ES2931925T3 - Polímeros de glucosa soluble ramificaddos para diálisis peritoneal - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a polímeros de glucosa solubles ramificados hechos de almidón que tienen un contenido de amilosa de al menos 30 % en peso, preferiblemente de 35 % en peso a 80 % en peso, que tienen un contenido de enlace glucosídico a-1,6 de 7 % a 10 %, preferiblemente 8 % a 9%, y un PM de 50.000 a 150.000 daltons, caracterizado porque dichos polímeros son resistentes a la alfa-amilasa pancreática, expresada según una prueba "B" para un contenido de azúcares reductores de 25% a 35%, y un PM de productos lanzados de 6.000 a 12.000 daltons. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Polímeros de glucosa soluble ramificaddos para diálisis peritoneal
La invención se refiere a polímeros de glucosa solubles ramificados preparados a partir de almidón que tienen un contenido de amilosa de entre 35 y 80 % en peso, con un contenido de enlace glucosídico a-1,6 de entre 7 y 10 %, preferiblemente de entre 8 y 9 % para una distribución de peso molecular promedio en peso (Pm) estrecha de entre 50.000 y 150.000 dalton.
Estos polímeros de glucosa solubles en ramificados también tienen una cierta resistencia a la a-amilasa y una baja osmolalidad, de menos de 100 mOsm/kg.
Dentro del significado de la invención, se entiende que “cierta resistencia a la a-amilasa” significa la capacidad de que estos polímeros de glucosa solubles ramificados tienen un bajo poder glucémico y baja capacidad para extender la duración de su poder osmótico en un medio que contiene especialmente a-amilasa (simulando la hidrólisis de productos dentro del peritoneo), permitiendo por tanto su uso especialmente en aplicaciones de diálisis peritoneal, para tratamientos a largo plazo.
Estos polímeros de glucosa solubles ramificados también tienen un perfil de distribución de longitud de cadena ramificada que es completamente específico.
Dentro del significado de la invención, “perfil de distribución de longitudes de cadena ramificada” pretende significar la distribución de tamaños, expresada como un grado de polimerización (o DP), de cadenas glucosídicas lineales a-1,4 conectadas a otras cadenas glucosídicas lineales a-1,4 mediante puntos de ramificación a-1,6.
La invención también se refiere a composiciones que comprenden tales polímeros de glucosa solubles ramificados que pueden utilizarse en numerosas aplicaciones industriales, especialmente en las industrias farmacéuticas y más especialmente en diálisis peritoneal.
Por último, la invención se refiere a un método para la fabricación de dichos polímeros de glucosa solubles ramificados, así como a un método para purificar dichos polímeros para hacerlos más adecuados para la fabricación de soluciones de diálisis peritoneal.
Los polímeros de glucosa convencionalmente fabricados industrialmente se preparan mediante hidrólisis de almidones naturales o híbridos y sus derivados.
Por lo tanto, estos hidrolizados de almidón se producen por hidrólisis ácida o enzimática de almidón procedente de cereales o de plantas tuberosas. De hecho, son una mezcla de polímeros de glucosa y glucosa con pesos moleculares extremadamente variados.
Estos hidrolizados de almidón (dextrinas, maltodextrinas, etc.) producidos en la industria (con un determinado grado promedio de polimerización o DP) comprenden una amplia distribución de sacáridos que contienen ambas estructuras lineales (enlaces a-1,4 glucosídicos) y estructuras ramificadas (enlaces a-1,6 glucosídicos).
Estos hidrolizados de almidón, y especialmente las maltodextrinas, se utilizan generalmente como transportador o agente de carga, agente texturizante, medio de atomización, sustituto de grasa, agente formador de película, regulador de congelación, agente anticristalizante, o por su valor nutricional.
Los expertos en la técnica saben que la composición de sacáridos de maltodextrinas determina tanto sus propiedades físicas como biológicas.
Por lo tanto, su higroscopicidad, fermentabilidad, viscosidad, naturaleza edulcorante, estabilidad, naturaleza gelificante y osmolalidad son criterios que se aprecian y seleccionan convencionalmente según los diferentes campos en los que se utilizan.
El conocimiento básico del comportamiento fisicoquímico de estos sacáridos lleva por lo tanto a que se integren, por ejemplo, en soluciones de diálisis peritoneal.
La diálisis peritoneal consiste en introducir una solución de diálisis en la cavidad peritoneal mediante un catéter. Después de un cierto tiempo se produce un intercambio de solutos entre la sangre y el dializado.
El uso de un agente osmótico adecuado hace posible drenar el exceso de agua de la sangre al dializado y, por lo tanto, resolver la insuficiencia renal.
El método convencional de diálisis peritoneal para eliminar el exceso de agua (ultrafiltración) y solutos del organismo consiste en inyectar en la cavidad peritoneal una solución de diálisis hipertónica con respecto a la sangre añadiendo glucosa como agente osmótico.
El flujo a través de una membrana semipermeable ideal viene determinado principalmente por el número total de partículas de soluto (osmolalidad) presentes en la solución, independientemente de su tamaño.
Por otra parte, en el caso de una membrana biológica tal como la membrana peritoneal, el flujo depende solo de los solutos que no pasan a través, o apenas pasan a través, de la membrana y, por lo tanto, no están necesariamente vinculados a la osmolalidad total de la solución.
Además, la capacidad de los solutos de pasar a través de la membrana también depende de la forma de las moléculas, de su carga iónica y también de su tamaño.
La elección de un agente osmótico ideal es delicada: el agente debe permitir un gradiente osmótico para mover el agua y las sustancias tóxicas de la sangre a la solución de diálisis a través del peritoneo.
También debe ser no tóxico y biológicamente inerte, y al mismo tiempo capaz de ser metabolizado por el organismo, siendo una parte del mismo asimilada en la sangre.
No debe pasar a través de la membrana peritoneal demasiado rápido, para mantener un gradiente de ultrafiltración duradero y no permitir la acumulación de sustancias no degradables y no deseadas en la sangre.
La patente EP 207.676 describe por lo tanto que, como sucede en su uso en diálisis peritoneal ambulatoria continua, serían preferibles hidrolizados de almidón que formen soluciones transparentes e incoloras al 10 % en agua, tienen un Pm de 5.000 a 100.000 dalton y un índice de polimolecularidad, o PI, bajo.
Esto da lugar a composiciones que contienen predominantemente polímeros de glucosa con alto peso molecular de entre 5.000 y 50.000 dalton, que no contienen, o contienen muy poca glucosa u oligosacáridos con un DP menor que o igual a 3, y ningún o muy pocos polímeros de glucosa con un Pm mayor de 100.000 dalton.
De hecho, para esta aplicación, los monómeros o polímeros con bajo peso molecular que pasan rápidamente a través de la pared peritoneal no son de interés para la creación de un gradiente de presión osmótica duradero, y además, los polímeros con un peso molecular muy alto, mayor que 100.000 dalton y que están desprovistos de poder osmótico, deben evitarse e incluso prohibirse ya que existe un riesgo de que estos vuelvan y precipiten en el organismo.
En su patente EP 667.356, la empresa solicitante propuso un método de fabricación a partir de almidón ceroso, un hidrolizado de almidón que es completamente soluble en agua y que tiene un índice de polimolecularidad bajo, inferior a 2,8, con un Pm de entre 8.000 y 22.500 dalton.
Este método consiste en someter a hidrólisis ácida una leche de almidón que consiste exclusivamente en amilopectina, y a continuación completar esta hidrólisis ácida mediante hidrólisis enzimática utilizando a-amilasa bacteriana, y cromatografiando este hidrolizado en resinas macroporosas fuertemente catiónicas en forma de metal alcalino o de metal alcalinotérreo.
Este hidrolizado de almidón particular, también denominado icodextrina, tiene un Pm determinado por dispersión de luz, como se describirá a continuación, de 21.000 a 22.000 dalton.
La mayoría de las moléculas de glucosa de la icodextrina son cadenas lineales con enlaces a a-1,4 (más del 90 %) con una pequeña fracción de cadenas a-1,4 ramificadas en a-1,6 (menos de 10 %).
La icodextrina ha permitido una reducción significativa en la absorción diaria de glucosa utilizada previamente como agente osmótico en soluciones de diálisis, dando lugar a una ventaja real para el tratamiento de pacientes diabéticos y/u obesos para quienes el contenido calórico sea un factor crítico.
Las soluciones de diálisis peritoneal que contienen icodextrina como agente osmótico (especialmente las comercializadas por BAXTER HEALTHCARE Corp. bajo la marca EXTRANEAL®) se utilizan generalmente para intercambios diarios prolongados (nocturnos en diálisis peritoneal ambulatoria continua y diurnos en diálisis peritoneal automatizada).
Sin embargo, esta icodextrina podría mejorarse aún más si hubiera un agente osmótico menos glucémico con poder osmótica de mayor duración, dando lugar a una simplificación significativa del procedimiento de tratamiento de diálisis.
De hecho, dado que se mejora el rendimiento del dializado, se reduciría la frecuencia a la que deben cambiarse las bolsas de diálisis, lo que constituiría una clara mejora para la calidad de vida del paciente.
Por lo tanto, el carbohidrato ideal para la diálisis peritoneal debe:
- ser soluble en agua,
- tener una viscosidad baja,
- no retrógrado,
- inducir una cinética de aparición de glucosa baja en la circulación sistémica,
- hidrolizarse lentamente, pero ser degradada completamente por las enzimas del organismo al final de esta hidrólisis,
- ejercer presión osmótica de larga duración.
De hecho, en relación con los dos últimos puntos, el resultado de los agentes osmóticos administrados en solución en la cavidad peritoneal en pacientes que padecen insuficiencia renal se determina por su estabilidad en el fluido peritoneal, por el grado en que se absorben en la circulación sistémica y por su tasa de hidrólisis por amilasa.
Sin embargo, los agentes osmóticos de la técnica anterior tienen todos el inconveniente de hidrolizarse rápidamente. De todo lo anterior se deduce que, por lo tanto, existe una necesidad no satisfecha de tener polímeros de glucosa que tengan propiedades notables, especialmente en términos de estabilidad y solubilidad, y que, por lo tanto, confieran, a los productos que los contienen, una vida útil más larga y una digestibilidad controlada, que les permita utilizarlos bastante especialmente en el campo de la diálisis peritoneal.
La empresa solicitante tiene el crédito de haber reconciliado todos estos objetivos, considerados hasta ahora difíciles de reconciliar, imaginando y desarrollando, con mucha investigación, nuevos polímeros de glucosa solubles ramificados, preparados a partir de almidón con un contenido de amilosa de entre 35 y 80 % en peso, como se define en las reivindicaciones.
Como se ilustrará a continuación, la empresa solicitante ha encontrado que pueden obtenerse polímeros de glucosa que tienen propiedades notables, especialmente en términos de estabilidad, mayor vida útil y digestibilidad controlada siempre que se utilicen almidones ricos en amilosa como sustrato de partida.
Los polímeros de glucosa ramificados según la invención constituyen una nueva familia de polímeros de glucosa solubles, en el sentido de que es muy diferente de los de la técnica anterior, incluyendo otros polímeros de glucosa solubles altamente ramificados que la empresa solicitante ya ha propuesto y descrito en sus propias solicitudes de patente anteriores.
Por lo tanto, la empresa solicitante ha superado un primer preconcepto técnico según el cual, como se afirma en la solicitud de patente internacional WO 2004/022602, productos basados en almidón que pueden utilizarse en diálisis peritoneal deben tener un grado de ramificación a-1,6 preferiblemente de entre 11 y 18 % y un peso molecular de entre 10.000 y 200.000.
La empresa solicitante también había considerado que solo podrían utilizarse polímeros solubles altamente ramificados (grado de ramificación superior a 10 %) en la diálisis:
- en su patente EP 1.369.432, estos eran polímeros de glucosa solubles altamente ramificados que tienen un contenido de enlace a-1,6 superior a 10 %, preferiblemente de entre 12 y 30 % y un Pm de 30.000 a 200.000 dalton; - en su solicitud de patente EP 1.548.033, estos eran polímeros de glucosa solubles altamente ramificados que tienen un contenido de enlace a-1,6 de entre 13 y 17 % y un Pm de 90.000 a 150.000 dalton;
- en su solicitud de patente EP 1.994.061, estos eran polímeros de glucosa solubles altamente ramificados que tienen un contenido de enlace a-1,6 de entre 20 y 30 % y un Pm de 20.000 a 30.000 dalton.
Sin embargo, los polímeros de glucosa solubles ramificados según la invención preparados a partir de almidón que tiene un contenido de amilosa de entre 35 y 80 % en peso, tienen un contenido de enlace a-1,6 glucosídico de entre 8 y 9 %, y un Pm de entre 50.000 y 150.000 dalton.
Estos polímeros se caracterizan por su notable resistencia a la a-amilasa, que se determina por medio de un ensayo que consiste en preparar soluciones acuosas de polímeros ramificados según la invención, que se ponen en contacto con una glucoamilasa de origen pancreático para simular la hidrólisis de productos dentro del peritoneo. La empresa solicitante ha descrito en el pasado, en su patente EP 1.177.216, polímeros de glucosa solubles ramificados que tienen entre 2,5 y 10 % de enlaces a-1,6 glucosídicos y un Pm de entre 10.000 y 10® dalton.
Se preparó predominantemente a partir de almidón estándar y especialmente de almidón de maíz ceroso; ninguno de estos compuestos tenía propiedades notables de resistencia a la a-amilasa pancreática, como se ilustrará a continuación en la memoria.
Estos polímeros tienen por último una osmolalidad, determinada según un ensayo “A” con un valor inferior a 100 mOsm/kg.
Los polímeros de glucosa solubles ramificados según la invención tienen un contenido de enlace a-1,6 glucosídico de entre 8 y 9 %.
Esto se determina mediante análisis de RMN de protones.
El grado de ramificación se expresa luego como un porcentaje, correspondiente a la cantidad de señal del protón llevado por el C1 de una unidad de glucosa anhidra que une otra unidad de anhidroglucosa a través de un enlace a-1,6, cuando se ha dado un valor de 100 a todas las señales de protones glucosídicos llevados por todos los C1s de los restos de glucosa de dichos polímeros de glucosa solubles.
En estas condiciones, los polímeros de glucosa solubles ramificados según la invención tienen un contenido de enlace a-1,6 glucosídico de entre 8 y 9 %.
Este contenido de enlace a-1,6 glucosídico confiere a los polímeros de glucosa ramificados según la invención una estructura particular, en términos de grado de ramificación con respecto al almidón del que se derivan.
Este contenido de enlace a-1,6 glucosídico hace que los polímeros de glucosa ramificados según la invención sean difíciles de digerir, lo que contribuye a poder utilizarlos en todas las aplicaciones donde se busca una digestión ralentizada. Los pesos moleculares de los polímeros de glucosa solubles ramificados según la invención se determinan midiendo los pesos moleculares promedio en peso (Pm).
Este valor se obtiene mediante cromatografía de exclusión por tamaño en columnas PSS SUPREMA 100 y PSS 5 SUPREMA 1000, montadas en serie y acopladas a un detector de dispersión de luz.
Los polímeros de glucosa ramificados según la invención tienen entonces un valor de Pm de entre 50.000 y 150.000 dalton.
Los polímeros según la invención se caracterizan por su notable resistencia a la a-amilasa, determinándose la resistencia según un ensayo desarrollado por la empresa solicitante.
Este ensayo, denominado ensayo “ B” , hace posible evaluar la resistencia de los polímeros a la hidrólisis de amilasa, que es especialmente un criterio esencial en la elección de un agente osmótico para una solución de diálisis.
Según el ensayo “ B” , las condiciones operativas para la digestión con amilasa son las siguientes:
- Pesar con precisión 0,6 g de producto a ensayar,
- Añadir 150 ml de tampón de maleato de Na pH 7 a 0,1 mol/l,
- Agitar hasta que el producto se haya disuelto,
- Colocar el matraz en un baño de agua controlado con termostato a 37 0C durante 15 minutos, de modo que la temperatura de la solución sea de 37 0C,
- Tomar una muestra de 1,5 ml en el momento 0 minutos (muestra SI),
- Añadir 0,15 g de pancreatina de cerdo que tenga una actividad equivalente a 8 USP (a-amilasa de origen animal),
- Incubar a 37 0C en un baño controlado con termostato con agitación (agitador THP15 tipo VARIONMAG a tres cuartos de potencia de agitación) durante 300 minutos,
- Tomar 1,5 ml de muestras en los tiempos: 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240 y 300 minutos, - Detener la reacción enzimática poniendo las muestras en un baño seco a 100 0C durante 10 minutos, - Ensayar los azúcares reductores en las muestras para estudiar la tasa de hidrólisis,
- Determinar las masas molares promedio de los productos de la hidrólisis de la amilasa así liberada.
El método usado para analizar los azúcares reductores es el método de SOMOGYI-NELSON, que consiste en: - introducir 200 microlitros de muestra en un tubo tapado, y añadir a dicha muestra 200 microlitros de solución de trabajo (tartrato de sodio y reactivos de sulfato de cobre),
- llevar a hervir y añadir, después del enfriamiento, el reactivo de arsenomolibdato, y luego agua.
La solución obtenida se deposita en una microplaca, después se lee la absorbancia en el lector de microplacas a una longitud de onda de 520 nanómetros.
El valor de referencia para determinar los azúcares reductores según el ensayo “ B” es el medido a 300 minutos. Como para el método usado para determinar las masas molares promedio de los productos de hidrólisis de amilasa así liberados, es un método de cromatografía de HPSEC en columnas Shodex OH pak-SB802-SB803-SB805. El disolvente de elución es una solución de nitrato de sodio 0,1 M al 0,02 % de azida de sodio. El caudal es de 0,5 ml/min. Las columnas se mantienen a una temperatura de 30 0C.
Se utiliza un refractómetro como módulo de detección, y las columnas se calibran con pululanos de masa molar conocida.
El valor de referencia para determinar las masas molares promedio según el ensayo “ B” también se mide a los 300 minutos.
Los polímeros de glucosa solubles ramificados de la invención tienen entonces una resistencia a la alfa-amilasa pancreática expresada según el ensayo “ B” por:
- un contenido de azúcar reductor de entre 25 y 35 %, y
- un Pm de los productos liberados de entre 6.000 y 12.000 dalton.
Una primera subfamilia de polímeros de glucosa solubles ramificados según la invención tiene una resistencia a la alfa-amilasa pancreática expresada según el ensayo “ B” por:
- un contenido de azúcar reductor mayor o igual a 25 % y menor que 30 %,
- un Pm de los productos liberados mayor o igual a 9.500 y menor que 12.000 dalton.
Una segunda subfamilia de polímeros de glucosa solubles ramificados según la invención tiene una resistencia a la alfa-amilasa pancreática expresada según el ensayo “ B” por:
- un contenido de azúcar reductor mayor o igual a 30 % y menor que 35 %,
- un Pm de los productos liberados mayor o igual a 6.000 dalton y menor que 9.500 dalton.
Los polímeros de glucosa solubles ramificados según la invención tienen también valores de osmolalidad particulares.
La osmolalidad de una solución se define como la cantidad de moles de una sustancia disuelta por kg de agua. La osmolalidad de los polímeros solubles en glucosa solubles según la invención se mide según el mismo ensayo “A” que el descrito en la solicitud de patente EP 1.369.432, que consiste en determinar la osmolalidad de una solución que contiene 100 g, seco, de polímeros de glucosa ramificados según la invención, puestos en 1 kg de agua.
La osmolalidad de esta solución se mide en un osmómetro MARK 3 de FISKE™ ASSOCIATES, siguiendo las especificaciones del fabricante, y proporciona un valor de osmolalidad de menos de 100 mOsm/kg.
Este valor cumple con lo que debe esperarse de un compuesto previsto para diálisis peritoneal (unos valores demasiado altos implican una fuerte unión de dichos compuestos con agua, lo que reduce su paso a través de la membrana semipermeable del peritoneo).
Se recomiendan valores de osmolalidad que sean notablemente inferiores a los de la sangre (300 mOsm/kg).
La primera subfamilia de polímeros de glucosa solubles según la invención como se presenta anteriormente en la presente memoria tiene una osmolalidad notablemente baja, de entre 10 y 20 mOsm/kg.
La segunda subfamilia de polímeros de glucosa solubles ramificados según la invención como se presenta anteriormente en la presente memoria tiene una osmolalidad de entre 50 y 100 mOsm/kg.
Los polímeros de glucosa solubles ramificados según la invención se caracterizan por último mediante su perfil de distribución de longitudes de cadena.
La determinación de la longitud de las cadenas ramificadas de los polímeros de glucosa solubles ramificados según la invención se lleva a cabo en dos etapas.
Una primera etapa consiste en desramificar dichos productos (hidrólisis específica del enlace a-1,6) utilizando una isoamilasa bacteriana, seguida de una segunda etapa de identificación del grado de polimerización de los oligosacáridos liberados por cromatografía de exclusión por tamaño (HPSEC) en comparación con pululanos de tamaño conocido.
Esta técnica consiste en pesar 50 mg de producto a analizar y añadir al mismo 3,75 ml de agua. Después de remover esta mezcla, se añaden 0,5 ml de dimetilsulfóxido (DMSO) y la mezcla se lleva a ebullición con agitación durante 30 minutos. La temperatura se reduce a continuación a 45 0C y se añaden 0,25 ml de solución tampón de acetato de sodio 1 M (previamente llevado a pH 3,5 con ácido acético).
A continuación se añade una isoamilasa extraída de Pseudomonas amyloderasoma comercializada por la empresa HAYASHIBARA (en una proporción de 59.000 U/mg) y deja para actuar a 45 0C durante 20 minutos.
Esta adición se repite 20 veces, y después la reacción se detiene hirviendo durante 3 minutos.
A continuación, la solución se desmineraliza utilizando las resinas Amberlite 200 y Amberlite IRA-67 comercializadas por las empresas FLUKA y SIGMA, respectivamente.
Después, la solución se filtra a través de un filtro de nylon con un tamaño de poro de 0,45 pm antes de inyectarla en una columna de HPSEC.
La cromatografía HPSEC se parametriza como sigue (en una columna oligo PWXL comercializada por TSK y en columnas SB802 803 804 805 comercializadas por SHODEX):
- Volumen de inyección: 200 l
- Velocidad de flujo: 0, 5 ml/min
- Temperatura de columna: 40 0C
- Eluyente: Nitrato sódico 0, 2 M 0,02 % de azida sódica
- Tiempo de elución: 180 minutos
El tamaño de los oligosacáridos liberados se determina por su tiempo de elución en comparación con el tiempo de elución de los pululanos de tamaño conocido.
Los polímeros de glucosa ramificados según la invención tienen entonces un perfil de distribución de longitudes de cadena ramificada caracterizado por:
- 25 a 80 % DP < 10,
- 2 a 10 % DP > 30,
con un DP promedio de entre 4 y 12.
La primera familia de polímeros de glucosa ramificada según la invención como se presenta anteriormente en la presente memoria tiene un perfil de distribución de longitudes de cadena ramificada caracterizado por:
- 25 a 40 % DP < 10,
- 5 a 10 % DP > 30,
con un DP promedio de entre 10 y 12.
La segunda familia de polímeros de glucosa ramificados según la invención como se presenta anteriormente en la presente memoria tiene un perfil de distribución de longitudes de cadena ramificada caracterizado por:
- 65 a 80 % DP < 10,
- 2 a 5 % DP > 30,
con un DP promedio de entre 4 y 6.
La icodextrina tiene un perfil de distribución de longitudes de cadena ramificada caracterizado por:
- 22 % DP < 10,
- 16 % DP > 30
con un DP promedio de 13.
Por lo tanto, los polímeros de glucosa ramificada según la invención se caracterizan por que tienen, en particular, en comparación con icodextrina, una distribución discreta de longitudes de cadena (un contenido de DP < 10 significativamente mayor para un contenido más bajo de DP > 30).
Esta distribución de longitudes de cadena ramificada confiere por tanto a los polímeros de glucosa ramificados según la invención una estructura completamente particular, hecha de cadenas cortas ramificadas.
La invención también se refiere a una solución de diálisis peritoneal, caracterizada por que comprende, como agente osmótico, al menos un polímero de glucosa soluble ramificado, obtenido por tratamiento enzimático de almidón que tiene un contenido de amilosa de entre el 35 y el 80 % en peso, que tiene
- un contenido de enlace a-1,6 glucosídico de entre 8 y 9 %,
- un peso molecular promedio en peso (Pm), determinado por dispersión de luz, de entre 50.000 y 150.000 dalton.
La solución de diálisis peritoneal según la invención también puede comprender electrolitos fisiológicamente aceptables, tales como especialmente sodio, potasio, calcio, magnesio o cloro, para evitar la pérdida por transferencia de electrolitos desde el suero al peritoneo.
Cuando la solución se obtiene disolviendo los polímeros ramificados según la invención en agua, debería ser transparente e incolora.
Está exenta de endotoxinas, peptidoglicanos y p-glucanos, así como de contaminantes que se originan de la materia prima o de preparaciones enzimáticas utilizadas para su fabricación.
Para este propósito, los polímeros altamente ramificados utilizados en dicha solución se habrán sometido a purificación para eliminar cualquier coloración o cualquier contaminante no deseado como proteínas, bacterias, toxinas bacterianas, fibras, trazas de metales, etc., como se ilustrará a continuación.
La solución de diálisis según la invención también puede comprender agentes tamponantes (lactato, acetato, gluconato especialmente) y otros aditivos tales como aminoácidos, insulina, polioles tales como, por ejemplo, sorbitol, eritritol, manitol, maltitol, xilitol o hidrolizados de almidón hidrogenado.
La adición de polioles a la composición, y preferiblemente de polioles apirógenos libres de las impurezas descritas previamente (endotoxinas y otros residuos de origen bacteriano, especialmente) hace posible aumentar la osmolalidad de la solución de forma más ventajosa que con glucosa o maltosa, debido a su mayor poder osmótico y porque no son reductores
Por último, también es posible completar la solución de diálisis que contiene los polímeros de glucosa solubles altamente ramificados de la invención con polímeros de glucosa, maltosa y/o glucosa.
Las soluciones de diálisis peritoneal basadas en aminoácidos tienen una cierta ventaja en la prevención del envejecimiento acelerado del peritoneo asociado con la glucosa y sus derivados, aun cuando su coste y el riesgo de un control delicado de la acidosis limite la prescripción exclusiva y continua de la misma.
Por lo tanto, es concebible constituir una mezcla de distintas moléculas en la misma solución de diálisis peritoneal: glucosa, polímeros de glucosa solubles altamente ramificados según la invención y aminoácidos.
Por lo tanto, es preferible esterilizar estos distintos constituyentes por separado (uso de bolsas compartimentadas), para evitar la generación de productos de degradación de glucosa (GDP) o productos resultantes de la unión de glucosa a dichos aminoácidos (o AGE) responsables de efectos nocivos sobre la estabilidad de la membrana peritoneal.
La solución de diálisis según la invención es, además, ventajosa en comparación con los productos de la técnica anterior, ya que el agente osmótico que contiene hace posible ejercer una presión osmótica de larga duración e inducir una cinética de apariencia de glucosa lenta, siendo a la vez estable a la retrogradación, cumpliendo por lo tanto con los criterios principales definidos anteriormente en la presente memoria.
Para preparar los polímeros de glucosa solubles ramificados según la invención, se lleva a cabo un método que comprende la siguiente serie de etapas:
1) rotura y solubilización de una leche de almidón que tiene un contenido de amilosa de entre 35 y 80 % en peso, y un contenido de sólidos de entre 5 y 25 %,
2) añadir continuamente una enzima ramificadora de glucógeno extraída de microorganismos termófilos, que tiene una actividad de entre 25.000 U/ml y 60.000 U/ml, a una dosis de entre 800 y 2.500 U/g, seco, de almidón, a una temperatura de entre 60 0C y 80 0C, durante un tiempo de 12 a 18 horas,
3) opcionalmente, tratar con una enzima licuefactante de almidón de tipo a-amilasa que tiene una actividad de entre 100 y 150 KNU/ml a una temperatura de 95 0C, un pH de entre 5 y 8, durante 30 a 60 minutos, preferiblemente durante 45 minutos,
4) purificar los polímeros de glucosa solubles ramificados así obtenidos mediante:
- al menos una etapa de tratamiento con carbón activado y/o con carbón vegetal granular,
- al menos una etapa de filtración de esterilización, y
- opcionalmente, al menos una etapa de tratamiento térmico,
5) recuperar los polímeros de glucosa solubles ramificados purificados así obtenidos.
El método para modificar el almidón rico en amilosa con enzimas ramificadoras consiste, en primer lugar, en la cocción del almidón de modo que esté en forma parcial o totalmente gelatinizada.
Esta primera etapa del método según la invención corresponde a la rotura y solubilización de una leche de almidón rica en amilosa, estando prevista esta solubilización del almidón para permitir el tratamiento con las enzimas ramificadoras.
Dentro del significado de la invención, el término “ almidón rico en amilosa” significa un almidón que tiene un contenido de amilosa de entre 35 y 80 % en peso.
En una realización del método según la invención, se prepara una leche de almidón de guisante con un contenido de sólidos de entre 5 y 25 %, y se calienta, mediante cualquier técnica conocida también por un experto, a una temperatura superior o igual a la temperatura de gelatinización del almidón, preferiblemente entre 100 y 200 0C, incluso más preferiblemente entre 140 y 160 0C, a una presión de 4 a 5 bar durante 3 a 5 minutos.
Dentro del significado de la invención, “enzimas ramificadoras” significa enzimas ramificadoras seleccionadas del grupo que consiste en enzimas ramificadoras de glucógeno.
Más especialmente, estas enzimas ramificadoras se extraen de organismos termófilos y/o de microorganismos. Después de esta etapa de solubilización total o parcial del almidón, las enzimas ramificadoras se introducen continuamente en el medio de reacción en condiciones que limitan la formación de complejos intermoleculares.
Más especialmente, las condiciones para introducir las enzimas ramificadoras en el medio de reacción se regulan en términos de tiempo y temperatura para limitar la formación de materiales insolubles que se originan a partir de la retrogradación del almidón y de las asociaciones de amilosa-lípidos estructuradas.
Por lo tanto, la pasta de almidón se enfría parcial o totalmente para llevarla a la temperatura óptima de la enzima ramificadora seleccionada.
Por ejemplo, si la enzima ramificadora de glucógeno termoestable extraída de los microorganismos termófilos del género Bacillus B. stearothermophilus, Bb. megaterium, etc.) se selecciona, la pasta de almidón debe llevarse a la temperatura de funcionamiento óptima de la enzima, es decir, entre 60 y 80 0C.
Se elige de forma ventajosa enfriar rápidamente la pasta de almidón parcial o totalmente gelatinizada, desde su temperatura inicial de entre 140 y 160 °C hasta una temperatura de 60 a 80 °C, durante un período de menos de 15 minutos, lo que permite la adición inmediata de la enzima ramificadora para evitar la retrogradación del almidón o la formación de las asociaciones de amilosa-lípidos estructuradas.
El pH de la solución se ajusta a continuación para llevarlo a un valor según el modo de funcionamiento de dicha enzima.
Como se ilustrará a continuación, después de la etapa de reducir rápidamente la temperatura del medio de reacción a la temperatura de funcionamiento óptima de la enzima ramificadora, se elige utilizar dicha enzima ramificadora con una actividad de entre 25.000 U/ml y 60.000 U/ml a una dosis de entre 800 y 2.500 U/g, seca, de almidón de guisante, a una temperatura de entre 60 °C y 80 °C durante un período de 12 a 18 horas.
Al final de la reacción, la enzima puede desactivarse por calor, a una temperatura de 90 °C a 95 °C.
Los polímeros de glucosa solubles ramificados se obtienen por tanto en una solución acuosa.
El tercer paso opcional del método según la invención consiste en utilizar una enzima licuefactante de almidón tal como una a-amilasa.
Las condiciones de reacción (temperatura y pH) son las siguientes: de 0,10 a 0,30 ml de a-amilasa, por ejemplo del tipo TERMAMYL® 120L de NOVOZy MeS que tiene una actividad de entre 100 y 150 KNU/ml a una temperatura de 95 °C, un pH de entre 5 y 8, durante 30 a 60 minutos, preferiblemente durante 45 minutos.
La a-amilasa se desactiva entonces disminuyendo el pH a 3,5, por ejemplo, utilizando HCl al 10 %.
Al final de este tratamiento, los polímeros de glucosa solubles ramificados según la invención se obtienen en una solución acuosa, como una mezcla con sus productos de degradación enzimática.
Al contrario de los principios de las solicitudes de patente mencionadas anteriormente, especialmente EP 1.369.432 y EP 1.54.033, no se lleva a cabo necesariamente aquí un fraccionamiento que utiliza una técnica seleccionada, por ejemplo, del grupo de separaciones de membrana y cromatografías, para recuperar las fracciones de alto peso molecular y eliminar las fracciones de bajo peso molecular.
Por lo tanto, el producto directo del tratamiento utilizando la enzima ramificadora sola, o utilizando la enzima ramificadora y la a-amilasa, constituyen las dos familias de polímeros de glucosa solubles ramificados previamente descritas:
- la primera familia corresponde a los polímeros de glucosa según la invención obtenidas solo mediante el tratamiento con la enzima ramificadora;
- la segunda familia corresponde a los polímeros de glucosa según la invención obtenidos mediante el tratamiento conjunto con la enzima ramificadora y con la a-amilasa.
El fraccionamiento de los productos de la segunda familia como se describe anteriormente en la presente memoria, utilizando una técnica seleccionada por ejemplo del grupo de separaciones de membrana y cromatografías, llevaría por lo tanto a una tercera familia de polímeros de glucosa solubles ramificados según la invención.
La cuarta etapa del método según la invención consiste en purificar los polímeros de glucosa solubles ramificados así obtenidos mediante:
- al menos una etapa de tratamiento con carbón activado y/o con carbón vegetal granular,
- al menos una etapa de filtración de esterilización, y
- opcionalmente, al menos una etapa de tratamiento térmico.
La empresa solicitante, combinando estas etapas de tratamiento con carbón activado y/o carbón vegetal granular, filtración o incluso tratamiento térmico, en una disposición particular, tiene por lo tanto un éxito notable en asegurar una “ ausencia virtual” de contaminación, especialmente de endotoxinas, p-glucanos y peptidoglicanos.
La naturaleza segura de dicho método permite limitar los controles bacterianos, al final de dicho método, al ensayo único para detectar peptidoglicanos (por ejemplo, el ensayo de alta sensibilidad desarrollado y validado por la empresa solicitante, que se describirá a continuación en la presente memoria), y al ensayo convencional para detectar endotoxinas (prueba LAL = prueba para detectar endotoxinas bacterianas, que son componentes principales de bacterias Gram-negativas).
Dentro del significado de la invención, “ ausencia virtual” significa una cuantificación en umbrales muy por debajo de lo que se describe en los ensayos de farmacopea, es decir:
- para las endotoxinas (y p-glucanos) mediante el ensayo LAL (método de criterio de valoración de coágulos de gel) utilizando reactivos producidos por CHARLES RIVER-En DOs A f E (lisado LAL de sensibilidad 0,015 U.E/ml ref. OR15015 y endotoxinas CSE 500 ng o 10 ng por frasco ref. E110 o E120): ^0, 6 UE/g
- para peptidoglicanos (y p-glucanos) a través de un ensayo de alta sensibilidad desarrollada por la empresa solicitante < 8 ng/g de polímeros de glucosa (por lo tanto mucho más bajo que el umbral de referencia descrito en la patente EP 1.720.999 para peptidoglicanos).
La expresión “ensayo de alta sensibilidad desarrollada y validada por la empresa solicitante” pretende querer decir un ensayo desarrollado y validado por la empresa solicitante, adaptando el kit de conjunto único de SLP-HS ref. 293 58301 fabricado y comercializado por la empresa WAKO Pure Chemical Industries Ltd.
Este ensayo consiste en añadir el reactivo denominado “SLP-HS” reactivo (plasma de larvas de gusano de sedaalta sensibilidad) de plasma de larvas de gusano de seda, capaz de:
- reaccionar con los peptidoglicanos y p-glucanos contenidos en una solución de polímero de glucosa preparada a 5 % en agua (agua especial para el ensayo LAL, por ejemplo),
- inducir una reacción en cascada de serínn proteasa, y
- detectar y/o cuantificar dichos peptidoglicanos y p-glucanos por medio de un lector de tubos TOXINOMETER fabricado y comercializado por la empresa WAKO Pure Chemical Industries Ltd a umbrales muy bajos, es decir:
• un límite de detección (LD) en un umbral de aproximadamente 0,05 ng/ml (es decir, 1 ng/g de polímero de glucosa) y
• un límite de cuantificación (LQ) en un umbral de aproximadamente 0,15 ng/ml (3 ng/g de polímero de glucosa). (LD y LQ determinados en el producto de polímero de glucosa ensayado)
Más específicamente, el ensayo de SLP-HP consiste en:
- preparar el polímero de glucosa a ensayar en solución al 5 % en agua de calidad adecuada (agua especial para el ensayo LAL, por ejemplo),
- producir un intervalo de calibración de peptidoglicanos en agua en el intervalo de aplicación de 0,04 a 2,5 ng/ml (valores objetivo) con el patrón de peptidoglicano (extraído deStaphylococcus aureus) del kit de conjunto único de SLP-HS para establecer una línea de calibración recta [regresión lineal de escala logarítmica Ta=f (contenido de PG)],
- introducir 100 pl de la solución preparada a analizar en el tubo HS-SLP después de la reconstitución añadiendo 100 pl del diluyente (suministrado en el kit mencionado anteriormente),
introducir el tubo de SLP-HS en el pocillo de incubación del lector de tubos TOXINOMETER (WAKO Pure Chemical Ltd) controlado termostáticamente a 30 0C y parametrizado según las condiciones recomendadas por el fabricante. El contenido de PG de la solución a ensayar se calcula por medio de la línea de calibración recta establecida.
El resultado se expresa en ng/ml de solución al 5 % ensayada y luego en ng/g de polímero de glucosa.
Es notable que se garantiza que las cantidades de estos peptidoglicanos/p-glucanos en el polímero de glucosa finalmente obtenidos en virtud del método según la invención estén muy por debajo de 8 ng/g de polímero de glucosa.
En el método para purificar los polímeros de glucosa solubles ramificados previstos para diálisis peritoneal, como se ha descrito anteriormente en la presente memoria, la primera etapa de esta purificación consiste en utilizar carbón activado y/o carbón vegetal granular en una configuración particular.
La empresa solicitante recomienda aplicar este medio en al menos una de las tres variantes siguientes:
- en la primera variante del método según la invención: en el caso del uso de carbón vegetal granular, esta configuración se basa en la operación en modo contracorriente.
El tiempo de permanencia en la columna es de aproximadamente tres horas. La filtración se lleva a cabo a una velocidad de aproximadamente 2 m/h a una temperatura de aproximadamente 80 °C para evitar contaminación bacteriana.
El contacto entre los polímeros de glucosa según la invención a purificar con carbón vegetal granular se lleva a cabo en modo contracorriente en el sentido de que la solución de polímero de glucosa entra en contacto primero con el carbón vegetal granular saturado en la parte inferior de la columna.
Por lo tanto, los polímeros de glucosa purificados se recuperan en la parte superior de la columna de carbón vegetal granulado, en la que el carbón vegetal granular purificado se añade en modo contracorriente.
De este modo, la última capa de carbón vegetal granular en la parte superior de la columna sirve de “barrera de seguridad” .
Esta disposición puede controlarse realizando operaciones de “ lavado” de carbón vegetal granular. La columna se tapona, el carbono vegetal granular saturado se retira por la parte inferior y se reemplaza por la parte superior con carbono vegetal granulado regenerado.
El carbón vegetal granulado saturado se limpia de azúcares antes de regenerarse mediante tratamiento térmico en un horno.
Al inicio, y para seguridad, los primeros m3 de polímeros de glucosa solubles ramificados con bajo contenido en sólidos se reducen.
La monitorización de la disminución en los niveles de contaminantes (endotoxinas, peptidoglicanos y p-glucanos) puede analizarse tomando un cierto número de muestras (cinco por ejemplo) desde la parte inferior de la columna hasta la parte superior.
- en una segunda variante del método según la invención: en el caso del uso de carbón activado, esta configuración se basa en un tratamiento “duplicado” con carbón activado.
Los polímeros de glucosa solubles ramificados entrantes se mezclan con carbón activado (entre 0,5 % y 5 %, preferiblemente entre 0,5 % y 1,5 % con respecto a los sólidos a tratar) a una temperatura de entre 70 y 75 °C durante una hora.
Los polímeros de glucosa se filtran y analizan a continuación.
Los polímeros de glucosa se someten a un tratamiento de la misma naturaleza. Este segundo tratamiento es el tratamiento denominado de “ seguridad” .
La empresa solicitante recomienda utilizar carbón activado con distinta porosidad en estas dos etapas, para tener en cuenta la variabilidad del tamaño de los contaminantes.
- en una tercera variante del método según la invención, se elige combinar una etapa de carbón vegetal granulado y una etapa de carbón activado.
La empresa solicitante recomienda entonces situar la columna de carbón vegetal granular al principio de esta combinación. Las condiciones para aplicar estas dos etapas son según lo que se ha descrito anteriormente en la presente memoria.
El segundo de los tres medios aplicados para purificar los polímeros de glucosa previstos para la fabricación de soluciones de diálisis peritoneal según la invención consiste en utilizar filtración esterilizante.
Esta etapa de filtración de esterilización consiste principalmente en filtración en una membrana con un diámetro de poro de 0,1 pm, opcionalmente precedida por prefiltración en una membrana con un diámetro de poro de 0,22 pm, esta misma precedida por filtración en una membrana con un diámetro de poro de 0,45 pm.
Esta etapa hace posible retener cualquier contaminación por microorganismos, y especialmente bacterias acidotermófilas de tipo Alicyclobacillus acidocaldarius, siendo su tamaño mayor que los diámetros de poro de filtración.
La filtración se lleva a cabo utilizando varios filtros de cartuchos insertados en una carcasa vertical hacia la que se dirige el jarabe.
Estos filtros de cartuchos son suministrados por las empresas PALL o MILLIPORE, por ejemplo. El tamaño de los cartuchos puede ser de 10, 20 o 30 pulgadas, y el número de cartuchos instalados permite obtener un área de superficie de filtración lo suficientemente grande como para pasar un caudal de producto de entre 1 y 20 l/minuto/m2. Estos filtros de cartucho tienen capacidades de resistencia para un funcionamiento continuo a alta temperatura, del orden de 75 0C y para pasar el caudal mencionado anteriormente en la presente memoria durante un período de tiempo superior a 700 h.
El hecho de trabajar a una temperatura superior a 75 °C permite limitar cualquier crecimiento microbiológico, especialmente el crecimiento de la flora termófila.
Su resistencia a la temperatura también permite llevar a cabo una esterilización antes de que se pongan en servicio. Esta esterilización consiste en pasar vapor a 2 bar a través de la carcasa durante un periodo de 20 minutos. Esta esterilización viene seguida de aclarado con agua purificada (dentro del significado de la farmacopea) durante un periodo de 5 minutos. Estos filtros también tienen capacidades de resistencia a determinados productos químicos utilizados para operaciones de limpieza de equipos, y especialmente ácido peracético en una concentración de 5 %».
Puede llevarse a cabo un ensayo de integridad en estos cartuchos utilizando un ensayo de integridad de la empresa MILLIPORE, por ejemplo. Este ensayo de integridad se lleva a cabo durante la instalación de los cartuchos para verificar el montaje del mismo. Este ensayo se lleva a cabo antes de cada limpieza del equipo y, por último, antes del desmontaje para validar el correcto funcionamiento del mismo durante la fase de producción.
La delta de presión de trabajo delta (AP) de estos filtros no debe sobrepasar los 2 bar para garantizar su integridad. Si fuera este el caso, estos filtros deben ser sustituidos por otros nuevos.
Un tercer medio y final aplicados para purificar los polímeros de glucosa solubles ramificados previstos para la producción de soluciones de diálisis peritoneal según la invención pueden consistir en utilizar un tratamiento térmico particular, que se aplicará de forma ventajosa al final de estas etapas de purificación.
La empresa solicitante ha observado que este tratamiento no es esencial para garantizar el alto nivel de purificación de los polímeros de glucosa como dispone el método según la invención, pero puede aplicarse en aras a la seguridad.
Más especialmente, este tratamiento térmico consiste en ajustar el par de tiempo/temperatura para eliminar la carga biológica residual en los microorganismos termófilos que probablemente aún contaminen dichos polímeros de glucosa.
Esta etapa de tratamiento térmico consiste entonces en calentar a una temperatura de entre 100 y 130 0C, preferiblemente a una temperatura de 120 0C, durante 1 a 5 minutos, preferiblemente 2 minutos.
Este tratamiento térmico se lleva a cabo utilizando un intercambiador tubular en el que circula la solución de polímero de glucosa, estando dicho intercambiador tubular rodeado por una calandra alimentada con vapor a 2 bar para regular en el mismo una temperatura del orden de 120 0C.
Este intercambiador tubular, por ejemplo, fabricado por ACTINI, consiste en varias partes:
- una sección para recuperar energía producida/producida entre la entrada y la salida de la zona,
- una sección para calentar con vapor a 2 bar,
- una sección de mantenimiento que está integrada y puede modularse basándose en el tiempo de permanencia deseado.
La longitud de este intercambiador se calcula para garantizar el tiempo de permanencia deseado según el caudal de alimentación. Por ejemplo, el caudal de alimentación puede ser de entre 3000 y 4000 litros/hora durante una sección de mantenimiento del orden de 100 a 130 litros.
Para ilustrar este tratamiento de purificación de los polímeros de glucosa según la invención, uno de los métodos preferidos consiste, después de la etapa de inactivación de la enzima ramificadora como se especifica al final de la etapa 2), o después de la etapa de inhibir la a-amilasa como se recomienda al final de la etapa opcional 3), para llevar a cabo la siguiente serie de etapas:
i) llevar el pH de la solución acuosa que contiene los polímeros de glucosa solubles ramificados a un valor de entre 4 y 5, preferiblemente a un valor de 4,5,
ii) realizar, sobre dicha solución así obtenida, dos etapas consecutivas de tratamiento con carbón activado y/o con carbón vegetal granular,
iii) filtrar en un filtro con un diámetro de poro de 10 pm, después en un filtro con un diámetro de poro de 1 pm, iv) evaporar, concentrar y desmineralizar la solución de polímeros de glucosa solubles ramificados, v) llevar a cabo una tercera etapa de tratamiento con carbón activado y/o con carbón vegetal granular, vi) filtrar en un filtro con un diámetro de poro de 10 pm, después en un filtro con un diámetro de poro de 1,2 pm,
vii) aplicar una filtración esterilizante que consiste en dos filtraciones en membranas con un diámetro de poro de 0,45 pm y luego 0,22 pm.
La empresa solicitante recomienda, en la etapa 2), entre los dos tratamientos consecutivos con carbón activado y/o con carbón vegetal granular, deshacerse de las partículas e impurezas de la solución resultante del primer tratamiento (por ejemplo, partículas de carbono contaminante o de carbón vegetal granular), para evitar la obstrucción de las columnas de carbón activado y/o carbono vegetal granular que se utilizan posteriormente.
Esta retirada de esta carga mineral, o incluso orgánica, puede llevarse a cabo en condiciones estériles por cualquier medio por lo demás conocido por los expertos en la técnica.
Por ejemplo, utilizando un separador centrífugo de disco estéril, tal como el comercializado por la empresa Alfa LAVAL (tipo BTUX), utilizando un módulo de microfiltración tal como el comercializado por la empresa PALL y equipado con membranas cerámicas MEMBRALOX, o utilizando un filtro de bolsa de tipo EATON con diámetros de poro consecutivos de 50, 25, 10 pm, como se ilustrará a continuación en la memoria.
Por lo tanto, esta serie de etapas permite aumentar, paso a paso, la seguridad de la producción de polímeros de glucosa previstos para la preparación de una solución de diálisis peritoneal.
De una forma completamente ventajosa, estos polímeros de glucosa solubles ramificados, incluso en presencia de sus coproductos, son completamente adecuados para la aplicación de diálisis peritoneal para la que están previstos. Otras características y beneficios de la invención serán evidentes al leer los ejemplos no limitativos descritos a continuación.
Ejemplo 1. Preparación de los polímeros de glucosa solubles ramificados de la invención por medio de únicamente la enzima ramificadora (primera familia de polímeros según la invención).
Se prepara una solución de almidón que contiene 11 % de sólidos a partir de almidón de guisante que tiene un contenido de almidón superior a 95 % y un contenido de amilosa de 36,7 %.
Para ello, se resuspenden 110 g, seco, de almidón de guisante en 890 ml de agua a temperatura ambiente y con agitación.
El pH se ajusta a 7,0 con hidróxido de sodio al 4 %.
La solubilización total del almidón se lleva a cabo en un JET COOKER a 150 0C durante 4 minutos bajo una presión de 4-5 bar, seguido de enfriamiento rápido por evaporación atmosférica a 70 0C por recirculación en un intercambiador.
La enzima ramificadora de glucógeno purificada de Bacillus stearothermophilus se añade continuamente en una proporción de 3 ml de solución enzimática a 45.000 U/ml por 100 g, seco, de sustrato.
La reacción enzimática se lleva a cabo durante 15 horas a 70 0C y a pH 6,8, y después se detiene por calentamiento a 90 0C durante 1 h.
A continuación, el medio de reacción se lleva de nuevo a una temperatura de 70 0C y a un pH de 4,5.
A continuación se trata con 1 % d/d de carbón vegetal Norit SX durante 1 hora y se filtra en filtros de bolsa de tipo EATON que tienen diámetros de poro consecutivos de 50, 25, 10 pm.
La solución así obtenida se somete a un tratamiento adicional con 1 % en peso de carbón vegetal Norit SX (d/d) durante 1 hora a 70 0C, y después se filtra en un filtro Cricket que tiene un tamaño de poro de 11 pm y después en un filtro de EATON de 1 pm.
El producto así obtenido se concentra hasta un contenido de sólidos del orden de 30 % en un evaporador de película descendente NIRO.
El producto así obtenido se desmineraliza pasando sobre un lecho mixto a una temperatura inferior a 40 0C y a un caudal de 3 V/V/h.
La solución desmineralizada se calienta a 70 0C y se somete a un tercer tratamiento durante 1 hora con 1 % d/d de carbón vegetal Norit SX, y luego se filtra en un filtro Cricket con un diámetro de poro de 11 pm y luego en cartuchos Millipore con un diámetro de poro de 1,2 pm seguido de filtración esterilizante en una membrana con un diámetro de poro de 0,45 pm y luego 0,22 pm.
A continuación, la solución se atomiza.
El polímero de glucosa así purificado tiene un contenido de endotoxina < 0,3 UE/g y un contenido de peptidoglicano < 20 ng/g, así como una ausencia por g de mohos, levaduras, microorganismos aerobios y bacterias termófilas). La siguiente tabla I presenta los resultados de las características fisicoquímicas del polímero de glucosa soluble ramificado según la invención así obtenida, en comparación con icodextrina.
Tabla I
Los polímeros de glucosa según la invención tienen poder glucémico y osmótico notable en comparación con el de la icodextrina.
Para una osmolalidad equivalente, los polímeros según la invención expresan de hecho una resistencia a la amilasa que es mayor que la de la icodextrina.
Debe observarse que los polímeros de glucosa ramificados de la invención también difieren de los preparados según los principios de la patente EP 1.177.216, de la cual la empresa solicitante es la titular.
Esta patente EP 1.177.216 enseña el tratamiento preferente con la enzima ramificadora de un almidón o un derivado de almidón ceroso (rico en amilopectina), por lotes y a 37 0C.
Por lo tanto, la empresa solicitante ha descubierto que los polímeros de glucosa obtenidos según esta patente EP 1.177.216 tienen un comportamiento menos ventajoso con respecto al ensayo de resistencia a la amilasa, que da lugar especialmente a productos liberados que tienen un Pm < 6.000 dalton, preferiblemente entre 5.000 y 6.000 dalton, es decir la mitad del tamaño del Pm de los productos liberados por los productos fabricados según este ejemplo 1.
Por lo tanto, estos polímeros de glucosa solubles ramificados constituyen el mejor compromiso en términos de peso molecular, estructura ramificada y comportamiento con respecto a su resistencia a la amilasa, lo que los hace más adecuados para su uso en diálisis peritoneal.
Ejemplo 2. Preparación de los polímeros de glucosa solubles ramificados de la invención mediante la enzima ramificadora junto con una a-amilasa (segunda familia de polímeros según la invención).
Se prepara una solución de almidón que contiene 11 % de sólidos a partir de almidón de guisante que tiene un contenido de almidón superior a 95 % y un contenido de amilosa de 36,7 %.
Para ello, se resuspenden 110 g, seco, de almidón de guisante en 890 ml de agua a temperatura ambiente y con agitación.
El pH se ajusta a 7,0 con hidróxido de sodio al 4 %.
La solubilización total del almidón se lleva a cabo en un JET COOKER a 150 0C durante 4 minutos bajo una presión de 4-5 bar, seguido de enfriamiento rápido por evaporación atmosférica a 70 0C por recirculación en un intercambiador.
La enzima ramificadora de glucógeno purificada de Bacillus stearothermophilus se añade continuamente en una proporción de 2 ml de solución enzimática a 45.000 U/ml por 100 g, seco, de sustrato.
La reacción enzimática se lleva a cabo durante 15 horas a 70 0C y a pH 6,8.
Se lleva a cabo un tratamiento complementario con la a-amilasa en las siguientes condiciones:
Se añaden 70 ppm de seco/seco de iones de calcio en forma de CaCl2
La mezcla se calienta a 95 0C.
Se añade 0,15 % V/seco de TERMAMYL® 120L a una concentración de 120 KNU/g.
La incubación se lleva a cabo durante 45 minutos, y la reacción se detiene reduciendo el pH a 3,5 con HCl al 10 %, y luego la solución se mantiene a pH 3,25 y a una temperatura de 95 0C durante 15 minutos.
A continuación, el medio de reacción se lleva de nuevo a una temperatura de 70 °C y a un pH de 4,5 y luego se trata con 1 % d/d de carbón vegetal Norit SX durante 1 hora y se filtra en filtros de bolsa de tipo EATON que tienen diámetros de poro consecutivos de 50, 25, 10 pm. La solución así obtenida se somete a tratamiento adicional con un 1 % d/d de carbón vegetal Norit SX durante 1 hora a 70 °C, y después se filtra en un filtro Cricket que tiene un tamaño de poro de 11 pm y después en un filtro de EATON de 1 pm.
El producto así obtenido se concentra hasta un contenido de sólidos del orden de 30 % en un evaporador de película descendente NIRO.
El producto así obtenido se desmineraliza pasando sobre un lecho mixto a una temperatura inferior a 40 °C y a un caudal de 3 V/V/h.
La solución desmineralizada se calienta a 70 °C y se somete a un tercer tratamiento con carbón vegetal durante 1 hora con 1 % d/d de carbón vegetal Norit SX, y luego se filtra en un filtro Cricket con un diámetro de poro de 11 pm y luego en cartuchos Millipore con un diámetro de poro de 1,2 pm, seguido de filtración esterilizante en una membrana con un diámetro de poro de 0,45 pm y luego 0,22 pm.
A continuación, la solución se atomiza.
El polímero de glucosa así purificado tiene un contenido de endotoxina < 0,3 UE/g y un contenido de peptidoglicano < 20 ng/g, así como una ausencia por g de mohos, levaduras, microorganismos aerobios y bacterias termófilas acidófilas.
La siguiente tabla II presenta los resultados de las características fisicoquímicas del polímero de glucosa soluble ramificado según la invención así obtenida, en comparación con icodextrina.
Tabla II
Los polímeros de glucosa obtenidos por esta variante del método según la invención también tienen un comportamiento completamente notable con respecto al ensayo de resistencia a la a-amilasa y especialmente con respecto al Pm de los productos liberados.
Claims (16)
1) rotura y solubilización de una leche de almidón que tiene un contenido de amilosa de entre 35 y 80 % en peso, y un contenido de sólidos de entre 5 y 25 %,
2) añadir continuamente una enzima ramificadora de glucógeno extraída de microorganismos termófilos, que tiene una actividad de entre 25.000 U/ml y 60.000 U/ml, a una dosis de entre 800 y 2.500 U/g, seca, de almidón, a una temperatura de entre 60 0C y 80 0C, durante un tiempo de 12 a 18 horas,
3) opcionalmente, tratar con una enzima licuefactante de almidón de tipo a-amilasa que tiene una actividad de entre 100 y 150 KNU/ml a una temperatura de 95 0C, un pH de entre 5 y 8, durante 30 a 60 minutos, preferiblemente durante 45 minutos,
4) purificar los polímeros de glucosa solubles ramificados así obtenidos mediante:
- al menos una etapa de tratamiento con carbón activado y/o con carbón vegetal granular, - al menos una etapa de filtración de esterilización, y
- opcionalmente, al menos una etapa de tratamiento térmico,
5) recuperar los polímeros de glucosa solubles ramificados purificados así obtenidos.
El método según la reivindicación 1, caracterizado por que la etapa de purificación 4) comprende la siguiente serie de etapas:
i) llevar el pH de la solución acuosa que contiene los polímeros de glucosa solubles ramificados a un valor de entre 4 y 5, preferiblemente a un valor de 4,5,
ii) realizar, sobre dicha solución así obtenida, dos etapas consecutivas de tratamiento con carbón activado y/o con carbón vegetal granular,
iii) filtrar en un filtro con un diámetro de poro de 10 pm, después en un filtro con un diámetro de poro de 1 pm,
iv) evaporar, concentrar y desmineralizar la solución de polímeros de glucosa solubles ramificados, v) llevar a cabo una tercera etapa de tratamiento con carbón activado y/o con carbón vegetal granular,
vi) filtrar en un filtro con un diámetro de poro de 10 pm, después en un filtro con un diámetro de poro de 1,2 pm
vii) aplicar una filtración esterilizante que consiste en dos filtraciones en membranas con un diámetro de poro de 0,45 pm y luego 0,22 pm.
Polímeros de glucosa solubles ramificados preparados a partir de almidón que tiene un contenido de amilosa de entre 35 y 80 % en peso, que tiene un contenido de enlace a-1,6 glucosídico de entre 8 y 9 % medido por el método descrito en la descripción,
y un Pm de entre 50.000 y 150.000 dalton como se mide mediante el método descrito en la descripción, que es probable que se obtenga mediante el método de la reivindicación 1 o 2, caracterizado por que tienen una resistencia a la alfa-amilasa pancreática expresada según el ensayo “ B” como se describe en la descripción por:
o un contenido de azúcar reductor de entre 25 y 35 % medido por el método descrito en la descripción, y
o un Pm de los productos liberados de entre 6.000 y 12.000 dalton medido por el método descrito en la descripción,
y que tiene un perfil de distribución de longitudes de cadena ramificada que consiste en:
- 25 a 80 % DP < 10,
- a 10 % DP > 30
con un DP promedio de entre 4 y 12.
Los polímeros según la reivindicación 3, caracterizados por que tienen una osmolalidad, determinada según un ensayo “A” , con un valor inferior a 100 mOsm/kg, consistiendo el ensayo “A” en determinar la osmolalidad de una solución que contiene 100 g, seco, de dichos polímeros de glucosa ramificada puestos en 1 kg de agua, utilizando un osmómetro MARK 3 de FISKE® ASSOCIATES.
5. Los polímeros según una cualquiera de las reivindicaciones 3 y 4, caracterizados por que tienen una resistencia a la alfa-amilasa pancreática expresada según el ensayo “ B” por:
- un contenido de azúcar reductor mayor o igual a 25 % y menor que 30 %,
- un Pm de los productos liberados mayor o igual a 9.500 y menor que12.000 dalton.
6. Los polímeros según la reivindicación 5, caracterizados por que tienen una osmolalidad, determinada según un ensayo “A” , con un valor de entre 10 y 20 mOsm/kg.
7. Los polímeros según una cualquiera de las reivindicaciones 5 y 6, caracterizados por que tienen un perfil de distribución de longitudes de cadena ramificada que consiste en:
- 25 a 40 % DP < 10,
- 5 a 10 % DP > 30,
con un DP promedio de entre 10 y 12.
8. Los polímeros según una cualquiera de las reivindicaciones 3 y 4, caracterizados por que tienen una resistencia a la alfa-amilasa pancreática expresada según el ensayo “ B” por:
- un contenido de azúcar reductor mayor o igual a 30 % y menor que 35 %,
- un Pm de los productos liberados mayor o igual a 6.000 dalton y menor que 9.500 dalton.
9. Los polímeros según la reivindicación 8, caracterizados por que tienen una osmolalidad determinada según un ensayo “A” , con un valor de entre 50 y 100 mOsm/kg.
10. Los polímeros según una cualquiera de las reivindicaciones 8 y 9, caracterizados por que tienen un perfil de distribución de longitudes de cadena ramificada que consiste en:
- 65 a 80 % DP < 10,
- 2 a 5 % DP > 30,
con un DP promedio de entre 4 y 6.
11. Composiciones previstas para uso en seres humanos y animales en aplicaciones de alimentos y farmacéuticos caracterizadas por que contienen los polímeros de glucosa ramificados según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10 o pueden obtenerse mediante el método según las reivindicaciones 1 y 2.
12. Una solución de diálisis peritoneal, caracterizada por que comprende, como agente osmótico, al menos un polímero soluble ramificado según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10.
13. La solución de diálisis peritoneal según la reivindicación 12, caracterizada por que comprende además un poliol seleccionado del grupo formado por sorbitol, manitol, maltitol, xilitol, eritritol e hidrolizados de almidón hidrogenado.
14. La solución de diálisis peritoneal según la reivindicación 12, caracterizada por que comprende además agentes tamponadores tales como sales de lactato, acetato y gluconato.
15. La solución de diálisis peritoneal según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizada por que comprende además polímeros de glucosa, maltosa y/o glucosa.
16. La solución de diálisis peritoneal según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizada por que comprende además aminoácidos y glucosa.
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