CN117402198A - 一种胞磷胆碱盐及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种胞磷胆碱盐及其制备方法与应用。所述胞磷胆碱盐，由R和胞磷胆碱反应而得；其中，所述R为L‑精氨酸、L‑赖氨酸、L‑肉碱、乙酰L‑肉碱或丙酰L‑肉碱中的一种。其制备方法为：将所述胞磷胆碱和所述R在水中反应，经喷雾干燥即得。本发明所提供的胞磷胆碱盐是一个固态新化合物，其性质稳定，不吸湿，可以做成消费者需要的各种剂型，具有广大的应用前景。提供的制备工艺，既环保，工艺又简洁，更能节省生产成本。

Description

一种胞磷胆碱盐及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，尤其涉及一种胞磷胆碱盐及其制备方法与应用。
背景技术
胞磷胆碱是内源性合成磷脂酰胆碱的中间体，是构建生物膜的重要成分。中枢神经损伤后，胞磷胆碱参与修复和再生，起神经保护作用；在神经介质的转移和生物电的传导中也起重要作用。对急性中风、外科手术后引起的神经损伤、意识障碍，对帕金森综合征、痴呆症、青光眼等有明显的临床治疗效果。
目前研究表明胞磷胆碱有助于脑卒中后遗症、脑卒中后偏瘫患者的上下肢功能的恢复，可与促进脑代谢及脑循环的药物同用。也可适用于急性中毒、感染、大面积脑梗死所致的昏迷和意识障碍、缺血性脑血管病、血管性痴呆、耳鸣及神经性耳聋。
相关技术中所采用的胞磷胆碱盐及其制备方法性能单一且不够稳定，容易吸湿而变质，不具有广泛的应用前景。
发明内容
鉴于上述存在的问题，本发明提供一种一种胞磷胆碱盐及其制备方法与应用。本发明所提供的胞磷胆碱盐是一个固态新化合物，其性质稳定，不吸湿，可以做成消费者需要的各种剂型，具有广大的应用前景。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案。
一种胞磷胆碱盐，由R和胞磷胆碱反应而得；其中，R为L-精氨酸、L-赖氨酸、L-肉碱、乙酰L-肉碱或丙酰L-肉碱中的一种或几种。
所述胞磷胆碱盐的通式如通式I所示：
进一步地，所述R和所述胞磷胆碱的摩尔比为(1-3)：2；优选为1:1。
本发明所述的胞磷胆碱盐，R为L-精氨酸、L-赖氨酸、L-肉碱、乙酰L-肉碱或丙酰L-肉碱中的一种。
当R代表L-精氨酸，R与所述胞磷胆碱的摩尔比1∶1；所述胞磷胆碱盐为胞磷胆碱L-精氨酸盐；为更好地说明，补充其结构式如下：
或，
当R代表L-赖氨酸，R与所述胞磷胆碱的摩尔比1∶1；所述胞磷胆碱盐为胞磷胆碱L-赖氨酸盐；为更好地说明，补充其结构式如下：
或，
当R代表L-肉碱，R与所述胞磷胆碱的摩尔比1∶1，所述胞磷胆碱盐为胞磷胆碱L-肉碱盐；为更好地说明，补充其结构式如下：
或，
当R代表乙酰L-肉碱，R与所述胞磷胆碱的摩尔比1∶1；所述胞磷胆碱盐为胞磷胆碱乙酰L-肉碱盐。为更好地说明，补充其结构式如下：
或，
当R代表丙酰L-肉碱，R与所述胞磷胆碱的摩尔比1∶1，所述胞磷胆碱盐为胞磷胆碱丙酰L-肉碱盐；为更好地说明，补充其结构式如下：
本发明提供的胞磷胆碱盐，其中R为L-精氨酸、L-赖氨酸、L-肉碱、乙酰L-肉碱或丙酰L-肉碱，大大拓展了胞磷胆碱盐的应用范围。
本发明所提供的胞磷胆碱盐是一个固态新化合物，其性质稳定，不吸湿，可以做成消费者需要的各种剂型，具有广大的应用前景。
本发明同时提供所述的胞磷胆碱盐的制备方法，包括如下步骤：
将胞磷胆碱和所述R在水中反应，经喷雾干燥即得。
进一步地，在水中反应的温度为0-100℃，时间为2-8小时。上述温度和时间为经过验证的，可在较为高效且平衡成本的情况下制备出高质量的产品。
进一步地，所述喷雾干燥的参数为：入口温度140-180℃，出口温度80-90℃，水份最大蒸发量50-150Kg/h。上述喷雾参数经过验证，可制备得到性质稳定、性能良好的胞磷胆碱盐。
在本发明给出的上述制备方法中，由于采用单一溶媒纯水和喷雾干燥工艺，既环保，工艺又简洁，更能节省生产成本，能够更好地提升所得产品的稳定性。
作为本发明的制备方法的最优选技术方案，包括如下步骤：
将胞磷胆碱(0.1mol)溶于水中，加入R(0.1mol)，于0-100℃反应2-8小时，脱色，喷雾干燥即得。
本发明同时提供上述任意一项技术方案所述的胞磷胆碱盐用于制备食品、饮料、药物或保健品的应用。
本发明再提供一种食品、饮料、药物或保健品，活性成分包括上述任意一项技术方案所述的胞磷胆碱盐。本领域技术人员可知，此处所指代的所述胞磷胆碱盐包括通式I涵盖下的任意一种或至少两种胞磷胆碱盐，更指代通式I-1～I-5中任意一种或至少两种胞磷胆碱盐。
本领域技术人员可知，本发明所述的食品、饮料、药物或保健品除所述活性成分之外，还可包括载体或辅料等本领域可接受的成分。
具体地，本发明所述的药物还包括药学上可接受的至少一种赋形剂(药物载体)。所述的赋形剂为本领域技术人员所理解，包括但并不局限于崩解剂、润滑剂、分散剂等，本领域技术人员可依据制剂的实际需求加以选择，本发明对此不作特别限定。
本发明所述的药物，可经由常规方法制备成药学上各种常见剂型，如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、混悬剂、口服溶液等。给药方式可选口服、舌下等，以单位给药形式给予动物或人。
本发明所述的药物合适的单位给药形式包括口服剂型(例如片剂、胶囊、丸剂、散剂、颗粒剂、口服溶液或悬浮液)、舌下或口含给药剂型、静脉，皮下，透皮或肌内给药剂型(例如注射液、粉针等)。此外，所述药物可以是普通制剂、缓释制剂、速释制剂及控释制剂。
当制备片剂或胶囊形式的固体药物组合物时，在活性成分中可加入的赋形剂，包括稀释剂，如乳糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素等；黏合剂，如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙甲纤维素等；崩解剂，如羧甲基淀粉钠、交联羧基甲基纤维素、低取代羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等；润滑剂，如二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸盐、玉米淀粉、滑石粉等，矫味剂，如甘露醇、阿斯巴甜、糖精钠和甜菊苷等，此外，还可加入表面活性剂，如十二烷基磺酸钠、磺基丁二酸二辛酯钠、蔗糖酯和泊洛沙姆等。本发明所述的片剂可以是纯片剂，还可将片剂进一步制成包衣片，例如薄膜衣、糖衣等。通过制备聚合物基质或在膜包衣中使用特定的聚合物，可将片剂制成速释、缓释或控释剂型。胶囊剂可以是软胶囊或硬胶囊，不带膜或带膜，以便具有速释、缓释或控释性能。
当制备丸剂形式的药物组合物时，在活性成分中可加入的赋形剂，包括稀释剂与吸收剂，如乳糖、葡萄糖、糊精、淀粉、蔗糖、可可脂等；黏合剂，如阿拉伯胶、黄芪胶、明胶、蜂蜜等；崩解剂，如甲基纤维素、乙基纤维素、干燥淀粉、琼脂粉、海藻酸盐等。
当制备口服溶液或悬浮液时，可加入的赋形，包括甜味剂，如糖精钠、蔗糖、甜蜜素、阿斯巴甜和甜菊苷等；助悬剂，如聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、羟丙基甲基纤维素等；防腐剂，如尼泊金类、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等。
当制备颗粒剂时，可加入的赋形剂，包括填充剂、黏合剂、着色剂及矫味剂等。
作为优选的技术方案，本发明提供一种药物制剂，所述药物制剂选自片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂、口服液中的一种或至少两种，所述药物制剂的活性成分包括上述任意一项技术方案所述的胞磷胆碱盐。
本发明同时提供一种药物片剂，按照重量份计，包括(由如下组分组成)：
优选地，包括(由如下组分组成)：
更优选地，包括(由如下组分组成)：
本发明所提供的上述药物片剂，可协同同时补充胞磷胆碱和L-精氨酸(或L-赖氨酸或L-肉碱或L-乙酰肉碱或L-丙酰肉碱)多种营养成份，且经过验证，按照上述方式配比吸收良好，所得药物的片剂稳定，不易吸潮，不易变质。
本发明同时提供一种饮料，按照重量份计，包括(由如下组分组成)：
优选地，包括(由如下组分组成)：
更优选地，包括(由如下组分组成)：
与现有技术相比，本发明的有益效果为。
本发明所提供的上述饮料不仅能补充胞磷胆碱，而且还能补充氨基酸或烷基L-肉碱，使体液中各种物质迅速达到平衡，并具有增强体质的作用；上述配方为经过大量验证的，不仅口味具有普适性，营养更为均衡，且稳定性突出。
本发明的胞磷胆碱盐可用于制备保健品，所述保健品可包括人用营养增补剂，或兽用饲料增补剂，具体地可包括补充L-精氨酸、L-赖氨酸、L-肉碱、乙酰L-肉碱、丙酰L-肉碱用的增补剂。
本发明提供的这种胞磷胆碱盐具有适于口服、稳定、不易吸湿的特点，便于储藏和运输，以及制备固体制剂；而且比相应的胞磷胆碱钠(或钾、镁、钙)盐具有更强更多功能的营养作用，尤其是增加了补充L-精氨酸、L-赖氨酸、L-肉碱、乙酰L-肉碱、丙酰L-肉碱的作用。
当然，实施本发明的任一产品或方法并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下实施例1-5的HPLC采用如下参数测得：
HPLC：
柱：HYPERSIL C8(5μm)250×4.6mm，
温度：25℃，
流动相：0.02M KH2PO4，
pH：6.0H3PO4，
检测波长：254nm，
流速：0.6毫升/分钟，
胞磷胆碱：Rt＝7.5分钟，
L-精氨酸：Rt＝6.2分钟，
L-赖氨酸：Rt＝7.3分钟，
L-肉碱：Rt＝7.8分钟，
乙酰L-肉碱：Rt＝6.4分钟，
丙酰L-肉碱：Rt＝5.8分钟。
实施例1。
本实施例提供一种胞磷胆碱L-精氨酸盐及其制备方法，具体采用如下步骤：
将胞磷胆碱48.8克(0.1mol)溶于水中，加入L-精氨酸17.4克(0.1mol)，于80℃反应2小时后，加入2克活性碳脱色一小时，过滤，滤液进行喷雾干燥(入口温度180℃，出口温度90℃，水份最大蒸发量50Kg/h。)，即得产品。
所得的胞磷胆碱L-精氨酸盐64.9克，具有良好的流动性和抗吸湿性，收率98.0％。
[α]D 20＝+13.0°(C＝1,1％ H2O)，L-精氨酸HPLC含量26.3％，胞磷胆碱含量73.7％。
实施例2。
本实施例提供一种胞磷胆碱L-赖氨酸盐及其制备方法，具体采用如下步骤：
将胞磷胆碱48.8克(0.1mol)溶于水中，加入L-赖氨酸14.6克(0.1mol)。于80℃反应2小时后，加入2克活性碳脱色一小时，过滤，滤液进行喷雾干燥(入口温度140℃，出口温度80℃，水份最大蒸发量100Kg/h。)，即得产品。
所得的胞磷胆碱L-赖氨酸盐62.4克，具有良好的流动性和抗吸湿性，收率98.4％。
[α]D 20＝+7.9°(C＝1,1％ H2O)，L-赖氨酸HPLC含量23.0％，胞磷胆碱含量77.0％。
实施例3。
本实施例提供一种胞磷胆碱L-肉碱盐及其制备方法，具体采用如下步骤：
将胞磷胆碱48.8克(0.1mol)溶于水中,加入L-肉碱16.1克(0.1mol)。于80℃反应2小时后，加入2克活性碳脱色一小时，过滤，滤液进行喷雾干燥(入口温度150℃，出口温度90℃，水份最大蒸发量50Kg/h。)，即得产品。
所得的胞磷胆碱L-肉碱盐63.8克，具有良好的流动性和抗吸湿性，收率98.2％。
[α]D 20＝+6.8°(C＝1,1％ H2O)，L-肉碱HPLC含量24.5％，胞磷胆碱含量75.5％。
实施例4。
本实施例提供一种胞磷胆碱乙酰L-肉碱盐及其制备方法，具体采用如下步骤：
将胞磷胆碱48.8克(0.1mol)溶于水中，加入乙酰L-肉碱20.3克(0.1mol)。于80℃反应2小时后，加入2克活性碳脱色一小时，过滤，滤液进行喷雾干燥(入口温度170℃，出口温度85℃，水份最大蒸发量150Kg/h。)，即得产品。
所得的胞磷胆碱乙酰L-肉碱盐67.7克，具有良好的流动性和抗吸湿性，收率98.0％。
[α]D 20＝+4.5°(C＝1,1％ H2O)，乙酰L-肉碱HPLC含量29.1％，胞磷胆碱含量70.9％。
实施例5。
本实施例提供一种胞磷胆碱丙酰L-肉碱盐及其制备方法，具体采用如下步骤：
将胞磷胆碱48.8克(0.1mol)溶于水中，加入丙酰L-肉碱21.7克(0.1mol)。于80℃反应2小时后，加入2克活性碳脱色一小时，过滤，滤液进行喷雾干燥(入口温度160℃，出口温度88℃，水份最大蒸发量100Kg/h。)，即得产品。
所得的胞磷胆碱丙酰L-肉碱盐69.4克，具有良好的流动性和抗吸湿性，收率98.4％。
[α]D 20＝+4.0°(C＝1,1％ H2O)，丙酰L-肉碱HPLC含量30.8％，胞磷胆碱含量69.2％。
实施例6。
本实施例提供实施例1胞磷胆碱L-精氨酸盐片剂，包括如下组分：
实施例7。
本实施例提供实施例2胞磷胆碱L-赖氨酸盐片剂，包括如下组分：
实施例8。
本实施例提供实施例4胞磷胆碱乙酰L-肉碱盐片剂，包括如下组分：
实施例9。
本实施例提供实施例5胞磷胆碱丙酰L-肉碱盐片剂，包括如下组分：
实施例10
本实施例提供实施例3胞磷胆碱L-肉碱盐片剂，包括如下组分：
实施例11。
本实施例提供一种饮料，包括如下组分：
实施例12
本实施例提供一种饮料，包括如下组分：
实施例13。
本实施例提供一种饮料，包括如下组分：
实施例14。
本实施例提供一种饮料，包括如下组分：
实施例15。
本实施例提供一种饮料，包括如下组分：
对比例1。
本对比例提供一种胞磷胆碱盐的制备方法，与实施例1相比较，R为酸性氨基酸。
具体如下：当R为谷氨酸或天冬氨酸时，胞磷胆碱不能良好与之反应制备成盐。
与实施例1-5比较而言，本对比例所提供的制备方法即便制备成盐，也无法得到稳定的化合物，更不利于后续将其作为活性成分制备为药物制剂。
对比例2。
本对比例提供一种胞磷胆碱盐的制备方法，与实施例1相比较，R为中性氨基酸。
具体如下：当R为色氨酸、亮氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、酪氨酸、半胱氨酸等中性氨基酸时，胞磷胆碱很难与之反应成盐，也只能是一个混合物而不能反应生成一个新化合物。
与实施例1-5比较而言，本对比例所提供的制备方法即便制备成盐，也无法得到稳定的化合物，更不利于后续将其作为活性成分制备为药物制剂。
对比例3。
本对比例提供一种胞磷胆碱和谷氨酸(摩尔比1:1)混合物片剂，包括如下组分：
对比例4。
本对比例提供一种胞磷胆碱和亮氨酸(摩尔比1:1)混合物片剂，包括如下组分：
试验例1
本试验例提供实施例1-5所提供的胞磷胆碱盐的湿度对比试验。
采用在25℃相对湿度60±5％时暴露24小时的试验方法，每个样品取三次测量平均值，具体参数如下：
设备型号：KCL-1000恒温恒湿箱
设定温度：25.0℃，设定相对湿度：65.0％
实际温度：25.0℃，实际相对湿度：65.0％
称重采用十万分之一电子分析天平
试验结果如表1所示：
表1湿度测试结果
从上表可以看出，相同条件下各组分单独的吸湿度都很大、吸湿性强，而相应的胞磷胆碱盐，基本不吸湿，产品十分稳定。
试验例2。
本试验例涉及实施例6-10和对比例4中氨基酸的溶出度和溶解性的检测结果比较。
溶出度检测方法：分别取实施例6-10所制备得到的片剂6片，照《中国药典》2015年版通则溶出度与释放度测定法第二法，以0.1％吐温80溶液900ml为溶出介质，转速为75rpm，依次于10、30、60、90、120min取样，离心，取上清液作为供试品溶液，分别计算每片溶出量，并计算平均值，结果如表2。
表2溶出度测试结果
由以上数据可以看出，本申请中实施例制备的片剂与对比例4制备的片剂相比，胞磷胆碱盐化合物溶出度高。
本试验例同时提供：以实施例6和实施例10中制得的产品为实验样品的溶解性试验。
分别取实验样品0.3g(临床推荐使用剂量：按胞磷胆碱L-精氨酸盐计，每1L水中添加3000mg)，置纳氏比色管中，加水稀释至50ml，在25℃±2℃上下翻转10次，呈无色透明的澄清溶液，即供试品均全部溶解，静置30min后，未出现浑浊现象或沉淀生成。
以上实验说明本发明制得的产品溶解性良好。
试验例3。
本实验例涉及实施例6-10和对比例3中氨基酸的溶出度的稳定性考察结果比较。
稳定性考察方法：将实施例6-10、对比例3所制备的片剂在加速试验条件(温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％)下放置，并分别于0、3、6月时间点考察溶出度的变化情况。溶出度检测方法同试验例1。结果如表3。
表3时间考察溶出度的变化结果
由以上数据可知，各样品在加速条件下放置6个月后，实施例6-10制备的片剂各个取样点的溶出度略有降低，变化较小；对比例3制备的片剂变化幅度相对较大；说明了采用本发明所提供的工艺制备的胞磷胆碱盐固体分散体片剂稳定性更好。
试验例4。
本试验例提供实施例2和4的产品的水中稳定性试验。
1、试验目的：本试验以实施例2和实施例4中制得的产品为实验样品。因考虑临床推荐方式为饮水给药，故需验证本发明在饮用水中的稳定性。
2、试验方法：取供试样品4g(按临床推荐高剂量浓度2倍计)，置1000mL量瓶中，加饮用水适量溶解后，用饮用水稀释至刻度，摇匀，备用。分别于1、2、3、6、12、24、36h末取样，检测溶液的性状和活性成分的含量(以0h为100％计)。
3、试验结果及分析：结果见表4。
由表4可知，按实施例2和实施例4制得的样品，在饮用水中溶解36h后，仍为无色澄清溶液，活性成分含量变化在8.5％之内，说明本发明提供的样品在饮用水中稳定性良好。
表4饮用水中稳定性试验结果
试验例5。
本试验例提供实施例1、5的产品的加速稳定性试验。
1、试验目的：考察本发明制得产品的稳定性。
2、试验方法：本试验以实施例1和实施例5中制备方法制得的3批产品为实验样品。
取样品3批，按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件放置6个月，分别于第1、2、3、6个月末分别取样一次，检测样品的性状、活性成分含量、溶解性。
3、试验结果及分析：结果见表5。
由表5可知，3批产品经过6个月加速试验考察，性状、溶解性均符合规定，胞磷胆碱盐的含量均在98.0-100.0％范围内。
试验结果表明，本发明制得的产品在高温和高湿条件下稳定性良好。
表5加速试验结果
试验例6。
本试验例提供实施例11-15提供的饮料的感官性能测试。
对饮料的滋味和气味的评价标准如表6所示。
表6、评价标准
选取200名志愿者进行测评，以平均分数作为结果，测试结果见表7。
表7饮料的感官评价
评价指标 实施例11 实施例12 实施例13 实施例14 实施例15
滋味 9 9 8 9 8
气味 9 9 9 9 9
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (9)

1.一种胞磷胆碱盐，其特征在于，由R和胞磷胆碱反应而得；所述胞磷胆碱盐的通式如通式I所示：
其中，所述R为L-精氨酸、L-赖氨酸、L-肉碱、乙酰L-肉碱或丙酰L-肉碱中的一种。
2.根据权利要求1所述的胞磷胆碱盐，其特征在于，所述R和所述胞磷胆碱的摩尔比为(1-3)：2。
3.根据权利要求1所述的胞磷胆碱盐，其特征在于，其制备方法是将所述胞磷胆碱和所述R在水中反应，在水中反应的温度为0-100℃，时间为2-8小时，经喷雾干燥即得。
4.根据权利要求3所述的胞磷胆碱盐，其特征在于，所述喷雾干燥的参数为：入口温度140-180℃，出口温度80-90℃，水份最大蒸发量50-150Kg/h。
5.根据权利要求1-2任一项所述的胞磷胆碱盐，其特征在于，所述胞磷胆碱盐用于制备食品、饮料、药物或保健品的应用。
6.根据权利要求5所述的胞磷胆碱盐，其特征在于，还可包括载体或辅料本领域可接受的成分。
7.根据权利要求5所述的胞磷胆碱盐，其特征在于，所述胞磷胆碱盐制备为片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、混悬剂或口服溶液中的一种。
8.一种药物片剂，其特征在于，按照重量份计，包括：
9.一种饮料，其特征在于，按照重量份计，包括：
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