pHの矯正も不要である
ので好都合である。
的とする場合は、３−ヒドロキシ酪酸及び／又はその塩
を好ましくは0.5〜２モル／の濃度となるように水に
溶解し、pHを好ましくは６〜８の範囲に調整する。濃
度、pHとも上記範囲外でも使用可能であるが、濃度につ
いては上記範囲内のものが取り扱いが容易であり、また
pHについては上記範囲内では別途pHの矯正も不要である
ので好都合である。
次に、本発明の輸液組成の具体例を示す。
（１）細胞外液補充液もしくは維持輸液への添加を目的
とする輸液組成 組成（ａ）： ３−ヒドロキシ酪酸〔（RS）もしくは（Ｒ）体〕:5.2〜
10.4重量％ 水酸化ナトリウム：輸液pH6.0〜8.0に調節する量 注射用蒸留水：上記の濃度となるよう稀釈に要する量 浸透圧比:3〜６ 組成（ｂ）： ３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム〔（RS）もしくは（Ｒ）
体〕:6.3〜12.6重量％ 注射用蒸留水：上記の濃度となるよう稀釈に要する量 pH:6.0〜8.0 浸透圧比:3〜６ 組成（ｃ）： ３−ヒドロキシ酪酸〔（RS）もしくは（Ｒ）体〕:10.4
〜20.8重量％ 水酸化ナトリウム：輸液pH6.0〜9.0に調節する量 注射用蒸留水：上記の濃度となるよう稀釈に要する量 浸透圧比:3〜11 組成（ｄ）： ３−ヒドロキシ酪酸〔（RS）もしくは（Ｒ）体〕:5.2〜
10.4重量％ 水酸化ナトリウム：輸液pH8.0〜9.0に調節する量 注射用蒸留水：上記の濃度となるよう稀釈に要する量 浸透圧比:3〜11 組成（ｅ）： ３−ヒドロキシ酪酸〔（RS）もしくは（Ｒ）体〕:5.2〜
10.4重量％ 水酸化ナトリウム：輸液pH6.0〜9.0に調節する量 注射用蒸留水：上記の濃度となるよう稀釈に要する量 浸透圧比:6〜11 組成（ｆ）： ３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム〔（RS）もしくは（Ｒ）
体〕:12.6〜25.2重量％ 注射用蒸留水：上記の濃度となるよう稀釈に要する量 pH:6.0〜9.0 浸透圧比:3〜11 組成（ｇ）： ３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム〔（RS）もしくは（Ｒ）
体〕:6.3〜12.6重量％ 注射用蒸留水：上記の濃度となるよう稀釈に要する量 pH:8.0〜9.0 浸透圧比:3〜11 組成（ｈ）： ３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム〔（RS）もしくは（Ｒ）
体〕:6.3〜12.6重量％ 注射用蒸留水：上記の濃度となるよう稀釈に要する量 pH:6.0〜8.0 浸透圧比:3〜11 （２）細胞外液補充液としての輸液製剤 組成（ａ）： ３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム 0.35〜1.0重量％ 塩化ナトリウム 0.41〜0.6重量％ 塩化カリウム 0.03重量％ 塩化カルシウム 0.02重量％ 注射用蒸留水に稀釈溶解 pH:4.5〜8.0 浸透圧比:0.7〜1.2 組成（ｂ）： ３−ヒドロキシ酪酸 0.30〜0.85重量％ 水酸化ナトリウム 溶液のpHが設定したpHとなる量 塩化ナトリウム 0.41〜0.6重量％ 塩化カリウム 0.03重量％ 塩化カルシウム 0.02重量％ 注射用蒸留水に稀釈溶解 pH:4.5〜8.0 浸透圧比:0.7〜1.2 （３）維持輸液用基本液としての輸液製剤 組成（ａ）： ３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム〔（RS）体又は（Ｒ）
体〕 0.2〜0.6重量％ 糖質 2.0〜5.0重量％ 塩化ナトリウム 0.09重量％ 塩化カリウム 0.149重量％ pH:4.0〜8.0 浸透圧比:1.0〜1.6 組成（ｂ）： ３−ヒドロキシ酪酸〔（RS）又は（Ｒ）体〕 0.18〜0.5重量％ 糖質 2.0〜5.0重量％ 塩化ナトリウム 0.09重量％ 塩化カリウム 0.149重量％ 水酸化ナトリウム 溶液のpHが設定したpHとなる量 pH:4.0〜8.0 浸透圧比:1.0〜1.6 組成（ｃ）： ３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム〔（RS）又は（Ｒ）体〕 0.6〜3.0重量％ 糖質 2.0〜5.0重量％ 塩化ナトリウム 0.09重量％ 塩化カリウム 0.149重量％ pH:4.0〜8.0 浸透圧比:1.0〜3.0 組成（ｄ）： ３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム〔（RS）又は（Ｒ）体〕 0.2〜0.6重量％ 糖質 2.0〜5.0重量％ 塩化ナトリウム 0.09重量％ 塩化カリウム 0.149重量％ pH:4.0〜8.0 浸透圧比:1.6〜3.0 組成（ｅ）： ３−ヒドロキシ酪酸〔（RS）又は（Ｒ）体〕 0.5〜2.4重量％ 糖質 2.0〜5.0重量％ 塩化ナトリウム 0.09重量％ 塩化カリウム 0.149重量％ 水酸化ナトリウム 溶液のpHが設定したpHとなる量 pH:4.0〜8.0 浸透圧比:1.0〜3.0 組成（ｆ）： ３−ヒドロキシ酪酸〔（RS）又は（Ｒ）体〕 0.18〜2.4重量％ 糖質 2.0〜5.0重量％ 塩化ナトリウム 0.09重量％ 塩化カリウム 0.149重量％ 水酸化ナトリウム 溶液のpHが設定したpHとなる量 pH:4.0〜8.0 浸透圧比:1.6〜3.0 上記各輸液の成分組成はあくまで配合組成例であり、
各成分の成分組成はこれらに限定されるものではない。
とする輸液組成 組成（ａ）： ３−ヒドロキシ酪酸〔（RS）もしくは（Ｒ）体〕:5.2〜
10.4重量％ 水酸化ナトリウム：輸液pH6.0〜8.0に調節する量 注射用蒸留水：上記の濃度となるよう稀釈に要する量 浸透圧比:3〜６ 組成（ｂ）： ３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム〔（RS）もしくは（Ｒ）
体〕:6.3〜12.6重量％ 注射用蒸留水：上記の濃度となるよう稀釈に要する量 pH:6.0〜8.0 浸透圧比:3〜６ 組成（ｃ）： ３−ヒドロキシ酪酸〔（RS）もしくは（Ｒ）体〕:10.4
〜20.8重量％ 水酸化ナトリウム：輸液pH6.0〜9.0に調節する量 注射用蒸留水：上記の濃度となるよう稀釈に要する量 浸透圧比:3〜11 組成（ｄ）： ３−ヒドロキシ酪酸〔（RS）もしくは（Ｒ）体〕:5.2〜
10.4重量％ 水酸化ナトリウム：輸液pH8.0〜9.0に調節する量 注射用蒸留水：上記の濃度となるよう稀釈に要する量 浸透圧比:3〜11 組成（ｅ）： ３−ヒドロキシ酪酸〔（RS）もしくは（Ｒ）体〕:5.2〜
10.4重量％ 水酸化ナトリウム：輸液pH6.0〜9.0に調節する量 注射用蒸留水：上記の濃度となるよう稀釈に要する量 浸透圧比:6〜11 組成（ｆ）： ３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム〔（RS）もしくは（Ｒ）
体〕:12.6〜25.2重量％ 注射用蒸留水：上記の濃度となるよう稀釈に要する量 pH:6.0〜9.0 浸透圧比:3〜11 組成（ｇ）： ３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム〔（RS）もしくは（Ｒ）
体〕:6.3〜12.6重量％ 注射用蒸留水：上記の濃度となるよう稀釈に要する量 pH:8.0〜9.0 浸透圧比:3〜11 組成（ｈ）： ３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム〔（RS）もしくは（Ｒ）
体〕:6.3〜12.6重量％ 注射用蒸留水：上記の濃度となるよう稀釈に要する量 pH:6.0〜8.0 浸透圧比:3〜11 （２）細胞外液補充液としての輸液製剤 組成（ａ）： ３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム 0.35〜1.0重量％ 塩化ナトリウム 0.41〜0.6重量％ 塩化カリウム 0.03重量％ 塩化カルシウム 0.02重量％ 注射用蒸留水に稀釈溶解 pH:4.5〜8.0 浸透圧比:0.7〜1.2 組成（ｂ）： ３−ヒドロキシ酪酸 0.30〜0.85重量％ 水酸化ナトリウム 溶液のpHが設定したpHとなる量 塩化ナトリウム 0.41〜0.6重量％ 塩化カリウム 0.03重量％ 塩化カルシウム 0.02重量％ 注射用蒸留水に稀釈溶解 pH:4.5〜8.0 浸透圧比:0.7〜1.2 （３）維持輸液用基本液としての輸液製剤 組成（ａ）： ３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム〔（RS）体又は（Ｒ）
体〕 0.2〜0.6重量％ 糖質 2.0〜5.0重量％ 塩化ナトリウム 0.09重量％ 塩化カリウム 0.149重量％ pH:4.0〜8.0 浸透圧比:1.0〜1.6 組成（ｂ）： ３−ヒドロキシ酪酸〔（RS）又は（Ｒ）体〕 0.18〜0.5重量％ 糖質 2.0〜5.0重量％ 塩化ナトリウム 0.09重量％ 塩化カリウム 0.149重量％ 水酸化ナトリウム 溶液のpHが設定したpHとなる量 pH:4.0〜8.0 浸透圧比:1.0〜1.6 組成（ｃ）： ３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム〔（RS）又は（Ｒ）体〕 0.6〜3.0重量％ 糖質 2.0〜5.0重量％ 塩化ナトリウム 0.09重量％ 塩化カリウム 0.149重量％ pH:4.0〜8.0 浸透圧比:1.0〜3.0 組成（ｄ）： ３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム〔（RS）又は（Ｒ）体〕 0.2〜0.6重量％ 糖質 2.0〜5.0重量％ 塩化ナトリウム 0.09重量％ 塩化カリウム 0.149重量％ pH:4.0〜8.0 浸透圧比:1.6〜3.0 組成（ｅ）： ３−ヒドロキシ酪酸〔（RS）又は（Ｒ）体〕 0.5〜2.4重量％ 糖質 2.0〜5.0重量％ 塩化ナトリウム 0.09重量％ 塩化カリウム 0.149重量％ 水酸化ナトリウム 溶液のpHが設定したpHとなる量 pH:4.0〜8.0 浸透圧比:1.0〜3.0 組成（ｆ）： ３−ヒドロキシ酪酸〔（RS）又は（Ｒ）体〕 0.18〜2.4重量％ 糖質 2.0〜5.0重量％ 塩化ナトリウム 0.09重量％ 塩化カリウム 0.149重量％ 水酸化ナトリウム 溶液のpHが設定したpHとなる量 pH:4.0〜8.0 浸透圧比:1.6〜3.0 上記各輸液の成分組成はあくまで配合組成例であり、
各成分の成分組成はこれらに限定されるものではない。
（４）アミノ酸輸液用輸液製剤 mg（輸液100ml当たり） Ｌ−イソロイシン 500〜 950 Ｌ−ロイシン 400〜1500 Ｌ−メチオニン 200〜1200 Ｌ−フェニルアラニン 100〜1300 Ｌ−トレオニン 100〜 700 Ｌ−トリプトファン 50〜 300 Ｌ−バリン 200〜 900 Ｌ−システィン 10〜 150 Ｌ−チロシン 30〜 70 Ｌ−ヒスチジン 240〜 800 Ｌ−アラニン 450〜 900 Ｌ−アスパラギン酸 50〜 400 Ｌ−グルタミン酸 50〜 700 Ｌ−プロリン 200〜1100 Ｌ−セリン 200〜 500 アミノ酢酸 500〜1900 Ｌ−リジン・３−ヒドロキシ酪酸塩 100〜8000 Ｌ−アルギニン・３−ヒドロキシ酪酸塩 100〜8000 尚、アミノ酸の各個の成分は、目的に応じて随意に省
略することができる。
略することができる。
このようにして各成分を配合し調製した輸液用組成物
はバイアル瓶もしくは本輸液に対して不活性なプラスチ
ック容器に充填された後、充填口を密封され、蒸気によ
り容器ごと加熱滅菌される。
はバイアル瓶もしくは本輸液に対して不活性なプラスチ
ック容器に充填された後、充填口を密封され、蒸気によ
り容器ごと加熱滅菌される。
上記の輸液製剤の患者への用法は、例えば次のように
行われる。
行われる。
輸液製剤の用法の第１は、１日80〜300mlを少なくと
も注射用蒸留水もしくは既存の細胞外液補充液又は維持
輸液で等量以上に稀釈した後、３−ヒドロキシ酪酸とし
ての添加量が１時間100ミリ等量を超えない量の点滴静
注をする。用法の第２は、１回500〜1000mlを１時間当
たり50〜1000mlの投与速度で点滴静注をする。用法の第
３は、１回500〜1000mlをブドウ糖として１時間当たり
0.5g/kg体重以下になるような投与速度で点滴静注をす
る。また熱量的には、中心静脈より投与する高カロリー
投与の場合は2000〜2800calくらいに、また末梢静脈か
ら投与物場合は1000calくらいになるように使用量を調
節する。但し、これらの輸液製剤の投与量並びに投与速
度は、患者の病態によって適宜調節がなされるべきであ
ることは云うまでもない。
も注射用蒸留水もしくは既存の細胞外液補充液又は維持
輸液で等量以上に稀釈した後、３−ヒドロキシ酪酸とし
ての添加量が１時間100ミリ等量を超えない量の点滴静
注をする。用法の第２は、１回500〜1000mlを１時間当
たり50〜1000mlの投与速度で点滴静注をする。用法の第
３は、１回500〜1000mlをブドウ糖として１時間当たり
0.5g/kg体重以下になるような投与速度で点滴静注をす
る。また熱量的には、中心静脈より投与する高カロリー
投与の場合は2000〜2800calくらいに、また末梢静脈か
ら投与物場合は1000calくらいになるように使用量を調
節する。但し、これらの輸液製剤の投与量並びに投与速
度は、患者の病態によって適宜調節がなされるべきであ
ることは云うまでもない。
尚、本発明の輸液製剤はグルコース等の糖類の利用障
害が生じ、生体内蛋白の分解によりエネルギーを得てい
る患者に投与する場合が多いので、アミノ酸等の他の栄
養剤と併用したり、また患者の症状によっては糖類と併
用したりすることにより、患者の回復を一層効果的にす
ることができる。
害が生じ、生体内蛋白の分解によりエネルギーを得てい
る患者に投与する場合が多いので、アミノ酸等の他の栄
養剤と併用したり、また患者の症状によっては糖類と併
用したりすることにより、患者の回復を一層効果的にす
ることができる。
以下、本発明を実施例を挙げて更に詳細に説明する
が、本発明はこれらに制限されないことは勿論である。
が、本発明はこれらに制限されないことは勿論である。
実施例１ （RS）−３−ヒドロキシ酪酸１モルを注射用蒸留水10
0mlに溶解後水酸化ナトリウム溶液の滴加によりpH＞8.0
になるまで中和を行い、更に蒸留水を加え全量１とし
た。これを１容量のプラスチック容器に充填後、充填
口を密封し、蒸気により110℃２時間加熱処理による滅
菌を実施した。得られた組成液のpHは8.0、浸透圧比は
６であった。次に、上記組成液250mlに注射用蒸留水を
加え全量が１になるように稀釈し、プラスチック容器
に充填後同様の操作で滅菌を行い、輸液を調製した。
0mlに溶解後水酸化ナトリウム溶液の滴加によりpH＞8.0
になるまで中和を行い、更に蒸留水を加え全量１とし
た。これを１容量のプラスチック容器に充填後、充填
口を密封し、蒸気により110℃２時間加熱処理による滅
菌を実施した。得られた組成液のpHは8.0、浸透圧比は
６であった。次に、上記組成液250mlに注射用蒸留水を
加え全量が１になるように稀釈し、プラスチック容器
に充填後同様の操作で滅菌を行い、輸液を調製した。
実施例２ 下記の如く、（RS）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム
及び無機電解質を含有する細胞外液補充液組成をもつ輸
液を調製した。
及び無機電解質を含有する細胞外液補充液組成をもつ輸
液を調製した。
（RS）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム 9.70g 塩化ナトリウム 4.1 g 塩化カリウム 3.0 g 塩化カルシウム 2.0 g 上記成分を注射用蒸留水により稀釈溶解し全量を１
とした。得られた組成液のpHは7.2、浸透圧比は１であ
った。なお電解質組成は次の通りであった。
とした。得られた組成液のpHは7.2、浸透圧比は１であ
った。なお電解質組成は次の通りであった。
上記組成液を１容量のプラスチック容器に充填後、
充填口を密封し、実施例１と同様の操作により滅菌を実
施した。
充填口を密封し、実施例１と同様の操作により滅菌を実
施した。
実施例３ 下記の如く、（RS）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウ
ム、ブドウ糖及び無機電解質を含有する維持輸液を調製
した。
ム、ブドウ糖及び無機電解質を含有する維持輸液を調製
した。
ブドウ糖 43 g （RS）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム 4.41g 塩化ナトリウム 0.9 g 塩化カリウム 1.49g 水酸化ナトリウム pH7.0になるよう添加 上記成分を注射用蒸留水により稀釈溶解し全量を１
とした。得られた組成液のpHは7.0、浸透圧比は1.3であ
った。なお電解質組成は次の通りであった。
とした。得られた組成液のpHは7.0、浸透圧比は1.3であ
った。なお電解質組成は次の通りであった。
実施例４ 下記の如く、（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸及び無機電
解質を含有する細胞外液補充液組成をもつ輸液を調製し
た。
解質を含有する細胞外液補充液組成をもつ輸液を調製し
た。
（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸 3.5g 塩化ナトリウム 6.0g 塩化カリウム 3.0g 塩化カルシウム 2.0g 水酸化ナトリウム pH7.0に調節 以上の成分を注射用蒸留水により稀釈溶解し全量を１
とした。得られた組成液の浸透圧比は１であった。ま
た電解質組成は下記の通りであった。
とした。得られた組成液の浸透圧比は１であった。ま
た電解質組成は下記の通りであった。
上記組成液を１容量のプラスチック容器に充填後、
充填口を密封し、実施例１と同様の操作により滅菌を実
施した。
充填口を密封し、実施例１と同様の操作により滅菌を実
施した。
実施例５ 下記の如く、（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸カリウム及
び（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウムを含有する高
カロリー維持輸液を調製した。維持輸液700ml中の組成
は下記の通りとした。
び（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウムを含有する高
カロリー維持輸液を調製した。維持輸液700ml中の組成
は下記の通りとした。
ブドウ糖 175 ｇ （Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸カリウム 3.1 ｇ （Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム 1.8 ｇ 硫酸マグネシウム（７水塩） 1.24 g リン酸二水素カリウム 0.66 g 硫酸亜鉛（７水塩） 0.003g グルコン酸カリウム 1.19 g 上記維持輸液の主な電解質組成は下記の通りであっ
た。
た。
実施例６ 以下に示す如く、３−ヒドロキシ酪酸のＬ−リジン塩
と３−ヒドロキシ酪酸のＬ−アルギニン塩を含むアミノ
酸配合輸液を調整した。
と３−ヒドロキシ酪酸のＬ−アルギニン塩を含むアミノ
酸配合輸液を調整した。
即ち、Ｌ−イソロイシン800mg、Ｌ−ロイシン1400m
g、Ｌ−リジン（３−ヒドロキシ酪酸塩）1500mg、Ｌ−
メチオニン400mg、Ｌ−フェニルアラニン500mg、Ｌ−ト
レオニン400mg、Ｌ−トリプトファン200mg、Ｌ−バリン
800mg、Ｌ−システィン100mg、Ｌ−チロシン50mg、Ｌ−
アルギニン（３−ヒドロキシ酪酸塩）2000mg、Ｌ−ヒス
チジン300mg、Ｌ−アラニン450mg、Ｌ−アスパラギン酸
100mg、Ｌ−グルタミン酸400mg、Ｌ−プロリン300mg、
Ｌ−セリン300mgを100mlの蒸留水に溶解し滅菌した。
g、Ｌ−リジン（３−ヒドロキシ酪酸塩）1500mg、Ｌ−
メチオニン400mg、Ｌ−フェニルアラニン500mg、Ｌ−ト
レオニン400mg、Ｌ−トリプトファン200mg、Ｌ−バリン
800mg、Ｌ−システィン100mg、Ｌ−チロシン50mg、Ｌ−
アルギニン（３−ヒドロキシ酪酸塩）2000mg、Ｌ−ヒス
チジン300mg、Ｌ−アラニン450mg、Ｌ−アスパラギン酸
100mg、Ｌ−グルタミン酸400mg、Ｌ−プロリン300mg、
Ｌ−セリン300mgを100mlの蒸留水に溶解し滅菌した。
尚、本組成液のpH及び浸透圧比は下記の通りであっ
た。
た。
pH:7.0 浸透圧比:4 応用例１ 実施例１により調製した輸液製剤を熱傷急性期の男性
患者（受傷部位は胸部前面を中心に総熱傷面積33％のう
ちIII度13％）に対して、中心静脈路より25マイクロモ
ル/kg/分の速度になるように３時間投与を行った。その
結果を第１図乃至第３図に示す。
患者（受傷部位は胸部前面を中心に総熱傷面積33％のう
ちIII度13％）に対して、中心静脈路より25マイクロモ
ル/kg/分の速度になるように３時間投与を行った。その
結果を第１図乃至第３図に示す。
第１図はバーン・インデックス（Burn Index）20以上
の熱傷患者の受傷後１週間の累積窒素平衡をプロットし
たものであるが、自己蛋白の異化による受傷早期の窒素
の喪失が無視できないほど大きいことを示している。こ
の時、末梢組織からの蛋白質の異化が、主として糖原性
アミノ酸であるアラニンとして流出していることが知ら
れている。
の熱傷患者の受傷後１週間の累積窒素平衡をプロットし
たものであるが、自己蛋白の異化による受傷早期の窒素
の喪失が無視できないほど大きいことを示している。こ
の時、末梢組織からの蛋白質の異化が、主として糖原性
アミノ酸であるアラニンとして流出していることが知ら
れている。
第２図は（RS）−３−ヒドロキシ酪酸の注入にともな
い、総アミノ酸、遊離脂肪酸の血中濃度が明らかに低下
していることを示している。
い、総アミノ酸、遊離脂肪酸の血中濃度が明らかに低下
していることを示している。
第３図は（RS）−３−ヒドロキシ酪酸の注入前後のア
ラニン血中濃度とフラックス（flux）を示しているが、
注入にともないアラニン濃度が著しく減少していること
を示している。血中のアミノ酸の中でも特に自己蛋白の
異化と関係の深いアラニンが減少していることは、栄養
投与が困難なこのような熱傷急性期に投与された（RS）
−３−ヒドロキシ酪酸が、自己蛋白節約の効果を果たし
ていることを示すものである。
ラニン血中濃度とフラックス（flux）を示しているが、
注入にともないアラニン濃度が著しく減少していること
を示している。血中のアミノ酸の中でも特に自己蛋白の
異化と関係の深いアラニンが減少していることは、栄養
投与が困難なこのような熱傷急性期に投与された（RS）
−３−ヒドロキシ酪酸が、自己蛋白節約の効果を果たし
ていることを示すものである。
応用例２ グルコースを含む維持輸液製剤に（RS）−３−ヒドロ
キシ酪酸ナトリウムを重度外傷患者４名に投与した場
合、どのような代謝上の変化が生ずるかを検討した。
キシ酪酸ナトリウムを重度外傷患者４名に投与した場
合、どのような代謝上の変化が生ずるかを検討した。
試験の方法はハイカリック２号 （テルモ）製700ml
とプロテアミン12 （田辺製薬）製200mlを基本輸液と
して、（RS）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウムを注射用
蒸留水に溶解した実施例１記載の溶液を添加した後、
（RS）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウムの投与速度が25
マイクロモル/kg/分となるように３時間投与を行い、血
中の３−ヒドロキシ酪酸濃度、大腿動静脈較差、血糖、
アラニン濃度を経時的に測定した。投与はいずれも受傷
３日後に行った。結果を第１表に示す。
とプロテアミン12 （田辺製薬）製200mlを基本輸液と
して、（RS）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウムを注射用
蒸留水に溶解した実施例１記載の溶液を添加した後、
（RS）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウムの投与速度が25
マイクロモル/kg/分となるように３時間投与を行い、血
中の３−ヒドロキシ酪酸濃度、大腿動静脈較差、血糖、
アラニン濃度を経時的に測定した。投与はいずれも受傷
３日後に行った。結果を第１表に示す。
上記第１表の結果から、（RS）−３−ヒドロキシ酪酸
ナトリウムをグルコースと同時添加してもその血中濃度
は増加すること、大腿動静脈較差は増大し投与した（R
S）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウムは末梢下肢組織で
消費されていること、血中のアラニン濃度は（RS）−３
−ヒドロキシ酪酸ナトリウムの投与にともない有意に減
少していることが認められた。即ち、これらは自己生体
内蛋白の節約の効果を示すものである。
ナトリウムをグルコースと同時添加してもその血中濃度
は増加すること、大腿動静脈較差は増大し投与した（R
S）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウムは末梢下肢組織で
消費されていること、血中のアラニン濃度は（RS）−３
−ヒドロキシ酪酸ナトリウムの投与にともない有意に減
少していることが認められた。即ち、これらは自己生体
内蛋白の節約の効果を示すものである。
応用例３ （Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウムが（RS）−３
−ヒドロキシ酪酸ナトリウムと比べ、より大きな効果を
有するか否かにつき試験を行った。
−ヒドロキシ酪酸ナトリウムと比べ、より大きな効果を
有するか否かにつき試験を行った。
試験の方法としては、出血性ショックラットを用いて
（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム及び（RS）−３
−ヒドロキシ酪酸を含有する細胞外液補充輸液の投与効
果を乳酸加リンゲルと比較した。
（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム及び（RS）−３
−ヒドロキシ酪酸を含有する細胞外液補充輸液の投与効
果を乳酸加リンゲルと比較した。
（１）出血性ショックラットモデルの作製 頚動脈にカニュレーション（cannnlation）して、リ
ザーブド・ボトル（Reserved Bottle）法にて血圧を40m
mHgに保持した。所期の脱血時間は10分とした。ショッ
ク持続時間は30分とし、10分ごとに1ccずつ採血した。
ザーブド・ボトル（Reserved Bottle）法にて血圧を40m
mHgに保持した。所期の脱血時間は10分とした。ショッ
ク持続時間は30分とし、10分ごとに1ccずつ採血した。
（２）（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム及び（R
S）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウムを含有する細胞外
液補充輸液の作製 電解質組成を塩化ナトリウム0.41重量％、塩化カリウ
ム0.03重量％、塩化カルシウム0.02重量％とし、（Ｒ）
及び（RS）の３−ヒドロキシ酪酸ナトリウムがそれぞれ
0.96重量％となるような輸液組成とした。
S）−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウムを含有する細胞外
液補充輸液の作製 電解質組成を塩化ナトリウム0.41重量％、塩化カリウ
ム0.03重量％、塩化カルシウム0.02重量％とし、（Ｒ）
及び（RS）の３−ヒドロキシ酪酸ナトリウムがそれぞれ
0.96重量％となるような輸液組成とした。
コントロールとして、乳酸ナトリウムを含有する下記
の組成からなる細胞外液補充輸液を作製した。
の組成からなる細胞外液補充輸液を作製した。
塩化ナトリウム0.41重量％、塩化カリウム0.03重量
％、塩化カルシウム0.02重量％、乳酸ナトリウム0.863
重量％ これらの細胞外液補充輸液のラットへの注入は脱血開
始直後より行い、各々15マイクロモル/kg/分の投与速度
で30分間投与を行った。30分までの採血した血液中の総
ケトン体濃度を第２表に、アラニンの濃度を第３表に示
す。
％、塩化カルシウム0.02重量％、乳酸ナトリウム0.863
重量％ これらの細胞外液補充輸液のラットへの注入は脱血開
始直後より行い、各々15マイクロモル/kg/分の投与速度
で30分間投与を行った。30分までの採血した血液中の総
ケトン体濃度を第２表に、アラニンの濃度を第３表に示
す。
上記第２表、第３表から下記の点が明らかとなった； ｉ）乳酸ナトリウム群に比べ、（Ｒ）群、（RS）群では
血中の総ケトン体濃度は上昇し、特に（Ｒ）群の方が
（RS）群より有意に高い値を示す。
血中の総ケトン体濃度は上昇し、特に（Ｒ）群の方が
（RS）群より有意に高い値を示す。
ii）血中アラニン濃度は乳酸ナトリウム群に比べ、
（Ｒ）群、（RS）群はショックの進行にともなう濃度上
昇の抑制が認められるが、特に（Ｒ）群の方が（RS）群
より有意な抑制が認められる iii）（Ｒ）群は（RS）群に比べ、血中アラニン濃度は
有意に抑制されており、ラットのショック進行時に蛋白
の節約効果がより顕著である。
（Ｒ）群、（RS）群はショックの進行にともなう濃度上
昇の抑制が認められるが、特に（Ｒ）群の方が（RS）群
より有意な抑制が認められる iii）（Ｒ）群は（RS）群に比べ、血中アラニン濃度は
有意に抑制されており、ラットのショック進行時に蛋白
の節約効果がより顕著である。
応用例４ 63才の女性の肺炎患者の栄養管理において実施例５に
おいて調製した高カロリー用基本輸液（Ａ液）と実施例
６において調製したアミノ酸配合輸液（Ｂ液）を試験し
た。
おいて調製した高カロリー用基本輸液（Ａ液）と実施例
６において調製したアミノ酸配合輸液（Ｂ液）を試験し
た。
対照として、高カロリー用基本輸液として市販のハイ
カリック２号 （テルモ製）及びアミノ酸配合輸液とし
て市販のアミパレン （大塚製薬製）を用いた。投与は
第４表のプロトコールで行ない、この間抗生剤投与は変
更しなかった。
カリック２号 （テルモ製）及びアミノ酸配合輸液とし
て市販のアミパレン （大塚製薬製）を用いた。投与は
第４表のプロトコールで行ない、この間抗生剤投与は変
更しなかった。
投与の結果、患者の尿中の窒素排泄量は第４図に示し
たように、Ａ液、Ｂ液を用いた３日間で顕著に減少し、
全身的な感染にともなう体蛋白異化を抑制する効果が認
められた。以後、尿中の窒素排泄量は減少に転じ、患者
の全身状態の改善に寄与したと考えられる。
たように、Ａ液、Ｂ液を用いた３日間で顕著に減少し、
全身的な感染にともなう体蛋白異化を抑制する効果が認
められた。以後、尿中の窒素排泄量は減少に転じ、患者
の全身状態の改善に寄与したと考えられる。
〔作用・効果〕 以上の通り、（Ｒ）型の立体配置を持つ３−ヒドロキ
シ酪酸もしくはその塩は顕著な自己蛋白異化の抑制効果
を示す。本発明の輸液製剤を上記記載の患者らに適用す
ることにより、これらの患者の体力維持及び免疫機能の
改善に大きな効果をもたらすものである。
シ酪酸もしくはその塩は顕著な自己蛋白異化の抑制効果
を示す。本発明の輸液製剤を上記記載の患者らに適用す
ることにより、これらの患者の体力維持及び免疫機能の
改善に大きな効果をもたらすものである。
本発明の輸液製剤は、これまでに輸液製剤としての検
討が行われたことのない全く新しい輸液製剤であり、生
理学的見地又は栄養学的見地から見て極めて価値の高い
発明である。
討が行われたことのない全く新しい輸液製剤であり、生
理学的見地又は栄養学的見地から見て極めて価値の高い
発明である。
第１図は広範囲熱傷例における受傷後１週間の累積窒素
平衡を示すグラフ、第２図は静脈血中のグルコース、ア
ミノ酸、NEFA濃度の経時的変化を示すグラフ、第３図は
アラニンの血中濃度の経時的変化を示すグラフ、第４図
は尿中総窒素、尿素窒素排泄量の推移を示すグラフであ
る。
平衡を示すグラフ、第２図は静脈血中のグルコース、ア
ミノ酸、NEFA濃度の経時的変化を示すグラフ、第３図は
アラニンの血中濃度の経時的変化を示すグラフ、第４図
は尿中総窒素、尿素窒素排泄量の推移を示すグラフであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 33:06 33:14） (56)参考文献 Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕ ｔｒｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．116，Ｎｏ. １（1986）ｐ．149−156 Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌ ｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉ ｏｎ，Ｖｏｌ．55，Ｎｏ．６（1975) ｐ．1382−1390 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/19 A61K 9/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】（Ｒ）型の立体配置を持つ３−ヒドロキシ
酪酸もしくはその塩を少なくとも１つ含有してなり、生
体内蛋白異化亢進状態にある患者にエネルギーを補給す
るための輸液製剤。 - 【請求項２】３−ヒドロキシ酪酸塩が３−ヒドロキシ酪
酸ナトリウム、３−ヒドロキシ酪酸カリウム、３−ヒド
ロキシ酪酸のＬ−リジン塩、３−ヒドロキシ酪酸のＬ−
ヒスチジン塩もしくは３−ヒドロキシ酪酸のＬ−アルギ
ニン塩である請求項１記載の輸液製剤。 - 【請求項３】（Ｒ）型の立体配置を持つ３−ヒドロキシ
酪酸もしくはその塩が、（RS）−３−ヒドロキシ酪酸も
しくはその塩又は（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸もしくは
その塩として与えられる請求項１又は２記載の輸液製
剤。 - 【請求項４】請求項１乃至３記載の輸液製剤が、細胞外
液補充輸液又は維持輸液への添加を目的として、３−ヒ
ドロキシ酪酸、３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム及び３−
ヒドロキシ酪酸カリウムから選択される少なくとも１種
を0.5〜２モル／の濃度となるように蒸留水に溶解
し、pHを６〜８の範囲に調製してなる輸液製剤。 - 【請求項５】請求項１乃至３記載の輸液製剤が、無機電
解質を含有し、細胞外液補充液としてのpH及び浸透圧を
有するように調節して直接的に静脈への投与を可能とし
た輸液製剤。 - 【請求項６】請求項１乃至３記載の輸液製剤が、糖類及
び無機電解質を含有し、維持輸液としての熱量、pH、浸
透圧を有するように調節して直接的に静脈への投与を可
能とした輸液製剤。 - 【請求項７】請求項１乃至３記載の輸液製剤が、アミノ
酸もしくはアミノ酸と糖類及び無機電解質を含有し、維
持輸液としての熱量、pH、浸透圧を有するように調節し
て直接的に静脈への投与を可能とした輸液製剤。 - 【請求項８】無機電解質が塩化ナトリウム、塩化カリウ
ム、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムからなるアル
カリもしくはアルカリ土類金属塩、及びリン酸−水素ナ
トリウム（カリウム）、リン酸二水素ナトリウム（カリ
ウム）からなる緩衝塩から選択される少なくとも１種で
ある請求項５乃至７記載の輸液製剤。 - 【請求項９】糖類がブドウ糖、マルトース及び果糖から
なる還元糖、Ｄ−ソルビトール、マンニトール及びキシ
リトールからなる非還元糖、及びデキストランのような
デンプン分解から得られる多糖体から選択される少なく
とも１種である請求項６又は７記載の輸液製剤。 - 【請求項１０】アミノ酸がＬ−アミノ酸である請求項７
記載の輸液製剤。 - 【請求項１１】生体内蛋白異化亢進状態にある患者が、
身体に侵襲が加わった患者、肝機能が低下した患者、経
口摂取不能の患者もしくは栄養障害のある患者である請
求項１記載の輸液製剤。
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|---|---|---|---|
| JP63-185725 | 1988-07-26 | ||
| JP18572588 | 1988-07-26 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02191212A JPH02191212A (ja) | 1990-07-27 |
| JP2831043B2 true JP2831043B2 (ja) | 1998-12-02 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1193202A Expired - Fee Related JP2831043B2 (ja) | 1988-07-26 | 1989-07-26 | ３―ヒドロキシ酪酸（β―ヒドロキシ酪酸）及びその塩からなる輸液製剤 |
Country Status (3)
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|---|---|
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| JP (1) | JP2831043B2 (ja) |
| CA (1) | CA1334575C (ja) |
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-
1989
- 1989-07-25 CA CA000606567A patent/CA1334575C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-26 JP JP1193202A patent/JP2831043B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-26 EP EP19890113786 patent/EP0355453A3/en not_active Withdrawn
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．５５，Ｎｏ．６（１９７５）ｐ．１３８２−１３９０ |
| Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１１６，Ｎｏ．１（１９８６）ｐ．１４９−１５６ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02191212A (ja) | 1990-07-27 |
| EP0355453A3 (en) | 1992-05-06 |
| EP0355453A2 (en) | 1990-02-28 |
| CA1334575C (en) | 1995-02-28 |
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