CN106755199A - 一种艾考糊精的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种腹膜透析液原料艾考糊精的制备方法，包括以下步骤：(1)将淀粉洗涤后加入溶菌酶处理；(2)采用脱支酶水解后，再加入氯化钙和α‑淀粉酶，水解处理后，加入酸使酶迅速失活；(3)加入改性活性炭，并进行超声处理；(4)以超滤膜对滤液C中的水解产物进行分子量筛选；(5)再加入改性活性炭，处理后进行过滤、干燥，即得艾考糊精。本发明的制备效率、产率高，针对性强，方便控制反应深度，并且水解产品与原研产品一致性好，杜绝AGE的生成，使腹膜透析可持续进行。

Description

一种艾考糊精的制备方法
技术领域
本发明属于药品原料制备技术领域，尤其是涉及一种腹膜透析液原料—艾考糊精的制备方法。
背景技术
天然淀粉一般含有两种组分即直链淀粉和支链淀粉，直链淀粉是由葡萄糖单位通过α-1,4糖苷键连接而成的线性分子，有一个还原端和一个非还原端。支链淀粉线形链也由葡萄糖单位通过α-1,4糖苷键连接，而在分支点处通过α-1,6糖苷键连接成分支，支链淀粉有多个非还原端和一个还原端。艾考糊精(α-1,4-聚吡喃葡萄糖)是淀粉不完全水解得到的产物，是支链玉米淀粉的水解物。艾考糊精可与其它电解质混合成溶液在临床上用于腹膜透析。Baxter Healthcar Corporation公司生产的艾考糊精腹膜透析液(商品名Extraneal)已于2004年12月20日被美国FDA批准上市。
腹膜透析利用患者的腹膜作为半透膜，腹膜是体腔的膜状内衬，因含有大量的毛细血管，使其可以作为天然的半透膜。在腹膜透析中，先用导管将透析溶液引入腹腔，在一定时间段内实现透析液和血液之间的溶质互换，然后再通过导管将透析溶液导出体腔。这就需要透析溶液与血液之间保持合适的渗透梯度，允许水流出血液，实现液体去除，并允许正确的酸碱、电解质和流体平衡回到血液，因此，临床对腹膜透析溶液中维持渗透液的组分要求甚是严格。而艾考糊精正是目前最为重要的透析溶液用渗透压物质，能够在维持与血液的渗透梯度的同时获得脱水效果。
根据淀粉的结构分析，可采用酸法水解、碱法水解和酶法水解将其降解成分子量更小的麦芽糖聚合物，进而通过超滤制备成艾考糊精。无论酸法水解还是碱法水解，水解条件均比较剧烈，水解过程不易控制，比如酸性条件易使艾考糊精进一步降解成多种产物，导致高级糖基化终产物(AGE)的产生，而AGE会损害腹膜，造成腹膜透析难以长久进行。另外，酸水解或碱水解制备艾考糊精，均是随机水解淀粉的支链(α-1,6糖苷键)和直链(α-1,4糖苷键)连接，无选择特异性，中国专利CN103467608公开了一种使用酸水解淀粉制备艾考糊精的方法，而我们研究发现，酸法水解所得的产品与原研产品Extraneal的氢谱区别较大，具有明显的结构差异。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种艾考糊精的制备方法，其制备效率、产率高，针对性强，方便控制反应深度，并且水解产品与原研产品一致性好，杜绝AGE的生成，使腹膜透析可持续进行。
为实现上述目的，本发明通过以下技术方案实现：
一种艾考糊精的制备方法，包括以下步骤：
(1)将一定量淀粉加入到20～40℃的水中，使浓度达到5～40wt％，进行超声洗涤10～20min，然后加入一定量溶菌酶，搅拌处理1～6h，再依次进行离心、洗涤、干燥，得物料A。
优选的，所述淀粉为玉米淀粉、马铃薯淀粉或红薯淀粉；所述水为纯化水、蒸馏水或注射用水；所述超声洗涤的超声波频率为20～30KHz。所述超声洗涤的超声波频率为20～30KHz，所述溶菌酶为粉剂，活力不低于5000000IU/g，其用量为所述淀粉的0.05～1.0wt％，更优选0.1～0.3wt％。
肽聚糖是革兰氏阳性菌细胞壁中的一种主要组成成分，也少量存在于革兰氏阴性菌细胞壁中，与细菌内毒素一样，如果肽聚糖存在于腹膜透析液中，长期使用可引起患者非细菌性腹膜炎，原研产品Extraneal上市后曾因肽聚糖引起过影响较大的临床不良反应，因此欧洲药管局(EMEA)对艾考糊精腹膜透析液中肽聚糖含量有严格的技术要求。生产工艺中，使用活性炭吸附和超滤手段均可有效去除产品中的肽聚糖，但加入溶菌酶可以进一步分解细菌的细胞壁肽聚糖，使之变为小分子，通过超滤工艺使之清除得更彻底。
(2)将物料A加入到40～80℃(优选50～65℃)的水中，使浓度达到5～40wt％，加入一定量脱支酶，搅拌处理1～5h(优选2～4h)，再升温至80～100℃(优选93～98℃)，加入一定量氯化钙和α-淀粉酶，搅拌处理1～3h(优选1～2h)，加入一定量的酸(所述酸为硫酸、盐酸或醋酸，优选醋酸)搅拌均匀，使酶迅速失活，加入一定量的氢氧化钠溶液调节pH＝5.0～7.0，得物料B。
所述氯化钙、酸的用量分别为物料A重量的0.01～0.1％、3～5％；所述脱支酶、α-淀粉酶的用量分别为30～100IU/克物料A、1～15IU/克物料A；所述脱支酶为异淀粉酶或普鲁兰酶，优选异淀粉酶。
(3)将物料B中填加水，使浓度达到30～50wt％，控制温度在80～100℃，再加入一定量改性活性炭(物料B重量的3～5％)，搅拌均匀后进行超声处理(50～60KHz)20～60min，过滤后，收集得到滤液C，将温度控制在60～70℃。
(4)以超滤膜对滤液C中的水解产物进行分子量筛选，得到超滤液D；所述超滤膜的截留分子量为50000～100000Da、1000～15000Da，优选为50000～100000Da、2000～6000Da。
(5)将超滤液D温度控制在60～70℃，再加入一定量改性活性炭(超滤液D重量的0.5～2％)，搅拌均匀后超声(60～70KHz)处理20～60min，再经0.22μm滤膜过滤后干燥，即得艾考糊精。所得艾考糊精，经激光光散射法测定的重均分子量为23500～40000，分子量分布指数为2.1～3.5，含水量3～8％。
所述改性活性炭由以下步骤制成：配置pH3～4的醋酸水溶液，将待改性活性炭和其重量2～3％的氯化钠加入醋酸水溶液中，醋酸水溶液用量以能淹没活性炭为准，以超声波处理(40～50KHz)30min后，进行过滤、干燥，再将所得活性炭移入纯化水中，浸泡5min后进行超声波处理(40～50KHz)20min，过滤、干燥，即得改性活性炭。
本发明具有以下积极有益效果：
(1)本发明制备方法的效率、产率高，突破现有技术偏见，以酶水解，针对性强，方便控制反应深度，杜绝AGE的生成，使腹膜透析可持续进行。
(2)在本发明中，我们先采用具有能特异水解淀粉α-1,6糖苷键的脱支酶--异淀粉酶来水解淀粉的支链部分，以达到控制产品α-1,6连接的支链小于10％的要求，再用α-淀粉酶水解淀粉的直链部分，达到最终控制产品分子量分布的要求。本工艺反应温和，条件易控，水解部位专属性强，水解制备的样品氢谱与原研产品Extraneal基本一致。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1：
一种艾考糊精的制备方法，包括以下步骤：
(1)将一定量玉米淀粉加入到30℃的纯化水中，使浓度达到25wt％，进行25KHz超声洗涤15min，然后加入一定量溶菌酶粉剂(玉米淀粉的0.2wt％)，搅拌处理3h，再依次进行离心、洗涤、干燥，得物料A。
(2)将物料A加入到60℃的纯化水中，使浓度达到25wt％，加入一定量脱支酶，搅拌处理3h，再升温至95℃，加入一定量氯化钙和α-淀粉酶，搅拌处理2h，加入一定量的醋酸搅拌均匀，保持5min使酶迅速失活，加入一定量的氢氧化钠溶液调节pH＝6.0，得物料B。所述氯化钙、酸的用量分别为物料A重量的0.05％、4％；所述脱支酶、α-淀粉酶的用量分别为60IU/克物料A、8IU/克物料A；所述脱支酶为异淀粉酶。
(3)将物料B中填加水，使浓度达到40wt％，控制温度在90℃，再加入一定量改性活性炭(物料B重量的4％)，搅拌均匀后进行超声处理(55KHz)40min，板框过滤后，收集得到滤液C，将温度控制在65℃；
(4)以超滤膜对滤液C中的水解产物进行分子量筛选，得到超滤液D；所述超滤膜的截留分子量为80000Da、6000Da。
(5)将超滤液D温度控制在65℃，再加入一定量改性活性炭(超滤液D重量的1.2％)，搅拌均匀后超声(65KHz)处理40min，再经0.22μm滤膜过滤后干燥，即得艾考糊精。所得艾考糊精，经激光光散射法测定的重均分子量为31820道尔顿，分子量分布指数为2.71，含水量3.7％。
所述改性活性炭由以下步骤制成：配置pH3～4的醋酸水溶液，将待改性活性炭和其重量2.5％的氯化钠加入醋酸水溶液中，醋酸水溶液用量以能淹没活性炭为准，以超声波处理(45KHz)30min后，进行过滤、干燥，再将所得活性炭移入纯化水中，浸泡5min后进行超声波处理(45KHz)20min，过滤、干燥，即得改性活性炭。
实施例2：
一种艾考糊精的制备方法，包括以下步骤：
(1)将一定量玉米淀粉加入到20℃的纯化水中，使浓度达到5wt％，进行30KHz超声洗涤20min，然后加入一定量溶菌酶(玉米淀粉的0.1wt％)，搅拌处理1h，再依次进行离心、洗涤、干燥，得物料A。
(2)将物料A加入到50℃的纯化水中，使浓度达到5wt％，加入一定量脱支酶，搅拌处理4h，再升温至98℃，加入一定量氯化钙和α-淀粉酶，搅拌处理1h，加入一定量的醋酸搅拌均匀，保持8min使酶迅速失活，加入一定量的氢氧化钠溶液调节pH＝5.5，得物料B。所述氯化钙、酸的用量分别为物料A重量的0.01％、3％；所述脱支酶、α-淀粉酶的用量分别为30IU/克物料A、1IU/克物料A；所述脱支酶为异淀粉酶。
(3)将物料B中填加水，使浓度达到50wt％，控制温度在100℃，再加入一定量改性活性炭(物料B重量的3％)，搅拌均匀后进行超声处理(50KHz)30min，板框过滤后，收集得到滤液C，将温度控制在70℃；
(4)以超滤膜对滤液C中的水解产物进行分子量筛选，得到超滤液D；所述超滤膜的截留分子量为80000Da、4000Da。
(5)将超滤液D温度控制在70℃，再加入一定量改性活性炭(超滤液D重量的0.5％)，搅拌均匀后超声(60KHz)处理20min，再经0.22μm滤膜过滤后干燥，即得艾考糊精。所得艾考糊精，经激光光散射法测定的重均分子量为26760道尔顿，分子量分布指数为2.48，含水量4.1％。
所述改性活性炭由以下步骤制成：配置pH3～4的醋酸水溶液，将待改性活性炭和其重量2％的氯化钠加入醋酸水溶液中，醋酸水溶液用量以能淹没活性炭为准，以超声波处理(50KHz)30min后，进行过滤、干燥，再将所得活性炭移入纯化水中，浸泡5min后进行超声波处理(40KHz)20min，过滤、干燥，即得改性活性炭。
实施例3：
一种艾考糊精的制备方法，包括以下步骤：
(1)将一定量玉米淀粉加入到40℃的纯化水中，使浓度达到40wt％，进行20KHz超声洗涤10min，然后加入一定量溶菌酶(玉米淀粉的0.3wt％)，搅拌处理6h，再依次进行离心、洗涤、干燥，得物料A。
(2)将物料A加入到65℃的纯化水中，使浓度达到40wt％，加入一定量脱支酶，搅拌处理2h，再升温至93℃，加入一定量氯化钙和α-淀粉酶，搅拌处理3h，加入一定量的醋酸搅拌均匀，保持10min使酶迅速失活，加入一定量的氢氧化钠溶液调节pH＝6.5，得物料B。所述氯化钙、酸的用量分别为物料A重量的0.1％、5％；所述脱支酶、α-淀粉酶的用量分别为100IU/克物料A、15IU/克物料A；所述脱支酶为异淀粉酶。
(3)将物料B中填加水，使浓度达到30wt％，控制温度在80℃，再加入一定量改性活性炭(物料B重量的5％)，搅拌均匀后进行超声处理(60KHz)60min，板框过滤后，收集得到滤液C，将温度控制在60℃；
(4)以超滤膜对滤液C中的水解产物进行分子量筛选，得到超滤液D；所述超滤膜的截留分子量为80000Da、5000Da。
(5)将超滤液D温度控制在60℃，再加入一定量改性活性炭(超滤液D重量的2％)，搅拌均匀后超声(70KHz)处理60min，再经0.22μm滤膜过滤后干燥，即得艾考糊精。所得艾考糊精，经激光光散射法测定的重均分子量为29540道尔顿，分子量分布指数为2.85，含水量3.4％。
所述改性活性炭由以下步骤制成：配置pH3～4的醋酸水溶液，将待改性活性炭和其重量3％的氯化钠加入醋酸水溶液中，醋酸水溶液用量以能淹没活性炭为准，以超声波处理(40KHz)30min后，进行过滤、干燥，再将所得活性炭移入纯化水中，浸泡5min后进行超声波处理(50KHz)20min，过滤、干燥，即得改性活性炭。
氢谱检测：
发明人依据CN103467608实施例1制备的样品、Extraneal上市品以及以上实施例所得样品进行了对比检测，结果显示CN103467608样品经重水溶解后的氢谱与Extraneal上市品有明显差异，而本发明以上实施例样品与Extraneal上市品氢谱极其相似，分析原因可能是酸水解无选择性造成的差异。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种艾考糊精的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将一定量淀粉加入到20～40℃的水中，使浓度达到5～40wt％，进行超声洗涤10～20min，然后加入一定量溶菌酶，搅拌处理1～6h，再依次进行离心、洗涤、干燥，得物料A；
(2)将物料A加入到40～80℃的水中，使浓度达到5～40wt％，加入一定量脱支酶，搅拌处理1～5h，再升温至80～100℃，加入一定量氯化钙和α-淀粉酶，搅拌处理1～3h，加入一定量的酸搅拌均匀，使酶迅速失活，加入一定量的氢氧化钠溶液调节pH＝5.0～7.0，得物料B；
(3)将物料B中填加水，使浓度达到30～50wt％，控制温度在80～100℃，再加入一定量改性活性炭，搅拌均匀后进行超声处理20～60min，过滤后，收集得到滤液C，将温度控制在60～70℃；
(4)以超滤膜对滤液C中的水解产物进行分子量筛选，得到超滤液D；
(5)将超滤液D温度控制在60～70℃，再加入一定量改性活性炭，搅拌均匀后超声处理20～60min，再经0.22μm滤膜过滤后干燥，即得艾考糊精。
2.根据权利要求1所述艾考糊精的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中所述淀粉为玉米淀粉、马铃薯淀粉或红薯淀粉；所述水为纯化水、蒸馏水或注射用水；所述超声洗涤的超声波频率为20～30KHz。
3.根据权利要求1所述艾考糊精的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中所述溶菌酶为粉剂，其用量为所述淀粉的0.05～1.0wt％，优选0.1～0.3wt％。
4.根据权利要求1所述艾考糊精的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，将物料A加入到50～65℃的纯化水中，使浓度达到5～40wt％，加入一定量脱支酶，搅拌处理2～4h，再升温至93～98℃，加入一定量氯化钙和α-淀粉酶，搅拌处理1～2h，加入一定量的硫酸、盐酸或醋酸，搅拌均匀，使酶迅速失活，再依次进行离心、洗涤、干燥，得物料B。
5.根据权利要求1所述艾考糊精的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中所述酸为盐酸、硫酸、磷酸或醋酸，优选醋酸。
6.根据权利要求1所述艾考糊精的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中所述氯化钙、酸的用量分别为物料A重量的0.01～0.1％、3～5％；所述脱支酶、α-淀粉酶的用量分别为30～100IU/克物料A、1～15IU/克物料A；所述脱支酶为异淀粉酶或普鲁兰酶，优选异淀粉酶。
7.根据权利要求1所述艾考糊精的制备方法，其特征在于：所述改性活性炭由以下步骤制成：配置pH3～4的醋酸水溶液，将待改性活性炭和其重量2～3％的氯化钠加入醋酸水溶液中，醋酸水溶液用量以能淹没活性炭为准，以40～50KHz超声波处理30min后，进行过滤、干燥，再将所得活性炭移入纯化水中，浸泡5min后进行40～50KHz超声波处理20min，过滤、干燥，即得改性活性炭。
8.根据权利要求1所述艾考糊精的制备方法，其特征在于：在步骤(3)中加入改性活性炭的量为物料B重量的3～5％，超声波频率为50～60KHz；在步骤(5)中加入改性活性炭的量为超滤液D重量的0.5～2％，超声波频率为60～70KHz。
9.根据权利要求1所述艾考糊精的制备方法，其特征在于：在步骤(4)中所述超滤膜的截留分子量为50000～100000Da、1000～15000Da，优选为50000～100000Da、2000～6000Da。
10.根据权利要求1所述艾考糊精的制备方法，其特征在于：在步骤(5)中所述干燥为喷雾干燥或冷冻干燥。
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