CN112341331B - 一种3-羟基丁酸盐及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种3‑羟基丁酸盐及其制备方法与应用。所述3‑羟基丁酸盐，由R和3‑羟基丁酸反应而得；其中，所述R选自L‑精氨酸或L‑赖氨酸或L‑肉碱或乙酰L‑肉碱或丙酰L‑肉碱中的一种或至少两种。其制备方法为：将所述3‑羟基丁酸和所述R在水中反应，经喷雾干燥即得。本发明所提供的3‑羟基丁酸盐是一个固态新化合物，其性质稳定，不吸湿，可以做成消费者需要的各种剂型，具有广大的应用前景。提供的制备工艺，既环保，工艺又简洁，更能节省生产成本。

Description

一种3-羟基丁酸盐及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及一种3-羟基丁酸盐及其制备方法与应用。
背景技术
3-羟基丁酸是酮体家族中最重要的一员。在哺乳动物体内3-羟基丁酸由肝脏的长链脂肪酸代谢产生，当机体处在长时间饥饿状态或者过度运动而导致葡萄糖供能不足的时候，3-羟基丁酸作为能源物质为大脑提供主要能量。
目前研究表明3-羟基丁酸被认为除了能为大脑提供能量外，可能还对于神经细胞的成熟和保护(延缓阿尔兹海默症和帕金森病的发病过程，改善认知能力等)具有重要功能。
相关技术中所采用的3-羟基丁酸盐及其制备方法性能不够稳定，容易吸湿而变质，不具有广泛的应用前景。
发明内容
本发明提供一种相对于现有技术更优的3-羟基丁酸盐及其制备方法与应用。
具体技术方案如下：
一种3-羟基丁酸盐，由R和3-羟基丁酸反应而得；其中，R选自L-精氨酸或L-赖氨酸或L-肉碱或乙酰L-肉碱或丙酰L-肉碱中的一种或几种。
为更好地说明，所述3-羟基丁酸盐的通式如通式I所示：
Figure BDA0002158449520000011
优选地，所述R和所述3-羟基丁酸的摩尔比为(1-3)：2，更优选为1:1。
本发明所述的3-羟基丁酸盐，优选地，R选自L-精氨酸或L-赖氨酸或L-肉碱或乙酰L-肉碱或丙酰L-肉碱中的一种。
当R代表L-精氨酸，R与所述3-羟基丁酸的摩尔比1∶1；所述3-羟基丁酸盐为3-羟基丁酸L-精氨酸盐，为更好地说明，补充其结构式如下：
Figure BDA0002158449520000021
或，
当R代表L-赖氨酸，R与所述3-羟基丁酸的摩尔比1∶1；所述3-羟基丁酸盐为3-羟基丁酸L-赖氨酸盐，为更好地说明，补充其结构式如下：
Figure BDA0002158449520000022
或，
当R代表L-肉碱，R与所述3-羟基丁酸的摩尔比1∶1。所述3-羟基丁酸盐为3-羟基丁酸L-肉碱盐，为更好地说明，补充其结构式如下：
Figure BDA0002158449520000031
或，
当R代表乙酰L-肉碱，R与所述3-羟基丁酸的摩尔比1∶1；所述3-羟基丁酸盐为3-羟基丁酸乙酰L-肉碱盐。为更好地说明，补充其结构式如下：
Figure BDA0002158449520000032
或，
当R代表丙酰L-肉碱，R与所述3-羟基丁酸的摩尔比1∶1；所述3-羟基丁酸盐为3-羟基丁酸丙酰L-肉碱盐。为更好地说明，补充其结构式如下：
Figure BDA0002158449520000033
本发明提供的3-羟基丁酸盐，其中R选自L-精氨酸、L-赖氨酸、L-肉碱、乙酰L-肉碱、丙酰L-肉碱，大大拓展了3-羟基丁酸盐的应用范围。
本发明所提供的3-羟基丁酸盐是一个固态新化合物，其性质稳定，不吸湿，可以做成消费者需要的各种剂型，具有广大的应用前景。
本发明同时提供上述任意一项技术方案所述的3-羟基丁酸盐的制备方法，包括如下步骤：
将3-羟基丁酸和所述R在水中反应，经喷雾干燥即得。
在本发明给出的上述制备方法中，由于采用单一溶媒纯水和喷雾干燥工艺，既环保，工艺又简洁，更能节省生产成本。同时，发明人于研发中意外发现，采用上述特定制备方法，能够更好地提升所得产品的稳定性。
优选地，所述制备方法中，在水中反应的温度为0-100℃，时间为2-8小时。上述温度和时间为经过验证的，可在较为高效且平衡成本的情况下制备出高质量的产品。
优选地，所述喷雾干燥的参数为：入口温度140-180℃，出口温度80-90℃，水份最大蒸发量50-150Kg/h。上述喷雾参数经过验证，可制备得到性质稳定、性能良好的3-羟基丁酸盐，且不易吸湿。
作为本发明的制备方法的最优选技术方案，包括如下步骤：
将3-羟基丁酸(0.1mol)溶于水中，加入R(0.1mol)，于0-100℃反应2-8小时，脱色，喷雾干燥即得。
本发明同时提供上述任意一项技术方案所述的3-羟基丁酸盐用于制备食品、饮料、药物或保健品的应用。
本发明再提供一种食品、饮料、药物或保健品，活性成分包括上述任意一项技术方案所述的3-羟基丁酸盐。本领域技术人员可知，此处所指代的所述3-羟基丁酸盐包括通式I涵盖下的任意一种或至少两种3-羟基丁酸盐，更指代通式I-1～I-5中任意一种或至少两种3-羟基丁酸盐。
本领域技术人员可知，本发明所述的食品、饮料、药物或保健品除所述活性成分之外，还可包括载体或辅料等本领域可接受的成分。
具体地，本发明所述的药物还包括药学上可接受的至少一种赋形剂(药物载体)。所述的赋形剂为本领域技术人员所理解，包括但并不局限于崩解剂、润滑剂、分散剂等，本领域技术人员可依据制剂的实际需求加以选择，本发明对此不作特别限定。
本发明所述的药物，可经由常规方法制备成药学上各种常见剂型，如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、混悬剂、口服溶液等。给药方式可选口服、舌下等，以单位给药形式给予动物或人。
本发明所述的药物合适的单位给药形式包括口服剂型(例如片剂、胶囊、丸剂、散剂、颗粒剂、口服溶液或悬浮液)、舌下或口含给药剂型、静脉，皮下，透皮或肌内给药剂型(例如注射液、粉针等)。此外，所述药物可以是普通制剂、缓释制剂、速释制剂及控释制剂。
当制备片剂或胶囊形式的固体药物组合物时，在活性成分中可加入的赋形剂，包括稀释剂，如乳糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素等；黏合剂，如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙甲纤维素等；崩解剂，如羧甲基淀粉钠、交联羧基甲基纤维素、低取代羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等；润滑剂，如二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸盐、玉米淀粉、滑石粉等，矫味剂，如甘露醇、阿斯巴甜、糖精钠和甜菊苷等，此外，还可加入表面活性剂，如十二烷基磺酸钠、磺基丁二酸二辛酯钠、蔗糖酯和泊洛沙姆等。本发明所述的片剂可以是纯片剂，还可将片剂进一步制成包衣片，例如薄膜衣、糖衣等。通过制备聚合物基质或在膜包衣中使用特定的聚合物，可将片剂制成速释、缓释或控释剂型。胶囊剂可以是软胶囊或硬胶囊，不带膜或带膜，以便具有速释、缓释或控释性能。
当制备丸剂形式的药物组合物时，在活性成分中可加入的赋形剂，包括稀释剂与吸收剂，如乳糖、葡萄糖、糊精、淀粉、蔗糖、可可脂等；黏合剂，如阿拉伯胶、黄芪胶、明胶、蜂蜜等；崩解剂，如甲基纤维素、乙基纤维素、干燥淀粉、琼脂粉、海藻酸盐等。
当制备口服溶液或悬浮液时，可加入的赋形，包括甜味剂，如糖精钠、蔗糖、甜蜜素、阿斯巴甜和甜菊苷等；助悬剂，如聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、羟丙基甲基纤维素等；防腐剂，如尼泊金类、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等。
当制备颗粒剂时，可加入的赋形剂，包括填充剂、黏合剂、着色剂及矫味剂等。
作为优选的技术方案，本发明提供一种药物制剂，所述药物制剂选自片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂、口服液中的一种或至少两种，所述药物制剂的活性成分包括上述任意一项技术方案所述的3-羟基丁酸盐。
本发明同时提供一种药物片剂，按照重量份计，包括(由如下组分组成)：
Figure BDA0002158449520000061
优选地，包括(由如下组分组成)：
Figure BDA0002158449520000062
最优选地，包括(由如下组分组成)：
Figure BDA0002158449520000063
Figure BDA0002158449520000071
本发明所提供的上述药物片剂，可协同同时补充3-羟基丁酸和L-精氨酸(或L-赖氨酸或L-肉碱或L-乙酰肉碱或L-丙酰肉碱)多种营养成份，且经过验证，按照上述方式配比吸收良好，所得药物的片剂稳定，不易吸潮，不易变质。
本发明同时提供一种饮料，按照重量份计，包括(由如下组分组成)：
Figure BDA0002158449520000072
优选地，包括(由如下组分组成)：
Figure BDA0002158449520000073
更优选地，包括(由如下组分组成)：
Figure BDA0002158449520000081
本发明所提供的上述饮料不仅能补充3-羟基丁酸，而且还能补充氨基酸或烷基L-肉碱，使体液中各种物质迅速达到平衡，并具有增强体质的作用；上述配方为经过大量验证的，不仅口味具有普适性，营养更为均衡，且稳定性突出。
本发明的3-羟基丁酸盐可用于制备保健品，所述保健品可包括人用营养增补剂，或兽用饲料增补剂，具体地可包括补充L-精氨酸、L-赖氨酸、L-肉碱、乙酰L-肉碱、丙酰L-肉碱用的增补剂。
本发明提供的这种3-羟基丁酸盐具有适于口服、稳定、不易吸湿的特点，便于储藏和运输，以及制备固体制剂；而且比相应的3-羟基丁酸钠(或钾、镁、钙)盐具有更强更多功能的营养作用，尤其是增加了补充L-精氨酸、L-赖氨酸、L-肉碱、乙酰L-肉碱、丙酰L-肉碱的作用。
当然，实施本发明的任一产品或方法并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下实施例1-5的HPLC采用如下参数测得：
HPLC：
柱：HYPERSIL C8(5μm)250×4.6mm，
温度：25℃，
流动相：0.02M KH2PO4，
pH：6.0 H3PO4，
检测波长：254nm，
流速：0.6毫升/分钟，
L-精氨酸：Rt＝6.2分钟，
L-赖氨酸：Rt＝7.3分钟，
L-肉碱：Rt＝7.8分钟，
乙酰L-肉碱：Rt＝6.4分钟，
丙酰L-肉碱：Rt＝5.8分钟。
实施例1
本实施例提供一种3-羟基丁酸L-精氨酸盐及其制备方法，具体采用如下步骤：
将3-羟基丁酸10.4克(0.1mol)溶于水中,加入L-精氨酸17.4克(0.1mol)。于80℃反应2小时后，加入2克活性碳脱色一小时，过滤，滤液进行喷雾干燥(入口温度180℃，出口温度90℃，水份最大蒸发量50Kg/h。)，即得产品。
所得的3-羟基丁酸L-精氨酸盐27.2克，具有良好的流动性和抗吸湿性，收率98.0％。
[α]D 20＝+9.5°(C＝1,1％H2O)，L-精氨酸HPLC含量62.8％，3-羟基丁酸含量37.0％。
实施例2
本实施例提供一种3-羟基丁酸L-赖氨酸盐及其制备方法，具体采用如下步骤：
将3-羟基丁酸10.4克(0.1mol)溶于水中,加入L-赖氨酸14.6克(0.1mol)。于80℃反应2小时后，加入2克活性碳脱色一小时，过滤，滤液进行喷雾干燥(入口温度140℃，出口温度80℃，水份最大蒸发量100Kg/h。)，即得产品。所得的3-羟基丁酸L-赖氨酸盐24.6克，具有良好的流动性和抗吸湿性，收率98.4％。
[α]D 20＝+8.9°(C＝1,1％H2O)，L-赖氨酸HPLC含量59.0％，3-羟基丁酸含量40.7％。
实施例3
本实施例提供一种3-羟基丁酸L-肉碱盐及其制备方法，具体采用如下步骤：
将3-羟基丁酸10.4克(0.1mol)溶于水中,加入L-肉碱16.1克(0.1mol)。于80℃反应2小时后，加入2克活性碳脱色一小时，过滤，滤液进行喷雾干燥(入口温度150℃，出口温度90℃，水份最大蒸发量50Kg/h。)，即得产品。所得的3-羟基丁酸L-肉碱盐26.0克，具有良好的流动性和抗吸湿性，收率98.1％。
[α]D 20＝-18.8°(C＝1,1％H2O)，L-肉碱HPLC含量61.0％，3-羟基丁酸含量38.7％。
实施例4
本实施例提供一种3-羟基丁酸乙酰L-肉碱盐及其制备方法，具体采用如下步骤：
将3-羟基丁酸10.4克(0.1mol)溶于水中,加入乙酰L-肉碱20.3克(0.1mol)。于80℃反应2小时后，加入2克活性碳脱色一小时，过滤，滤液进行喷雾干燥(入口温度170℃，出口温度85℃，水份最大蒸发量150Kg/h。)，即得产品。所得的3-羟基丁酸乙酰L-肉碱盐30.1克，具有良好的流动性和抗吸湿性，收率98.0％。
[α]D 20＝-16.9°(C＝1,1％H2O)，乙酰L-肉碱HPLC含量66.3％，3-羟基丁酸含量33.7％。
实施例5
本实施例提供一种3-羟基丁酸丙酰L-肉碱盐及其制备方法，具体采用如下步骤：
将3-羟基丁酸10.4克(0.1mol)溶于水中,加入丙酰L-肉碱21.7克(0.1mol)。于80℃反应2小时后，加入2克活性碳脱色一小时，过滤，滤液进行喷雾干燥(入口温度160℃，出口温度88℃，水份最大蒸发量100Kg/h。)，即得产品。所得的3-羟基丁酸丙酰L-肉碱盐31.6克，具有良好的流动性和抗吸湿性，收率98.4％。
[α]D 20＝-16.2°(C＝1,1％H2O)，丙酰L-肉碱HPLC含量67.8％，3-羟基丁酸含量32.0％。
实施例6
本实施例提供一种3-羟基丁酸L-精氨酸盐片剂，包括如下组分：
Figure BDA0002158449520000111
实施例7
本实施例提供一种3-羟基丁酸L-赖氨酸盐片剂，包括如下组分：
Figure BDA0002158449520000112
实施例8
本实施例提供一种3-羟基丁酸乙酰L-肉碱盐片剂，包括如下组分：
Figure BDA0002158449520000121
实施例9
本实施例提供一种3-羟基丁酸丙酰L-肉碱盐片剂，包括如下组分：
Figure BDA0002158449520000122
实施例10
本实施例提供一种3-羟基丁酸L-肉碱盐片剂，包括如下组分：
Figure BDA0002158449520000123
实施例11
本实施例提供一种饮料，包括如下组分：
Figure BDA0002158449520000124
Figure BDA0002158449520000131
实施例12
本实施例提供一种饮料，包括如下组分：
Figure BDA0002158449520000132
实施例13
本实施例提供一种饮料，包括如下组分：
Figure BDA0002158449520000133
Figure BDA0002158449520000141
实施例14
本实施例提供一种饮料，包括如下组分：
Figure BDA0002158449520000142
实施例15
本实施例提供一种饮料，包括如下组分：
Figure BDA0002158449520000143
Figure BDA0002158449520000151
对比例1
本对比例提供一种3-羟基丁酸盐的制备方法，与实施例1相比较，R为酸性氨基酸。
具体如下：当R为谷氨酸或天冬氨酸时，3-羟基丁酸不能良好与之反应制备成盐。
与实施例1-5比较而言，本对比例所提供的制备方法即便制备成盐，也无法得到稳定的化合物，更不利于后续将其作为活性成分制备为药物制剂。
对比例2
本对比例提供一种3-羟基丁酸盐的制备方法，与实施例1相比较，R为中性氨基酸。
具体如下：当R为色氨酸、亮氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、酪氨酸、半胱氨酸等中性氨基酸时，3-羟基丁酸很难与之反应成盐，也只能是一个混合物而不能反应生成一个新化合物。
与实施例1-5比较而言，本对比例所提供的制备方法即便制备成盐，也无法得到稳定的化合物，更不利于后续将其作为活性成分制备为药物制剂。
对比例3
本对比例提供一种3-羟基丁酸和谷氨酸(摩尔比1:1)混合物片剂，包括如下组分：
Figure BDA0002158449520000152
对比例4
本对比例提供一种3-羟基丁酸和亮氨酸(摩尔比1:1)混合物片剂，包括如下组分：
Figure BDA0002158449520000161
试验例1
本试验例提供实施例1-4所提供的3-羟基丁酸盐的湿度对比试验。
采用在25℃相对湿度60±5％时暴露24小时的试验方法，具体参数如下：
设备型号：KCL-1000恒温恒湿箱
设定温度：25.0℃，设定相对湿度：65.0％
实际温度：25.0℃，实际相对湿度：65.0％
试验结果如表1所示：
表1
Figure BDA0002158449520000171
从上表可以看出，相同条件下，L-肉碱的吸湿性最大，3-羟基丁酸次之，L-赖氨酸稍有吸湿性，而它们的3-羟基丁酸盐，基本不吸湿，产品十分稳定。
试验例2
本试验例涉及实施例6-10和对比例4中氨基酸的溶出度和溶解性的检测结果比较。
溶出度检测方法：分别取实施例6-10所制备得到的片剂6片，照《中国药典》2015年版通则溶出度与释放度测定法第二法，以0.1％吐温80溶液900ml为溶出介质，转速为75rpm，依次于10、30、60、90、120min取样，离心，取上清液作为供试品溶液，分别计算每片溶出量，并计算平均值。
结果如表2：
表2
Figure BDA0002158449520000181
由以上数据可以看出，本申请中实施例制备的片剂与对比例4制备的片剂相比，3-羟基丁酸盐化合物溶出度高。
本试验例同时提供：以实施例6和实施例10中制得的产品为实验样品的溶解性试验。
分别取实验样品0.3g(临床推荐使用剂量：按3-羟基丁酸L-精氨酸盐计，每1L水中添加3000mg)，置纳氏比色管中，加水稀释至50ml，在25℃±2℃上下翻转10次，呈无色透明的澄清溶液，即供试品均全部溶解，静置30min后，未出现浑浊现象或沉淀生成。
以上实验说明本发明制得的产品溶解性良好。
试验例3
本实验例涉及实施例6-10和对比例3中氨基酸的溶出度的稳定性考察结果比较。
稳定性考察方法：将实施例6-10、对比例3所制备的片剂在加速试验条件(温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％)下放置，并分别于0、3、6月时间点考察溶出度的变化情况。溶出度检测方法同试验例1。结果如表3。
表3
Figure BDA0002158449520000201
由以上数据可知，各样品在加速条件下放置6个月后，实施例6-10制备的片剂各个取样点的溶出度略有降低，变化较小；对比例3制备的片剂变化幅度相对较大；说明了采用本发明所提供的工艺制备的3-羟基丁酸盐固体分散体片剂稳定性更好。
试验例4
本试验例提供实施例2和4的产品的水中稳定性试验。
1、试验目的：本试验以实施例2和实施例4中制得的产品为实验样品。因考虑临床推荐方式为饮水给药，故需验证本发明在饮用水中的稳定性。
2、试验方法：取供试样品4g(按临床推荐高剂量浓度2倍计)，置1000mL量瓶中，加饮用水适量溶解后，用饮用水稀释至刻度，摇匀，备用。分别于1、2、3、6、12、24、36h末取样，检测溶液的性状和活性成分的含量(以0h为100％计)。
3、试验结果及分析：结果见表4。
由表4可知，按实施例2和实施例4制得的样品，在饮用水中溶解36h后，仍为无色澄清溶液，活性成分含量变化在8.5％之内，说明本发明提供的样品在饮用水中稳定性良好。
表4饮用水中稳定性试验结果
Figure BDA0002158449520000221
试验例5
本试验例提供实施例1、5的产品的加速稳定性试验。
1、试验目的：考察本发明制得产品的稳定性。
2、试验方法：本试验以实施例1和实施例5中制备方法制得的3批产品为实验样品。
取样品3批，按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件放置6个月，分别于第1、2、3、6个月末分别取样一次，检测样品的性状、活性成分含量、溶解性。
3、试验结果及分析：结果见表5。
由表5可知，3批产品经过6个月加速试验考察，性状、溶解性均符合规定，3-羟基丁酸盐的含量均在98.0-100.0％范围内。
试验结果表明，本发明制得的产品在高温和高湿条件下稳定性良好。
表5加速试验结果
Figure BDA0002158449520000241
试验例6
本试验例提供实施例11-15提供的饮料的感官性能测试。
对饮料的滋味和气味的评价标准如表6所示。
表6、评价标准
Figure BDA0002158449520000251
选取200名志愿者进行测评，以平均分数作为结果，测试结果见表7。
表7饮料的感官评价
评价指标 实施例11 实施例12 实施例13 实施例14 实施例15
滋味 9 9 8 9 9
气味 9 9 8 9 9
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (5)

1.一种药物片剂，其特征在于，按照重量份计，包括：
Figure FDA0004058179040000011
所述3-羟基丁酸盐由R和3-羟基丁酸反应而得；其中，所述R选自L-肉碱或乙酰L-肉碱或丙酰L-肉碱中的一种或至少两种；
所述R和所述3-羟基丁酸的摩尔比为(1-3):2；
所述3-羟基丁酸盐的制备方法，将所述3-羟基丁酸和所述R在水中反应，经喷雾干燥即得；
在水中反应的温度为0-100℃，时间为2-8小时；
所述喷雾干燥的参数为：入口温度140-180℃，出口温度80-90℃，水份最大蒸发量50-150Kg/h。
2.根据权利要求1所述的药物片剂，其特征在于，所述R和所述3-羟基丁酸的摩尔比为1:1。
3.根据权利要求1所述的药物片剂，其特征在于，所述R选自L-肉碱或乙酰L-肉碱或丙酰L-肉碱中的一种。
4.根据权利要求1所述的药物片剂，其特征在于，按照重量份计，包括：
Figure FDA0004058179040000012
Figure FDA0004058179040000021
5.根据权利要求1所述的药物片剂，其特征在于，按照重量份计，包括：
Figure FDA0004058179040000022
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