ES2946281T3 - Pentosano polisulfato y medicamento que contiene pentosano polisulfato - Google Patents
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Abstract
La presente invención proporciona un polisulfato de pentosano que tiene un contenido de ácido urónico de 7,0-15,0% en masa y un contenido de grupo acetilo de 0-2,0% en masa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. El polisulfato de pentosano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil como agente amortiguador del pH y como ingrediente activo de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades causadas por la elevación anormal de la función de FGF-2. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Pentosano polisulfato y medicamento que contiene pentosano polisulfato
Campo técnico
La presente invención se refiere a un pentosano polisulfato, y a un medicamento que comprende el pentosano polisulfato.
Antecedentes de la técnica
Es conocido que un factor de crecimiento de fibroblastos básico (FGF-2 o b-FGF) está implicado en enfermedades asociadas con angiogénesis anormal, tales como tumores y artritis (bibliografía 1 de patente (PTL)). El FGF-2 es un factor de crecimiento de unión a heparina que se une al receptor de FGF-2 de las células al unirse al sulfato de heparano.
El pentosano polisulfato es conocido como una de las sustancias que inactivan el FGF-2. Se ha dado a conocer que el pentosano polisulfato inhibe la angiogénesis, etc. (bibliografía 1 no de patente (NPL) a bibliografía 3 no de patente (NPL)). Se considera que el pentosano polisulfato se une a FGF-2, e inhibe de ese modo la unión de FGF-2 a sulfato de heparano.
Asimismo se ha dado a conocer que el pentosano polisulfato inhibe realmente el crecimiento de tumores (bibliografía 2 de patente (PTL) y bibliografía 4 no de patente (NPL)).
El pentosano polisulfato se produce por sulfatación química de xilano obtenido de madera dura (por ejemplo, haya). El pentosano polisulfato se compone de un polisacárido lineal sulfatado en el que la p-D-xilopiranosa está enlazada linealmente; y presenta ácido 4-O-metilglucurónico, es decir, ácido urónico, por aproximadamente cada 10 unidades de xilopiranosa (bibliografía 3 de patente (PTL) y bibliografía 4 de patente (PTL)). La bibliografía 5 de patente (PTL) describe que se obtuvo pentosano polisulfato que presenta un contenido de ácido urónico de 4.3 a 6% mediante un método que comprende fraccionar pentosano polisulfato comercialmente disponible (SP-54) para obtener un pentosano polisulfato de bajo peso molecular.
Listado de referencias
Bibliografía de patente
PTL 1: WO2013/186857
PTL 2: JPH3-20225A
PTL 3: WO2010/000013
PTL 4: JP2009-532467A
PTL 5: JPS61-197601A
Bibliografía no de patente
NPL 1: Gonzalez et al., Biol. Pharm. Bull., 2001; 24; 2; 151-154
NPL 2: S. Swain et al., Annals of the New York Academy of Sciences, 1993; 698; 63-67
NPL 3: G. Zugmaier et al., Annals of the New York Academy of Sciences, 1999; 886; 243-248
NPL 4: G. Zugmaier et al., Journal of the National Cancer Institute, 1992; 84; 22; 1716-1724
Sumario de la invención
Problema técnico
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo pentosano polisulfato que presenta una actividad preferida para la aplicación farmacéutica, o la aplicación como agente amortiguador del pH.
Medios para resolver el problema
Como resultado de un estudio exhaustivo para resolver el problema anterior, los presentes inventores descubrieron un nuevo pentosano polisulfato que presenta una alta actividad inhibidora para inhibir la unión entre FGF-2 y sulfato de heparano, en comparación con el pentosano polisulfato convencional.
Los inventores descubrieron además que este pentosano polisulfato asimismo puede funcionar como un agente amortiguador del pH.
Efectos ventajosos de la invención
La presente invención proporciona un pentosano polisulfato que presenta una alta actividad inhibidora para inhibir la unión entre FGF-2 y sulfato de heparano.
El pentosano polisulfato de la presente invención es útil como medicamento para prevenir y/o tratar una enfermedad provocada por un aumento anormal de la función del FGF-2, tal como cáncer o artritis.
Además, el pentosano polisulfato de la presente invención asimismo se puede utilizar como agente amortiguador del pH.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un gráfico que representa el efecto del contenido de ácido urónico del pentosano polisulfato sobre la actividad inhibidora para inhibir la unión entre FGF-2 y sulfato de heparano.
La figura 2 es un gráfico que representa el efecto del contenido de grupos acetilo del pentosano polisulfato sobre la actividad inhibidora para inhibir la unión entre FGF-2 y sulfato de heparano.
La figura 3 es un gráfico que representa la relación entre el contenido de ácido urónico del pentosano polisulfato y la cantidad (ml) de una disolución acuosa de ácido clorhídrico 0.01 N necesaria para ajustar el pH de pH 6 a pH 4 en la titulación de la disolución de pentosano polisulfato 100 mg/l00 ml.
Descripción de formas de realización
La presente invención se describe a continuación en detalle. Las características constituyentes se pueden describir a continuación basándose en formas de realización típicas y ejemplos específicos; sin embargo, la presente invención no se limita a dichas formas de realización.
En la presente memoria descriptiva, "que comprende... como principio activo” significa que contiene como principio activo principal, y que lo contiene en tal cantidad que se exhibe un efecto.
La frase “prevención y/o tratamiento” significa “prevención”, “tratamiento”, o “prevención y tratamiento” .
Por ejemplo, el “medicamento para prevenir y/o tratar” únicamente puede funcionar como un agente profiláctico, o como un agente terapéutico; o puede tener funciones a la vez como agente profiláctico y agente terapéutico. Pentosano polisulfato
El pentosano polisulfato es un compuesto obtenido por sulfatación de por lo menos un grupo hidroxilo de xilooligosacárido.
En la presente memoria descriptiva, el pentosano polisulfato incluye sales de pentosano polisulfato, solvatos de pentosano polisulfato, y solvatos de sales de pentosano polisulfato. Las sales de pentosano polisulfato son preferentemente sales farmacéuticamente aceptables, y los ejemplos incluyen pentosano polisulfato sódico, pentosano polisulfato potásico, pentosano polisulfato cálcico, y similares. Los solvatos son preferentemente solvatos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de disolventes incluyen agua.
El pentosano polisulfato presenta una estructura representada por la fórmula II. El pentosano polisulfato puede contener una estructura representada por la fórmula II, o puede contener dos o más estructuras representadas por la fórmula II. Cuando el pentosano polisulfato contiene dos o más estructuras representadas por la fórmula II, la estructura representada por la fórmula II es una estructura que representa una unidad repetitiva de pentosano polisulfato.
En la fórmula II, R, cada uno independientemente, representa un átomo de hidrógeno, -COCH3, o -SO3X1, y por lo menos un R en la molécula es -SO3X1, en el que X1 representa un átomo de hidrógeno o un metal monovalente o divalente, y X1 es preferentemente un átomo de hidrógeno, sodio, potasio, o calcio, más preferentemente sodio, potasio, o calcio, y particularmente de manera preferida sodio; X es un átomo de hidrógeno o un metal monovalente o divalente, y X es preferentemente sodio, potasio, o calcio, y es particularmente de manera preferida sodio; y
n1 y n2 representan cada uno independientemente un número entero de 0 o más y 12 o menos, y por lo menos uno de n1 y n2 es un número entero de 1 o más.
En la fórmula II, n1 n2 es preferentemente de 1 a 10, más preferentemente de 2 a 8 , y todavía más preferentemente de 3 a 6.
La porción que es un extremo de la estructura representada por la fórmula II y que no se une a una estructura representada por la fórmula II puede ser -OR. Es decir, -OR puede unirse al extremo izquierdo (lado n1) de la fórmula II, mientras que -R puede unirse al extremo derecho (lado n2) de la fórmula II. Es particularmente preferido que -OR1X se una al extremo izquierdo (lado n1) de fórmula II, y -R1X se una al extremo derecho (lado n2) de fórmula II. En la fórmula II, R1X es un átomo de hidrógeno o -SO3X1; X1 es un átomo de hidrógeno o un metal monovalente o divalente; y X1 es preferentemente un átomo de hidrógeno, sodio, potasio, o calcio, más preferentemente sodio, potasio, o calcio, y particularmente de manera preferida sodio.
En la fórmula anterior, X es preferentemente un metal monovalente o divalente.
Resulta preferida una sal farmacéuticamente aceptable de pentosano polisulfato.
Por ejemplo, X es preferentemente sodio, potasio, o calcio.
En este caso, la sal de pentosano polisulfato es pentosano polisulfato sódico, pentosano polisulfato potásico, o pentosano polisulfato cálcico. Entre estos, la sal de pentosano polisulfato es particularmente de manera preferida pentosano polisulfato sódico.
El pentosano polisulfato de la presente invención presenta un contenido de ácido urónico de 7.0% en masa a 15.0% en masa. El pentosano polisulfato de la presente invención presenta preferentemente un contenido de ácido urónico de 7.5% en masa a 14.0% en masa, y más preferentemente 7.7% en masa a 13.0% en masa. La proporción anterior no debe ser satisfecha por una sola molécula, sino que puede ser satisfecha por el pentosano polisulfato como una mezcla completa de moléculas individuales.
El pentosano polisulfato de la presente invención puede ser una mezcla de moléculas representadas por la fórmula II que son diferentes entre sí en los valores de n1 y n2, el tipo de sustituyente R, y/o el grado de sustitución.
El pentosano polisulfato presenta una estructura obtenida sulfatando un xilooligosacárido. El pentosano polisulfato de la presente invención se obtiene preferentemente sulfatando un xilooligosacárido ácido. Entre los xilooligosacáridos que presentan la estructura obtenida sulfatando un xilooligosacárido, los xilooligosacáridos neutros son xilooligosacáridos que no contienen ácido urónico. Los xilooligosacáridos ácidos son xilooligosacáridos en los que por lo menos un ácido urónico está unido a por lo menos una de las unidades de xilosa en una molécula de xilooligosacárido. Es decir, los xilooligosacáridos ácidos presentan por lo menos un resto de ácido urónico como cadena lateral por molécula de xilooligosacárido. El número de restos de ácido urónico contenidos por molécula de xilooligosacárido se puede medir por el método de carbazol-ácido sulfúrico, o por el método colorimétrico usando tetraborato de sodio. El contenido de ácido urónico (% en masa) del pentosano polisulfato se refiere a un valor calculado a partir del número de restos de ácido urónico en una cantidad predeterminada de pentosano polisulfato obtenido por el método de carbazol-ácido sulfúrico, como se describe en los ejemplos.
El contenido de azufre del pentosano polisulfato de la presente invención es preferentemente 10.0% en masa o más, más preferentemente 12.0% en masa o más, aún más preferentemente 15.5% en masa o más, y particularmente de manera preferida 16.5% en masa o más. El contenido de azufre del pentosano polisulfato es preferentemente 20.0% en masa o menos. Entonces, el contenido de azufre del pentosano polisulfato es un valor determinado según el método de combustión en matraz de oxígeno descrito en la Farmacopea Japonesa.
Se considera que el pentosano polisulfato conocido contiene una cierta cantidad de unidades de xilosa a las que se enlazan uno o más grupos acetilo (-COCH3) junto con restos de ácido urónico (ver, por ejemplo, el documento WO2014/114723). Por el contrario, el pentosano polisulfato de la presente invención presenta preferentemente un contenido de grupo acetilo de 0 a 2.0% en masa, más preferentemente 0 a 1.0% en masa, todavía más preferentemente 0 a 0.4% en masa, incluso todavía más preferentemente 0 a 0.3% en masa, y particularmente de manera preferida sustancialmente 0% en masa. Para obtener pentosano polisulfato que presente un contenido de grupos acetilo de 0 a 2.0% en masa, el pentosano polisulfato de la presente invención se produce preferentemente a través de una etapa de desacetilación que se describe a continuación.
El contenido de grupos acetilo del pentosano polisulfato se puede calcular a partir de la relación integral de los picos en la medida de RMN 1H. Específicamente, primero, la medida de RMN 1H se realiza utilizando una disolución de medida de RMN 1H que contiene una cantidad específica de pentosano polisulfato y una cantidad específica de una sustancia patrón interna. Comparando el pico del grupo acetilo con el pico de un grupo específico de la sustancia patrón interna en el espectro obtenido para obtener una relación integral del mismo, se obtiene la cantidad molar de grupos acetilo en la disolución. La cantidad molar de grupos acetilo se multiplica entonces por 43; y el valor obtenido se divide entre el peso molecular medio obtenido por separado, para obtener el % en masa de grupos acetilo.
El peso molecular medio en peso (Mw) del pentosano polisulfato de la presente invención no está particularmente limitado; y puede ser, por ejemplo, 5000 o menos, 4000 o menos, 3900 o menos, o 3800 o menos, o 3750 o menos. En este caso, el límite inferior del peso molecular medio en peso (Mw) del pentosano polisulfato es preferentemente 1000.
El peso molecular medio numérico (Mn) del pentosano polisulfato no está particularmente limitado; y puede ser, por ejemplo, 5000 o menos, 4000 o menos, 3900 o menos, 3800 o menos, o 3750 o menos. En este caso, el límite inferior del peso molecular medio numérico (Mn) del pentosano polisulfato es preferentemente 300.
El peso molecular medio en peso (Mw) y el peso molecular medio numérico (Mn) del pentosano polisulfato de la presente invención pueden medirse mediante GPC (cromatografía de permeación en gel). Como columna de GPC, se puede usar una YMC-Pack Diol-300 e YMC-Pack Diol-60 (ambas fabricadas por YMC) conectadas entre sí. Las condiciones de GPC pueden ser, por ejemplo, las siguientes condiciones.
Eluyente: dihidrogenofosfato potásico 25 mM/hidrogenofosfato dipotásico 25 mM/cloruro potásico 50 mM Caudal: 0.7 ml/min
Temperatura de medida: 40°C
Detector: detector de índice de refracción
El grado de dispersión del pentosano polisulfato es preferentemente 1.00 o más y 1.6 o menos, más preferentemente 1.00 o más y 1.5 o menos. El grado de dispersión del pentosano polisulfato asimismo es preferentemente 1.00 o más y 1.4 o menos. El grado de dispersión (D) del pentosano polisulfato se calcula mediante la siguiente fórmula.
Grado de dispersión (D) = peso molecular medio en peso (Mw)/peso molecular medio numérico (Mn)
El pentosano polisulfato obtenido por el método de producción de la presente invención descrito a continuación presenta una alta pureza, y tiende a presentar una distribución estrecha de pesos moleculares. El pentosano polisulfato obtenido mediante el método de producción de la presente invención presenta una estabilidad de calidad excelente.
Aplicación de pentosano polisulfato: medicamento
El pentosano polisulfato de la presente invención se puede usar para aplicaciones tales como componentes de medicamentos, alimentos, cosméticos, y otras composiciones.
El pentosano polisulfato de la presente invención es particularmente útil como principio activo de un medicamento.
Los ejemplos de medicamentos incluyen medicamentos para prevenir y/o tratar una enfermedad provocada por un aumento anormal de la función de f GF-2.
El FGF-2 (factor básico de crecimiento de fibroblastos) es uno de los factores de crecimiento, y es segregado a partir de diversas células. El FGF-2 está profundamente implicado en la proliferación y diferenciación celulares en las etapas de desarrollo, y muestra una alta expresión durante la reparación de tejidos in vivo. Además, el FGF-2 está implicado en la angiogénesis anormal, y presenta potentes efectos promotores del crecimiento y la migración en las células endoteliales vasculares. Es conocido que el FGF-2, que presenta estas funciones, está implicado en enfermedades, tales como tumores. Asimismo se ha aclarado que el FGF-2, que promueve la angiogénesis y la destrucción ósea, es una molécula clave implicada en la patología en artritis reumatoide crónica. Se ha dado a conocer una concentración particularmente alta de FGF-2 en suero en tumores con muchos vasos sanguíneos, tal como el cáncer de riñón. El FGF-2 asimismo está presente en diversos otros tumores, tales como cáncer de próstata, cáncer de mama, y cáncer de pulmón.
El FGF-2 se une a un receptor de FGF (FGFR), que induce la expresión de diversas citocinas y genes receptores. El FGF-2 presenta una región de unión a heparina, y se une a heparina y a sulfato de heparano. Se considera que cuando se une a FGFR, el FGF-2 segregado a partir de una célula se une primero a un sulfato de heparano de una matriz extracelular, se concentra, y se protege de la proteasa. Por lo tanto, la actividad de inhibición de la unión
entre FGF-2 y sulfato de heparano puede ser un índice para determinar el efecto de prevención y/o tratamiento de una enfermedad provocada por un aumento anormal de la función de FGF-2.
Como se muestra en los ejemplos, el pentosano polisulfato presenta la actividad de inhibir la unión entre el FGF-2 y el sulfato de heparano; y esta actividad inhibidora es alta cuando el pentosano polisulfato presenta un contenido de ácido urónico de 7.0 a 15.0% en masa, y un contenido de grupos acetilo de 0 a 2.0% en masa. Por lo tanto, el pentosano polisulfato de la presente invención es particularmente útil para prevenir y/o tratar enfermedades causadas por un aumento anormal de la función de FGF-2.
Los ejemplos específicos de aumento anormal de la función de FGF-2 incluyen angiogénesis anormal por FGF-2. El aumento anormal de la función de FGF-2 se puede determinar, por ejemplo, usando como índice un aumento en la concentración de FGF-2 en suero.
Los ejemplos específicos de enfermedades causadas por un aumento anormal de la función de FGF-2 incluyen tumores, inflamación crónica tal como artritis, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias tales como cistitis, displasia cardíaca, displasia vascular, displasia esquelética, psoriasis, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad periodontal, esclerodermia, glaucoma neovascular, y similares.
El pentosano polisulfato de la presente invención asimismo es útil como principio activo de un medicamento para prevenir y/o tratar la cistitis, particularmente la cistitis intersticial.
La forma de dosificación del medicamento de la presente invención no está particularmente limitada, y el medicamento puede administrarse por vía oral o parenteral. Preferentemente, el medicamento puede administrarse por vía parenteral mediante inyección o infusión intravenosa.
El medicamento de la presente invención puede consistir únicamente en pentosano polisulfato, que es un principio activo. Preferentemente, sin embargo, pueden añadirse al pentosano polisulfato uno o más aditivos farmacológica y farmacéuticamente aceptables apropiados para proporcionar un medicamento en una forma bien conocida por los expertos en la materia.
Los ejemplos de aditivos farmacológica y farmacéuticamente aceptables incluyen excipientes, disgregantes o auxiliares de la disgregación, aglutinantes, lubricantes, agentes de recubrimiento, pigmentos, diluyentes, bases, solubilizantes o auxiliares de la disolución, agentes isotonizantes, amortiguadores, ajustadores del pH, estabilizantes, propulsores, adhesivos, y similares.
Los ejemplos de preparaciones farmacéuticas adecuadas para administración oral incluyen comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos finos, gránulos, líquidos, jarabes, y similares. Los ejemplos de formulaciones para administración parenteral incluyen formulaciones inyectables, infusiones por goteo, supositorios, inhalantes, parches, y similares. Para preparar formulaciones adecuadas para administración oral, administración transdérmica, o administración transmucosa, por ejemplo, se pueden añadir los siguientes aditivos farmacológica y farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de aditivos incluyen excipientes tales como glucosa, lactosa, D-manitol, almidón, y celulosa cristalina; disgregantes o auxiliares de la disgregación tales como carboximetilcelulosa, almidón, y carboximetilcelulosa cálcica; aglutinantes tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, y gelatina; lubricantes tales como estearato de magnesio y talco; agentes de revestimiento tales como hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa, polietilenglicol, y óxido de titanio; y bases tales como vaselina, parafina líquida, polietilenglicol, gelatina, caolín, glicerina, agua purificada, y grasa dura. Otros ejemplos incluyen propulsores tales como clorofluorocarbono, éter dietílico, y gas comprimido; adhesivos tales como poliacrilato de sodio, alcohol polivinílico, metilcelulosa, poliisobutileno, y polibuteno; y tela base tal como tela de algodón y lámina de plástico. Las preparaciones farmacéuticas se pueden formar usando tales aditivos para preparaciones farmacéuticas.
Para preparar preparaciones farmacéuticas adecuadas para inyección o infusión, por ejemplo, se pueden añadir los siguientes aditivos para preparaciones farmacéuticas. Los ejemplos de aditivos usables incluyen agentes solubilizantes o auxiliares solubilizantes que pueden formar formulaciones inyectables acuosas o listas para uso, tales como agua destilada para inyección, disolución salina, y propilenglicol; agentes isotonizantes tales como glucosa, cloruro de sodio, D-manitol, y glicerina; amortiguadores tales como fosfatos (por ejemplo, hidrogenofosfato disódico y dihidrogenofosfato sódico), citrato, y acetato; y reguladores del pH tales como ácidos inorgánicos, ácidos orgánicos, bases inorgánicas, y bases orgánicas.
Como se describe a continuación, el pentosano polisulfato de la presente invención presenta una mayor capacidad de amortiguación del pH que el pentosano polisulfato que presenta un contenido de ácido urónico más bajo. Por lo tanto, cuando es necesario ajustar el pH, por ejemplo cuando el pentosano polisulfato de la presente invención se va a proporcionar en forma de una preparación líquida, una formulación inyectable, una infusión por goteo, o similar, no es necesario utilizar un ajustador del pH, o se puede reducir la cantidad de ajustador del pH usada.
La dosis del medicamento de la presente invención no está particularmente limitada, y puede seleccionarse apropiadamente según la forma de administración; la edad, gravedad de la enfermedad, síntomas, y peso corporal del paciente; y otras afecciones. Por ejemplo, cuando se administra por vía intravenosa, subcutánea, o intramuscular, el medicamento puede administrarse en una cantidad de 0.1 a 20 mg/kg, preferentemente 0.2 a 10 mg/kg, por día para un adulto, en términos del principio activo.
Utilización de pentosano polisulfato: anticoagulante
El pentosano polisulfato de la presente invención se puede utilizar como principio activo de un anticoagulante.
Los anticoagulantes que contienen el pentosano polisulfato de la presente invención se pueden proporcionar no solo como medicamentos, sino asimismo como agentes de tratamiento de superficies para dispositivos médicos o materiales médicos. Por ejemplo, tales anticoagulantes se pueden utilizar como agentes de tratamiento de superficie para órganos artificiales implantables, vasos sanguíneos artificiales, catéteres, endroprótesis, bolsas de sangre, lentes de contacto, lentes intraoculares, e instrumentos quirúrgicos auxiliares. Los ejemplos de métodos para inmovilizar la composición farmacéutica sobre la superficie de un dispositivo médico o un material médico incluyen un método que comprende poner la composición farmacéutica en contacto con el dispositivo médico o el material médico, e irradiar la parte de contacto con radiación.
Utilización de pentosano polisulfato: amortiguador del pH
Como se muestra en los ejemplos, el pentosano polisulfato de la presente invención presenta una mayor capacidad de amortiguación del pH que el pentosano polisulfato que presenta un contenido de ácido urónico más bajo. Por lo tanto, el pentosano polisulfato de la invención se puede utilizar como agente amortiguador del pH. El pentosano polisulfato de la presente invención muestra una acción amortiguadora para mantener el pH en el intervalo de pH 4 a pH 6. Por ejemplo, una formulación inyectable que presenta un pH inferior a 4 provoca dolor a un paciente. El pentosano polisulfato de la presente invención es un principio activo de un medicamento, y asimismo puede funcionar como ajustador del pH en una formulación inyectable. El pentosano polisulfato de la presente invención puede utilizarse para alimentos, medicamentos, y cualquier otra composición cuyo pH deba mantenerse en el intervalo de pH 4 a pH 6 desde el punto de vista de la estabilización y prevención de la degradación.
Cuando una composición, tal como una disolución acuosa, contiene el pentosano polisulfato de la presente invención como agente amortiguador del pH, la concentración de pentosano polisulfato es preferentemente 10 a 500 mg/ml, y más preferentemente 50 a 300 mg/ml.
Método para producir pentosano polisulfato
El pentosano polisulfato de la presente invención se puede obtener, por ejemplo, mediante un método para producir pentosano polisulfato, comprendiendo el método la etapa I de obtener un xilooligosacárido ácido a partir de una materia prima derivada de plantas, y la etapa II de obtener pentosano polisulfato a partir del xilooligosacárido ácido; y comprendiendo además una etapa de desacetilación. En este método, la etapa I incluye una etapa de despolimerización de una materia prima derivada de plantas. Dado que el método comprende, en este orden, la etapa de despolimerizar una materia prima derivada de plantas y la etapa de sulfatación, el método puede producir eficientemente pentosano polisulfato. El método para producir pentosano polisulfato puede incluir además una etapa de desacetilación. Al incluir una etapa de desacetilación, el método puede producir un pentosano polisulfato que presenta un bajo contenido de grupos acetilo.
Materia prima derivada de plantas
El xilooligosacárido ácido se puede obtener despolimerizando una materia prima derivada de plantas. Los ejemplos de materias primas derivadas de plantas incluyen materias primas derivadas de madera, materias primas derivadas de semillas, materias primas derivadas de granos, materias primas derivadas de frutas, y similares. Además, los ejemplos de materias primas derivadas de plantas que se pueden utilizar incluyen algodones tales como borra de algodón y hebra de algodón; plantas herbáceas tales como kenaf, cáñamo, ramio, y paja de arroz; y similares. Como materia prima derivada de plantas, asimismo se pueden utilizar en combinación las materias primas mencionadas anteriormente derivadas de diversas fuentes.
Entre éstas, las materias primas derivadas de la madera se utilizan preferentemente como materia prima derivada de plantas. Los ejemplos de materias primas derivadas de la madera utilizables incluyen materias primas de madera tales como maderas blandas y duras. La materia prima derivada de la madera es preferentemente por lo menos una seleccionada de entre maderas blandas y duras; y se utilizan más preferentemente maderas duras. La materia prima derivada de la madera puede ser una mezcla de madera blanda y dura. Asimismo se puede utilizar una corteza como materia prima derivada de la madera.
Los ejemplos de maderas duras incluyen haya, Eucalyptus globulus, Eucalyptus grandis, Eucalyptus urograndis, Eucalyptus pellita, Eucalyptus braciana, Acacia mearnsii, y similares. Los ejemplos de maderas blandas incluyen cedro japonés, ciprés japonés, pino, hiba, tsuga japonesa, y similares.
La materia prima derivada de la madera presenta preferentemente una densidad relativa de 450 kg/m3 o más y 700 kg/m3 o menos, y más preferentemente 500 kg/m3 o más y 650 kg/m3 o menos. Cuando la materia prima derivada de la madera presenta una densidad relativa dentro del intervalo descrito anteriormente, la eficiencia de producir xilooligosacárido ácido puede mejorarse aún más.
La materia prima derivada de la madera es preferentemente astillas de madera obtenidas triturando una o más de las maderas mencionadas anteriormente. Cuando se utilizan astillas de madera como materia prima derivada de plantas, la despolimerización de una materia prima derivada de plantas se puede realizar de manera eficiente, y se puede mejorar la eficiencia de producción de xilooligosacárido ácido.
Etapa I
Etapa de despolimerización
La etapa I incluye una etapa de despolimerizar una materia prima derivada de plantas. En la etapa de despolimerizar una materia prima derivada de plantas, la materia prima derivada de plantas se descompone química y/o físicamente para producir un xilooligosacárido ácido. Los ejemplos de la etapa de descomposición química y/o física incluyen una etapa de tratamiento térmico, una etapa de tratamiento con álcali, una etapa de tratamiento con ácido, una etapa de tratamiento con enzimas, una etapa de tratamiento con líquido iónico, una etapa de tratamiento catalítico, y similares. Entre estas etapas, la etapa de despolimerización es preferentemente una etapa de tratamiento térmico o una etapa de tratamiento enzimático; y es más preferentemente una etapa de tratamiento térmico. La etapa de tratamiento térmico puede ser una etapa de calentamiento y presurización. La etapa de despolimerización se realiza preferentemente en condiciones no alcalinas (a pH 9 o menos, y preferentemente pH 8 o menos).
La etapa de tratamiento térmico es una etapa de calentar una materia prima derivada de plantas en presencia de una disolución. Dado que la materia prima derivada de plantas se hidroliza en dicha etapa de tratamiento térmico, la etapa de tratamiento térmico a veces se denomina etapa de tratamiento de hidrólisis o etapa de tratamiento previo a la hidrólisis. La disolución usada en la etapa de tratamiento térmico es preferentemente agua. La relación (relación en masa) de agua a la materia prima derivada de plantas está preferentemente en el intervalo de 1:1 a 1:10. Cuando la relación de agua a la materia prima derivada de plantas se ajusta dentro del intervalo descrito anteriormente, la reacción de hidrólisis se puede realizar de manera eficiente. El agua usada en la etapa de tratamiento térmico puede ser agua añadida por separado de la materia prima derivada de plantas; o una parte del agua puede ser agua contenida originalmente en la materia prima derivada de plantas.
En la etapa de tratamiento térmico, asimismo se pueden añadir otras sustancias químicas, además de la materia prima derivada de plantas y el agua. Los ejemplos de tales otras sustancias químicas incluyen álcalis, ácidos, y agentes quelantes. Además, asimismo se pueden añadir sustancias químicas que ayuden directa o indirectamente a la despolimerización de los polisacáridos, tales como inhibidores de incrustaciones, agentes de control de la brea, y líquidos iónicos.
La etapa de tratamiento térmico es una etapa de calentar una materia prima derivada de plantas en presencia de agua. La temperatura de calentamiento (temperatura del líquido) en esta etapa es preferentemente 30°C o superior, más preferentemente 50°C o superior, incluso más preferentemente 75°C o superior, aún incluso más preferentemente 90°C o superior, particularmente de manera preferida 100°C o superior, y todavía más preferentemente 120°C o superior. Por otra parte, la temperatura de calentamiento (temperatura del líquido) es preferentemente 300°C o inferior, más preferentemente 250°C o inferior, e incluso más preferentemente 200°C o inferior.
El tiempo de tratamiento en la etapa de tratamiento térmico se puede determinar, según sea apropiado, según la temperatura de tratamiento. El tiempo de tratamiento es, por ejemplo, preferentemente 5 minutos o más, más preferentemente 10 minutos o más, y todavía más preferentemente 20 minutos o más. El factor P expresado por la siguiente fórmula es un producto de la temperatura del tratamiento térmico y el tiempo del tratamiento térmico. Resulta preferido ajustar el factor P dentro de un intervalo preferido.
En la fórmula anterior, P representa un factor P, T representa una temperatura absoluta (°C 273.5), t representa el tiempo de tratamiento térmico, y Khkt/K w c representa la tasa relativa de hidrólisis de los enlaces glucosídicos.
En la etapa de tratamiento térmico, el factor P se ajusta preferentemente en 200 o más, más preferentemente 250 o más, e incluso más preferentemente 300 o más. Por otra parte, el factor P es preferentemente 1000 o menos. En la etapa de tratamiento térmico, el factor P se ajusta según corresponda para que el grado medio de polimerización y el peso molecular del xilooligosacárido ácido puedan estar dentro de los intervalos deseados, por lo que se puede ajustar el peso molecular del pentosano polisulfato obtenido.
En la etapa de tratamiento térmico, la disolución que contiene una materia prima derivada de plantas presenta preferentemente un pH de 9 o menos, más preferentemente un pH de 8 o menos, e incluso más preferentemente un pH de 7 o menos. Es decir, la etapa de tratamiento térmico se realiza preferentemente en condiciones no alcalinas. Los valores de pH descritos anteriormente se refieren al pH de la disolución antes del tratamiento térmico.
En la etapa de tratamiento térmico, un ácido derivado de la materia prima puede disociarse, y la hidrólisis ácida puede proceder por lo menos parcialmente. Los ejemplos de ácidos derivados de materias primas vegetales incluyen ácidos orgánicos, tales como ácido acético y ácido fórmico. En este caso, el pH de la disolución que contiene una materia prima derivada de plantas se reduce aún más después de la hidrólisis ácida.
El método para producir pentosano polisulfato comprende preferentemente una etapa de tratamiento térmico como primera etapa. Esto puede mejorar la eficiencia de producir xilooligosacárido ácido y mejorar aún más la eficiencia de producir pentosano polisulfato. Cuando el método incluye una etapa de tratamiento térmico como primera etapa, el número de etapas necesarias para producir xilooligosacárido ácido puede reducirse significativamente, en comparación con los métodos convencionales. Al incluir un tratamiento térmico en condiciones no alcalinas como primera etapa, el método puede producir eficazmente xilooligosacárido ácido con coloración suprimida, debido a que el xilooligosacárido ácido no está sustituido con ácido hexenurónico.
La etapa de despolimerización es preferentemente una etapa de tratamiento térmico; sin embargo, puede ser una etapa distinta de la etapa de tratamiento térmico. Por ejemplo, cuando la etapa de despolimerización es una etapa de tratamiento enzimático, la etapa de despolimerización incluye una etapa de mezclar una materia prima derivada de plantas con una enzima. Los ejemplos de enzimas usables incluyen hemicelulasa y similares. Los ejemplos específicos incluyen preparaciones enzimáticas comercialmente disponibles, tales como Cellulosin HCl00 (nombre comercial, fabricado por HBI Enzymes Inc.), Cellulosin TP25 (nombre comercial, fabricado por HBI Enzymes Inc.), Cellulosin HC (nombre comercial, fabricado por HBI Enzymes Inc.), Cartazyme (nombre comercial, fabricado por Clariant AG), Ecopulp (nombre comercial, fabricado por Rohm Enzyme GmbH), Sumizyme (nombre comercial, fabricado por Shin Nihon Chemicals Corporation), Pulpzyme (fabricado por Novo Nordisk), y Multifect 720 (genencor); y xilanasa producida por microorganismos pertenecientes al género Trichoderma, género Thermomyces, género Aureobasidium, género Streptomyces, género Aspergillus, género Clostridium, género Bacillus, género Thermotoga, género Thermoascus, género Cardoceram, género Thermomonospora, o similares.
En la etapa de tratamiento enzimático, se añade una enzima a una disolución preparada al mezclar una materia prima derivada de plantas con agua. La temperatura de la disolución durante este tratamiento es preferentemente 10°C o superior y 90°C o inferior, y más preferentemente 30°C o superior y 60°C o inferior. La temperatura de la disolución es preferentemente una temperatura próxima a la temperatura óptima de la enzima usada. El pH de la disolución asimismo se ajusta preferentemente a un intervalo en el que se potencia la actividad de la enzima. Por ejemplo, el pH de la disolución se ajusta preferentemente a un pH de 3 o más y un pH de 10 o menos.
Cuando la etapa de despolimerización es una etapa de tratamiento con álcali o una etapa de tratamiento con ácido, la etapa de despolimerización comprende una etapa de mezclar una materia prima derivada de plantas con una disolución alcalina o una disolución ácida. En la etapa de tratamiento con álcali, se añade preferentemente hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. En la etapa de tratamiento con ácido, se añade preferentemente ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, o similares. Asimismo en estos casos se podrá realizar calentamiento o presurización, según sea apropiado.
Cuando la etapa de despolimerización es por lo menos una seleccionada de una etapa de tratamiento enzimático, una etapa de tratamiento con álcali, y una etapa de tratamiento con ácido, el método de producción puede comprender además, después de la etapa de tratamiento, una etapa de compresión, una etapa de extracción, una etapa de calentamiento, una etapa de filtración, una etapa de separación, una etapa de purificación, una etapa de concentración, una etapa de desalinización, o similares. El método puede comprender además una etapa de reducción del peso molecular realizada después de la etapa de tratamiento. Los ejemplos de otras etapas incluyen las etapas descritas en el documento JP2003-183303A.
Etapa de filtración
La etapa I puede comprender además una etapa de filtración realizada después de la etapa de despolimerización descrita anteriormente. En la etapa de filtración, la mezcla de reacción se separa en sólidos de la materia prima
derivada de plantas, y una disolución distinta de los sólidos. Más específicamente, cuando la etapa I incluye una etapa de filtración realizada después de la etapa de despolimerización, el producto de reacción se separa en sólidos, que se usan como materia prima de pulpa, y un filtrado. Los sólidos usados como materia prima de pulpa se someten a una etapa de digestión o similar como etapa posterior, para proporcionar una materia prima de celulosa (pulpa en disolución).
El filtrado recuperado se puede separar en una capa gaseosa y una capa líquida. Dado que la capa gaseosa contiene una gran cantidad de furfurales, los furfurales se pueden aislar recogiendo estos furfurales de la capa gaseosa. Por otro lado, la capa líquida contiene una gran cantidad de hemicelulosa que incluye xilooligosacárido ácido y xilooligosacárido neutro. En la etapa que se describe a continuación, el xilooligosacárido ácido contenido en esta capa líquida se puede separar y purificar.
Etapa de separación y purificación
La etapa I puede comprender además una etapa de separación y purificación realizada después de la etapa de despolimerización. Cuando la etapa I comprende la etapa de filtración descrita anteriormente, una etapa de separación y purificación se proporciona preferentemente después de la etapa de filtración.
La etapa I puede incluir una etapa de separación y purificación inmediatamente después de la etapa de despolimerización. Sin embargo, la etapa I incluye preferentemente una etapa de filtración realizada después de la etapa de despolimerización; e incluye una etapa de separar el xilooligosacárido ácido del filtrado obtenido, y purificar el xilooligosacárido neutro. La etapa de filtración se puede proporcionar como parte de la etapa de separación y purificación; o puede proporcionarse como una etapa que es independiente de la etapa de separación y purificación. La etapa de separación y purificación es una etapa de separar y purificar xilooligosacárido ácido. Dado que el filtrado obtenido en la etapa de filtración contiene diversos sacáridos, tal como xilooligosacárido neutro, además de xilooligosacárido ácido, la etapa de separación y purificación es asimismo una etapa de eliminar tales xilooligosacáridos distintos del xilooligosacárido ácido.
En la etapa de separación y purificación, se usan preferentemente, por ejemplo, cromatografía de intercambio iónico, cromatografía de afinidad, filtración en gel, tratamiento de intercambio iónico, tratamiento con membrana NF, tratamiento con membrana UF, tratamiento con membrana RO, tratamiento con carbón activado, o métodos similares. En la etapa de separación y purificación, asimismo resulta preferido realizar los métodos anteriores en combinación. En particular, cuando se realiza cromatografía de intercambio iónico en la separación y purificación, el xilooligosacárido ácido puede separarse y purificarse selectivamente. En la cromatografía de intercambio iónico, se adsorbe xilooligosacárido ácido; en consecuencia, el xilooligosacárido ácido puede obtenerse principalmente del líquido de azúcar (filtrado). Más específicamente, el líquido de azúcar se trata primero con una resina de intercambio catiónico fuerte para eliminar los iones metálicos del líquido de azúcar. Posteriormente, usando una resina de intercambio aniónico fuerte, los iones de sulfato o similares se eliminan del líquido de azúcar. El líquido de azúcar resultante se trata con una resina de intercambio aniónico débil para adsorber xilooligosacárido ácido sobre la resina. Una disolución de xilooligosacárido ácido con menos impurezas se puede obtener eluyendo el oligosacárido ácido adsorbido en la resina con una sal de baja concentración (por ejemplo, NaCl, CaCh, KCl, o MgCh).
Etapa de concentración
La etapa I puede comprender además una etapa de concentración. La etapa de concentración se proporciona preferentemente, por ejemplo, después de la etapa de filtración, y antes de la etapa de separación y purificación. Cuando la etapa I incluye dicha etapa de concentración, la etapa de separación y purificación se puede realizar de manera más eficiente, aumentando así la eficiencia de producción de pentosano polisulfato.
Los ejemplos de la etapa de concentración incluyen una etapa de tratamiento con membrana usando una membrana NF, una membrana de ultrafiltración, una membrana de ósmosis inversa, o similares; una etapa de concentración usando evaporación, etc.; y similares.
En la etapa de concentración, la disolución se concentra preferentemente, de modo que el contenido de xilooligosacárido ácido es 10% o más y 80% o menos, y más preferentemente 20% o más y 60% o menos, basado en la masa total del concentrado.
Etapa de deshidratación
En la etapa I, el xilooligosacárido ácido puede obtenerse en forma de una disolución de xilooligosacárido ácido; o puede someterse a una etapa de deshidratación, y así obtenerse en forma de un concentrado de xilooligosacárido ácido o un polvo de xilooligosacárido ácido. Cuando se va a producir un polvo de xilooligosacárido ácido, el método de producción comprende además preferentemente una etapa de pulverización realizada después de la etapa de separación y purificación. Cuando se incluye una etapa de deshidratación en la presente invención, la sulfatación en la etapa de sulfatación que se describe a continuación se puede realizar de manera más eficaz.
En la etapa de pulverización, la disolución de xilooligosacárido ácido obtenida en la etapa de separación y purificación se trata, por ejemplo, utilizando un secador por aspersión, una máquina de liofilización, una máquina de secado por aire caliente, o un disolvente orgánico soluble en agua, para así obtener un polvo de xilooligosacárido ácido.
Etapa II
Etapa de sulfatación
El xilooligosacárido ácido obtenido en la etapa I se sulfata en la etapa II para obtener así pentosano polisulfato. Es decir, la etapa II comprende una etapa de sulfatación.
El grado medio de polimerización del xilooligosacárido ácido que se debe sulfatar se ajusta preferentemente, según sea apropiado, en función del peso molecular del pentosano polisulfato a obtener como producto final.
El grado medio de polimerización de los xilooligosacáridos ácidos se puede calcular dividiendo la cantidad total de azúcar del xilooligosacárido ácido entre la cantidad de azúcar reductor. En el cálculo de la cantidad total de azúcar, en primer lugar, una disolución de xilooligosacárido ácido se mantiene a 50°C y se centrifuga a 15000 rpm durante 15 minutos. Posteriormente, la cantidad total de azúcar del sobrenadante se cuantifica mediante el método de fenol-ácido sulfúrico (“Kangento no Teiryo-Ho (Método de cuantificación del azúcar reductor)”; publicado por Gakkai Shuppan Center). La curva de calibración que se debe utilizar en la cuantificación se produce usando D-xilosa (Wako Pure Chemical Industries, Ltd ). La cantidad de azúcar reductora se cuantifica mediante el método de Somogyi-Nelson (“Kangento no Teiryo-Ho (Método de cuantificación del azúcar reductor)”; publicado por Gakkai Shuppan Center). La curva de calibración que se debe utilizar en esta cuantificación asimismo se produce usando D-xilosa (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
En la etapa de sulfatación, se añade ácido sulfúrico o un derivado de ácido sulfúrico a la disolución de xilooligosacárido ácido para sulfatar xilooligosacárido ácido. Los ejemplos de derivados del ácido sulfúrico incluyen complejo de trióxido de azufre y piridina, ácido clorosulfónico, y similares. En esta etapa, la concentración de la disolución de xilooligosacárido ácido es preferentemente 0.1% en masa o más y 20% en masa o menos, y el ácido sulfúrico se añade preferentemente a la disolución de xilooligosacárido ácido que presenta tal concentración en una cantidad de 0.1% en masa o más y 50% en masa o menos. La disolución de xilooligosacárido ácido después de la adición de ácido sulfúrico presenta preferentemente un pH de 1 o más y 9 o menos.
Etapa de purificación posterior a la sulfatación
La etapa II puede comprender además una etapa de purificación posterior a la sulfatación realizada después de la sulfatación. Cuando la etapa II incluye una etapa de purificación posterior a la sulfatación, se puede obtener un pentosano polisulfato de alta pureza.
En la etapa de purificación posterior a la sulfatación, se utiliza preferentemente, por ejemplo, centrifugación, filtración por membrana, diálisis, tratamiento con disolvente orgánico soluble en agua, tratamiento con carbón activado, o métodos similares. Entre estos, se usan preferentemente el tratamiento con disolventes orgánicos solubles en agua y el tratamiento con carbón activado, debido a que el pentosano polisulfato sulfonado se puede separar y purificar selectivamente.
Etapa de pulverización
En la etapa II, el pentosano polisulfato sulfatado se puede obtener en forma de una disolución de pentosano polisulfato; o puede someterse a una etapa de pulverización, y así obtenerse en forma de polvo de pentosano polisulfato. Cuando se va a producir un polvo de pentosano polisulfato, la etapa II incluye además preferentemente una etapa de pulverización realizada después de la etapa de purificación posterior a la sulfatación.
En la etapa de pulverización, la disolución de pentosano polisulfato obtenida en la etapa de purificación posterior a la sulfatación se puede tratar, por ejemplo, usando un secador por aspersión, una máquina de liofilización, una máquina de secado por aire caliente, un disolvente orgánico soluble en agua, o similares, para obtener así un polvo de pentosano polisulfato.
El pentosano polisulfato se obtiene realizando la etapa II descrita anteriormente. El pentosano polisulfato así obtenido presenta preferentemente un contenido de azufre de 10% en masa o más a 20% en masa o menos, basado en la masa total del pentosano polisulfato. El contenido de azufre del pentosano polisulfato se puede medir mediante el método de combustión en matraz de oxígeno de los Ensayos Generales de la Farmacopea Japonesa.
Etapa de desacetilación
En la producción de pentosano polisulfato, se realiza preferentemente la desacetilación. La etapa de desacetilación se realiza preferentemente en cualquier etapa después de la etapa de despolimerización. La etapa de desacetilación puede reducir el contenido de grupos acetilo del pentosano polisulfato. Específicamente, la etapa de desacetilación es una etapa de añadir una base a una disolución que contiene una sustancia obtenida de una materia prima derivada de plantas, tal como xilooligosacárido ácido (asimismo denominada en la presente memoria como una “disolución que contiene xilooligosacárido ácido o similar”), a fin de ajustar la disolución a pH 11 o más. En la etapa de desacetilación, la disolución obtenida después de la despolimerización, el filtrado obtenido por la etapa de filtración, la disolución que contiene xilooligosacárido ácido después de la etapa de separación y purificación y antes de la etapa de sulfatación, la disolución que contiene xilooligosacárido ácido después de la etapa de sulfatación (pentosano polisulfato), o similares, pueden ajustarse a un pH de 11 o más. Entre estas disoluciones, cuando la disolución que contiene xilooligosacárido ácido después de la etapa de separación y purificación y antes de la etapa de sulfatación se ajusta a pH 11 o más, se puede obtener un pentosano polisulfato que presenta una calidad estable y un contenido reducido de grupos acetilo, y asimismo se pueden sulfatar los sitios en los que estaban unidos los grupos acetilo. Por lo tanto, se puede aumentar la eficiencia de sulfatación, y por lo tanto la eficiencia de producción de pentosano polisulfato. Cuando la disolución que contiene xilooligosacárido obtenida después de la etapa de sulfatación (pentosano polisulfato) se ajusta a pH 11 o más, la etapa de purificación se puede realizar de manera más eficiente. La disolución que contiene xilooligosacárido ácido o similar es preferentemente una disolución acuosa. La disolución que contiene xilooligosacárido ácido asimismo puede denominarse en la presente memoria como la disolución de xilooligosacárido ácido.
El pH aplicado en la etapa de desacetilación es preferentemente pH 11 a 14, y más preferentemente pH 12 a 13. La disolución que se va a someter a la etapa de desacetilación se mantiene preferentemente a pH 11 o más durante 0.5 horas o más, más preferentemente a pH 11 o más durante 1.0 hora o más, incluso más preferentemente a pH 11 o más durante 2.0 horas o más, y particularmente de manera preferida a pH 11 o más durante 3.0 horas o más. En particular, cuando el pH es inferior a 12, la disolución se mantiene preferentemente durante 1.0 hora o más. Las condiciones particularmente preferidas pueden ser, por ejemplo, condiciones en las que la disolución se mantiene a un pH de 12 a 13 durante 3 horas o más.
Mientras la disolución se mantiene en el intervalo de pH descrito anteriormente, la disolución se agita preferentemente. La temperatura aplicada mientras la disolución se mantiene en el intervalo de pH descrito anteriormente no está particularmente limitada, pero es preferentemente la temperatura ambiente.
En la etapa de desacetilación, se puede añadir una base a una disolución que se va a someter a la etapa de desacetilación (una disolución que contiene xilooligosacárido ácido o similar). La base que se debe añadir no está particularmente limitada, siempre que se pueda conseguir el pH deseado. La base es preferentemente hidróxido de sodio.
La etapa de desacetilación puede comprender una etapa de ajuste del pH de ajustar, a menos de pH 11, el pH de una disolución que presenta un pH de 11 o más, que resulta de la adición de una base después de mantenerse en el pH descrito anteriormente. En la etapa de ajuste del pH, la disolución se puede ajustar, por ejemplo, a pH 9 o menos, pH 8 o menos, pH 7 o menos, pH 6 o menos, pH 5 o menos, o pH 4 o menos. El ajuste se puede realizar añadiendo un ácido. Los ejemplos de ácidos usables incluyen ácido clorhídrico.
La etapa de desacetilación comprende preferentemente una etapa de desalinización realizada después de la etapa de ajuste del pH. La desalinización se puede realizar, por ejemplo, usando una membrana de diálisis o una membrana NF.
La etapa de desacetilación puede comprender además una etapa de pulverización del producto obtenido para el tratamiento posterior.
Otras etapas
Etapa de ajuste del peso molecular
El método para producir pentosano polisulfato puede comprender además una etapa de ajuste del peso molecular entre la etapa I y la etapa II. Cuando el método para producir pentosano polisulfato incluye una etapa de desacetilación, la etapa de ajuste del peso molecular se puede realizar antes o después de la etapa de desacetilación. En la etapa de ajuste del peso molecular, se ajusta el peso molecular del xilooligosacárido ácido obtenido en la etapa I. Por ejemplo, en la etapa de ajuste del peso molecular, se puede reducir el peso molecular del xilooligosacárido ácido.
En la etapa de ajuste del peso molecular, un pentosano polisulfato que presente un peso molecular medio en peso de 1000 o más y 5000 o menos se puede obtener llevando a cabo, por ejemplo, tratamiento con ácido, tratamiento con álcali, tratamiento con enzima, tratamiento con membrana NF, tratamiento con membrana UF, tratamiento de
membrana RO, tratamiento de filtración en gel, tratamiento con carbón activado, tratamiento de intercambio iónico, tratamiento de electrodiálisis, o similares. Asimismo es posible utilizar un método de recogida selectiva de pentosano polisulfato que presente un peso molecular medio ponderado deseado mediante la realización de un tratamiento con membrana o similar en la etapa de ajuste del peso molecular.
Etapa de separación y purificación posterior al ajuste del peso molecular
El método para producir pentosano polisulfato puede comprender además una etapa de separación y purificación posterior al ajuste del peso molecular realizada después de la etapa de ajuste del peso molecular. Los ejemplos de la etapa de separación y purificación posterior al ajuste del peso molecular pueden incluir filtración en gel, tratamiento de intercambio iónico, tratamiento con membrana NF, tratamiento con membrana UF, tratamiento con membrana RO, tratamiento con electrodiálisis, tratamiento con carbón activado, tratamiento con disolventes orgánicos solubles en agua, tratamiento cromatográfico, y similares. Cuando el método de producción incluye tal etapa de separación y purificación posterior al ajuste del peso molecular, el xilooligosacárido ácido que presenta un peso molecular deseado obtenido en la etapa de ajuste del peso molecular se puede recoger selectivamente, y se puede obtener de manera eficiente pentosano polisulfato que presenta una distribución estrecha del peso molecular.
Ejemplos
Las características de la presente invención se describen a continuación con mayor detalle haciendo referencia a los ejemplos de producción.
Producción de xilooligosacárido ácido (1)
Se añadieron cincuenta partes en masa de agua a 10 partes en masa de astillas de madera (madera dura), y se realizó un tratamiento térmico a 165°C durante 3 horas. A continuación, la mezcla resultante se sometió a una separación sólido-líquido utilizando una prensa de tornillo (fabricada por Shinryo Seisakusho: 250 * 1000 SPH-EN), y se recuperó el filtrado. El filtrado se filtró a través de un filtro de bolsa con un tamaño micrométrico de 1 μm (fabricado por ISP Filters). Después de añadir 5 partes en masa de carbón activado (PM-SX; fabricado por Mikura Kasei Kabushiki Kaisha) para tratar el filtrado a 50°C durante 2 horas, la mezcla resultante, incluido el carbón activado, se filtró nuevamente a través de un filtro cerámico con un tamaño micrométrico de 0.2 μm (fabricado por Nihon Pall Co., Ltd.) para recuperar un filtrado transparente. Después de que el filtrado transparente se concentrara 20 veces con una membrana de ósmosis inversa (NTR-7450; fabricada por Nitto Denko Corporation) para obtener un líquido de azúcar concentrado, el líquido de azúcar concentrado se hizo pasara SV 1.5 a través de un sistema de resina de intercambio iónico de tipo de 4 lechos y 4 torres que consiste en una resina catiónica fuerte (PK-218; fabricada por Mitsubishi Chemical Corporation), una resina aniónica débil (WA30; fabricada por Mitsubishi Chemical Corporation), una resina catiónica fuerte (PK-218; fabricada por Mitsubishi Chemical Corporation), y una resina aniónica débil (WA30; fabricada por Mitsubishi Chemical Corporation). El xilooligosacárido ácido se adsorbió de este modo sobre la resina aniónica débil de la segunda y cuarta torres. A continuación, se hizo pasar una disolución acuosa de cloruro sódico 50 mM a través de la segunda y cuarta torre a SV 1.5 para recuperar una disolución de xilooligosacárido ácido. Se añadió hidróxido de sodio a la disolución de xilooligosacárido ácido obtenida para alcanzar un pH de 13, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas para la desacetilación. Después de añadir ácido clorhídrico a la disolución resultante para lograr un pH de menos de 5 y de realizar la desalinización usando una membrana de diálisis (Spectra/Por 7, membrana CE, MWCO 100-500; fabricada por Spectrum), la mezcla resultante se pulverizó usando una máquina de liofilización (fabricada por EYELA).
Producción de xilooligosacárido neutro
Se añadieron cincuenta partes en masa de agua a 10 partes en masa de astillas de madera (madera dura), y se realizó un tratamiento térmico a 165°C durante 3 horas. A continuación, la mezcla resultante se sometió a una separación sólido-líquido usando una prensa de tornillo (fabricada por Shinryo Seisakusho: 250 * 1000 SPH-EN), y se recuperó el filtrado. El filtrado se filtró adicionalmente a través de un filtro de bolsa con un tamaño micrométrico de 1 μm (fabricado por ISP Filters). Después de añadir 5 partes en masa de carbón activado (PM-SX; fabricado por Mikura Kasei Kabushiki Kaisha) para tratar el filtrado a 50°C durante 2 horas, la mezcla resultante, incluido el carbón activado, se filtró nuevamente a través de un filtro cerámico con un tamaño micrométrico de 0.2 μm (fabricado por Nihon Pall Co., Ltd.) para recuperar un filtrado transparente. Después de que el filtrado transparente se concentrara 20 veces con una membrana de ósmosis inversa (NTR-7450; fabricada por Nitto Denko Corporation) para obtener un líquido de azúcar concentrado, el líquido de azúcar concentrado se hizo pasar a SV 1.5 a través de un sistema de resina de intercambio iónico de tipo de 4 lechos y 4 torres que consiste en una resina catiónica fuerte (PK-218; fabricada por Mitsubishi Chemical Corporation), una resina aniónica débil (WA30; fabricada por Mitsubishi Chemical Corporation), una resina catiónica fuerte (PK-218; fabricada por Mitsubishi Chemical Corporation), y una resina aniónica débil (WA30; fabricada por Mitsubishi Chemical Corporation) para recuperar así una disolución de xilooligosacárido neutro. Se añadió hidróxido de sodio a la disolución de xilooligosacárido neutro obtenida para alcanzar un pH de 13, y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas para la desacetilación. Después de añadir ácido clorhídrico a la disolución obtenida para lograr un pH de menos de 5, y eliminar la sal obtenida usando una membrana de diálisis (Spectra/Por 7, membrana CE, MWCO 100-500; fabricada por Spectrum), la mezcla resultante se pulverizó utilizando una máquina de liofilización (fabricada por EYELA).
Producción de pentosano polisulfato sódico
Ejemplo 1 comparativo
Se colocaron 25 ml de N,N-dimetilformamida, 12.4 g de complejo de trióxido de azufre y piridina, y 1.5 g del polvo de xilooligosacárido neutro producido por el método descrito anteriormente en un matraz separable de 100 ml, y se dejó que la reacción transcurriera a 40°C durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción obtenida se añadió gota a gota a 500 ml de etanol. El precipitado generado se recogió por filtración, y se añadieron 30 ml de agua para disolver el precipitado en ella. Se añadió una disolución de hidróxido de sodio a la disolución obtenida para lograr un pH de 10. La disolución resultante se añadió gota a gota a 500 ml de etanol, y el precipitado obtenido se recogió entonces por filtración. A continuación, se añadieron 30 ml de agua para disolver el precipitado en ella; y se añadió carbón activado a la disolución y se agitó, seguido de filtración. El filtrado se concentró usando un evaporador, y se pulverizó usando una máquina de liofilización (fabricada por EYELA).
Ejemplo 2 comparativo
El pentosano polisulfato sódico se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 1 comparativo, con la excepción de que se utilizó una mezcla de 1.125 g de polvo de xilooligosacárido neutro y 0.375 g de xilooligosacárido ácido (1) en lugar de 1.5 g del polvo de xilooligosacárido neutro del ejemplo 1 comparativo.
Ejemplo 1
El pentosano polisulfato sódico se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 1 comparativo, con la excepción de que se utilizó una mezcla de 0.375 g de polvo de xilooligosacárido neutro y 1.125 g de xilooligosacárido ácido (1) en lugar de 1.5 g del polvo de xilooligosacárido neutro del ejemplo 1 comparativo.
Ejemplo 2
Se obtuvo pentosano polisulfato sódico de la misma manera que en el ejemplo 1 comparativo, con la excepción de que se utilizaron 1.5 g de xilooligosacárido ácido (1) en lugar de 1.5 g del polvo de xilooligosacárido neutro del ejemplo 1 comparativo.
Valores de propiedades físicas
El contenido de ácido urónico, el peso molecular medio, y el contenido de azufre de los polisulfatos de pentosano de los ejemplos 1 y 2 y los ejemplos 1 y 2 comparativos se midieron como sigue.
Contenido de ácido urónico
Se pesaron aproximadamente 10 mg de pentosano polisulfato sódico obtenido en cada uno de los ejemplos y ejemplos comparativos, y se disolvieron en agua destilada para obtener un volumen exactamente de 25 ml. Se colocó 1 ml de cada disolución en un tubo de ensayo. Mientras la disolución se enfriaba en agua con hielo, se añadieron y mezclaron 5 ml de una disolución de tetraborato de sodio 0.025 M en ácido sulfúrico, y la mezcla resultante se calentó en un baño de agua durante 10 minutos. Inmediatamente después del calentamiento, la mezcla resultante se enfrió con hielo, y se añadieron y mezclaron 0.2 ml de un reactivo de carbazol. La mezcla resultante se calentó en un baño de agua durante 15 minutos, y después se dejó enfriar para obtener una disolución de muestra. Por separado, se prepararon disoluciones madre patrón de ácido glucurónico en una concentración de 10 a 100 μg/ml, y se sometieron al mismo procedimiento anterior para obtener disoluciones patrón. Asimismo se sometió al mismo procedimiento 1 ml de agua destilada, y el líquido resultante se usó como control. Se midió la absorbancia a una longitud de onda de 530 nm. Se prepararon curvas de calibración a partir de la absorbancia de las disoluciones patrón, y se determinó la cantidad de ácido glucurónico (g) en los ejemplos y ejemplos comparativos. El contenido de ácido urónico (% en masa) se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula. Cuando el valor cuantitativo fue negativo, se consideró como 0%.
Contenido de ácido urónico (% en masa) = cantidad de ácido glucurónico (|jg)/(cantidad pesada de pentosano polisulfato sódico * 1/25)/10
Contenido de azufre
El contenido de azufre se midió mediante el método de combustión en matraz de oxígeno descrito en la Farmacopea Japonesa.
Peso molecular medio
El peso molecular medio en peso (Mw) del pentosano polisulfato de la presente invención se puede determinar mediante GPC (cromatografía de permeación en gel). Como columna de GPC, se pueden usar una YMC-Pack Diol-300 e YMC-Pack Diol-60 (ambas fabricadas por YMC) conectadas entre sí. La GPC se realizó, por ejemplo, en las siguientes condiciones.
Eluyente: dihidrogenofosfato potásico 25 mM/hidrogenofosfato dipotásico 25 mM/cloruro potásico 50 mM Caudal: 0.7 ml/min
Temperatura de medida: 40°C
Detector: detector de índice de refracción
Actividad inhibidora para inhibir la unión entre FGF-2 y sulfato de heparano
Se disolvieron 10 mg de pentosano polisulfato de cada uno de los ejemplos y ejemplos comparativos en 10 ml de disolución salina. Las disoluciones resultantes se mezclaron con sulfato de heparano biotinilado, y se agitaron a 37°C durante 15 minutos. Como blanco, asimismo se preparó una muestra obtenida mezclando únicamente disolución salina con sulfato de heparano biotinilado. Estas disoluciones se añadieron a una placa inmovilizada con FGF-2, y la placa se agitó a 37°C durante 15 minutos. Después de retirar las disoluciones y lavar los pocillos de la placa con Tween 20 al 0.1%/PBS tres veces, se añadió una disolución de avidina-HRP, y la placa se agitó a 37°C durante 15 minutos. Después de retirar la disolución y lavar los pocillos de la placa con Tween 20 al 0.1%/PBS tres veces, se añadió un sustrato para HRP para permitir que se desarrollara el color a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 minutos. Después de añadir y agitar una disolución para detener la reacción, se midió la absorbancia a una longitud de onda de 450 nm (A450 nm). La tasa de inhibición se calculó mediante la siguiente fórmula.
Tasa de inhibición (%) = (A450 nm (blanco) - A450 nm (pentosano polisulfato)) / A450 nm (blanco)
El sulfato de heparano biotinilado, la placa inmovilizada con FGF-2, la disolución de avidina-HRP, y el sustrato de HRP usados fueron los incluidos en un kit de ensayo de enzimas degradantes de heparano (Takara Bio Inc.). Tween 20, PBS, y la disolución de parada de la reacción usados fueron los incluidos en una disolución de lavado y parada para ELISA sin ácido sulfúrico (Takara Bio Inc.).
La tabla 1 y la figura 1 muestran los resultados.
Tabla 1
Los resultados de la tabla 1 y la figura 1 muestran que el pentosano polisulfato sódico que presenta un contenido de ácido urónico de 7.0% en masa a 15.0% en masa muestra una alta tasa de inhibición de FGF.
Producción de xilooligosacárido ácido (2)
Se añadieron cincuenta partes en masa de agua a 10 partes en masa de astillas de madera (madera dura), y se realizó un tratamiento térmico a 165°C durante 3 horas. A continuación, la mezcla resultante se sometió a una separación sólido-líquido utilizando una prensa de tornillo (fabricada por Shinryo Seisakusho: 250 x 1000 SPH-EN), y se recuperó el filtrado. El filtrado se filtró adicionalmente a través de un filtro de bolsa con un tamaño micrométrico de 1 μm (fabricado por ISP Filters). Después de añadir 5 partes en masa de carbón activado (PM-SX; fabricado por Mikura Kasei Kabushiki Kaisha) para tratar el filtrado a 50°C durante 2 horas, la mezcla resultante, incluido el carbón activado, se filtró nuevamente a través de un filtro cerámico con un tamaño micrométrico de 0.2 μm (fabricado por Nihon Pall Co., Ltd.) para recuperar un filtrado transparente. Después de que el filtrado transparente se concentrara 20 veces con una membrana de ósmosis inversa (NTR-7450; fabricada por Nitto Denko Corporation) para obtener un líquido de azúcar concentrado, el líquido de azúcar concentrado se hizo pasar a SV 1.5 a través de un sistema de resina de intercambio iónico de tipo 4 lechos y 4 torres que consiste en una resina catiónica fuerte (PK-218; fabricada por Mitsubishi Chemical Corporation), una resina aniónica débil (WA30; fabricada por Mitsubishi Chemical Corporation), una resina catiónica fuerte (PK-218; fabricada por Mitsubishi Chemical Corporation), y una resina aniónica débil (WA30; fabricada por Mitsubishi Chemical Corporation). El
xilooligosacárido ácido se adsorbió de este modo sobre la resina aniónica débil de la segunda y cuarta torres. A continuación, se hizo pasar una disolución acuosa de cloruro sódico 50 mM a través de las segunda y cuarta torres a SV 1.5 para recuperar una disolución de xilooligosacárido ácido. La disolución de xilooligosacárido ácido obtenida se pulverizó usando una máquina de liofilización (fabricada por EYELA).
Producción de xilooligosacárido ácido (3)
Se obtuvo un xilooligosacárido ácido (3) de la misma manera que en la producción del xilooligosacárido ácido (1), con la excepción de que la desacetilación se realizó a pH 11 durante 1 hora.
Producción de xilooligosacárido ácido (4)
Se obtuvo un xilooligosacárido ácido (4) de la misma manera que en la producción del xilooligosacárido ácido (1), excepto que la desacetilación se realizó a pH 11 durante 2 horas.
Producción de xilooligosacárido ácido (5)
Se obtuvo un xilooligosacárido ácido (5) de la misma manera que en la producción del xilooligosacárido ácido (1), con la excepción de que la desacetilación se realizó a pH 12 durante 1 hora.
Producción de pentosano polisulfato sódico 2
Ejemplo 3 comparativo
El pentosano polisulfato sódico se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 1 comparativo, con la excepción de que se usaron 1.5 g de polvo de xilooligosacárido ácido (2) en lugar de 1.5 g del polvo de xilooligosacárido neutro del ejemplo 1 comparativo.
Ejemplos 3 a 5
El pentosano polisulfato sódico de cada uno de los ejemplos 3 a 5 se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 1 comparativo, con la excepción de que se usaron 1.5 g de los xilooligosacáridos ácidos (3) a (5) en lugar de 1.5 g del polvo de xilooligosacárido neutro del ejemplo 1 comparativo.
Propiedades físicas y actividad inhibidora para inhibir la unión entre FGF-2 y sulfato de heparano
El contenido de ácido urónico y el peso molecular medio de los polisulfatos de pentosano de los ejemplos 3 a 5 y ejemplo 3 comparativo se determinaron de la misma manera que en el ejemplo 1. El contenido de grupos acetilo de los polisulfatos de pentosano de los ejemplos 2 a 5 y ejemplo 3 comparativo se determinó de la siguiente manera.
Se disolvieron 35 mg de 3-(trimetilsilil)propionato-2,2,3,3-d4 de sodio (producido por Isotec Corporation) en agua pesada (producida por Kanto Kagaku). Usando un matraz de medida de 25 ml, la disolución se diluyó para preparar una disolución patrón interna. El pentosano polisulfato sódico obtenido en cada uno de los ejemplos y ejemplos comparativos se pesó (30 mg) y se disolvió en 1 ml de la disolución patrón interna para preparar una disolución para la medida por RMN. La disolución obtenida se transfirió a un tubo de muestra de RMN (producido por Kanto Kagaku), y la medida de RMN 1H se realizó usando FT-RMN (JNM-LA400; producido por JEOL Ltd.). El contenido de grupos acetilo se calculó a partir de la relación integral del pico para el grupo trimetilsililo de la sustancia patrón interna y el pico para el grupo acetilo del pentosano polisulfato sódico.
El contenido de ácido urónico, el peso molecular medio, y la actividad inhibidora para inhibir la unión entre FGF-2 y sulfato de heparano los polisulfatos de pentosano de los ejemplos 2 a 5 y ejemplo 3 comparativo se determinaron de la misma manera que en el ejemplo 1. La tabla 2 y la figura 2 muestran los resultados.
Tabla 2
El pentosano polisulfato sódico de cada uno de los ejemplos 2 y 4 y ejemplo 3 comparativo se disolvió en agua purificada hasta una concentración de 100 mg/ml, y las disoluciones resultantes se sellaron en viales de rosca. Las propiedades de cada disolución después del almacenamiento a 40°C durante 1 semana y 2 semanas se confirmaron visualmente.
Tabla 3
Los resultados de la tabla 2 y la figura 2 muestran que cualquier pentosano polisulfato sódico que presente un contenido de grupos acetilo inferior a 2.0% tuvo una tasa de inhibición de FGF de más de 90%, exhibiendo así una alta tasa de inhibición. La tabla 3 muestra que cuando las disoluciones acuosas de pentosano polisulfato sódico que presentan un bajo contenido de grupos acetilo se almacenan a temperatura ambiente o superior, apenas se produce coloración, y las disoluciones son muy estables.
Acción amortiguadora del pH del pentosano polisulfato
Se disolvieron 100 mg de pentosano polisulfato obtenidos en cada uno de los ejemplos 1 y 2 y ejemplos 1 y 2 comparativos en agua para hacer que el volumen total fuera exactamente 100 ml. Esta disolución se ajustó a pH 10 usando una disolución acuosa de hidróxido sódico 0.01 N (producida por Kanto Kagaku) con un titulador automático (producido por DKK Toa Corporation). Después se realizó la titulación utilizando una disolución acuosa de ácido clorhídrico 0.01 N (producida por Kanto Kagaku) con el titulador automático. Se calculó la cantidad de disolución acuosa de ácido clorhídrico 0.01 N requerida para ajustar el pH de la disolución de pentosano polisulfato de pH 6 a pH 4.
La figura 3 muestra los resultados.
Los resultados de la figura 3 muestran claramente que los polisulfatos de pentosano de los ejemplos exhiben una alta acción amortiguadora para mantener el pH en el intervalo de pH 4 a pH 6.
Claims (14)
1. Pentosano polisulfato que presenta un contenido de ácido urónico de 7.0% en masa a 15.0% en masa, y un contenido de grupos acetilo de 0% en masa a 2.0% en masa;
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o
un solvato farmacéuticamente aceptable del pentosano polisulfato o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Pentosano polisulfato según la reivindicación 1, en el que el pentosano polisulfato presenta un contenido de ácido urónico de 7.5% en masa a 13.0% en masa;
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o
un solvato farmacéuticamente aceptable del pentosano polisulfato o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Pentosano polisulfato según la reivindicación 1 o 2, en el que el pentosano polisulfato presenta un peso molecular medio en peso de 5000 o menos;
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o
un solvato farmacéuticamente aceptable del pentosano polisulfato o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Pentosano polisulfato según la reivindicación 3, en el que el pentosano polisulfato presenta un contenido de grupos acetilo de 0 a 0.3% en masa;
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o
un solvato farmacéuticamente aceptable del pentosano polisulfato o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Pentosano polisulfato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el pentosano polisulfato presenta una estructura representada por la Fórmula II:
en el que R representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, -COCH3, o -SO3X1, y por lo menos un R en la molécula es -SO3X1, en el que X1 representa un átomo de hidrógeno o un metal monovalente o divalente;
X representa un átomo de hidrógeno o un metal monovalente o divalente; y
n1 y n2 representan cada uno independientemente un número entero de 0 o más y 30 o menos, y por lo menos uno de n1 y n2 es un número entero de 1 o más;
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o
un solvato farmacéuticamente aceptable del pentosano polisulfato o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Pentosano polisulfato según la reivindicación 5, en el que cada R representa independientemente un átomo de hidrógeno o -SO3X1;
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o
un solvato farmacéuticamente aceptable del pentosano polisulfato o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Pentosano polisulfato según la reivindicación 5 o 6 , en el que X1 es sodio;
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o
un solvato farmacéuticamente aceptable del pentosano polisulfato o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Medicamento que comprende como un principio activo
el pentosano polisulfato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7;
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o
un solvato farmacéuticamente aceptable del pentosano polisulfato o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Medicamento según la reivindicación 8 , que es para la utilización en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad provocada por un aumento anormal de la función de FGF-2.
10. Medicamento según la reivindicación 9, en el que la enfermedad provocada por un aumento anormal de la función de FGF-2 es cáncer, enfermedad autoinmunitaria, enfermedad alérgica, enfermedad inflamatoria, displasia cardíaca, displasia vascular, o displasia esquelética.
11. Medicamento según la reivindicación 9, que es para la utilización en la prevención y/o el tratamiento de la cistitis o la artritis.
12. Medicamento según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, que es una formulación inyectable.
13. Agente amortiguador de pH, que comprende
el pentosano polisulfato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7;
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o
un solvato farmacéuticamente aceptable del pentosano polisulfato o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Pentosano polisulfato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el pentosano polisulfato presenta un contenido de grupos acetilo de 0 a 1.62% en masa;
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o
un solvato farmacéuticamente aceptable del pentosano polisulfato o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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