ES2929538T3

ES2929538T3 - Pentosano polisulfato, composición farmacéutica y anticoagulante

Info

Publication number: ES2929538T3
Application number: ES18761900T
Authority: ES
Inventors: Kotaro Ishikawa; Takuro Kashiwamura; Takuya Kato; Toru Koga; Suguru Ishikawa
Original assignee: Oji Holdings Corp
Current assignee: Oji Holdings Corp
Priority date: 2017-02-28
Filing date: 2018-02-27
Publication date: 2022-11-30
Anticipated expiration: 2038-02-27
Also published as: CN110325553B; SG11201907938RA; JP6281659B1; CA3054533A1; PT3590971T; WO2018159580A1; JP2018141120A; US11274165B2; EP3590971B1; EP3590971A1; KR102520754B1; BR112019017527A2; KR20190120216A; AU2018229054A1; EP3590971A4; HUE060518T2; PL3590971T3; MX2019010189A; AU2018229054B2; BR112019017527B1

Abstract

La presente invención proporciona polisulfato de pentosano que tiene un peso molecular promedio de 5000 o menos y un contenido de grupos acetilo de 0-2,0% en masa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. El polisulfato de pentosano o su sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato farmacéuticamente aceptable muestra una actividad anti-Xa y una relación de actividad anti-Xa/anti-IIa que son adecuadas para uso práctico, y son útiles como composiciones farmacéuticas tales como anticoagulantes. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Pentosano polisulfato, composición farmacéutica y anticoagulante

Campo técnico

La presente invención se refiere al pentosano polisulfato, a una composición farmacéutica y a un anticoagulante.

Antecedentes de la técnica

Convencionalmente, la heparina se ha utilizado como un agente terapéutico para la trombosis, la osteoartritis y similares. Sin embargo, debido a que la heparina es una sustancia aislada a partir de los órganos de animales tales como bovinos o cerdos, resulta difícil controlar la calidad de la misma. Además, desde el punto de vista de la ética religiosa, etc., podría darse el caso de dudas en su uso para el tratamiento. De esta manera, se ha deseado desarrollar un agente terapéutico alternativo que esté libre de componentes de origen animal y que se utilice en sustitución de la heparina.

Como dicha sustancia de uso sustitutivo de la heparina se conoce, por ejemplo, el pentosán polifosfato. El pentosán polifosfato se obtiene mediante sulfuración de xilooligosacárido de origen vegetal. Debido a que dicho pentosán polifosfato es una sustancia libre de componentes de origen animal, se preveía la aplicación de pentosán polifosfato como agente terapéutico de uso en sustitución de la heparina (por ejemplo, el documento de patente n° 1). Es conocido que el xilano contenido en las maderas duras presenta un grupo acetilo en la posición 2 o en la posición 3 en una proporción de 5 a 7 grupos acetilo con respecto a 10 xilosas en un estado natural (documento no de patente n° 1). Además, el documento de patente n° 2 da a conocer que el pentosán polifosfato para uso médico comprende una unidad de xilosa, que se une al ácido urónico en la posición 4 y se acetila en la posición 3. A partir del contenido dado a conocer en el documento de patente n° 3 se considera que las actividades conocidas del pentosán polifosfato son todas actividades de pentosán polifosfato que comprende una cantidad constante de grupos acetilo. De acuerdo con lo anterior, todavía no se ha proporcionado pentosán polifosfato con un contenido bajo de grupos acetilo, y tampoco se conoce la actividad del mismo.

Documento de la técnica anterior

Documentos de patente

Documento de patente n° 1: publicación de patente internacional n° WO 2010/000013.

Documento de patente n° 2: publicación de patente internacional n° WO 2014/114723.

Documentos no de patente

Documento no de patente n° 1: CMC Publishing Co., Ltd., "Wood Chemicals no Gijyutsu (Techniques of Wood Chemicals)", primera edición publicada en 2007, página 108.

Sumario de la invención

Problema que debe resolver la invención

Es un problema de la presente invención proporcionar pentosán sulfato que presente una actividad que resulte preferente para el uso médico.

Medios para resolver el problema

Los presentes inventores han encontrado que el pentosano polisulfato con un bajo peso molecular medio en peso y un bajo contenido de grupos acetilo presenta una actividad inhibitoria de Xa y/o un cociente de actividad anti-Xa/anti-IIa que son superiores a los del pentosano polisulfato conocido convencionalmente. Los presentes inventores han completado la presente invención basándose en estos resultados.

Efectos de la invención

Según la presente invención, se proporciona pentosano polisulfato con una actividad preferida para el uso médico. Mediante la utilización del pentosano polisulfato de la presente invención puede proporcionarse una composición farmacéutica y un anticoagulante.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es un gráfico que representa la actividad anti-IIa y la actividad anti-Xa de los pentosano polisulfatos que presentan diferentes contenidos de grupos acetilo.

Formas de realización para poner en práctica la invención

A continuación, en la presente memoria se describe en detalle la presente invención. La descripción de los componentes descritos a continuación se basa en formas de realización representativas de ejemplos específicos; sin embargo, la presente invención no se encuentra limitada a dichas formas de realización.

(Pentosano polisulfato)

El pentosano polisulfato es un compuesto que se obtiene mediante sulfuración de por lo menos un grupo hidroxilo de los xilooligosacáridos. En la presente descripción, el pentosano polisulfato incluye sales de pentosano polisulfato, solvatos de pentosano polisulfato y solvatos de las sales de pentosano polisulfato. Las sales de pentosano polisulfato son preferentemente sales farmacéuticamente aceptables. Entre los ejemplos de dichas sales farmacéuticamente aceptables pueden incluirse pentosano polisulfato sódico, pentosano polisulfato potásico y pentosano polisulfato cálcico. El solvato es preferentemente un solvato farmacéuticamente aceptable, y el solvente puede ser, por ejemplo, agua.

El pentosano polisulfato derivado de xilooligosacárido ácido presenta una estructura representada mediante la fórmula siguiente: el pentosano polisulfato de la presente invención puede comprender una estructura representada mediante la fórmula siguiente, o puede comprender dos o más de las estructuras representadas por la fórmula siguiente. En el caso de que el presente pentosano polisulfato comprenda dos o más de las estructuras representadas mediante la fórmula siguiente, la estructura siguiente muestra la unidad repetitiva de pentosano polisulfato.

En la presente memoria, con respecto al pentosano polisulfato de la presente invención representado mediante la fórmula anterior, cada R representa independientemente un átomo de hidrógeno, - COCH³o -SO³X¹, y por lo menos un R es -SO³X¹. En la presente memoria, X¹representa un átomo de hidrógeno o un metal monovalente o divalente, preferentemente representa un átomo de hidrógeno, sodio, potasio o calcio, más preferentemente representa sodio, potasio o calcio, y particularmente preferentemente representa sodio. X representa un átomo de hidrógeno o un metal monovalente o divalente, preferentemente representa sodio, potasio o calcio, y particularmente preferentemente representa sodio. Además, n1 y n2 representan, cada uno independientemente, un número entero de entre 0 o más y 15 o menos, y por lo menos uno de entre n1 y n2 es un número entero igual a 1 o mayor.

En el pentosano polisulfato de la presente invención representado mediante la fórmula anteriormente indicada, n1 n2 es preferentemente entre 1 y 15, más preferentemente entre 2 y 12, y todavía más preferentemente entre 3 y 9.

En la fórmula anteriormente indicada, X es preferentemente un metal monovalente o divalente, y es más preferentemente una sal farmacéuticamente aceptable de pentosano polisulfato. Por ejemplo, X es preferentemente sodio, potasio o calcio, y en este caso, la sal de pentosano polisulfato incluye pentosano polisulfato sódico, pentosano polisulfato potásico y pentosano polisulfato cálcico. Entre otras, la sal de pentosano polisulfato es particularmente preferentemente pentosano polisulfato sódico.

El pentosano polisulfato de la presente invención puede comprender una estructura representada mediante la fórmula siguiente, o puede comprender dos o más de las estructuras representadas por la fórmula anteriormente indicada. En el caso de que el presente pentosano polisulfato comprenda dos o más de las estructuras representadas mediante la fórmula anteriormente indicada, la estructura anteriormente indicada muestra la unidad repetitiva de pentosano polisulfato.

En el pentosano polisulfato de la presente invención, una parte que es el extremo de la estructura representada mediante la fórmula anteriormente indicada y no se une a la estructura representada mediante la fórmula anteriormente indicada puede ser -OR. Es decir, -OR puede unirse al extremo izquierdo (lado n1) de la fórmula anteriormente indicada, mientras que -R puede unirse al extremo derecho (lado n2) de la fórmula anteriormente indicada.

El pentosano polisulfato de la presente invención se obtiene mediante sulfuración del xilooligosacárido ácido. En la presente memoria, el xilooligosacárido ácido se forma mediante la unión de por lo menos un ácido urónico a por lo menos una unidad de xilosa en una única molécula de xilooligosacárido. Es decir, el xilooligosacárido ácido presenta, como cadena lateral, por lo menos un residuo ácido urónico en una única molécula de xilooligosacárido. Debe señalarse que el número medio de residuos de ácido urónico por cada molécula de xilooligosacárido ácido es preferentemente de 1 o superior y de 3 o inferior, y más preferentemente de 1 o superior y 2 o inferior. En la presente memoria, el número de residuos de ácido urónico contenidos en una única molécula de xilooligosacárido ácido puede medirse mediante un método de carbazol-ácido sulfúrico, o un método colorimétrico mediante la utilización de tetraborato sódico.

Basándose en la publicación de patente internacional mencionada anteriormente n° WO 2014/114723 y 'Wood Chemicals no Gijyutsu (Techniques of Wood Chemicals)" (CMC Publishing Co., Ltd.), se supone que el pentosano polisulfato conocido comprenderá una determinada cantidad de unidades de xilosa, a las que se unen grupos acetilo (-COCH³), así como uno o más residuos de ácido urónico. En el pentosano polisulfato de la presente invención, el contenido de grupos acetilo es reducido, y en particular, el contenido de grupos acetilo que se unen a unidades de xilosa específicas, tal como se ha indicado anteriormente, asimismo es reducido.

Específicamente, el pentosano polisulfato de la presente invención presenta un contenido de grupos acetilos de entre 0% y 2.0% en masa. El contenido de grupos acetilo en el pentosano polisulfato de la presente invención es preferentemente de entre 0% y 1.0% en masa, más preferentemente de entre 0% y 0.4% en masa, todavía más preferentemente entre 0% y 0.3% en masa, y particularmente preferentemente, sustancialmente 0% en masa. Es decir, el pentosano polisulfato de la presente invención particularmente preferentemente no comprende sustancialmente R que sea -COCH³en la fórmula anteriormente indicada.

Tal como se muestra en los ejemplos, posteriormente, el contenido de grupos acetilo en el pentosano polisulfato puede calcularse a partir de la integral de las proporciones de los picos en la medición de RMN-¹H. Específicamente, en primer lugar, se lleva a cabo la medición de RMN-¹H utilizando una solución de medición de RMN-¹H que comprende una cantidad específica de pentosano polisulfato y una cantidad específica de sustancia de estándar interno. En el espectro obtenido, se obtiene una integral de la proporción entre el pico de un grupo específico de la sustancia de estándar interno y el pico del grupo acetilo, y a continuación se obtiene la cantidad molar de grupos acetilo en la solución. Después, la cantidad molar de grupos acetilo se multiplica por 43 y el valor obtenido se divide a continuación por el peso molecular medio obtenido por separado, de manera que se obtiene el % en masa.

El contenido de azufre en el pentosano polisulfato de la presente invención es preferentemente de 10.0% en masa o superior, más preferentemente de 12.0% en masa o superior, todavía más preferentemente de 15.5% en masa o superior, y particularmente preferentemente de 16.5% en masa o superior. Por otra parte, el contenido de azufre en el presente pentosano polisulfato es preferentemente de 20.0% en masa o inferior. En la presente memoria, el contenido de azufre en el pentosano polisulfato es un valor medido según el método de combustión en matraz de oxígeno descrito en la Farmacopea japonesa.

El peso molecular medio en peso (Mw) del pentosano polisulfato de la presente invención es de 5000 o inferior, y preferentemente de 4000 o inferior. Tal como se muestra en los ejemplos mencionados a continuación, el pentosano polisulfato de la presente invención con un peso molecular medio en peso (Mw) de 5000 o inferior, y particularmente de 4000 o inferior, puede conseguir una actividad más preferida en el uso médico. El peso molecular medio en peso (Mw) del pentosano polisulfato de la presente invención puede ser, por ejemplo, de 3900 o inferior, puede ser de 3800 o inferior, y puede ser, además, de 3750 o inferior. En este caso, el valor límite inferior del peso molecular medio en peso (Mw) del pentosano polisulfato es preferentemente de 1000.

El peso molecular medio en número (Mn) del pentosano polisulfato es preferentemente de 5000 o inferior. Puede ser, por ejemplo, de 4000 o inferior, puede ser de 3900 o inferior, asimismo puede ser de 3800 o inferior, y puede ser, adicionalmente, de 3750 o inferior. En este caso, el valor límite inferior del peso molecular medio en número (Mn) del pentosano polisulfato es preferentemente de 300.

El peso molecular medio en peso (Mw) y el peso molecular medio en número (Mn) del pentosano polisulfato de la presente invención pueden medirse mediante GPC (cromatografía de permeación en gel). Como columna de GPC, puede utilizarse TSKgel G2000SWXL fabricado por Tosoh Corporation. Además, como condiciones para la GPC, se adoptan las condiciones siguientes.

Eluyente: tampón de cloruro sódico 300 mM/acetato sódico 50 mM (pH 4.0)

Caudal: 1 ml/min

Temperatura de medición: 40°C

Detector: detector del índice de refracción diferencial

Tiempo analítico: 15 minutos

El grado de dispersión del pentosano polisulfato de la presente invención es preferentemente de 1.00 o superior y de 1.40 o inferior, y más preferentemente, de 1.00 o superior y de 1.35 o inferior. Además, el grado de dispersión del pentosano polisulfato es preferentemente de 1.00 o superior y de 1.20 o inferior. En la presente memoria, el grado de dispersión (D) del pentosano polisulfato se calcula según la ecuación siguiente.

Grado de dispersión (D) = Peso molecular medio en peso (Mw) / Peso molecular medio en número (Mn)

El pentosano polisulfato obtenido mediante el método de producción mencionado a continuación presenta una pureza elevada y su distribución de pesos moleculares tiende a ser estrecha. Además, el pentosano polisulfato obtenido mediante el método de producción mencionado posteriormente resulta excelente en términos de estabilidad de la calidad.

(Uso previsto del pentosano polisulfato: composición farmacéutica y anticoagulante)

El pentosano polisulfato de la presente invención puede utilizarse para usos previstos, tales como productos farmacéuticos, productos alimentarios y productos cosméticos. Por ejemplo, puede proporcionarse una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, el pentosano polisulfato de la presente invención (pentosano polisulfato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo). En particular, debido a que el presente pentosano polisulfato presenta una actividad anticoagulante, la composición farmacéutica anteriormente indicada puede utilizarse como un anticoagulante.

En general, la actividad anticoagulante se basa en la actividad de factores inhibitorios de la coagulación sanguínea. Específicamente, en el caso de que la actividad anticoagulante sea elevada, se inhibe una reacción de coagulación de la sangre. Los factores de coagulación sanguínea se refieren al sistema de acción de una serie de moléculas en un cuerpo vivo en la coagulación de la sangre, durante el sangrado. Se activan sucesivamente un gran número de factores de coagulación sanguínea, de manera que se aglutina la fibrina y se alcanza la hemostasis en la zona que sangra. Entre los factores representativos de coagulación sanguínea pueden incluirse el factor Xa y el factor IIa, y la coagulación sanguínea puede inhibirse mediante la inhibición de dichos factores.

La actividad inhibitoria del factor Xa (actividad anti-Xa) del pentosano polisulfato es preferentemente de 0.10 UI/mg o superior, y más preferentemente es de 0.12 UI/mg o superior.

Por otra parte, la actividad inhibitoria del factor Iia (actividad anti-Iia) del pentosano polisulfato es preferentemente de 0.50 UI/mg o inferior, más preferentemente es de 0.40 UI/mg o inferior, y todavía más preferentemente es de 0.30 UI/mg o inferior.

En la presente memoria, puede medirse la actividad inhibitoria del factor Xa (actividad anti-Xa) mediante la utilización de la heparina-S Test Team (marca comercial registrada) (fabricada por Sekisui Medical Co., Ltd.).

Además, la actividad inhibitoria de factor IIa (actividad anti-IIa) puede medirse mediante la utilización de heparina anti-IIa Biophen (fabricada por Hyphen Biomed).

El cociente de actividad entre la actividad inhibitoria de factor Xa (actividad anti-Xa) del pentosano polisulfato y la actividad inhibitoria de factor IIa (actividad anti-IIa) del mismo preferentemente se encuentra comprendido en un intervalo predeterminado. Específicamente, el valor del cociente de actividad anti-Xa/actividad anti-IIa es preferentemente de 0.50 o superior, más preferentemente es de 1.00 o superior, todavía más preferentemente es de 1.10 o superior, y aún todavía más preferentemente es de 1.20 o superior.

En el pentosano polisulfato de la presente invención, los valores de la actividad anti-Xa, la actividad anti-IIa y el cociente de actividad anti-Xa/actividad anti-IIa pueden controlarse dentro de los intervalos anteriormente indicados. Es decir, en el pentosano polisulfato de la presente invención, la actividad anti-IIa puede suprimirse para que sea inferior a la actividad anti-Xa. Mediante el control del valor del cociente actividad anti-Xa/actividad anti-IIa dentro del intervalo anteriormente indicado, puede potenciarse más eficazmente la actividad anticoagulante y puede suprimirse la generación de efectos secundarios, tales como un incremento del riesgo de sangrado o una reducción de las plaquetas.

Una composición farmacéutica que comprende el pentosano polisulfato de la presente invención puede utilizarse, por ejemplo, como agente de tratamiento de superficies para dispositivos médicos o materiales médicos. Por ejemplo, la composición farmacéutica que comprende el pentosano polisulfato de la presente invención puede utilizarse como un agente de tratamiento de superficies para órganos artificiales implantables, vasos sanguíneos artificiales, catéteres, endoprótesis, bolsas de sangre, lentes de contacto, lentes intraoculares e instrumentos auxiliares quirúrgicos. Como método de inmovilización de la composición farmacéutica sobre la superficie de un dispositivo médico o un material médico, por ejemplo, se aplica un método que comprende dejar que la composición farmacéutica entre en contacto con un dispositivo médico o un material médico y después aplicar rayos radioactivos en la misma.

De otro modo, la presente composición farmacéutica asimismo puede utilizarse como un agente oral o una preparación externa.

(Método para producir pentosano polisulfato)

A título de ejemplo, el pentosano polisulfato de la presente invención puede obtenerse mediante un método para producir pentosano polisulfato, que comprende una primera etapa de obtención de xilooligosacárido ácido a partir de una materia prima de origen vegetal, una segunda etapa de obtención de pentosano polisulfato a partir de xilooligosacárido ácido y asimismo, una etapa de desacetilación. En la presente memoria, la primera etapa comprende una etapa de despolimerización de la materia prima de origen vegetal. Se lleva a cabo una etapa de despolimerización de la materia prima de origen vegetal y una etapa de sulfuración, en este orden, de manera que se produce eficientemente pentosano polisulfato. Además, al dejar que el método de producción comprenda una etapa de desacetilación, resulta posible reducir los costes de producir el pentosano polisulfato con un bajo contenido de grupos acetilo y, en consecuencia, puede proporcionarse pentosano polisulfato a costes inferiores.

< Materia prima de origen vegetal >

En la presente invención, el xilooligosacárido ácido se obtiene mediante despolimerización de una materia prima de origen vegetal. Entre los ejemplos de la materia prima de origen vegetal pueden incluirse materias primas derivadas de madera, materias primas derivadas de semillas, materias primas derivadas de cereales y materias primas derivadas de frutas. Además, entre los ejemplos de las materias primas de origen vegetal que pueden utilizarse en la presente memoria asimismo pueden incluirse algodones, tales como borra de algodón o fibra de algodón, y plantas herbáceas, tales como kenaf, cáñamo, ramio o paja de arroz. Como dicha materia prima de origen vegetal, las materias primas anteriormente mencionadas que se derivan de diversos productos pueden combinarse entre sí y a continuación pueden utilizarse.

Entre otras, como materia prima de origen vegetal, preferentemente se utiliza una materia prima derivada de madera. Entre los ejemplos de materia prima derivada de madera pueden incluirse materias primas derivadas de madera, tales como maderas resinosas o maderas duras. Como materia prima derivada de madera, preferentemente se utiliza por lo menos una seleccionada de entre maderas resinosas y maderas duras, y más preferentemente se utilizan maderas duras. Además, como dicha materia prima derivada de madera asimismo puede utilizarse una mezcla de maderas resinosas y maderas duras. Además, como dicha materia prima derivada de madera, asimismo puede utilizarse corteza.

Entre los ejemplos de maderas duras pueden incluirse haya, Eucalyptus globulus, Eucalyptus grandis, Eucalyptus eurograndis, Eucalyptus pellita, Eucalyptus braciana y Acacia mearnsii. Entre los ejemplos de las maderas resinosas pueden incluirse cedro japonés, ciprés japonés, pino, hiba y tsuga del Japón.

La gravedad específica de la materia prima derivada de madera es preferentemente de 450 kg/m3 o superior y de 700 kg/m3 o inferior, y más preferentemente de 500 kg/m3 o superior y de 650 kg/m3 o inferior. Mediante la fijación de la gravedad específica de la materia prima derivada de madera para que se encuentre dentro del intervalo anteriormente indicado, puede potenciarse adicionalmente la eficiencia de la producción de xilooligosacárido ácido.

La materia prima derivada de madera es preferentemente virutas de madera obtenidas mediante trituración de la madera anteriormente indicada. Mediante la utilización de virutas de madera como materias primas de origen vegetal, la despolimerización de las materias primas de origen vegetal puede llevarse a cabo eficientemente y puede potenciarse la eficiencia de producción de xilooligosacárido ácido.

< Primera etapa >

[Etapa de despolimerización]

La etapa de despolimerizar una materia prima de origen vegetal es una etapa de descomposición química y/o física de una materia prima de origen vegetal para generar xilooligosacárido ácido. Entre los ejemplos de la etapa de descomposición química y/o física puede incluir una etapa de tratamiento térmico, una etapa de tratamiento alcalino, una etapa de tratamiento ácido, una etapa de tratamiento enzimático, una etapa de tratamiento con líquido iónico y una etapa de tratamiento catalítico. Entre dichas etapas, la etapa de despolimerización es preferentemente por lo menos una cualquiera seleccionada de entre una etapa de tratamiento térmico y una etapa de tratamiento enzimático, y más preferentemente, una etapa de tratamiento térmico. Además, la etapa de tratamiento térmico asimismo puede ser una etapa de calentamiento y presurización.

La etapa de despolimerización preferentemente se lleva a cabo bajo condiciones no alcalinas (que son, en la presente descripción, de pH 9 o inferior, preferentemente de pH 8 o inferior, y más preferentemente, de pH 7 o inferior).

La etapa de tratamiento térmico es una etapa de calentamiento de una materia prima de origen vegetal en presencia de una solución. En dicha etapa de tratamiento térmico, debido a que la materia prima de origen vegetal se hidroliza, la etapa de tratamiento térmico puede denominarse etapa de tratamiento de hidrólisis o una etapa de tratamiento prehidrólisis. La solución utilizada en la etapa de tratamiento térmico es preferentemente agua, y el cociente (cociente másico) de agua a materia prima de origen vegetal es preferentemente de entre 1: 1 y 1: 10. Mediante la fijación del cociente de agua a materia prima de origen vegetal para que se encuentre comprendido dentro del intervalo anteriormente indicado, la reacción de hidrólisis puede llevarse a cabo eficientemente. El agua utilizada en la etapa de tratamiento térmico puede ser agua, que se añade por separado a partir de la materia prima de origen vegetal, aunque una parte del agua puede ser agua contenida originalmente en la materia prima de origen vegetal.

En la etapa de tratamiento térmico, asimismo pueden añadirse otros fármacos, así como la materia prima de origen vegetal y agua. Entre los ejemplos de dichos otros fármacos pueden incluirse álcali, ácido y un agente quelante. Además, asimismo pueden añadirse fármacos que asisten directa o indirectamente la despolimerización de polisacáridos, tales como un inhibidor de incrustaciones, un agente de control de impurezas ("pitch") y un líquido iónico.

La etapa de tratamiento térmico es una etapa de calentamiento de una materia prima de origen vegetal en presencia de agua. La temperatura de calentamiento (temperatura del líquido) aplicada en dicha etapa es preferentemente de 30°C o superior, más preferentemente de 50°C o superior, todavía más preferentemente de 75°C o superior, aún todavía más preferentemente de 90°C o superior, particularmente preferentemente de 100°C o superior, y lo más preferentemente de 120°C o superior. Por otra parte, la temperatura de calentamiento (temperatura del líquido) es preferentemente de 300°C o inferior, más preferentemente de 250°C o inferior, y todavía preferentemente de 200°C o inferior.

El tiempo de tratamiento aplicado en la etapa de tratamiento térmico puede determinarse, según resulte apropiado, según la temperatura de tratamiento. Por ejemplo, el tiempo de tratamiento es preferentemente de 5 minutos o superior, más preferentemente de 10 minutos o superior, y todavía más preferentemente de 20 minutos o superior. Por otra parte, el factor P representado mediante la expresión siguiente es el producto de la temperatura y el tiempo en el tratamiento de calentamiento. Resulta preferido ajustar el factor P dentro de un intervalo preferido.

[Expresión 1j

En la expresión anteriormente indicada, P indica el factor P, T indica la temperatura absoluta (°C 273.5), t indica el tiempo de tratamiento térmico y K^hi(^t)/K^ioo°^cindica las tasas relativas de hidrólisis de un enlace glucosídico.

En la etapa de tratamiento térmico, el factor P se fija en preferentemente 200 o más, más preferentemente en 250 o más, y todavía más preferentemente en 300 o más. Por otra parte, el factor P es preferentemente de 1000 o menos. En la etapa de tratamiento térmico, el factor P se ajusta según resulte apropiado, de manera que el grado medio de polimerización de xilooligosacárido ácido pueda fijarse para que se encuentre comprendido dentro de un intervalo deseado. Mediante el ajuste del grado medio de polimerización del xilooligosacárido ácido, se ajusta el peso molecular medio en peso a 2000 o menos, y preferentemente a 1600 o menos, de manera que el peso molecular del pentosano polisulfato obtenido pueda ajustarse a 5000 o menos, y preferentemente a 4000 o menos.

En la etapa de tratamiento térmico, el valor del pH de una solución que comprende una materia prima de origen vegetal es preferentemente pH 9 o inferior, más preferentemente pH 8 o inferior, y todavía más preferentemente pH 7 o inferior. Es decir, la etapa de tratamiento térmico preferentemente se lleva a cabo bajo condiciones no alcalinas. Debe señalarse que el valor de pH anteriormente mencionado indica el pH de una solución antes de llevar a cabo el tratamiento térmico.

En la etapa de tratamiento térmico, puede disociarse un ácido derivado de materia prima y puede llevarse a cabo por lo menos parcialmente una hidrólisis ácida. Entre los ejemplos del ácido derivado de materia prima vegetal pueden incluirse ácidos orgánicos, tales como ácido acético y ácido fórmico. En este caso, el pH de la solución que comprende una materia prima de origen vegetal se reduce adicionalmente tras completar la hidrólisis ácida.

En el método para producir el pentosano polisulfato, el tratamiento térmico preferentemente se establece como una primera etapa. Mediante dicha etapa, puede potenciarse la eficiencia de producción de xilooligosacárido ácido, y además, puede potenciarse la eficiencia de producción del pentosano polisulfato. Mediante el establecimiento de la etapa de tratamiento térmico como primera etapa, puede reducirse significativamente el número de etapas necesario para obtener xilooligosacárido ácido, en comparación con el método convencional. Además, mediante el establecimiento como primera etapa de la etapa de tratamiento térmico realizada bajo condiciones no alcalinas, el xilooligosacárido ácido no es sustituido por ácido hexenurónico y, de esta manera, puede producirse eficientemente xilooligosacárido ácido con una coloración suprimida.

En la presente invención, la etapa de despolimerización preferentemente es una etapa de tratamiento térmico, aunque asimismo puede adoptarse como etapa de despolimerización una etapa diferente de la etapa de tratamiento térmico. Por ejemplo, en el caso de que la etapa de despolimerización sea unja etapa de tratamiento enzimático, la etapa de despolimerización comprende una etapa de mezcla de una materia prima de origen vegetal con un enzima. Como dicho enzima por ejemplo puede utilizarse hemicelulosa o similar. Entre los ejemplos específicos del enzima que puede utilizarse en la presente memoria pueden incluirse: preparaciones de enzima disponibles comercialmente, tales como Cellulosin HC100 (nombre de producto, fabricado por HBI Enzymes Inc.), Cellulosin TP25 (nombre de producto, fabricado por HBI Enzymes Inc.), Cellulosin HC (nombre de producto, fabricado por HBI Enzymes Inc.), CALTAZYME (nombre de producto, fabricado por c La RIANT), ECOPULP (nombre de producto, fabricado por RHOM ENZYME), SUMIZYME (nombre de producto, fabricado por SHINNIHON CHEMICAL CO., LTD.), PULPZYME (fabricado por Novo Nordisk) y MULTIFECT 720 (Genencor); y xilanasa producida por microorganismos pertenecientes a los géneros Tricoderma, Termomyces, Aureobasidium, Streptomyces, Aspergillus, Clostridium, Bacillus, Dermatoga, Thermoascus, Cardoceram, Thermomonospora, etc.

En la etapa de tratamiento enzimático, se añade un enzima a una solución preparada mediante la mezcla de una materia prima de origen vegetal y agua. La temperatura de la solución durante el tratamiento es preferentemente de 10°C o superior y de 90°C o inferior, y más preferentemente de 30°C o superior y de 60°C o inferior. La temperatura de la solución es preferentemente una temperatura próxima a la temperatura óptima del enzima utilizado. Además, el pH de la solución preferentemente se ajusta para que se encuentre comprendido dentro de un intervalo en el que se potencia la actividad del enzima, y por ejemplo, el pH de la solución preferentemente se ajusta a pH 3 o superior y a pH 10 o inferior.

Además, en el caso de que la etapa de despolimerización sea una etapa de tratamiento con álcali o una etapa de tratamiento con ácido, la etapa de despolimerización comprende una etapa de mezcla de una materia prima de origen vegetal con una solución alcalina o una solución ácida. En la etapa de tratamiento con álcali, preferentemente se añade hidróxido sódico o hidróxido potásico. Por otra parte, en la etapa de tratamiento con ácido, preferentemente se añade ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, etc. Por otra parte, asimismo en este caso; puede llevarse a cabo calentamiento o presurización, según resulte apropiado.

En el caso de que la etapa de despolimerización sea por lo menos cualquiera seleccionada de entre la etapa de tratamiento enzimático, la etapa de tratamiento con álcali y la etapa de tratamiento con ácido, puede darse que, tras completar la etapa anteriormente indicada, se establezca adicionalmente una etapa de compresión, una etapa de extracción, una etapa de calentamiento, una etapa de filtración, una etapa de separación, una etapa de purificación, una etapa de concentración, una etapa de desmineralización o similar. Además, asimismo puede darse que, tras completar las etapas anteriormente indicadas, se establezca una etapa de reducción del peso molecular. Por otra parte, dichas otras etapas pueden incluir las etapas indicadas en el documento n° JP 2003 183303 A, cuyo contenido se incorpora en la presente descripción.

[Etapa de filtración]

La primera etapa puede comprender, además, una etapa de filtración después de completar la etapa de despolimerización anteriormente mencionada. En la etapa de filtración, se separa el producto de reacción en un contenido sólido de la materia prima de origen vegetal y una solución diferente del contenido sólido. Específicamente, mediante el establecimiento de la etapa de filtración después de la etapa de despolimerización, se separa el producto de reacción en un contenido sólido utilizado como materia prima de pulpa y un filtrado. El contenido sólido utilizado como materia prima de pulpa se sometió a una etapa de digestión o similar, que se llevó a cabo en forma de postetapas, de manera que se convirtió en una materia prima de celulosa (mediante la disolución de la pulpa).

El filtrado recuperado puede dividirse en una capa gaseosa y una capa líquida. Debido a que la capa gaseosa contiene grandes cantidades de furfurales, estos furfurales pueden recuperarse y aislarse. Por otra parte, la capa líquida contiene una gran cantidad de hemicelulosa que comprende xilooligosacárido ácido y xilooligosacárido neutro. En la etapa mencionada posteriormente, el xilooligosacárido ácido contenido en dicha capa líquida puede separarse y purificarse.

[Etapa de separación / purificación]

La primera etapa puede comprender, además, una etapa de separación/purificación después de completar la etapa de despolimerización mencionada anteriormente. En el caso de que la primera etapa comprenda la etapa de filtración mencionada anteriormente, la etapa de separación/purificación preferentemente se establece después de la etapa de filtración.

En la primera etapa, la etapa de separación/purificación puede establecerse inmediatamente después de la etapa de despolimerización. Sin embargo, resulta preferido que la etapa de filtración se establezca después de la etapa de despolimerización, de manera que se establezca una etapa de separación y purificación de xilooligosacárido ácido a partir del filtrado obtenido. La etapa de filtración puede establecerse como parte de la etapa de separación/purificación, o asimismo puede establecerse como una primera etapa que es independiente de la etapa de separación/purificación. La etapa de separación/purificación es una etapa de separación y purificación de xilooligosacárido ácido. Debido a que el filtrado obtenido en la etapa de filtración comprende xilooligosacárido neutro o similar, así como xilooligosacárido ácido, la etapa de separación/purificación asimismo se considera que es una etapa de eliminación de dichos otros sacáridos, según resulte necesario.

En la etapa de separación/purificación, resulta preferido adoptar métodos tales como, por ejemplo, cromatografía de intercambio iónico, cromatografía de afinidad, filtración en gel, un tratamiento de intercambio iónico, un tratamiento con membrana NF, un tratamiento con membrana UF, un tratamiento con membrana RO y un tratamiento con carbón activado. En la etapa de separación/purificación, asimismo resulta preferido combinar una pluralidad de los métodos anteriormente mencionados entre sí. Entre otros, mediante la ejecución de una cromatografía de intercambio iónico en la etapa de separación/purificación, puede separarse selectivamente y purificarse xilooligosacárido ácido. En la cromatografía de intercambio iónico, mediante la adsorción de xilooligosacárido ácido, puede recogerse principalmente el xilooligosacárido ácido respecto del azúcar líquido (filtrado). Específicamente, el azúcar líquido se trata en primer lugar con una resina de intercambio de cationes fuerte, de manera que se eliminan los iones metálicos del azúcar líquido. A continuación, utilizando una resina de intercambio de aniones fuerte, se eliminan los iones sulfato o similares del azúcar líquido. Después, el azúcar líquido resultante se trata con una resina de intercambio de aniones débil, de manera que se adsorbe sobre la resina el xilooligosacárido ácido. El oligosacárido ácido adsorbido sobre la resina se eluye con sales a baja concentración (NaCl, CaCh, KCl, MgCh, etc.), de manera que puede obtenerse una solución de xilooligosacárido ácida que contiene cantidades pequeñas de impurezas.

[Etapa de concentración]

La primera etapa puede comprender, además, una etapa de concentración. Resulta preferido establecer dicha etapa de concentración, por ejemplo, después de la etapa de filtración y antes de la etapa de separación/purificación. Mediante el establecimiento de dicha etapa de concentración, la etapa de separación/purificación puede llevarse a cabo más eficientemente y puede potenciarse la eficiencia de producción del pentosano polisulfato.

Entre los ejemplos de la etapa de concentración pueden incluirse una etapa de tratamiento con membrana utilizando una membrana NF, una membrana de ultrafiltración, una membrana de ósmosis inversa, etc., y una etapa de concentración o similar utilizando la evaporación o similar.

En la etapa de concentración, se concentra la solución, de manera que el contenido del xilooligosacárido ácido alcanza preferentemente 10% o superior y 80% o inferior, y más preferentemente 20% o superior y 60% o inferior, con respecto a la masa total del concentrado.

[Etapa de deshidratación]

El xilooligosacárido ácido obtenido en la primera etapa puede encontrarse en la forma de una solución de xilooligosacárido ácida. Sin embargo, mediante la ejecución de una etapa de deshidratación, asimismo puede obtenerse el xilooligosacárido ácido en la forma de una concentración de xilooligosacárido ácido o polvos de xilooligosacárido ácido. En el caso de que se produzcan polvos de xilooligosacárido ácido, resulta preferido establecer adicionalmente una etapa de pulverización después de completar la etapa de separación/purificación. En la presente invención, mediante el establecimiento de la etapa de deshidratación, la sulfuración puede llevarse a cabo eficientemente en la etapa de sulfuración anteriormente mencionada.

En la etapa de pulverización, la solución de xilooligosacárido ácida obtenida en la etapa de separación/purificación se trata, por ejemplo, utilizando un secador de pulverización, un liofilizador, un secador de aire caliente, o un solvente orgánico soluble en agua, de manera que pueden obtenerse polvos de xilooligosacárido ácido.

< Segunda etapa >

[Etapa de sulfuración]

En la segunda etapa, el xilooligosacárido ácido obtenido en las etapas mencionadas anteriormente se somete a sulfuración. El xilooligosacárido ácido obtenido en la primera etapa se sulfura para obtener pentosano polisulfato.

El grado medio de polimerización del xilooligosacárido ácido que debe someterse a sulfuración preferentemente se ajusta, según resulte apropiado, dependiendo del peso molecular del pentosano polisulfato obtenido como un producto final.

El grado medio de polimerización del xilooligosacárido ácido puede calcularse mediante la división de la cantidad total de azúcar de xilooligosacárido ácido por la cantidad de azúcar reductor. Al calcular la cantidad total de azúcar, en primer lugar, se mantiene la solución de xilooligosacárido ácida a 50°C y, a continuación, se centrifuga a 15000 rpm durante 15 minutos. Después, la cantidad total de azúcar del sobrenadante se cuantifica mediante el método de fenol-ácido sulfúrico ("Kangento no Teiryo-Ho (Method of Quantifying Reducing Sugar)"; Gakkai Shuppan Center). En la presente memoria, la curva de calibración utilizada se produce utilizando D-xilosa (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Además, la cantidad de azúcar reductor se cuantifica mediante el método de Somogyi-Nelson ("Kangento no Teiryo-Ho (Method of Quantifying Reducing Sugar)"; Gakkai Shuppan Center). Asimismo en la presente memoria, la curva de calibración utilizada se produce utilizando D-xilosa (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).

En la etapa de sulfuración, se añade ácido sulfúrico o un derivado de ácido sulfúrico a la solución de xilooligosacárido ácido para llevar a cabo la sulfuración. Entre los ejemplos del derivado de ácido sulfúrico puede incluirse complejo de trióxido de azufre-piridina y ácido clorosulfónico. En dicha etapa, la concentración de la solución de xilooligosacárido ácido es preferentemente de 0.1% en masa o superior y de 20% en masa o inferior, y resulta preferido añadir ácido sulfúrico a la solución de xilooligosacárido ácido con una concentración que resulte en una concentración de 0.1% en masa o superior y de 50% en masa o inferior. Tras la adición del ácido sulfúrico, el pH de la solución de xilooligosacárido ácido es preferentemente pH 1 o superior y pH 9 o inferior.

[Etapa de purificación postsulfuración]

La segunda etapa puede comprender, además, una etapa de purificación postsulfuración tras completar la sulfuración. Mediante el establecimiento de dicha etapa de purificación postsulfuración, puede obtenerse pentosano polisulfato que presenta una pureza elevada.

En la etapa de purificación postsulfuración, preferentemente se adoptan métodos tales como, por ejemplo, centrifugación, filtración con membrana, diálisis, un tratamiento de solvente orgánico soluble en agua, y un tratamiento con carbón activado. Entre ellas, el tratamiento con solvente orgánico soluble en agua y el tratamiento con carbón activado preferentemente se utilizan debido a que el pentosano polisulfato sulfurado puede separarse selectivamente y purificarse de acuerdo con dichos tratamientos.

[Etapa de pulverización]

En la segunda etapa, el pentosano polisulfato sulfurado puede obtenerse en la forma de una solución de pentosano polisulfato. Sin embargo, al someter el pentosano polisulfato sulfurado a una etapa de pulverización, puede obtenerse en la forma de polvos de pentosano polisulfato. En el caso de producir polvos de pentosano polisulfato, resulta preferido establecer adicionalmente una etapa de pulverización después de completar la etapa de purificación postsulfuración.

Como etapa de pulverización, la solución de pentosano polisulfato obtenida mediante la etapa de purificación postsulfuración se trata utilizando, por ejemplo, un secador de pulverización, un liofilizador, un secador de aire caliente o un solvente orgánico soluble en agua, de manera que pueden obtenerse polvos de pentosano polisulfato.

< Etapa de desacetilación >

Puede llevarse a cabo una etapa de desacetilación en cualquier estadio después de completar la etapa de despolimerización. Mediante dicha etapa de desacetilación puede reducirse el contenido de grupos acetilo en el pentosano polisulfato. Específicamente, la etapa de desacetilación es una etapa de adición de bases a una solución que comprende una sustancia obtenida de una materia prima de origen vegetal, tal como xilooligosacárido ácido (que asimismo se denomina "solución que comprende xilooligosacárido ácido, etc." en la presente descripción), de manera que se ajusta el pH de la solución a pH 11 o superior. En la etapa de desacetilación, puede resultar adecuado que la solución obtenida después de la despolimerización, el filtrado obtenido mediante la etapa de filtración, la solución que comprende xilooligosacárido ácido después de la etapa de separación/purificación y antes de la etapa de sulfuración, una solución que comprende xilooligosacárido ácido (pentosano polisulfato) después de la etapa de sulfuración, etc. presenten un pH de 11 o superior. Entre dichas soluciones, en el caso en que la solución que comprende xilooligosacárido ácido después de la etapa de separación/purificación y antes de la etapa de sulfuración se ajusta para que presente un pH de 11 o superior, puede obtenerse pentosano polisulfato con un contenido reducido de grupos acetilo de calidad estable y, además, asimismo puede sulfurarse un sitio al que se unen grupos acetilo. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, puede mejorarse la eficiencia de la sulfuración, y además, la eficiencia de la producción del pentosano polisulfato. Además, en el caso de que la solución que comprende xilooligosacárido ácido (pentosano polisulfato) obtenido después de la etapa de sulfuración se ajuste para que presente un pH de 11 o superior, puede estimularse eficientemente la etapa de purificación. La solución que comprende xilooligosacárido ácido, etc. es preferentemente una solución acuosa. En la presente descripción, la solución que comprende xilooligosacárido ácido asimismo puede denominarse solución de xilooligosacárido ácido.

El valor de pH aplicado en la etapa de desacetilación preferentemente es de entre 11 y 14, y más preferentemente, de entre 12 y 13. La solución que debe someterse a la etapa de desacetilación se mantiene preferentemente durante 0.5 horas o más y a pH 11 o superior, más preferentemente durante 1.0 hora o más y a pH 11 o superior, todavía más preferentemente durante 2.0 horas o más y a pH 11 o superior, y particularmente preferentemente durante 3.0 horas o más y a pH 11 o superior. En particular, en el caso de que el valor de pH sea inferior a 12, la solución se mantiene preferentemente durante 1.0 hora o más. Las condiciones particularmente preferidas pueden ser condiciones para mantener la solución a un pH de entre 12 y 13 durante 3 horas o más.

Aunque la solución anteriormente indicada se mantiene en el intervalo de pH anteriormente indicado, la solución preferentemente se mantiene bajo agitación. La temperatura aplicada mientras la solución se mantiene en el intervalo de pH anteriormente indicado no se encuentra particularmente limitada, aunque preferentemente es la temperatura ambiente.

En la etapa de desacetilación, pueden añadirse bases a una solución que debe someterse a la etapa de desacetilación (una solución que comprende xilooligosacárido ácido, etc.). Las bases añadidas no se encuentran particularmente limitadas, con la condición de que pueda conseguirse el pH deseado. La base añadida es preferentemente hidróxido sódico.

La etapa de desacetilación puede comprender una etapa de ajuste del pH, de ajuste del pH de una solución que presenta un pH de 11 o superior que se obtiene mediante mantenimiento de la solución en el intervalo de pH anteriormente indicado, seguido de la adición de bases a la misma, hasta un valor de pH inferior a 11. En la etapa de ajuste del pH, el valor del pH de la solución puede ajustarse, por ejemplo, a valor igual a pH 9 o inferior, igual a pH 8 o inferior, igual a pH 7 o inferior, igual a pH 6 o inferior, igual a pH 5 o inferior, igual a pH 4 o inferior, o similar. El ajuste puede llevarse a cabo mediante la adición de un ácido. Un ejemplo del ácido utilizado es el ácido clorhídrico.

La etapa de desacetilación preferentemente comprende una etapa de desmineralización tras completar la etapa de ajuste del pH anteriormente descrita. La desmineralización puede llevarse a cabo, por ejemplo, utilizando una membrana de diálisis o una membrana NF.

La etapa de desacetilación puede comprender, además, una etapa de pulverización del producto obtenido para el tratamiento posterior.

< Otras etapas >

[Etapa de ajuste del peso molecular]

Puede establecerse una etapa de ajuste del peso molecular entre la primera etapa anteriormente mencionada y la segunda etapa. La etapa de ajuste del peso molecular puede llevarse a cabo antes o después de la etapa de desacetilación. En la etapa de ajuste del peso molecular, se ajusta el peso molecular del xilooligosacárido ácido obtenido en la primera etapa. Por ejemplo, en la etapa de ajuste del peso molecular, se reduce el peso molecular del xilooligosacárido ácido, de manera que el peso molecular medio en peso del mismo se fija en preferentemente 2000 o menos, y más preferentemente, en 1600 o menos.

En la etapa de ajuste del peso molecular, por ejemplo, se lleva a cabo un tratamiento con ácido, un tratamiento con álcali, un tratamiento enzimático, un tratamiento con membrana NF, un tratamiento con membrana UF, un tratamiento con membrana RO, un tratamiento de filtración en gel, un tratamiento con carbón activado, un tratamiento de intercambio iónico, un tratamiento de electrodiálisis o similar, de manera que puede obtenerse pentosano polisulfato con un peso molecular medio en peso deseado. Además, en la etapa de ajuste del peso molecular, asimismo puede adoptarse un método de realización de un tratamiento con membrana para recuperar selectivamente pentosano polisulfato con un peso molecular medio en peso deseado.

[Etapa de separación/purificación postajuste del peso molecular]

El método para producir el pentosano polisulfato puede comprender, además, una etapa postajuste del peso molecular de separación/purificación, tras completar la etapa de ajuste del peso molecular. Entre los ejemplos de la etapa postajuste del peso molecular de separación/purificación puede incluirse la filtración en gel, un tratamiento de intercambio iónico, un tratamiento con membrana NF, un tratamiento con membrana UF, un tratamiento con membrana RO, un tratamiento de electrodiálisis, un tratamiento con carbón activado, un tratamiento con solvente orgánico soluble en agua y un tratamiento cromatográfico. Mediante el establecimiento de dicha etapa postajuste del peso molecular de separación/purificación, puede recuperarse selectivamente el xilooligosacárido ácido con el peso molecular deseado, y de esta manera, puede obtenerse eficientemente pentosano polisulfato que presenta una distribución estrecha de pesos moleculares.

Ejemplos

A continuación en la presente memoria, las características de la presente invención se describirán más específicamente haciendo referencia a los ejemplos de producción siguientes. Los materiales, cantidades utilizadas, proporciones, contenido de tratamiento, procedimientos de tratamiento, o similares, mostrados en los ejemplos de producción siguientes pueden modificarse apropiadamente en la medida en que dichos cambios no se aparten del espíritu de la presente invención. Por lo tanto, el alcance de la presente invención no debe interpretarse como limitado por los ejemplos específicos siguientes.

(Ejemplos 1 a 5: influencia del contenido de grupos acetilo)

< Producción de xilooligosacárido ácido >

Se añadieron 40 partes en masa de agua a 10 partes en masa de virutas de madera (maderas duras), y las virutas de madera resultantes a continuación se sometieron a tratamiento térmico a 160°C durante 3 horas. Después, utilizando una prensa de tornillo (fabricada por Shinryo Corporation, 250 x 1000 SPH-EN), se llevó a cabo la separación sólido-líquido y a continuación se recuperó el filtrado. El filtrado se filtró a través de un filtro de bolsa con una tasa micrométrica de 1 pm (fabricado por ISP Filters) y se añadieron 5 partes en masa de carbón activado (fabricado por Mikura Kasei Kabushiki Kaisha, PM-SX) al filtrado obtenido, seguido del tratamiento a 50°C durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción que incluye el carbón activado se filtró adicionalmente a través de un filtro cerámico con una tasa micrométrica de 0.2 pm (fabricada por Nihon Pall Co., Ltd ), recuperando un filtrado transparente. El filtrado transparente se concentró 20 veces mediante la utilización de una membrana de ósmosis inversa (fabricada por NIT^tO DENKO CORPORATION, NTR-7450) a fin de obtener un líquido concentrado de azúcar. El líquido concentrado de azúcar se pasó a través de una resina de intercambio iónico de tipo 4 lechos y 4 torres que consistía en una resina catiónica fuerte (fabricada por Mitsubishi Chemical Corporation; PK-218), una resina aniónica débil (fabricada por Mitsubishi Chemical Corporation; WA30), una resina catiónica fuerte (fabricada por Mitsubishi Chemical Corporation; PK-218) y una resina aniónica débil (fabricada por Mitsubishi Chemical Corporation; WA30) a SV 1.5. Se adsorbió xilooligosacárido ácido sobre las resinas aniónicas débiles de las segunda y cuarta torres, y después, se pasó una solución acuosa de cloruro sódico 50 mM a través de las segunda y cuarta torres a SV 1.5, recuperando de esta manera una solución de xilooligosacárido ácida con un grado medio de polimerización inferior a 8. A la solución de xilooligosacárido ácida obtenida, se le añadió hidróxido sódico para conseguir el pH mostrado en la tabla, y la solución mezclada se sometió a continuación a agitación durante el periodo de tiempo mostrado en la tabla para llevar a cabo la desacetilación. A la solución obtenida se le añadió ácido clorhídrico para conseguir un valor de pH que era inferior a 5 y después se llevó a cabo la desmineralización utilizando una membrana de diálisis (fabricada por SPECTRUM; Spectra/Pore). La solución de xilooligosacárido ácida obtenida se convirtió en polvos utilizando un liofilizador (fabricado por EYELA).

< Producción de pentosano polisulfato sódico >

A un matraz separable de 100 ml, se le añadieron 10 ml de N,N-dimetilformamida, 2.4 g de un complejo de trióxido de azufre-piridina y 0.3 g de los polvos de xilooligosacárido ácido producidos mediante el método anteriormente mencionado, y la mezcla obtenida a continuación se hizo reaccionar a 40°C durante 3 horas. Tras el enfriamiento, la mezcla de reacción obtenida se añadió gota a gota a 500 ml de etanol; a continuación, el precipitado generado se recogió mediante filtración y, a continuación, se añadieron 30 ml de agua al precipitado para disolverlo en la mezcla. Se añadió una solución de hidróxido sódico a la solución obtenida, a fin de ajustar el valor del pH a 10. La solución resultante se añadió gota a gota a 500 ml de etanol y el precipitado obtenido a continuación se recogió mediante filtración. Después, se añadieron 50 ml de agua a lo anterior a fin de disolver el precipitado en la mezcla, y a continuación, se añadió carbón activado a la solución, seguido de la agitación y la filtración. Después, se concentró el filtrado utilizando un evaporador y, a continuación, se convirtió en polvos utilizando un liofilizador (fabricado por EYELA).

< Contenido de grupos acetilo >

Se disolvieron 35 mg de 3-(trimetilsilil)propionato-2,2,3,3-d4 sódico (ISOTEC) en agua pesada (KANTO KAGAKU) y utilizando un matraz aforado de 25 ml, se diluyó la solución para preparar una solución de patrón interno. El pentosano polisulfato sódico en cada uno de los ejemplos y ejemplos comparativos se pesó (30 mg) y a continuación se disolvió en 1 ml de solución de patrón interno, a fin de preparar una solución para la utilización en la RMN. La solución obtenida se transfirió a un tubo de ensayo de RMN (KANTO KAGAKU) y, a continuación, se llevó a cabo la medición de RMN-1H utilizando FT-RMN (JNM-LA400; JEOL Ltd.). Basándose en la integral del cociente entre el pico del grupo trimetilsililo de la sustancia de patrón interno y el pico del grupo acetilo del pentosano polisulfato sódico, se calculó el contenido de grupos acetilo.

< Peso molecular medio en peso >

El peso molecular medio en peso (Mw) de pentosano polisulfato mostrado en la tabla 1 se midió mediante GPC (cromatografía de permeación en gel). Como columna de GPC, se conectaron entre sí YMC-Pack Diol-300 y YMC-Pack Diol-60 (fabricados por YMC) y se utilizaron. La medición se llevó a cabo bajo las condiciones siguientes. Eluyente: dihidrogenofosfato potásico 25 mM / hidrogenofosfato dipotásico 25 mM / cloruro potásico 50 mM Caudal: 0.7 ml/min

Temperatura de medición: 40°C

Detector: detector del índice de refracción diferencial

Tiempo analítico: 40 minutos

< Contenido de azufre >

Según el método de combustión en matraz de oxígeno descrito en la Farmacopea japonesa, se midió el contenido de azufre en el pentosano polisulfato sódico.

< Medición de la actividad anti-Xa >

Mediante la utilización de la heparina-S Test Team (marca comercial registrada) (fabricada por Sekisui Medical Co., Ltd.), se midió la actividad anti-Xa del pentosano polisulfato sódico.

< Medición de la actividad anti-IIa >

Utilizando la heparina Biophen anti-IIa (fabricada por Hyphen Biomed), se midió la actividad anti-IIa del pentosano polisulfato sódico.

[Tabla 1]

La actividad anti-IIa y anti-Xa en la tabla 1 asimismo se muestra en un gráfico (figura 1).

Tal como se observa en los resultados mostrados en la tabla 1 y en la figura 1, el pentosano polisulfato sódico de los ejemplos con un contenido bajo de grupos acetilo mostró un cociente de actividades anti-Xa/anti-IIa favorable y la actividad anti-Xa del mismo era superior a la del pentosano polisulfato sódico de los ejemplos comparativos, que no se había sometido a un tratamiento de desacetilación.

Al obtener los polvos de pentosano polisulfato sódico a partir de los polvos de xilooligosacárido ácido bajo las condiciones del ejemplo comparativo 1 y del ejemplo 5, los rendimientos fueron los mostrados en la tabla 2.

[Tabla 2]

(Ejemplos 6 a 8: influencia del peso molecular)

(Ejemplo 6).

< Producción de xilooligosacárido ácido >

Se añadieron 40 partes en masa de agua a 10 partes en masa de virutas de madera (maderas duras), y las virutas de madera resultantes a continuación se sometieron a tratamiento térmico a 160°C durante 3 horas. Después, utilizando una prensa de tornillo (fabricada por Shinryo Corporation, 250 x 1000 SPH-EN), se llevó a cabo la separación sólido-líquido y a continuación se recuperó el filtrado. El filtrado se filtró a través de un filtro de bolsa con una tasa micrométrica de 1 pm (fabricado por ISP Filters) y se añadieron 5 partes en masa de carbón activado (fabricado por Mikura Kasei Kabushiki Kaisha, PM-SX) al filtrado obtenido, seguido del tratamiento a 50°C durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción que incluye el carbón activado se filtró adicionalmente a través de un filtro cerámico con una tasa micrométrica de 0.2 pm (fabricada por Nihon Pall Co., Ltd ), recuperando un filtrado transparente. El filtrado transparente se concentró 20 veces mediante la utilización de una membrana de ósmosis inversa (fabricada por NITTO DENKO CORPORATION, NTR-7450) a fin de obtener un líquido concentrado de azúcar. El líquido concentrado de azúcar se pasó a través de una resina de intercambio iónico de tipo 4 lechos y 4 torres que consistía en una resina catiónica fuerte (fabricada por Mitsubishi Chemical Corporation; PK-218), una resina aniónica débil (fabricada por Mitsubishi Chemical Corporation; WA30), una resina catiónica fuerte (fabricada por Mitsubishi Chemical Corporation; PK-218) y una resina aniónica débil (fabricada por Mitsubishi Chemical Corporation; WA30) a SV 1.5. Se adsorbió xilooligosacárido ácido sobre las resinas aniónicas débiles de las segunda y cuarta torres, y después, se pasó una solución acuosa de cloruro sódico 50 mM por las segunda y cuarta torres a SV 1.5, recuperando de esta manera una solución de xilooligosacárido ácida. A la solución de xilooligosacárido ácida obtenida se le añadió hidróxido sódico hasta alcanzar un pH de 13 y la solución mezclada a continuación se sometió a agitación durante 3 horas para llevar a cabo la desacetilación. A la solución obtenida se le añadió ácido clorhídrico para conseguir un valor de pH que era inferior a 5 y después se llevó a cabo la desmineralización utilizando una membrana de diálisis (fabricada por SPECTRUM; Spectra/Pore). La solución de xilooligosacárido ácida obtenida se convirtió en polvos utilizando un liofilizador (fabricado por EYELA).

< Producción de pentosano polisulfato sódico >

A un matraz desmontable de 100 ml, se le añadieron 25 ml de N,N-dimetilformamida, 10 g de un complejo de trióxido de azufre-piridina y 2 g de los polvos de xilooligosacárido ácido producidos mediante el método anteriormente mencionado, y la mezcla obtenida a continuación se hizo reaccionar a 40°C durante 3 horas. Tras el enfriamiento, la mezcla de reacción obtenida se añadió gota a gota a 200 ml de etanol; a continuación, el precipitado generado se recogió mediante filtración y, a continuación, se añadieron 10 ml de agua al precipitado para disolverlo en la mezcla. Se añadió una solución de hidróxido sódico a la solución obtenida, a fin de ajustar el valor del pH a 10. La solución resultante se añadió gota a gota a 200 ml de etanol y el precipitado obtenido a continuación se recogió mediante filtración. Después, se añadieron 10 ml de agua al precipitado para disolverlo en la misma y, a continuación, se añadió carbón activado a la solución, seguido de agitación y filtración. La operación de adición del filtrado obtenido gota a gota a 200 ml de etanol y después la recolección del precipitado mediante filtración se repitió tres veces para llevar a cabo la purificación. De esta manera, se obtuvo el pentosano polisulfato sódico del ejemplo 6.

(Ejemplo 7).

Se obtuvo pentosano polisulfato sódico de la misma manera que en el ejemplo 6, con la excepción de que, en la sección anterior, < Producción de xilooligosacárido ácido >, se añadieron 40 partes en masa de agua a 10 partes en masa de virutas de madera (maderas duras) y las virutas de madera resultantes a continuación se trataron térmicamente a 160°C durante 2 horas.

(Ejemplo 8).

Se obtuvo pentosano polisulfato sódico de la misma manera que en el ejemplo 6, con la excepción de que, en la sección anterior, < Producción de xilooligosacárido ácido >, se añadieron 40 partes en masa de agua a 10 partes en masa de virutas de madera (maderas duras) y las virutas de madera resultantes a continuación se trataron térmicamente a 150°C durante 2 horas.

(Ejemplo comparativo 2)

Se utilizó pentosano polisulfato sódico (derivado de haya) como producto disponible comercialmente, a modo del pentosano polisulfato sódico

(Ejemplo comparativo 3)

Se añadieron 50 partes en peso de hidróxido sódico 3 N a 10 partes en masa de virutas de madera (árbol caducifolio) y las virutas de madera resultantes a continuación se trataron térmicamente a 155°C durante 2 horas. Tras el enfriamiento, mediante la utilización de una prensa de tornillo (fabricada por Shinryo Corporation; 250 x 1000 SPH-EN), se llevó a cabo la separación sólido-líquido. El residuo sólido obtenido se lavó con agua de intercambio iónico tres veces. Se añadieron 100 partes en masa de hidróxido sódico 1 N a 10 partes en peso del residuo sólido obtenido, seguido de la realización de un tratamiento térmico a 70°C durante 3 horas. Después, utilizando una prensa de tornillo (fabricada por Shinryo Corporation, 250 x 1000 SPH-EN), se llevó a cabo la separación sólido-líquido y a continuación se recuperó el filtrado. Se añadió ácido clorhídrico 1 N a dicho filtrado para neutralizarlo y el precipitado obtenido a continuación se recogió mediante filtración. El precipitado obtenido se lavó totalmente con agua de intercambio iónico y a continuación se secó bajo presión reducida. Aparte de lo indicado anteriormente, el pentosano polisulfato sódico se obtuvo de la misma manera que en el ejemplo 6.

(Ejemplo comparativo 4)

Un producto disponible comercialmente, Cartrophen Vet (marca comercial registrada) (fabricado por DS Pharma Animal Health) se sometió a desmineralización utilizando una membrana de diálisis (fabricada por SPECTRUM; Spectra/Pore) y a continuación se pulverizó utilizando un liofilizador (fabricado por EYELA) con el fin de obtener pentosano polisulfato sódico.

(Análisis y evaluación)

El peso molecular medio en peso (Mw) del pentosano polisulfato sódico obtenido en cada uno de los ejemplos 6 a 8 y en los ejemplos comparativos 2 a 4 se midió mediante GPC (cromatografía de permeación en gel). Como columna de GPC, se utilizó un TSKgel G2000SWXL de Tosoh Corporation y la medición se llevó a cabo bajo las condiciones siguientes.

Eluyente: tampón de cloruro sódico 300 mM/acetato sódico 50 mM (pH 4.0)

Caudal: 1 ml/min

Temperatura de medición: 40°C

Detector: detector del índice de refracción diferencial

Tiempo analítico: 15 minutos

El contenido de grupos acetilo, el contenido de azufre, la actividad anti-Xa y la actividad anti-IIa se midieron de la misma manera que en los ejemplos 1 a 5.

[Tabla 3]

Tal como se muestra en la tabla 3, en el pentosano polisulfato sódico de todos los ejemplos y ejemplos comparativos, el contenido de grupos acetilo era bajo y la actividad anti-Xa era suficientemente alta. Además, el pentosano polisulfato sódico de los ejemplos 6 a 8 con un peso molecular medio en peso de 5000 o inferior, mostró un elevado cociente de actividades anti-Xa/anti-IIa.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Pentosano polisulfato que presenta un peso molecular medio en peso de 5000 o menos y un contenido de grupos acetilo de 0% a 0.3% en masa, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Pentosano polisulfato según la reivindicación 1, que presenta un contenido de grupos acetilo de 0% en masa, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Pentosano polisulfato según la reivindicación 1 o 2, que presenta un peso molecular medio en peso de 4000 o menos, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Pentosano polisulfato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que presenta una estructura representada mediante la fórmula siguiente, sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en el que R representa, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o -SO³X¹, y por lo menos un R es -SO³X¹, en el que X¹representa un átomo de hidrógeno o un metal monovalente o divalente; X representa un átomo de hidrógeno o un metal monovalente o divalente; y n1 y n2 representan, cada uno independientemente, un número entero de 0 o más y 15 o menos, y por lo menos uno de n1 y n2 es un número entero de 1 o más.

5. Pentosano polisulfato según la reivindicación 4, en el que, en la fórmula anterior, X representa sodio, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Pentosano polisulfato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que presenta un grado de dispersión de 1.00 o más y 1.20 o menos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Composición farmacéutica que comprende, como un principio activo, el pentosano polisulfato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Anticoagulante que comprende, como un principio activo, el pentosano polisulfato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Pentosano polisulfato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para una utilización como un medicamento.

10. Pentosano polisulfato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para una utilización como un anticoagulante.