CN111065655B - 戊聚糖多硫酸酯和戊聚糖多硫酸酯的生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种糖醛酸含量为0.0质量％～6.0质量％的戊聚糖多硫酸酯、优选具有由通式I表示的结构的戊聚糖多硫酸酯，这些戊聚糖多硫酸酯中的一种的药学上可接受的盐，或这些戊聚糖多硫酸酯中的一种的药学上可接受的溶剂化物。式中，R各自表示氢原子、‑COCH3或‑SO3X，并且至少一个R表示‑SO3X；X表示氢原子或者一价或二价金属；X表示氢原子或者一价或二价金属；并且n表示1以上且30以下的整数。本发明还提供戊聚糖多硫酸酯的生产方法，其依次包括通过使源自植物的原料解聚来获得中性低聚木糖的工序和低聚木糖的硫酸化工序。

Description

戊聚糖多硫酸酯和戊聚糖多硫酸酯的生产方法
技术领域
本发明涉及戊聚糖多硫酸酯和戊聚糖多硫酸酯的生产方法。
背景技术
使用肝素作为血栓症和骨关节炎症等的治疗剂。然而，由于肝素为从例如牛或猪等动物的器官分离的物质，因此难以控制其品质。此外，存在如下情况：从宗教上的伦理观等观点，肝素在治疗中的使用引起犹豫。因此，期望不含源自动物的组分并且可以代替肝素来使用的替代治疗剂的开发。
作为这样的替代肝素的物质，已知例如戊聚糖多硫酸酯。通过将源自植物的低聚木糖硫酸化来获得戊聚糖多硫酸酯。由于这样的戊聚糖多硫酸酯为不含源自动物的组分的物质，因此期望其作为替代肝素的治疗剂的应用(例如，专利文献1)。
借助从阔叶树(例如山毛榉)获得的木聚糖的化学硫酸化来生成戊聚糖多硫酸酯。戊聚糖多硫酸酯由其中β-D-吡喃木糖直链键合的硫酸化直链多糖构成，并且大致每10个吡喃木糖单元具有4-O-甲基葡萄糖醛酸，即，糖醛酸(专利文献1和2)。
引文列表
专利文献
专利文献1：WO2010/000013
专利文献2：JP2009-532467A
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供一种具有优选用于医药用途的活性或具有保存稳定性的新的戊聚糖多硫酸酯。本发明的另一目的在于提供戊聚糖多硫酸酯的廉价且有效的生产方法。
用于解决问题的方案
作为为解决以上问题深入研究的结果，本发明人发现一种新的戊聚糖多硫酸酯，其具有比传统的戊聚糖多硫酸酯更高的抗凝活性，同时还抑制副作用或具有保存稳定性。本发明人由此基于该发现完成本发明。具体地，本发明具有以下构成。
[1]一种戊聚糖多硫酸酯、其药学上可接受的盐、或者所述戊聚糖多硫酸酯或其药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物，所述戊聚糖多硫酸酯的糖醛酸含量为0.0质量％～6.0质量％。
[2]根据[1]所述的戊聚糖多硫酸酯、其药学上可接受的盐、或者所述戊聚糖多硫酸酯或其药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物，其中所述戊聚糖多硫酸酯的糖醛酸含量为0.0质量％～4.0质量％。
[3]根据[1]或[2]所述的戊聚糖多硫酸酯、其药学上可接受的盐、或者所述戊聚糖多硫酸酯或其药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物，其中所述戊聚糖多硫酸酯具有由通式II表示的结构：
[化学式1]
Figure BDA0002407408220000021
其中R1各自独立地表示氢原子、-COCH3或-SO3X1，并且一分子中至少一个R1为-SO3X1，其中X1表示氢原子或者一价或二价金属；n1和n2各自独立地表示0以上且30以下的整数，并且n1和n2中的至少一者为1以上的整数；并且R*表示氢原子、-COCH3、-SO3X1或者硫酸化的或未硫酸化的糖醛酸残基。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的戊聚糖多硫酸酯、其药学上可接受的盐、或者所述戊聚糖多硫酸酯或其药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物，其中所述戊聚糖多硫酸酯由通式I表示：
[化学式2]
Figure BDA0002407408220000031
其中R各自独立地表示氢原子、-COCH3或-SO3X，并且至少一个R为-SO3X，其中X表示氢原子或者一价或二价金属；并且n表示1至30的整数。
[5]根据[4]所述的戊聚糖多硫酸酯、其药学上可接受的盐、或者所述戊聚糖多硫酸酯或其药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R各自独立地表示氢原子或-SO3X。
[6]根据[4]或[5]所述的戊聚糖多硫酸酯、其药学上可接受的盐、或者所述戊聚糖多硫酸酯或其药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物，其中X为钠。
[7]一种药物组合物，其包含
根据[1]～[6]中任一项所述的戊聚糖多硫酸酯；
其药学上可接受的盐；或者
所述戊聚糖多硫酸酯或其药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物。
[8]一种抗凝剂，其包含
根据[1]～[6]中任一项所述的戊聚糖多硫酸酯；
其药学上可接受的盐；或者
所述戊聚糖多硫酸酯或其药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物。
[9]一种戊聚糖多硫酸酯的生产方法，其包括
从源自植物的原料获得中性低聚木糖的第1工序；和
从所述中性低聚木糖获得戊聚糖多硫酸酯的第2工序，
所述第1工序包括所述源自植物的原料的解聚工序，并且所述第2工序包括所述中性低聚木糖的硫酸化工序。
[10]根据[9]所述的戊聚糖多硫酸酯的生产方法，其中所述解聚工序为加热处理工序。
[11]根据[10]所述的戊聚糖多硫酸酯的生产方法，其中所述加热处理工序为在非碱性条件下加热至120℃以上的工序。
[12]根据[9]～[11]中任一项所述的戊聚糖多硫酸酯的生产方法，其中所述源自植物的原料为源自木材的原料。
从另一观点看，本发明提供：
根据[1]～[6]中任一项所述的戊聚糖多硫酸酯、其药学上可接受的盐、或者所述戊聚糖多硫酸酯或其药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物作为抗凝剂的用途；
根据[1]～[6]中任一项所述的戊聚糖多硫酸酯、其药学上可接受的盐、或者所述戊聚糖多硫酸酯或其药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物用于生产抗凝剂的用途；
根据[1]～[6]中任一项所述的戊聚糖多硫酸酯、其药学上可接受的盐、或者所述戊聚糖多硫酸酯或其药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物用作抗凝剂；
一种用于抑制血液凝固的方法，其包括对人或动物给予保湿作用有效量的根据[1]～[6]中任一项所述的戊聚糖多硫酸酯、其药学上可接受的盐、或者所述戊聚糖多硫酸酯或其药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物；
一种医疗器材或医疗材料的表面处理方法，其包括向医疗器材或医疗材料的表面施加根据[1]～[6]中任一项所述的戊聚糖多硫酸酯、其药学上可接受的盐、或者所述戊聚糖多硫酸酯或其药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物。
发明的效果
本发明提供具有优选用于医药用途的活性或具有保存稳定性的戊聚糖多硫酸酯。本发明的戊聚糖多硫酸酯作为例如抗凝剂等药物组合物是有用的。本发明进一步提供戊聚糖多硫酸酯的廉价且有效的生产方法。
附图说明
图1为示出戊聚糖多硫酸酯的生产方法的图。
图2为示出戊聚糖多硫酸酯的生产方法的图。
图3为示出戊聚糖多硫酸酯的糖醛酸含量与抗IIa活性或抗Xa活性之间的关系的图。
图4为示出戊聚糖多硫酸酯的糖醛酸含量与抗Xa/抗IIa活性比之间的关系的图。
具体实施方式
以下详细地描述本发明。基于代表性的实施方案和具体实例，可以在以下描述构成特征；然而，本发明不限于这样的实施方案。
戊聚糖多硫酸酯
戊聚糖多硫酸酯是通过将低聚木糖的羟基中的至少一个硫酸化来获得的化合物。在本说明书中，戊聚糖多硫酸酯包括戊聚糖多硫酸酯的盐、戊聚糖多硫酸酯的溶剂化物、和戊聚糖多硫酸酯的盐的溶剂化物。戊聚糖多硫酸酯的盐优选为药学上可接受的盐，并且实例包括戊聚糖多硫酸酯钠、戊聚糖多硫酸酯钾和戊聚糖多硫酸酯钙等。溶剂化物优选为药学上可接受的溶剂化物。溶剂的实例包括水。
戊聚糖多硫酸酯具有由通式II表示的结构。戊聚糖多硫酸酯可以包含一个由通式II表示的结构，或者可以包含两个以上的由通式II表示的结构。当戊聚糖多硫酸酯包含两个以上的由通式II表示的结构时，由通式II表示的结构为表示戊聚糖多硫酸酯的重复单元的结构。
[化学式3]
Figure BDA0002407408220000061
在通式II中，R1各自独立地表示氢原子、-COCH3或-SO3X1，并且一分子中至少一个R1为-SO3X1，其中X1表示氢原子或者一价或二价金属；并且X1优选为氢原子、钠、钾或钙，更优选钠、钾或钙，并且特别优选钠。此外，n1和n2各自独立地表示0以上且30以下的整数，并且n1和n2中的至少一者为1以上的整数。
在通式II中，n1+n2优选为1～27，更优选2～18，并且甚至更优选3～10。
作为由通式II表示的结构的末端并且未与由通式II表示的结构键合的部分可以为-OR1。即，-OR1可以与通式II的左末端(n1侧)键合，而-R1可以与通式II的右末端(n2侧)键合。特别优选-OR1X与通式II的左末端(n1侧)键合并且-R1X与通式II的右末端(n2侧)键合。在通式II中，R1X为氢原子或-SO3X1；X1为氢原子或者一价或二价金属；并且X1优选为氢原子、钠、钾或钙，更优选钠、钾或钙，并且特别优选钠。
R*为氢原子、-COCH3、-SO3X1或者硫酸化的或未硫酸化的糖醛酸残基。硫酸化的或未硫酸化的糖醛酸残基可以由以下通式表示。
[化学式4]
Figure BDA0002407408220000062
X2表示氢原子或者一价或二价金属，优选钠、钾或钙；并且特别优选钠。如上所述，R1各自独立地表示氢原子、-COCH3或-SO3X1。*表示键合位置。
本发明的戊聚糖多硫酸酯不包括其中R*为糖醛酸残基的通式II的戊聚糖多硫酸酯，或可能包含若干量这样的戊聚糖多硫酸酯。具体地，本发明的戊聚糖多硫酸酯的糖醛酸含量为0.0质量％～6.0质量％。本发明的戊聚糖多硫酸酯的糖醛酸含量优选为0.0质量％～4.0质量％，更优选0.0质量％～2.0质量％，并且甚至还更优选0.0质量％～1.0质量％。特别优选本发明的戊聚糖多硫酸酯的糖醛酸含量基本上为0.0质量％。单个分子不必满足上述比例，但是作为各个分子的混合物整体的戊聚糖多硫酸酯可以满足上述比例。
即，本发明的戊聚糖多硫酸酯优选具有由通式I表示的结构。
[化学式5]
Figure BDA0002407408220000071
在通式I中，R各自独立地表示氢原子、-COCH3或-SO3X，并且一分子中至少一个R为-SO3X，其中X表示氢原子或者一价或二价金属；并且n表示1以上且30以下的整数。
由通式I表示的化合物优选为由以下通式Ix表示的化合物。即，优选末端的R不为-COCH3。
[化学式6]
Figure BDA0002407408220000072
在通式Ix中，Rx各自独立地表示氢原子或-SO3X。
在本发明的戊聚糖多硫酸酯中，优选通式I中的R的总数的50％以上、更优选70％以上、并且甚至更优选90％以上为-SO3X，并且通式I中的R的总数的8％以下、更优选4％以下、并且甚至更优选1％以下为-COCH3。特别优选没有R为-COCH3。更具体地，特别优选R各自独立地表示氢原子或-SO3X。换言之，本发明的戊聚糖多硫酸酯优选不包含乙酰基。
单个分子不必满足上述比例，但是作为各个分子的混合物整体的戊聚糖多硫酸酯可以满足上述比例。
X优选为氢原子、钠、钾或钙。更优选钠、钾或钙，并且甚至更优选钠。
n优选为3以上，更优选4以上，并且甚至更优选5以上。另一方面，n优选为30以下，更优选25以下，并且甚至更优选20以下。
本发明的戊聚糖多硫酸酯可以是在n值、取代基R的种类和/或取代度方面彼此不同的由通式I表示的各个分子的混合物。
戊聚糖多硫酸酯具有通过将低聚木糖硫酸化而获得的结构。在低聚木糖中，中性低聚木糖是不包含糖醛酸的低聚木糖。酸性低聚木糖是其中至少一个糖醛酸与一个低聚木糖分子中的至少一个木糖单元结合的低聚木糖。即，酸性低聚木糖在每个低聚木糖分子中具有一个以上的糖醛酸残基作为侧链。每个低聚木糖分子中包含的糖醛酸残基的个数可以通过咔唑-硫酸法或使用四硼酸钠的比色法来测量。
本发明的戊聚糖多硫酸酯的硫磺含量优选为10.0质量％以上，更优选12.0质量％以上，甚至更优选15.5质量％以上，并且特别优选16.5质量％以上。戊聚糖多硫酸酯的硫磺含量优选为20.0质量％以下。这里，戊聚糖多硫酸酯的硫磺含量是根据日本药典中记载的氧瓶燃烧法来测定的值。
本发明的戊聚糖多硫酸酯的乙酰基含量优选为0～2.0质量％，更优选0～1.0质量％，甚至更优选0～0.4质量％，特别优选0～0.3质量％，并且甚至还更优选基本上为0质量％。当戊聚糖多硫酸酯的乙酰基含量如上所述时，可以获得较高的抗Xa活性。
可以由1H-NMR测量中的峰的积分比算出戊聚糖多硫酸酯中的乙酰基含量。具体地，首先，使用含有特定量的戊聚糖多硫酸酯和特定量的内标物质的1H-NMR测量溶液来进行1H-NMR测量。通过比较获得的光谱中的乙酰基的峰与内标物质的特定基团的峰之间的积分比，获得溶液中的乙酰基的摩尔量。然后将乙酰基的摩尔量乘以43；并且将获得的值除以分别获得的平均分子量，从而获得乙酰基的质量％。
对本发明的戊聚糖多硫酸酯的重均分子量(Mw)不特别限定，并且可以为例如4000以下、3900以下或3800以下。在该情况下，戊聚糖多硫酸酯的重均分子量(Mw)的下限值优选为1000。
戊聚糖多硫酸酯的重均分子量(Mw)可以为大于4000、5000以上、7000以上、10000以上、15000以上、或20000以上。
对戊聚糖多硫酸酯的数均分子量(Mn)不特别限定，并且可以为例如4000以下、3900以下、3800以下或3750以下。在该情况下，戊聚糖多硫酸酯的数均分子量(Mn)的下限值优选为300。
戊聚糖多硫酸酯的数均分子量(Mn)可以为5000以上、7000以上、10000以上、15000以上、或20000以上。
本发明的戊聚糖多硫酸酯的重均分子量(Mw)和数均分子量(Mn)可以通过GPC(凝胶渗透色谱)来测量。作为GPC柱，可以使用彼此连接的由YMC制造的YMC-Pack Diol-300和YMC-Pack Diol-60。作为GPC的条件，例如可以采用以下条件。
洗脱液：25mM磷酸二氢钾/25mM磷酸氢二钾/50mM氯化钾
流速：0.7mL/分
测量温度：40℃
检测器：示差折光检测器
本发明的戊聚糖多硫酸酯的分散度优选为1.00以上且1.6以下，更优选1.00以上且1.5以下。戊聚糖多硫酸酯的分散度还优选1.00以上且1.40以下。通过下式来计算戊聚糖多硫酸酯的分散度(D)。
分散度(D)＝重均分子量(Mw)/数均分子量(Mn)
通过后述的生产方法获得的戊聚糖多硫酸酯具有高的纯度，并且倾向于具有窄的分子量分布。通过后述的生产方法获得的戊聚糖多硫酸酯具有优异的品质稳定性。
戊聚糖多硫酸酯的用途：药物组合物和抗凝剂
本发明的戊聚糖多硫酸酯可以用于例如药品、食品和化妆品等用途。例如，可以提供包含本发明的戊聚糖多硫酸酯(戊聚糖多硫酸酯、其药学上可接受的盐、或其溶剂化物)作为有效成分的药物组合物。特别地，由于戊聚糖多硫酸酯具有抗凝活性，因此上述药物组合物可以用作抗凝剂。
通常，抗凝活性基于凝血因子的抑制活性。具体地，当抗凝活性高时，血液的凝固反应受到抑制。凝血因子是指在出血等时活体中的用于使血液凝固的一系列分子的作用系统。使大量凝血因子依次活化，由此使纤维蛋白凝集，并且在出血部位进行止血。凝血因子的代表性实例包括例如Xa因子和IIa因子。可以通过抑制这些因子的活性来抑制血液凝固。
戊聚糖多硫酸酯的Xa因子的抑制活性(抗Xa活性)优选为0.10IU/mg以上，并且更优选0.12IU/mg以上。
戊聚糖多硫酸酯的IIa因子的抑制活性(抗IIa活性)优选为0.50IU/mg以下，更优选0.40IU/mg以下，并且进一步优选0.30IU/mg以下。
这里，可以使用Test Team(注册商标)肝素S(由Sekisui Medical Co.,Ltd.制造)来测量Xa因子的抑制活性(抗Xa活性)。
可以使用Biophen heparin anti-IIa(由Hyphen BioMed制造)来测量IIa因子的抑制活性(抗IIa活性)。
戊聚糖多硫酸酯的Xa因子的抑制活性(抗Xa活性)与IIa因子的抑制活性(抗IIa活性)的活性比优选在预定的范围内。具体地，抗Xa活性/抗IIa活性的值优选为0.50以上，更优选1.00以上，甚至更优选1.10以上，并且甚至还更优选1.20以上。
本发明的戊聚糖多硫酸酯可以具有控制在上述范围内的抗Xa活性、抗IIa活性和抗Xa活性/抗IIa活性的值。特别地，本发明的戊聚糖多硫酸酯可以具有受到抑制而低于抗Xa活性的抗IIa活性。当控制抗Xa活性/抗IIa活性的值以使其落在上述范围内时，可以更有效地提高抗凝活性；并且可以抑制例如增加的出血风险或血小板的减少等副作用的发生。
可以使用含有本发明的戊聚糖多硫酸酯的药物组合物作为例如用于医疗器材或医疗材料的表面处理剂。可以使用药物组合物作为例如用于植入型人造器官、人造血管、导管、支架、血液袋、隐形眼镜、眼内晶状体(intraocular lenses)和手术用辅助器具的表面处理剂。用于将药物组合物固定在医疗器材或医疗材料的表面上的方法的实例包括使药物组合物与医疗器材或医疗材料接触并且用放射线来照射接触部的方法。
药物组合物可以具有任何剂型，并且可以形成为例如口服制剂、注射剂或外用制剂。
戊聚糖多硫酸酯的生产方法
本发明的戊聚糖多硫酸酯可以通过中性低聚木糖的硫酸化来生产。本发明的戊聚糖多硫酸酯优选通过中性低聚木糖的硫酸化来生产。可以通过从源自植物的原料中提取并根据需要解聚、或者通过使D-木糖聚合来获得中性木糖低聚糖。
如图1所示，本发明的戊聚糖多硫酸酯可以例如通过戊聚糖多硫酸酯的生产方法获得，所述方法包括从源自植物的原料获得中性低聚木糖的第1工序、和从中性低聚木糖获得戊聚糖多硫酸酯的第2工序。在该方法中，第1工序包括使源自植物的原料解聚的工序。由于所述方法依次包括源自植物的原料的解聚工序和硫酸化工序，因此所述方法可以有效地生产戊聚糖多硫酸酯。戊聚糖多硫酸酯的生产方法可以进一步包括脱乙酰化工序。通过包括脱乙酰化工序，所述方法可以生产具有低乙酰基含量的戊聚糖多硫酸酯。
源自植物的原料
可以通过使源自植物的原料解聚来获得中性低聚木糖。源自植物的原料的实例包括源自木材的原料、源自种子的原料、源自谷物的原料和源自果实的原料等。此外，可以使用的源自植物的原料的实例包括例如棉绒和皮棉等棉；和例如洋麻、大麻、苎麻和稻秆等草本系植物；等。作为源自植物的原料，也可以将上述源自各种来源的原料组合使用。
其中，优选使用源自木材的原料作为源自植物的原料。可用的源自木材的原料的实例包括例如针叶树和阔叶树等木材原料。源自木材的原料优选为选自针叶树和阔叶树的至少一种，并且更优选使用阔叶树。源自木材的原料可以为针叶树和阔叶树的混合物。树皮也可以用作源自木材的原料。
阔叶树的实例包括山毛榉、蓝桉、巨桉、尾巨桉、粗皮桉、褐桉和黑荆等。针叶树的实例包括日本柳杉、日本扁柏、松树、丝柏和日本铁杉等。
源自木材的原料的容重优选为450kg/m3以上且700kg/m3以下，并且更优选500kg/m3以上且650kg/m3以下。当源自木材的原料的容重在上述范围内时，可以进一步提高中性低聚木糖的生产效率。
源自木材的原料优选为通过将一种以上的上述木材破碎来获得的木材碎片(woodchips)。当使用木材碎片作为源自植物的原料时，可以有效地进行源自植物的原料的解聚，并且可以提高中性低聚木糖的生产效率。
第1工序
解聚工序
第1工序包括使源自植物的原料解聚的工序。在使源自植物的原料解聚的工序中，使源自植物的原料化学和/或物理分解以生成中性低聚木糖。化学和/或物理分解工序的实例包括加热处理工序、碱处理工序、酸处理工序、酶处理工序、离子液体处理工序和催化剂处理工序等。在这些工序中，解聚工序优选为加热处理工序或酶处理工序；并且更优选为加热处理工序。加热处理工序可以为加热加压工序。
解聚工序优选在非碱性条件下(在pH 9以下，并且优选pH 8以下)进行。
加热处理工序为将源自植物的原料在溶液的存在下加热的工序。由于在这样的加热处理工序中使源自植物的原料水解，因此加热处理工序有时称为水解处理工序或前水解处理工序。在加热处理工序中使用的溶液优选为水。水与源自植物的原料的比(质量比)优选在1:1～1:10的范围内。当将水与源自植物的原料的比设定在上述范围内时，水解反应可以有效地进行。在加热处理工序中使用的水可以为与源自植物的原料分开添加的水；或者水的一部分可以为最初包含在源自植物的原料中的水。
在加热处理工序中，除了源自植物的原料和水以外，还可以添加其它化学品。这样的其它化学品的实例包括碱、酸和螯合剂。此外，还可以添加例如结垢防止剂、树脂控制剂(pitch control agent)和离子液体等直接或间接辅助多糖的解聚的化学品。
加热处理工序为将源自植物的原料在水的存在下加热的工序。该工序中的加热温度(液温)优选为30℃以上，更优选50℃以上，甚至更优选75℃以上，甚至还更优选90℃以上，特别优选100℃以上，并且最优选120℃以上。另一方面，加热温度(液温)优选为300℃以下，更优选250℃以下，并且甚至更优选200℃以下。
加热处理工序中的处理时间可以根据处理温度适当地确定。处理时间例如为优选5分钟以上，更优选10分钟以上，并且甚至更优选20分钟以上。由下式表示的P因子为加热处理温度与加热处理时间的乘积。优选将P因子调整至优选范围内。
Figure BDA0002407408220000131
在上式中，P表示P因子，T表示绝对温度(℃+273.5)，t表示加热处理时间，并且KH1(T)/K100℃表示糖苷键的水解的相对速度。
在加热处理工序中，将P因子优选设定在200以上，更优选250以上，并且甚至更优选300以上。另一方面，P因子优选为1000以下。在加热处理工序中，适当地调整P因子以使中性低聚木糖的平均聚合度和分子量可以在期望的范围内，由此可以调整获得的戊聚糖多硫酸酯的分子量。
在加热处理工序中，含有源自植物的原料的溶液的pH优选为9以下，更优选8以下，并且甚至更优选7以下。即，加热处理工序优选在非碱性条件下进行。上述pH值是指在进行加热处理之前的溶液的pH。
在加热处理工序中，可以使源自原料的酸解离，并且酸水解可以至少部分地进行。源自植物原料的酸的实例包括例如乙酸和甲酸等有机酸。在该情况下，酸水解后的含有源自植物的原料的溶液的pH进一步降低。
戊聚糖多硫酸酯的生产方法优选设置加热处理工序作为最初的工序。这可以提高中性低聚木糖的生产效率，并且进一步提高戊聚糖多硫酸酯的生产效率。当所述方法设置加热处理工序作为最初的工序时，与常规方法相比，可以大幅削减生产中性低聚木糖所需的工序数。通过设置在非碱性条件下的加热处理作为最初的工序，所述方法可以有效地生产着色得到抑制的中性低聚木糖，这是因为中性低聚木糖不会被己烯糖醛酸取代。
解聚工序优选为加热处理工序；然而，其可以为除了加热处理工序以外的工序。例如，当解聚工序为酶处理工序时，解聚工序包括将源自植物的原料与酶混合的工序。可使用的酶的实例包括半纤维素酶等。具体实例包括市售的酶制剂，如Cellulosin HC100(商品名，由HBI Enzymes Inc.制造)、Cellulosin TP25(商品名，由HBI Enzymes Inc.制造)、Cellulosin HC(商品名，由HBI Enzymes Inc.制造)、Cartazyme(商品名，由Clariant AG制造)、Ecopulp(商品名，由Rohm Enzyme GmbH制造)、Sumizyme(商品名，由Shin NihonChemicals Corporation制造)、Pulpzyme(由Novo Nordisk制造)和Multifect720(Genencor)；和通过属于木霉(Trichoderma)属、嗜热真菌(Thermomyces)属、短梗霉(Aureobasidium)属、链霉菌(Streptomyces)属、曲霉(Aspergillus)属、梭菌(Clostridium)属、芽胞杆菌(Bacillus)属、栖热孢菌(Thermotoga)属、热子囊菌(Thermoascus)属、热纤维菌(Caldocellum)属、或高温单孢菌(Thermomonospora)属等的微生物生产的木聚糖酶。
在酶处理工序中，将酶添加至通过将源自植物的原料与水混合来制备的溶液中。在该处理期间溶液的温度优选为10℃以上且90℃以下，并且更优选30℃以上且60℃以下。溶液的温度优选为接近所使用的酶的最适温度的温度。还优选将溶液的pH调整至使酶的活性提高的范围。例如，优选将溶液的pH调整至pH为3以上且10以下。
当解聚工序为碱处理工序或酸处理工序时，解聚工序包括将源自植物的原料与碱溶液或酸溶液混合的工序。在碱处理工序中，优选添加氢氧化钠或氢氧化钾。在酸处理工序中，优选添加盐酸、硫酸或乙酸等。在这样的情况下，也可以适当地进行加热或加压。
当解聚工序为选自酶处理工序、碱处理工序和酸处理工序的至少一种时，生产方法在该处理工序之后可以进一步设置压榨工序、提取工序、加热工序、过滤工序、分离工序、纯化工序、浓缩工序或脱盐工序等。所述方法可以进一步设置在该处理工序之后进行的分子量降低工序。其它工序的实例包括JP2003-183303A中记载的工序，其内容通过参考引入本说明书。
过滤工序
第1工序可以进一步包括在上述解聚工序之后进行的过滤工序。在过滤工序中，将反应混合物分离为源自植物的原料的固体成分和除了固体成分以外的溶液。更具体地，当第1工序设置在解聚工序之后进行的过滤工序时，将反应产物分离为用作浆原料的固体成分、和滤液。对用作浆原料的固体成分进行作为后工序的蒸解工序等，以提供纤维素原料(溶解浆)。
可以将回收的滤液分离为气体层和液层。由于气体层包含大量的糠醛类，因此可以通过从气体层回收这些糠醛类来将糠醛类分离。另一方面，液层包含大量的含有中性低聚木糖和酸性低聚木糖的半纤维素。在后述工序中，可以将包含在该液层中的中性低聚木糖分离纯化。
分离纯化工序
第1工序可以进一步包括在上述解聚工序之后进行的分离纯化工序。当第1工序包括上述过滤工序时，优选在过滤工序之后设置分离纯化工序。
图2为其中在解聚工序之后设置过滤工序并且在过滤工序之后设置分离纯化工序的流程图。第1工序可以在解聚工序之后立即设置分离纯化工序。然而，第1工序优选设置在解聚工序之后进行的过滤工序；并且设置从获得的滤液中分离中性低聚木糖并且将中性低聚木糖纯化的工序。过滤工序可以设置为分离纯化工序的一部分；或者，如图2中所示，可以设置为独立于分离纯化工序的一个工序。分离纯化工序为将中性低聚木糖分离纯化的工序。由于在过滤工序中获得的滤液包含除了中性低聚木糖以外的例如酸性低聚木糖等各种糖类，因此分离纯化工序也是将这样的除了中性低聚木糖以外的低聚木糖除去的工序。
在分离纯化工序中，例如，优选使用离子交换色谱、亲和色谱、凝胶过滤、离子交换处理、NF膜处理、UF膜处理、RO膜处理、或活性炭处理等方法。在分离纯化工序中，还优选将以上方法组合进行。特别地，当在分离纯化工序中进行离子交换色谱时，可以将中性低聚木糖选择性地分离纯化。在离子交换色谱中，酸性低聚木糖被吸附，因此，可以从渗透液(permeate)主要获得中性低聚木糖。更具体地，首先将糖液用强阳离子交换树脂处理以除去糖液中的金属离子。随后，使用强阴离子交换树脂，除去糖液中的硫酸根离子等。将所得糖液用弱阴离子交换树脂处理以使酸性低聚木糖吸附在树脂上。
浓缩工序
第1工序可以进一步包括浓缩工序。如图2中所示，优选例如在过滤工序之后且在分离纯化工序之前设置浓缩工序。当第1工序设置这样的浓缩工序时，可以更有效地进行分离纯化工序，从而提高戊聚糖多硫酸酯的生产效率。
浓缩工序的实例包括使用NF膜、超滤膜或反渗透膜等的膜处理工序；和利用蒸发等的浓缩工序；等。
在浓缩工序中，优选将溶液浓缩，以使中性低聚木糖的含有量相对于浓缩液的总质量为10％以上且80％以下，并且更优选20％以上且60％以下。
脱水工序
在第1工序中，中性低聚木糖可以以中性低聚木糖液的形式获得；或者可以进行脱水工序，并且由此以中性低聚木糖浓缩物或中性低聚木糖粉末的形式获得。当要生产中性低聚木糖粉末时，生产方法优选在分离纯化工序之后进一步设置粉末化工序。当在本发明中设置脱水工序时，后述硫酸化工序中的硫酸化可以更有效地进行。
在粉末化工序中，例如使用喷雾干燥器、冷冻干燥机、热风干燥机或水溶性的有机溶剂来处理在分离纯化工序中获得的中性低聚木糖液，由此获得中性低聚木糖粉末。
第2工序
硫酸化工序
使在第1工序中获得的中性低聚木糖在第2工序中硫酸化，由此获得戊聚糖多硫酸酯。即，第2工序包括硫酸化工序。
优选根据作为最终产物而获得的戊聚糖多硫酸酯的分子量适当地调整要进行硫酸化的中性低聚木糖的平均聚合度。
中性低聚木糖的平均聚合度可以通过将中性低聚木糖的总糖量除以还原糖量来算出。在总糖量的计算中，首先，使低聚木糖液保持在50℃并且以15000rpm离心15分钟。此后，将上清液的总糖量通过苯酚-硫酸法(“Kangento no Teiryo-Ho(还原糖的定量法)”；由学会出版中心发行)来定量。使用D-木糖(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)来制作要用于定量的校准曲线。将还原糖量通过Somogyi-Nelson法(“Kangento no Teiryo-Ho(还原糖的定量法)”；由学会出版中心发行)来定量。也使用D-木糖(Wako Pure ChemicalIndustries,Ltd.)来制作要用于该定量的校准曲线。
在硫酸化工序中，将硫酸或硫酸衍生物添加至中性低聚木糖液中，从而使中性低聚木糖硫酸化。硫酸衍生物的实例包括三氧化硫吡啶络合物和氯磺酸等。在该工序中，中性低聚木糖液的浓度优选为0.1质量％以上且20质量％以下，并且优选将硫酸以0.1质量％以上且50质量％以下的量添加至具有这样的浓度的中性低聚木糖液中。添加硫酸之后的中性低聚木糖液的pH优选为7以上。
硫酸化后纯化工序
第2工序可以进一步包括在硫酸化之后进行的硫酸化后纯化工序。当第2工序设置这样的硫酸化后纯化工序时，可以获得高纯度的戊聚糖多硫酸酯。
在硫酸化后纯化工序中，优选采用例如离心分离、膜过滤、透析、水溶性有机溶剂处理或活性炭处理等方法。其中，优选采用水溶性有机溶剂处理和活性炭处理，这是因为可以将硫酸化的戊聚糖多硫酸酯选择性地分离纯化。
粉末化工序
在第2工序中，硫酸化的戊聚糖多硫酸酯可以以戊聚糖多硫酸酯溶液的形式获得；或者可以进行粉末化工序，并且由此以戊聚糖多硫酸酯粉末的形式获得。当要生产戊聚糖多硫酸酯粉末时，第2工序优选进一步设置在硫酸化后纯化工序之后进行的粉末化工序。
在粉末化工序中，例如，可以使用喷雾干燥器、冷冻干燥机、热风干燥机或水溶性的有机溶剂等来处理在硫酸化后纯化工序中获得的戊聚糖多硫酸酯溶液，由此获得戊聚糖多硫酸酯粉末。
通过进行上述第2工序来获得戊聚糖多硫酸酯。由此获得的戊聚糖多硫酸酯的硫磺含量相对于戊聚糖多硫酸酯的总质量优选为10质量％以上且20质量％以下。可以通过日本药典通用试验法中的氧瓶燃烧法来测量戊聚糖多硫酸酯的硫磺含量。
脱乙酰化工序
在戊聚糖多硫酸酯的生产中，可以进行脱乙酰化。脱乙酰化工序优选在解聚工序之后的任意阶段进行。脱乙酰化工序可以降低戊聚糖多硫酸酯的乙酰基含量。具体地，脱乙酰化工序为如下工序：将碱添加至含有例如中性低聚木糖等从源自植物的原料获得的物质的溶液(本说明书中也称为“含有中性低聚木糖等的溶液”)中，从而将溶液调整至pH 11以上。在脱乙酰化工序中，可以将解聚后获得的溶液、通过过滤工序获得的滤液、含有在分离纯化工序之后且在硫酸化工序之前的中性低聚木糖的溶液、含有在硫酸化工序之后的中性低聚木糖(戊聚糖多硫酸酯)的溶液调整至pH 11以上。在这些溶液中，当将含有在分离纯化工序之后且在硫酸化工序之前的中性低聚木糖的溶液调整至pH 11以上时，可以获得具有稳定的品质且乙酰基含量降低的戊聚糖多硫酸酯，并且还可以将键合有乙酰基的部位硫酸化。因此，可以提高硫酸化的效率并且从而提高戊聚糖多硫酸酯的生产效率。当将含有在硫酸化工序之后获得的中性低聚木糖(戊聚糖多硫酸酯)的溶液调整至pH 11以上时，可以更有效地进行纯化工序。含有中性低聚木糖等的溶液优选为水溶液。在本说明书中，含有中性低聚木糖的溶液也可以称为中性低聚木糖液。
脱乙酰化工序中适用的pH优选为11～14，并且更优选12～13。优选将要进行脱乙酰化工序的溶液维持在pH 11以上0.5小时以上，更优选维持在pH 11以上1.0小时以上，甚至更优选维持在pH 11以上2.0小时以上，并且特别优选维持在pH 11以上3.0小时以上。特别地，当pH低于12时，优选将溶液维持1.0小时以上。特别优选的条件可以为例如使溶液在pH 12～13维持3小时以上的条件。
在将上述溶液维持在上述pH范围内的同时，优选搅拌溶液。对在将溶液维持在上述pH范围内时的温度条件不特别限定，但是优选为室温。
在脱乙酰化工序中，可以将碱添加至要进行脱乙酰化工序的溶液(含有中性低聚木糖的溶液等)中。对要添加的碱不特别限定，只要可以达到期望的pH即可。所述碱优选为氢氧化钠。
脱乙酰化工序可以包括在维持在上述pH之后将由于碱的添加而导致pH为11以上的溶液调整至小于pH 11的pH调整工序。在pH调整工序中，可以将溶液调整至例如pH 9以下、pH 8以下、pH 7以下、pH 6以下、pH 5以下或pH4以下。可以通过添加酸来进行调整。可用的酸的实例包括盐酸。
脱乙酰化工序优选包括在pH调整工序之后进行的脱盐工序。可以例如使用透析膜或NF膜来进行脱盐。
脱乙酰化工序可以进一步包括将生成物粉末化用于后续处理的工序。
其它工序
分子量调整工序
戊聚糖多硫酸酯的生产方法可以进一步包括在第1工序与第2工序之间的分子量调整工序。当戊聚糖多硫酸酯的生产方法包括脱乙酰化工序时，分子量调整工序可以在脱乙酰化工序之前或之后进行。图2为包括在第1工序与第2工序之间的分子量调整工序的流程图。如图2中所示，在分子量调整工序中，调整在第1工序中获得的中性低聚木糖的分子量。例如，在分子量调整工序中，可以使中性低聚木糖的分子量降低。
在分子量调整工序中，可以通过进行例如酸处理、碱处理、酶处理、NF膜处理、UF膜处理、RO膜处理、凝胶过滤处理、活性炭处理、离子交换处理或电透析处理等来获得重均分子量为1000以上且30000以下的戊聚糖多硫酸酯。在分子量调整工序中，也可以采用通过进行膜处理等来选择性地回收具有期望的重均分子量的戊聚糖多硫酸酯的方法。
分子量调整后分离纯化工序
戊聚糖多硫酸酯的生产方法可以进一步包括在分子量调整工序之后进行的分子量调整后分离纯化工序。分子量调整后分离纯化工序的实例可以包括凝胶过滤、离子交换处理、NF膜处理、UF膜处理、RO膜处理、电透析处理、活性炭处理、水溶性有机溶剂处理和层析处理等。当生产方法设置这样的分子量调整后分离纯化工序时，可以选择性地回收在分子量调整工序中获得的具有期望的分子量的中性低聚木糖，并且可以有效地获得具有窄的分子量分布的戊聚糖多硫酸酯。
实施例
以下参考生产例更具体地描述本发明的特征。可以适当地改变以下生产例中所示的材料、使用量、比例、处理内容和处理步骤等，达到这样的改变不偏离本发明的要旨的程度。因此，不应当将本发明的范围解释为受到以下具体实例限制。
中性低聚木糖的生产
向10质量份木材碎片(阔叶树)添加40质量份水，并且在160℃下进行加热处理3小时。然后使用螺旋压榨机(由Shinryo Seisakusho制造：250×1000SPH-EN)将所得混合物进行固液分离，并且将滤液回收。使滤液通过过滤孔径为1μm的袋滤器(由ISP Filters制造)来过滤。在将5质量份活性炭(PM-SX；由Mikura Kasei Kabushiki Kaisha制造)添加至获得的滤液中并且使得在50℃下进行处理2小时之后，使包括活性炭的处理混合物通过过滤孔径为0.2μm的陶瓷过滤器(由Nihon Pall Co.,Ltd.制造)来进一步过滤，从而回收澄清的滤液。在将澄清的滤液用反渗透膜(NTR-7450；由Nitto Denko Corporation制造)浓缩20倍以获得浓缩糖液之后，使浓缩糖液以SV 1.5通过由强阳离子树脂(PK-218；由MitsubishiChemical Corporation制造)、弱阴离子树脂(WA30；由Mitsubishi Chemical Corporation制造)、强阳离子树脂(PK-218；由Mitsubishi Chemical Corporation制造)和弱阴离子树脂(WA30；由Mitsubishi Chemical Corporation制造)形成的4床4塔式的离子交换树脂，由此回收中性低聚木糖液。将氢氧化钠添加至获得的中性低聚木糖液中以达到pH为13，并且将所得混合物在室温下搅拌3小时以进行脱乙酰化。在将盐酸添加至获得的溶液中以达到pH小于5并且使用透析膜(Spectra/Por 7，CE膜，MWCO 100～500；由SPECTRUM制造)来除去获得的盐之后，使用冷冻干燥机(由Eyela制造)将所得混合物粉末化。
酸性低聚木糖的生产
向10质量份木材碎片(阔叶树)添加40质量份水，并且在160℃下进行加热处理3小时。然后使用螺旋压榨机(由Shinryo Seisakusho制造：250×1000SPH-EN)将所得混合物进行固液分离，并且将滤液回收。使滤液通过过滤孔径为1μm的袋滤器(由ISP Filters制造)来进一步过滤。在添加5质量份活性炭(PM-SX；由Mikura Kasei Kabushiki Kaisha制造)从而将滤液在50℃下处理2小时之后，使包括活性炭的处理混合物通过过滤孔径为0.2μm的陶瓷过滤器(由Nihon Pall Co.,Ltd.制造)来进一步过滤，从而回收澄清的滤液。在将澄清的滤液用反渗透膜(NTR-7450；由Nitto Denko Corporation制造)浓缩20倍以获得浓缩糖液之后，使浓缩糖液以SV 1.5通过由强阳离子树脂(PK-218；由Mitsubishi ChemicalCorporation制造)、弱阴离子树脂(WA30；由Mitsubishi Chemical Corporation制造)、强阳离子树脂(PK-218；由Mitsubishi Chemical Corporation制造)和弱阴离子树脂(WA30；由Mitsubishi Chemical Corporation制造)形成的4床4塔式的离子交换树脂。酸性低聚木糖吸附在第2塔和第4塔的弱阴离子树脂上。然后使50mM氯化钠水溶液以SV 1.5通过第2塔和第4塔以回收酸性低聚木糖溶液。将氢氧化钠添加至获得的酸性低聚木糖溶液中以达到pH为13，并且将所得混合物在室温下搅拌3小时以进行脱乙酰化。在将盐酸添加至所得溶液中以达到pH小于5并且使用透析膜(Spectra/Por 7，CE膜，MWCO 100～500；由SPECTRUM制造)来进行脱盐之后，使用冷冻干燥机(由Eyela制造)将所得混合物粉末化。
戊聚糖多硫酸酯钠的生产
实施例1
将25mL N,N-二甲基甲酰胺、12.4g三氧化硫吡啶络合物和1.5g通过前述的方法生产的中性低聚木糖粉末放置在100mL可分离烧瓶中，并且使反应在40℃下进行3小时。在冷却之后，将获得的反应混合物滴加至500mL乙醇中。通过过滤来收集生成的沉淀物，并且添加30mL水以使沉淀物溶解于其中。将氢氧化钠溶液添加至获得的溶液中以将pH调整为10。将所得溶液滴加至500mL乙醇中，然后通过过滤来收集获得的析出物。此后，添加50mL水从而使析出物溶解于其中；并且将活性炭添加至溶液中并搅拌，然后过滤。将滤液使用蒸发器来浓缩，并且使用冷冻干燥机(由Eyela制造)来粉末化，从而获得戊聚糖多硫酸酯钠。
实施例2
除了使用1.125g中性低聚木糖粉末和0.375g酸性低聚木糖的混合物代替实施例1的1.5g中性低聚木糖粉末以外，以与实施例1中相同的方式获得戊聚糖多硫酸酯钠。
实施例3
除了使用0.75g中性低聚木糖粉末和0.75g酸性低聚木糖的混合物代替实施例1的1.5g中性低聚木糖粉末以外，以与实施例1中相同的方式获得戊聚糖多硫酸酯钠。
比较例1
除了使用0.375g中性低聚木糖粉末和1.125g酸性低聚木糖的混合物代替实施例1的1.5g中性低聚木糖粉末以外，以与实施例1中相同的方式获得戊聚糖多硫酸酯钠。
比较例2
除了使用酸性低聚木糖粉末代替实施例1的中性低聚木糖粉末以外，以与实施例1中相同的方式获得戊聚糖多硫酸酯钠。
糖醛酸含量
称量约10mg的在各实施例中获得的戊聚糖多硫酸酯钠，并且将其溶解在蒸馏水中以使体积恰好为25mL。将1mL的每种溶液放置在试管中。在使溶液在冰水中冷却的同时，添加0.025M的四硼酸钠在硫酸中的溶液(5mL)并混合，并且将所得混合物在水浴中加热10分钟。加热后立即将所得混合物冰冷却，并且添加0.2mL咔唑试液并混合。将所得混合物在水浴中加热15分钟，然后将其放冷以获得样品溶液。单独地，制备浓度为10～100μg/mL的葡萄糖醛酸标准原液，并且进行与上述相同的操作以获得标准溶液。还对1mL的蒸馏水进行相同的操作，并且将所得液体用作对照液。测量在530nm的波长下的吸光度。由标准溶液的吸光度制作校准曲线，并且确定以上合成的葡萄糖醛酸量(μg)。根据下式计算糖醛酸含量(质量％)。当定量值为负时，将其看作0％。
糖醛酸含量(质量％)＝葡萄糖醛酸量(μg)/(戊聚糖多硫酸酯钠的称取量(mg)×1/25)/10
硫磺含量
通过日本药典中记载的氧瓶燃烧法来测量硫磺含量。
平均分子量
戊聚糖多硫酸酯的重均分子量(Mw)通过GPC(凝胶渗透色谱)来测量。可以使用彼此连接的由YMC制造的YMC-Pack Diol-300和YMC-Pack Diol-60作为GPC柱。采用以下条件作为GPC的条件。
洗脱液：25mM磷酸二氢钾/25mM磷酸氢二钾/50mM氯化钾
流速：0.7mL/分
测量温度：40℃
检测器：示差折光检测器
[表1]
比较例2 比较例1 实施例3 实施例2 实施例1
重均分子量 2781 2487 2387 2168 2053
糖醛酸含量(质量％) 12.61 7.94 5.67 1.64 0.00
硫磺含量(质量％) 13.28 14.33 15.12 15.09 15.34
抗IIa活性(IU/mg) 0.3361 0.2398 0.1722 0.1254 0.0301
抗Xa活性(IU/mg) 0.2246 0.2260 0.2563 0.2579 0.2381
抗Xa/抗IIa活性比 0.668 0.942 1.488 2.056 7.910
图3和图4为示出在上述实施例和比较例中获得的各戊聚糖多硫酸酯钠的糖醛酸含量与抗IIa活性、抗Xa活性、或抗Xa/抗IIa活性比之间的关系的图。
从表1和图4中示出的结果可以看出，糖醛酸含量越低，抗Xa/抗IIa活性比越高。
[表2]
比较例2 比较例1 实施例3 实施例2 实施例1
产量(g) 2.40 2.24 2.89 3.02 3.85
表2示出当从低聚木糖粉末获得戊聚糖多硫酸酯钠粉末时的产量。表2的结果清楚地示出，糖醛酸含量越低，获得越高的产量(产率)。
稳定性
将2mL的100mg/mL的戊聚糖多硫酸酯钠水溶液放置在5mL的小瓶中，并在40℃下保存4周。确认溶液的性状。
[表3]
Figure BDA0002407408220000241
表3的结果清楚地示出具有高的糖醛酸含量的戊聚糖多硫酸酯钠水溶液(比较例1和2)在40℃下保存4周之后变黄，而具有低的糖醛酸含量的戊聚糖多硫酸酯钠水溶液(实施例1～3)不表现出变化，并且是稳定的。该结果表明，本发明的戊聚糖多硫酸酯(包括例如粉末状等其他形式的戊聚糖多硫酸酯)对水分的不利影响较不敏感，并且具有高的稳定性。

Claims (14)

1.一种具有β-D-吡喃木糖单元的戊聚糖多硫酸酯、所述戊聚糖多硫酸酯的药学上可接受的盐、或者所述戊聚糖多硫酸酯或所述戊聚糖多硫酸酯的药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物，其中所述戊聚糖多硫酸酯的乙酰基含量为0质量％～2.0质量％并且糖醛酸含量为0.0质量％～2.0质量％。
2.根据权利要求1所述的戊聚糖多硫酸酯、所述戊聚糖多硫酸酯的药学上可接受的盐、或者所述戊聚糖多硫酸酯或所述戊聚糖多硫酸酯的药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物，其中所述戊聚糖多硫酸酯的糖醛酸含量为0.0质量％。
3.一种具有β-D-吡喃木糖单元的戊聚糖多硫酸酯、所述戊聚糖多硫酸酯的药学上可接受的盐、或者所述戊聚糖多硫酸酯或所述戊聚糖多硫酸酯的药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物，其中所述戊聚糖多硫酸酯的乙酰基含量为0质量％～2.0质量％并且具有0.0质量％～2.0质量％的糖醛酸含量和由通式II表示的结构：
Figure FDA0003535003720000011
其中R1各自独立地表示氢原子、-COCH3或-SO3X1，并且一分子中至少一个R1为-SO3X1，其中X1表示氢原子或者一价或二价金属；n1和n2各自独立地表示0以上且30以下的整数，并且n1和n2中的至少一者为1以上的整数；并且R*表示氢原子、-COCH3、-SO3X1或者硫酸化的或未硫酸化的糖醛酸残基。
4.根据权利要求3所述的戊聚糖多硫酸酯、所述戊聚糖多硫酸酯的药学上可接受的盐、或者所述戊聚糖多硫酸酯或所述戊聚糖多硫酸酯的药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物，其中所述戊聚糖多硫酸酯由通式I表示：
Figure FDA0003535003720000021
其中R各自独立地表示氢原子、-COCH3或-SO3X，并且至少一个R为-SO3X，其中X表示氢原子或者一价或二价金属；并且n为1以上且30以下的整数。
5.根据权利要求4所述的戊聚糖多硫酸酯、所述戊聚糖多硫酸酯的药学上可接受的盐、或者所述戊聚糖多硫酸酯或所述戊聚糖多硫酸酯的药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R各自独立地表示氢原子或-SO3X。
6.根据权利要求4或5所述的戊聚糖多硫酸酯、所述戊聚糖多硫酸酯的药学上可接受的盐、或者所述戊聚糖多硫酸酯或所述戊聚糖多硫酸酯的药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物，其中X为钠。
7.一种药物组合物，其包含
根据权利要求1～6中任一项所述的戊聚糖多硫酸酯；
所述戊聚糖多硫酸酯的药学上可接受的盐；或者
所述戊聚糖多硫酸酯或所述戊聚糖多硫酸酯的药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物。
8.一种抗凝剂，其包含
根据权利要求1～6中任一项所述的戊聚糖多硫酸酯；
所述戊聚糖多硫酸酯的药学上可接受的盐；或者
所述戊聚糖多硫酸酯或所述戊聚糖多硫酸酯的药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物。
9.根据权利要求1～6中任一项所述的戊聚糖多硫酸酯、所述戊聚糖多硫酸酯的药学上可接受的盐、或者所述戊聚糖多硫酸酯或所述戊聚糖多硫酸酯的药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物用于制造用于抑制血液凝固的药物组合物的用途。
10.药物组合物作为用于医疗器材或医疗材料的表面处理剂的用途，其中所述药物组合物包含根据权利要求1～6中任一项所述的戊聚糖多硫酸酯、所述戊聚糖多硫酸酯的药学上可接受的盐、或者所述戊聚糖多硫酸酯或所述戊聚糖多硫酸酯的药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物。
11.一种根据权利要求1～6中任一项所述的戊聚糖多硫酸酯的生产方法，其包括
从源自植物的原料获得中性低聚木糖的第1工序；和
从所述中性低聚木糖获得戊聚糖多硫酸酯的第2工序，
所述第1工序包括所述源自植物的原料的解聚工序，并且所述第2工序包括所述中性低聚木糖的硫酸化工序。
12.根据权利要求11所述的戊聚糖多硫酸酯的生产方法，其中所述解聚工序为加热处理工序。
13.根据权利要求12所述的戊聚糖多硫酸酯的生产方法，其中所述加热处理工序为在非碱性条件下加热至120℃以上的工序。
14.根据权利要求11～13中任一项所述的戊聚糖多硫酸酯的生产方法，其中所述源自植物的原料为源自木材的原料。
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