BR112020010887A2 - pentosano polissulfato, medicamento, e, agente tampão de ph - Google Patents
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Abstract
A presente invenção provê um pentosano polissulfato que tem um teor de ácido urônico de 7,0% em massa a 15,0% em massa e um teor de grupo acetila de 0% em massa a 2,0% em massa; um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um solvato farmaceuticamente aceitável do pentosano polissulfato ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O pentosano polissulfato, o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou o solvato farmaceuticamente aceitável do pentosano polissulfato ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são úteis como um ingrediente ativo de um medicamento para prevenir e/ou tratar uma doença causada por melhora anormal da função de FGF-2, e como um agente tampão de pH.
Description
1 / 43 PENTOSANO POLISSULFATO, MEDICAMENTO, E, AGENTE
TAMPÃO DE PH Campo Técnico
[001] A presente invenção se refere a um pentosano polissulfato, e um medicamento compreendendo o pentosano polissulfato. Fundamentos da Técnica
[002] Sabe-se que um fator de crescimento de fibroblasto básico (FGF-2 ou b-FGF) está envolvido em doenças associadas à angiogênese anormal, tais como tumores e artrite (Literatura de patente (PTL) 1). FGF-2 é um fator de crescimento de ligação à heparina que se liga ao receptor de FGF- 2 de células por ligação à sulfato de heparana.
[003] O pentosano polissulfato é conhecido como uma das substâncias que inativa FGF-2. O pentosano polissulfato foi reportado por inibir a angiogênese etc. (Literatura de não patente (NPL) 1 a Literatura de não patente (NPL) 3). Considera-se que o pentosano polissulfato se liga ao FGF-2 e, assim, impede que o FGF-2 se ligue ao sulfato de heparana.
[004] Também foi reportado que o pentosano polissulfato realmente inibe o crescimento de tumores (Literatura de patente (PTL) 2 e Literatura de não patente (NPL) 4).
[005] O pentosano polissulfato é produzido por sulfatação química de xilano obtido de folhosa (por exemplo, faia). O pentosano polissulfato é composto de um polissacarídeo linear sulfatado em que β-D-silopiranose é linearmente ligado; e tem ácido 4-O-metilglucurônico, isto é, ácido urônico, para cada 10 unidades de silopiranose (Literatura de patente (PTL) 3 e Literatura de patente (PTL) 4). Literatura de patente (PTL) 5 divulga que o pentosano polissulfato tem do um teor de ácido urônico de 4,3 a 6% foi obtido por um método compreendendo fracionar pentosano polissulfato comercialmente disponível (SP-54) para obter um pentosano polissulfato de baixo peso molecular.
2 / 43 Lista de citação Literatura de patente
[006] PTL 1: WO2013/186857 PTL 2: JPH3-20225ª PTL 3: WO2010/000013 PTL 4: JP2009-532467A PTL 5: JPS61-197601ª Literatura de não patente
[007] NPL 1: Gonzalez et al., Biol. Pharm. Bull., 2001; 24; 2; 151- 154 NPL 2: S. Swain et al., Annals of the New York Academy of Sciences, 1993; 698; 63-67 NPL 3: G. Zugmaier et al., Annals of the New York Academy of Sciences, 1999; 886; 243-248 NPL 4: G. Zugmaier et al., Journal of the National Cancer Institute, 1992; 84; 22; 1716-1724 Sumário da Invenção Problema Técnico
[008] Um objetivo da presente invenção é prover um pentosano polissulfato novo que tem uma atividade preferível para aplicação farmacêutica, ou aplicação como um agente tampão de pH. Meios para Resolver o Problema
[009] Como um resultado do estudo intensivo para resolver o problema anterior, os presentes inventores verificaram um pentosano polissulfato novo que tem uma alta atividade inibitória para inibir a ligação entre FGF-2 e sulfato de heparana, em comparação com pentosano polissulfato convencional. Os inventores verificaram adicionalmente que este pentosano polissulfato também pode funcionar como um agente tampão de pH. A presente invenção foi realizada com base nestas verificações.
3 / 43
[0010] Especificamente, a presente invenção provê os seguintes [1] a
[13].
[0011] [1] Um pentosano polissulfato que tem um teor de ácido urônico de 7,0% em massa a 15,0% em massa, e um teor de grupo acetila de 0% em massa a 2,0% em massa; um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um solvato farmaceuticamente aceitável do pentosano polissulfato ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0012] [2] O pentosano polissulfato de acordo com [1], em que o pentosano polissulfato tem um teor de ácido urônico de 7,5% em massa a 13,0% em massa; um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um solvato farmaceuticamente aceitável do pentosano polissulfato ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0013] [3] O pentosano polissulfato de acordo com [1] ou [2], em que o pentosano polissulfato tem um peso molecular médio ponderal de 5.000 ou menos; um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um solvato farmaceuticamente aceitável do pentosano polissulfato ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0014] [4] O pentosano polissulfato de acordo com [3], em que o pentosano polissulfato tem um teor de grupo acetila de 0 a 0,3% em massa; um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um solvato farmaceuticamente aceitável do pentosano polissulfato ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0015] [5] O pentosano polissulfato de acordo com qualquer um de
[1] a [4], em que o pentosano polissulfato tem uma estrutura representada pela Fórmula II:
4 / 43 Fórmula II em que R cada independentemente representa um átomo de hidrogênio, -COCH3, ou -SO3X1, e pelo menos um R na molécula é -SO3X1, em que X1 representa um átomo de hidrogênio ou um metal monovalente ou bivalente; X representa um átomo de hidrogênio ou um metal monovalente ou bivalente; e n1 e n2 cada um independentemente representam um número inteiro de 0 ou mais e 30 ou menos, e pelo menos um de n1 e n2 é um número inteiro de 1 ou mais; um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um solvato farmaceuticamente aceitável do pentosano polissulfato ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0016] [6] O pentosano polissulfato de acordo com [5], em que cada R independentemente representa um átomo de hidrogênio ou -SO3X; um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um solvato farmaceuticamente aceitável do pentosano polissulfato ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0017] [7] O pentosano polissulfato de acordo com [5] ou [6], em que X é sódio; um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um solvato farmaceuticamente aceitável do pentosano polissulfato ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0018] [8] Um medicamento compreendendo como um ingrediente
5 / 43 ativo o pentosano polissulfato de acordo com qualquer um de [1] a
[7]; um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um solvato farmaceuticamente aceitável do pentosano polissulfato ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0019] [9] O medicamento de acordo com [8], que é para uso na prevenção e/ou tratamento de uma doença causada por melhora anormal da função de FGF-2.
[0020] [10] O medicamento de acordo com [9], em que a doença causada pela melhora anormal da função de FGF-2 é câncer, doença autoimune, doença alérgica, doença inflamatória, displasia cardíaca, displasia vascular, ou displasia esquelética.
[0021] [11] O medicamento de acordo com a reivindicação 9, que é para uso na prevenção e/ou tratamento de cistite ou artrite.
[0022] [12] O medicamento de acordo com qualquer um de [8] a [11], que é uma formulação injetável.
[0023] [13] Um agente tampão de pH compreendendo o pentosano polissulfato de acordo com qualquer um de [1] a
[7]; um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um solvato farmaceuticamente aceitável do pentosano polissulfato ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0024] De outro ponto de vista, a presente invenção provê: um método para prevenir e/ou tratar uma doença causada por melhora anormal da função de FGF-2, compreendendo administrar uma quantidade eficaz do pentosano polissulfato de acordo com qualquer um de
[1] a [7], um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato farmaceuticamente aceitável do pentosano polissulfato ou de um sal
6 / 43 farmaceuticamente aceitável do mesmo a um ser humano ou um animal; o uso do pentosano polissulfato de acordo com qualquer um de
[1] a [7], um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato farmaceuticamente aceitável do pentosano polissulfato, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para produzir um medicamento para prevenir e/ou tratar uma doença causada por melhora anormal da função de FGF-2; o uso do pentosano polissulfato de acordo com qualquer um de
[1] a [7], um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato farmaceuticamente aceitável do pentosano polissulfato, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para prevenir e/ou tratar uma doença causada por melhora anormal da função de FGF-2; e o pentosano polissulfato de acordo com qualquer um de [1] a
[7], um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato farmaceuticamente aceitável do pentosano polissulfato ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento para prevenir e/ou tratar uma doença causada por melhora anormal da função de FGF-2. Efeitos Vantajosos da Invenção
[0025] A presente invenção provê um pentosano polissulfato que tem uma alta atividade inibitória para inibir a ligação entre FGF-2 e sulfato de heparana. O pentosano polissulfato da presente invenção é útil como um medicamento para prevenir e/ou tratar uma doença causada por melhora anormal da função de FGF-2, tais como câncer ou artrite. Adicionalmente, o pentosano polissulfato da presente invenção também pode ser usado como um agente tampão de pH. Breve Descrição dos Desenhos
[0026] A figura 1 é um gráfico que mostra o efeito do teor de ácido urônico de pentosano polissulfato na atividade inibitória para inibir a ligação
7 / 43 entre FGF-2 e sulfato de heparana.
[0027] A figura 2 é um gráfico que mostra o efeito do teor de grupo acetila de pentosano polissulfato na atividade inibitória para inibir a ligação entre FGF-2 e sulfato de heparana.
[0028] A figura 3 é um gráfico que mostra a relação entre o teor de ácido urônico de pentosano polissulfato e a quantidade (mL) de uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,01N necessária para ajustar o pH de pH 6 para pH 4 na titulação da solução de pentosano polissulfato 100 mg/100 mL. Descrição das Modalidades
[0029] A presente invenção é descrita a seguir em detalhes. As características do constituinte podem ser descritas a seguir com base nas modalidades típicas e exemplos específicos; entretanto, a presente invenção não é limitada a tais modalidades.
[0030] No presente relatório descritivo, “compreendendo . . . como um ingrediente ativo” significa contendo como um ingrediente ativo principal, e contendo em uma quantidade tal que seja apresentado um efeito.
[0031] A frase “prevenção e/ou tratamento” significa “prevenção,” “tratamento,” ou “prevenção e tratamento.” Por exemplo, o “medicamento para prevenir e/ou tratar” pode funcionar somente como um agente profilático, ou como um agente terapêutico; ou pode ter funções tanto como um agente profilático quanto como um agente terapêutico. Pentosano polissulfato
[0032] O pentosano polissulfato é um composto obtido por sulfatação de pelo menos um grupo hidroxila de xilo-oligossacarídeo. No presente relatório descritivo, pentosano polissulfato inclui sais de pentosano polissulfato, solvatos de pentosano polissulfato, e solvatos de sais de pentosano polissulfato. Os sais de pentosano polissulfato são preferivelmente sais famaceuticamente aceitáveis, e exemplos incluem pentosano polissulfato de sódio, pentosano polissulfato de potássio, pentosano polissulfato de cálcio,
8 / 43 e semelhantes. Os solvatos são preferivelmente solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de solventes incluem água.
[0033] O pentosano polissulfato tem uma estrutura representada pela Fórmula II. O pentosano polissulfato pode conter uma estrutura representada pela Fórmula II, ou pode conter duas ou mais estruturas representadas pela Fórmula II. Quando pentosano polissulfato contém duas ou mais estruturas representadas pela Fórmula II, a estrutura representada pela Fórmula II é uma estrutura que representa uma unidade de repetição de pentosano polissulfato.
Fórmula II
[0034] Na Fórmula II, R cada independentemente representa um átomo de hidrogênio, -COCH3, ou -SO3X1, e pelo menos um R na molécula é -SO3X1, em que X1 representa um átomo de hidrogênio ou um metal monovalente ou bivalente, e X1 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, sódio, potássio, ou cálcio, mais preferivelmente sódio, potássio, ou cálcio, e particularmente preferivelmente sódio; X é um átomo de hidrogênio ou um metal monovalente ou bivalente, e X é preferivelmente sódio, potássio, ou cálcio, e é particularmente preferivelmente sódio; e n1 e n2 cada um independentemente representam um número inteiro de 0 ou mais e 12 ou menos, e pelo menos um de n1 e n2 é um número inteiro de 1 ou mais.
[0035] Na Fórmula II, n1 + n2 é preferivelmente de 1 a 10, mais
9 / 43 preferivelmente de 2 a 8, e ainda mais preferivelmente de 3 a 6.
[0036] A porção que é uma extremidade da estrutura representada pela Fórmula II e que não se liga a uma estrutura representada pela Fórmula II pode ser -OR. Isto é, -OR pode ser ligar ao terminal esquerdo (lado n1) da Fórmula II, enquanto que -R pode se ligar ao terminal direito (lado n2) da Fórmula II. É particularmente preferível que -OR1X se ligue ao terminal esquerdo (lado n1) da Fórmula II, e -R1X se ligue ao terminal direito (lado n2) da Fórmula II. Na Fórmula II, R1X é um átomo de hidrogênio ou -SO3X1; X1 é um átomo de hidrogênio ou um metal monovalente ou bivalente; e X1 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, sódio, potássio, ou cálcio, mais preferivelmente sódio, potássio, ou cálcio, e particularmente preferivelmente sódio.
[0037] Na fórmula anterior, X é preferivelmente um metal monovalente ou bivalente. Um sal farmaceuticamente aceitável de pentosano polissulfato é preferível. Por exemplo, X é preferivelmente sódio, potássio ou cálcio. Neste caso, o sal de pentosano polissulfato é pentosano polissulfato de sódio, pentosano polissulfato de potássio, ou pentosano polissulfato de cálcio. Entre entes, o sal de pentosano polissulfato é particularmente preferivelmente pentosano polissulfato de sódio.
[0038] O pentosano polissulfato da presente invenção tem um teor de ácido urônico de 7,0% em massa a 15,0% em massa. O pentosano polissulfato da presente invenção preferivelmente tem um teor de ácido urônico de 7,5% em massa a 14,0% em massa, e mais preferivelmente 7,7% em massa a 13,0% em massa. A proporção anterior não tem que ser atendida por uma única molécula, mas pode ser satisfeita por pentosano polissulfato como uma mistura completa de moléculas individuais.
[0039] O pentosano polissulfato da presente invenção pode ser uma mistura de moléculas representadas pela Fórmula II que são diferentes uma da outra nos valores n1 e n2, no tipo de substituinte R, e/ou no grau de
10 / 43 substituição.
[0040] Pentosano polissulfato tem uma estrutura obtida por sulfatação de um xilo-oligossacarídeo. O pentosano polissulfato da presente invenção é preferivelmente obtido por sulfatação de um xilo-oligossacarídeo ácido. Entre os xilo-oligossacarídeos que têm a estrutura obtida por sulfatação de um xilo- oligossacarídeo, os xilo-oligossacarídeos neutros são xilo-oligossacarídeos que não contêm ácido urônico. Os xilo-oligossacarídeos ácidos são xilo- oligossacarídeos em que pelo menos um ácido urônico é ligado a pelo menos uma das unidades de xilose em uma molécula de xilo-oligossacarídeo. Isto é, xilo-oligossacarídeos ácidos têm pelo menos um resíduo de ácido urônico como uma cadeia lateral por molécula de xilo-oligossacarídeo. O número de resíduos de ácido urônico contidos por molécula de xilo-oligossacarídeo pode ser medido pelo método ácido carbazol sulfúrico, ou o método colorimétrico usando tetraborato de sódio. O teor de ácido urônico (% em massa) de pentosano polissulfato se refere a um valor calculado do número de resíduos de ácido urônico em uma quantidade predeterminada de pentosano polissulfato obtido pelo método do ácido carbazol sulfúrico, como descrito nos Exemplos.
[0041] O teor de enxofre do pentosano polissulfato da presente invenção é preferivelmente 10,0% em massa ou mais, mais preferivelmente 12,0% em massa ou mais, ainda mais preferivelmente 15,5% em massa ou mais, e particularmente preferivelmente 16,5% em massa ou mais. O teor de enxofre do pentosano polissulfato é preferivelmente 20,0% em massa ou menos. Aqui, o teor de enxofre of pentosano polissulfato é um valor determinado de acordo com o método de combustão do frasco de oxigênio descrito na Farmacopeia japonesa.
[0042] Considera-se que o pentosano polissulfato conhecido contém uma determinada quantidade de unidades de xilose às quais um ou mais grupos acetila (-COCH3) são ligados aos resíduos de ácido urônico (veja, por
11 / 43 exemplo, WO2014/114723). Ao contrário, o pentosano polissulfato da presente invenção preferivelmente tem um teor de grupo acetila de 0 a 2,0% em massa, mais preferivelmente 0 a 1,0% em massa, ainda mais preferivelmente 0 a 0,4% em massa, ainda mais preferivelmente 0 a 0,3% em massa, e particularmente preferivelmente substancialmente 0% em massa. Para obter pentosano polissulfato que tem um teor de grupo acetila de 0 a 2,0% em massa, o pentosano polissulfato da presente invenção é preferivelmente produzido por meio de uma etapa de desacetilação descrita a seguir.
[0043] O teor de grupo acetila de pentosano polissulfato pode ser calculado da razão integral dos picos em medição de RMN1H. Especificamente, primeiro, a medição de RMN1H é realizada usando uma solução de medição de RMN1H contendo uma quantidade específica de pentosano polissulfato e uma quantidade específica de uma substância de padrão interno. Comparando-se o pico para grupo acetila ao pico para um grupo específico da substância de padrão interno no espectro obtido para obter uma razão integral do mesmo, a quantidade molar dos grupos acetila na solução é obtida. A quantidade molar dos grupos acetila é então multiplicada por 43; e o valor obtido é dividido pelo peso molecular médio obtido separadamente, de maneira a obter a% em massa dos grupos acetila.
[0044] O peso molecular médio ponderal (Mw) do pentosano polissulfato da presente invenção não é particularmente limitado; e pode ser, por exemplo, 5.000 ou menos, 4.000 ou menos, 3.900 ou menos, ou 3.800 ou menos, ou 3.750 ou menos. Neste caso, o limite inferior do peso molecular médio ponderal (Mw) do pentosano polissulfato é preferivelmente 1.000.
[0045] O peso molecular médio em número (Mn) do pentosano polissulfato não é particularmente limitado; e pode ser, por exemplo, 5.000 ou menos, 4.000 ou menos, 3.900 ou menos, 3.800 ou menos, ou 3.750 ou menos. Neste caso, o limite inferior do peso molecular médio em número
12 / 43 (Mn) do pentosano polissulfato é preferivelmente 300.
[0046] O peso molecular médio ponderal (Mw) e o peso molecular médio em número (Mn) do pentosano polissulfato da presente invenção podem ser medidos por GPC (cromatografia de permeação em gel). Como a coluna GPC, pode ser usada um YMC-Pack Diol-300 e YMC-Pack Diol-60 (ambas fabricadas pela YMC) conectadas uma à outra. As condições da GPC podem ser, por exemplo, as seguintes condições.
[0047] Eluente: di-hidrogeno fosfato de potássio 25 mM / hidrogeno fosfato de dipotássio 25 mM / cloreto de potássio 50 mM Vazão: 0,7 mL/min Temperatura de medição: 40ºC Detector: detector do índice de refração
[0048] O grau de dispersão do pentosano polissulfato é preferivelmente 1,00 ou mais e 1,6 ou menos, mais preferivelmente 1,00 ou mais e 1,5 ou menos. O grau de dispersão do pentosano polissulfato também é preferivelmente 1,00 ou mais e 1,4 ou menos. O grau de dispersão (D) do pentosano polissulfato é calculado pela seguinte fórmula. Grau de dispersão (D) = Peso molecular médio ponderal (Mw)/Peso molecular médio em número (Mn)
[0049] O pentosano polissulfato obtido pelo método de produção da presente invenção descrito a seguir tem alta pureza, e tende a ter uma distribuição de peso molecular estreita. O pentosano polissulfato obtido pelo método de produção da presente invenção tem excelente qualidade de estabilidade. Aplicação de Pentosano Polissulfato: Medicamento
[0050] O pentosano polissulfato da presente invenção pode ser usado para aplicações, tais como componentes de medicamentos, alimentos, cosméticos e outras composições.
[0051] O pentosano polissulfato da presente invenção é
13 / 43 particularmente útil como um ingrediente ativo de um medicamento.
[0052] Exemplos de medicamentos incluem medicamentos para prevenir e/ou tratar uma doença causada por melhora anormal da função de FGF-2.
[0053] O FGF-2 (fator de crescimento de fibroblasto básico) é um dos fatores de crescimento, e é secretado de várias células. O FGF-2 está profundamente envolvido na proliferação e diferenciação celular em estágios de desenvolvimento, e apresenta alta expressão durante o reparo do tecido in vivo. Adicionalmente, o FGF-2 está envolvido na angiogênese anormal, e tem efeitos potentes de crescimento e promoção da migração nas células endoteliais vasculares. Sabe-se que o FGF-2, que tem estas funções, está envolvido em doenças, tais como tumores. Também foi esclarecido que o FGF-2, que promove a angiogênese e destruição óssea, é uma molécula fundamental envolvida na patologia na artrite reumatoide crônica. Particularmente, foi reportada alta concentração sérica de FGF-2 no tumor com muitos vasos sanguíneos, tal como câncer renal. O FGF-2 também está presente em vários outros tumores, tais como câncer de próstata, câncer de mama e câncer de pulmão.
[0054] O FGF-2 se liga a um receptor de FGF (FGFR), que induz a expressão de várias citocinas e genes do receptor. O FGF-2 tem uma região de ligação à heparina e se liga à heparina e sulfato de heparana. Considera-se que ao se ligar ao FGFR, o FGF-2 secretado de uma célula é primeiro ligado a um sulfato de heparana de uma matriz extracelular, concentrado e protegido da protease. Desta forma, a atividade de inibição da ligação entre FGF-2 e sulfato de heparana pode ser um índice para determinar o efeito de prevenção e/ou tratamento de uma doença causada por melhora anormal da função de FGF-2.
[0055] Como mostrado nos Exemplos, o pentosano polissulfato tem uma atividade de inibição da ligação entre FGF-2 e sulfato de heparana; e esta
14 / 43 atividade inibitória é alta quando o pentosano polissulfato tem um teor de ácido urônico de 7,0 a 15,0% em massa, e um teor de grupo acetila de 0 a 2,0% em massa. Desta forma, o pentosano polissulfato da presente invenção é particularmente útil para prevenir e/ou tratar doenças causadas por melhora anormal da função de FGF-2.
[0056] Exemplos específicos de melhora anormal da função de FGF-2 incluem angiogênese anormal por FGF-2. A melhora anormal da função de FGF-2 pode ser determinada, por exemplo, usando um aumento na concentração sérica de FGF-2 como um índice.
[0057] Exemplos específicos das doenças causadas por melhora anormal da função de FGF-2 incluem tumores, inflamação crônica, tais como artrite, doença autoimunes, doença alérgicas, doença inflamatórias, tais como cistite, displasia cardíaca, displasia vascular, displasia esquelética, psoríase, degeneração macular relacionada à idade, doença periodontal, escleroderma, glaucoma neovascular, e semelhantes.
[0058] O pentosano polissulfato da presente invenção também é útil como um ingrediente ativo de um medicamento para prevenir e/ou tratar cistite, particularmente cistite intersticial.
[0059] A forma de dosagem do medicamento da presente invenção não é particularmente limitada, e o medicamento pode ser administrado oral ou parenteralmente. Preferivelmente, o medicamento pode ser parenteralmente administrado por injeção ou infusão intravenosa.
[0060] O medicamento da presente invenção pode consistir somente em pentosano polissulfato, que é um ingrediente ativo. Preferivelmente, entretanto, um ou mais aditivos farmacológica e farmaceuticamente aceitáveis apropriados pode ser adicionado ao pentosano polissulfato para prover um medicamento em uma forma bem conhecida pelos versados na técnica.
[0061] Exemplos de aditivos farmacológica e farmaceuticamente aceitáveis incluem excipientes, desintegrantes ou auxiliares de desintegração,
15 / 43 aglutinantes, lubrificantes, agentes de revestimento, pigmentos, diluentes, bases, solubilizantes ou auxiliares de dissolução, agentes isotonizantes, tampões, ajustadores de pH, estabilizantes, propulsores, adesivos e semelhantes.
[0062] Exemplos de preparações farmacêuticas adequadas para administração oral incluem comprimidos, cápsulas, pós, grânulos finos, grânulos, líquidos, xaropes e semelhantes. Exemplos de formulações para administração parenteral incluem formulações injetáveis, infusões de gotejamento, supositórios, inalantes, adesivos e semelhantes. Para preparar as formulações adequadas para a administração oral, administração transdérmica, ou administração transmucosal, por exemplo, os seguintes aditivos farmacológica e farmaceuticamente aceitáveis podem ser adicionados. Exemplos de aditivos incluem excipientes, tais como glicose, lactose, D-manitol, amido, e celulose cristalina; desintegrantes ou auxiliares de desintegração, tais como carboximetilcelulose, amido, e carboximetilcelulose de cálcio; aglutinantes, tais como hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, e gelatina; lubrificantes, tais como estearato de magnésio e talco; agentes de revestimento, tais como hidroxipropilmetilcelulose, sacarose, polietileno glicol, e óxido de titânio; e bases, tais como petrolato, parafina líquida, polietileno glicol, gelatina, caulim, glicerina, água purificada, e gordura dura. Outros exemplos incluem propulsores, tais como clorofluorocarbono, éter dietílico, e gás comprimido; adesivos, tais como poli(acrilato de sódio), poli(álcool vinílico), metilcelulose, poli-isobutileno, e polibuteno; e tecido de base, tais como tecido e algodão e folhas plástica. As preparações farmacêuticas podem ser formadas usando tais aditivos para preparações farmacêuticas.
[0063] Para preparar as preparações farmacêuticas adequadas para injeção ou infusão, por exemplo, os seguintes aditivos para preparações farmacêuticas podem ser adicionados. Exemplos de aditivos úteis incluem
16 / 43 agentes solubilizantes ou auxiliares de solubilização que podem formar formulações injetáveis aquosas e prontas para uso, tais como água destilada para injeção, salina, e propileno glicol; agentes isotonizantes, tais como glicose, cloreto de sódio, D-manitol, e glicerina; tampões, tais como fosfatos (por exemplo, hidrogeno fosfato de dissódio e di-hidrogeno fosfato de sódio), citrato, e acetato; e reguladores de pH, tais como ácidos inorgânicos, ácidos orgânicos, bases inorgânicas, e bases orgânicas.
[0064] Como descrito posteriormente, o pentosano polissulfato da presente invenção tem uma capacidade de tamponamento de pH maior que pentosano polissulfato que tem um teor de ácido urônico inferior. Desta forma, quando o pH precisa ser ajustado, por exemplo, quando o pentosano polissulfato da presente invenção deve ser provido na forma de uma preparação líquida, uma formulação injetável, uma infusão de gotejamento, ou semelhantes, é desnecessário usar um ajustador de pH, ou a quantidade de ajustador de pH usada pode ser reduzida.
[0065] A dosagem do medicamento da presente invenção não é particularmente limitada, e pode ser apropriadamente selecionada de acordo com a forma de administração; a idade, severidade da doença, sintomas, e peso corporal do paciente; e outras condições. Por exemplo, quando administrado intravenosa, subcutânea, ou intramuscularmente, o medicamento pode ser administrado em uma quantidade de 0,1 a 20 mg/kg, preferivelmente 0,2 a 10 mg/kg, por dia para um adulto, em termos do ingrediente ativo. Uso de Pentosano Polissulfato: Anticoagulante
[0066] O pentosano polissulfato da presente invenção pode ser usado como um ingrediente ativo de um anticoagulante.
[0067] Os anticoagulantes contendo o pentosano polissulfato da presente invenção podem ser providos não somente como medicamentos, mas também como agentes de tratamento de superfície para dispositivos médicos ou materiais médicos. Por exemplo, tais anticoagulantes podem ser usados
17 / 43 como agentes de tratamento de superfície para órgãos artificiais implantáveis, vasos sanguíneos artificiais, cateteres, stents, bolsa de sangue, lentes de contato, lentes intraoculares e instrumentos auxiliares cirúrgicos. Exemplos de métodos para imobilizar a composição farmacêutica na superfície de um dispositivo médico ou um material médico incluem um método compreendendo colocar a composição farmacêutica em contato com o dispositivo médico ou o material médico, e irradiar a porção de contato com radiação. Uso de Pentosano Polissulfato: Tampão de pH
[0068] Como mostrado nos Exemplos, o pentosano polissulfato da presente invenção tem uma capacidade de tamponamento de pH maior que o pentosano polissulfato que tem um teor de ácido urônico inferior. Desta forma, o pentosano polissulfato da invenção pode ser usado como um agente tampão de pH. O pentosano polissulfato da presente invenção apresenta ação de tamponamento para manter o pH na faixa de pH 4 a pH 6. Por exemplo, uma formulação injetável que tem um pH menor que 4 causa dor a um paciente. O pentosano polissulfato da presente invenção é um ingrediente ativo de um medicamento, e também pode funcionar como um ajustador de pH em uma formulação injetável. O pentosano polissulfato da presente invenção pode ser usado para alimentos, medicamentos, e quaisquer outras composições cujo pH deve ser mantido na faixa de pH 4 a pH 6 do ponto de vista de estabilização e prevenção da degradação.
[0069] Quando uma composição, tais como uma solução aquosa, contém o pentosano polissulfato da presente invenção como um agente tampão de pH, a concentração de pentosano polissulfato é preferivelmente 10 a 500 mg/mL, e mais preferivelmente 50 a 300 mg/mL. Método para produzir Pentosano Polissulfato
[0070] O pentosano polissulfato da presente invenção pode ser obtido, por exemplo, por um método para produzir pentosano polissulfato, o método
18 / 43 compreendendo a Etapa I de obter um xilo-oligossacarídeo ácido de um matéria-prima derivada de planta, e Etapa II da obtenção de pentosano polissulfato do xilo-oligossacarídeo ácido; e compreendendo adicionalmente uma etapa de desacetilação. Neste método, a Etapa I inclui uma etapa de despolimerizar um matéria-prima derivada de planta. Uma vez que o método compreende a etapa de despolimerizar um matéria-prima derivada de planta e a etapa de sulfatação nesta ordem, o método pode produzir eficazmente pentosano polissulfato. O método para produzir pentosano polissulfato pode incluir adicionalmente uma etapa de desacetilação. Incluindo uma etapa de desacetilação, o método pode produzir um pentosano polissulfato que tem um teor de grupo acetila baixo. Matéria-prima derivada de planta
[0071] O xilo-oligossacarídeo ácido pode ser obtido por despolimerização de um matéria-prima derivada de planta. Exemplos de matérias-primas derivadas de planta incluem matérias-primas derivadas de madeira, matérias-primas derivadas de semente, matérias-primas derivadas de grão, matérias-primas derivadas de fruta, e semelhantes. Adicionalmente, os exemplos de matérias-primas derivadas de planta que podem ser usadas incluem algodões, tais como línteres de algodão e fibra de algodão; plantas herbáceas, tais como kenaf, cânhamo, rami, e palha de arroz; e semelhantes. Como o matéria-prima derivada de planta, as matérias-primas mencionadas anteriormente derivadas de várias fontes também podem ser usadas em combinação.
[0072] Entre estas, as matérias-primas derivadas de madeira são preferivelmente usadas como o matéria-prima derivada de planta. Os exemplos de matérias-primas úteis derivadas de madeira incluem matérias- primas de madeira, tais como madeiras macias e folhosas. A matéria-prima derivada de madeira é preferivelmente pelo menos uma selecionada de madeiras macias e folhosas; e folhosas são mais preferivelmente usadas. A
19 / 43 matéria-prima derivada de madeira pode ser uma mistura de madeira macia e folhosa. Uma casca também pode ser usada como a matéria-prima derivada de madeira.
[0073] Exemplos de folhosas incluem faia, Eucalyptus globulus, Eucalyptus grandis, Eucalyptus urograndis, Eucalyptus pellita, Eucalyptus braciana, Acacia mearnsii, e semelhantes. Exemplos de madeiras macias incluem cedro japonês, cipeste japonês, pinha, hiba, cicuta japonesa, e semelhantes.
[0074] A matéria-prima derivada de madeira preferivelmente tem uma gravidade específica de 450 kg/m3 ou mais e 700 kg/m3 ou menos, e mais preferivelmente 500 kg/m3 ou mais e 650 kg/m3 ou menos. Quando a matéria- prima derivada de madeira tem uma gravidade específica na faixa descrita anteriormente, a eficiência de produção de xilo-oligossacarídeo ácido pode ser melhorada adicionalmente.
[0075] A matéria-prima derivada de madeira é preferivelmente lascas de madeira obtidas triturando uma ou mais as madeiras mencionadas anteriormente. Quando lascas de madeira são usadas como uma matéria-prima derivada de planta, a despolimerização de uma matéria-prima derivada de planta pode ser eficientemente realizada, e a eficiência de produção de xilo- oligossacarídeo ácido pode ser melhorada. Etapa I Etapa de Despolimerização
[0076] A etapa I inclui uma etapa de despolimerizar uma matéria- prima derivada de planta. Na etapa de despolimerizar uma matéria-prima derivada de planta, a matéria-prima derivada de planta é química e/ou fisicamente decomposta para produzir um xilo-oligossacarídeo ácido. Exemplos da etapa de decomposição química e/ou física incluem uma etapa de tratamento térmico, uma etapa de tratamento alcalino, uma etapa de tratamento ácido, uma etapa de tratamento enzimático, uma etapa de
20 / 43 tratamento líquido iônico, uma etapa de tratamento catalítico, e semelhantes. Entre estas etapas, a etapa de despolimerização é preferivelmente uma etapa de tratamento térmico ou uma etapa de tratamento enzimático; e é mais preferivelmente uma etapa de tratamento térmico. A etapa de tratamento térmico pode ser uma etapa de aquecimento e pressurização.
[0077] A etapa de despolimerização é preferivelmente realizada em condições não alcalinas (em pH 9 ou menos, e preferivelmente pH 8 ou menos).
[0078] A etapa de tratamento térmico é uma etapa de aquecimento de uma matéria-prima derivada de planta na presença de uma solução. Uma vez que a matéria-prima derivada de planta é hidrolisada em uma etapa de tratamento térmico como esta, a etapa de tratamento térmico é algumas vezes referida como uma etapa de tratamento de hidrólise ou uma etapa de pré- tratamento de hidrólise. A solução usada na etapa de tratamento térmico é preferivelmente água. A razão (razão de massa) de água para a matéria-prima derivada de planta é preferivelmente na faixa de 1:1 a 1:10. Quando a razão de água para a matéria-prima derivada de planta é estabelecida dentro da faixa descrita anteriormente, a reação de hidrólise pode ser eficientemente realizada. A água usada na etapa de tratamento térmico pode ser água adicionada separadamente da matéria-prima derivada de planta; ou uma parte da água pode ser água originalmente contida na matéria-prima derivada de planta.
[0079] Na etapa de tratamento térmico, outros produtos químicos também podem ser adicionados, além da matéria-prima derivada de planta e água. Exemplos de tais outros produtos químicos incluem álcalis, ácidos, e agentes quelantes. Adicionalmente, os produtos químicos que direta ou indiretamente ajudam na despolimerização de polissacarídeos, tais como inibidores de depósito, agentes de controle de passo e líquidos iônicos também podem ser adicionados.
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[0080] A etapa de tratamento térmico é uma etapa de aquecimento uma matéria-prima derivada de planta na presença de água. A temperatura de aquecimento (temperatura do líquido) nesta etapa é preferivelmente 30ºC ou superior, mais preferivelmente 50ºC ou superior, ainda mais preferivelmente 75ºC ou superior, ainda mais preferivelmente 90ºC ou superior, particularmente preferivelmente 100ºC ou superior, e o mais preferivelmente 120ºC ou superior. Por outro lado, a temperatura de aquecimento (temperatura do líquido) é preferivelmente 300ºC ou inferior, mais preferivelmente 250ºC ou inferior, e ainda mais preferivelmente 200ºC ou inferior.
[0081] O tempo de tratamento na etapa de tratamento térmico pode ser determinado, conforme apropriado, de acordo com a temperatura de tratamento. O tempo de tratamento é, por exemplo, preferivelmente 5 minutos ou mais, mais preferivelmente 10 minutos ou mais, e ainda mais preferivelmente 20 minutos ou mais. O fator P expresso pela seguinte fórmula é um produto da temperatura de tratamento térmico e o tempo de tratamento térmico. É preferível ajustar o fator P dentro de uma faixa preferida.
[0082] Na fórmula anterior, P representa um fator P, T representa uma temperatura absoluta (ºC + 273,5), t representa o tempo de tratamento térmico, e KH1(T)/K100ºC representa a taxa relativa de hidrólise de ligações glicosídicas.
[0083] Na etapa de tratamento térmico, o fator P é preferivelmente determinado a 200 ou mais, mais preferivelmente 250 ou mais, e ainda mais preferivelmente 300 ou mais. Por outro lado, o fator P é preferivelmente
1.000 ou menos. Na etapa de tratamento térmico, o fator P é ajustado conforme apropriado para que o grau de polimerização médio e o peso molecular de xilo-oligossacarídeo ácido pode ser dentro das faixas desejadas,
22 / 43 enquanto que o peso molecular do pentosano polissulfato obtido pode ser ajustado.
[0084] Na etapa de tratamento térmico, a solução contendo uma matéria-prima derivada de planta preferivelmente tem um pH de 9 ou menos, mais preferivelmente pH 8 ou menos, e ainda mais preferivelmente pH 7 ou menos. Isto é, a etapa de tratamento térmico é preferivelmente realizada em condições não alcalinas. Os valores de pH descritos anteriormente se referem ao pH da solução antes do tratamento térmico.
[0085] Na etapa de tratamento térmico, uma matéria-prima derivada de ácido pode ser dissociada, e hidrólise ácida pode continuar pelo menos parcialmente. Exemplos de matéria-prima derivada de ácidos de planta incluem ácidos orgânicos, tais como ácido acético e ácido fórmico. Neste caso, o pH da solução contendo uma matéria-prima derivada de planta é diminuído adicionalmente após a hidrólise ácida.
[0086] O método para produzir pentosano polissulfato preferivelmente compreende uma etapa de tratamento térmico como a primeira etapa. Isto pode melhorar a eficiência de produção de xilo- oligossacarídeo ácido, e melhora adicionalmente a eficiência de produção de pentosano polissulfato. Quando o método inclui uma etapa de tratamento térmico como a primeira etapa, o número de etapas necessárias para produzir xilo-oligossacarídeo ácido pode ser significativamente reduzido, em comparação aos métodos convencionais. Incluindo um tratamento térmico em condições não alcalinas como a primeira etapa, o método pode eficientemente produzir xilo-oligossacarídeo ácido com coloração suprimida, em virtude de o xilo-oligossacarídeo ácido não ser substituído com ácido urônico.
[0087] A etapa de despolimerização é preferivelmente uma etapa de tratamento térmico; entretanto, ela pode ser uma etapa a não ser a etapa de tratamento térmico. Por exemplo, quando a etapa de despolimerização é uma etapa de tratamento enzimático, a etapa de despolimerização inclui uma etapa
23 / 43 de misturar uma matéria-prima derivada de planta com uma enzima. Exemplos de enzimas úteis incluem hemicelulase e semelhantes. Exemplos específicos incluem preparações de enzima comercialmente disponíveis, tais como Cellulosin HC100 (marca, fabricado por HBI Enzymes Inc.), Cellulosin TP25 (marca, fabricado por HBI Enzymes Inc.), Cellulosin HC (marca, fabricado por HBI Enzymes Inc.), Cartazyme (marca, fabricado por Clariant AG), Ecopulp (marca, fabricado por Rohm Enzima GmbH), Sumizyme (marca, fabricado por Shin Nihon Chemicals Corporation), Pulpzyme (fabricado por Novo Nordisk), e Multifect 720 (Genencor); e xilanoase produzido por micro-organismos que pertencem ao gênero Trichoderma, gênero Thermomyces, gênero Aureobasidium, gênero Streptomyces, gênero Aspergillus, gênero Clostridium, gênero Bacillus, gênero Thermotoga, gênero Thermoascus, gênero Cardoceram, gênero Thermomonospora, ou semelhantes.
[0088] Na etapa de tratamento enzimático, uma enzima é adicionada a uma solução preparada misturando uma matéria-prima derivada de planta com água. A temperatura a solução durante este tratamento é preferivelmente 10ºC ou superior e 90ºC ou inferior, e mais preferivelmente 30ºC ou superior e 60ºC ou inferior. A temperatura da solução é preferivelmente uma temperatura próxima à temperatura ideal da enzima usada. O pH da solução também é preferivelmente ajustado a uma faixa na qual a atividade da enzima é melhorada. Por exemplo, o pH da solução é preferivelmente ajustado a um pH de 3 ou mais e um pH de 10 ou menos.
[0089] Quando a etapa de despolimerização é uma etapa de tratamento alcalino ou uma etapa de tratamento ácido, a etapa de despolimerização compreende uma etapa de misturar uma matéria-prima derivada de planta com uma solução alcalina ou uma solução ácida. Na etapa de tratamento alcalino, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio é preferivelmente adicionado. Na etapa de tratamento ácido, ácido clorídrico,
24 / 43 ácido sulfúrico, ácido acético, ou semelhantes é preferivelmente adicionado. Também em casos como este, aquecimento ou pressurização pode ser realizado, conforme apropriado.
[0090] Quando a etapa de despolimerização é pelo menos uma selecionada de uma etapa de tratamento enzimático, uma etapa de tratamento alcalino, e uma etapa de tratamento ácido, o método de produção pode compreender adicionalmente, após o tratamento etapa, uma etapa de prensagem, uma etapa de extração, uma etapa de aquecimento, uma etapa de filtração, uma etapa de separação, uma etapa de purificação, uma etapa de concentração, uma etapa de dessalinização, ou semelhantes. O método pode compreender adicionalmente uma etapa de redução do peso molecular realizada após a etapa de tratamento. Exemplos de outras etapas incluem as etapas descritas em JP2003-183303A, cujos conteúdos estão aqui incorporados por referência. Etapa de filtração
[0091] A etapa I pode compreender adicionalmente uma etapa de filtração realizada após a etapa de despolimerização descrita anteriormente. Na etapa de filtração, a mistura de reação é separada nos sólidos da matéria- prima derivada de planta, e uma solução a não ser os sólidos. Mais especificamente, quando a Etapa I inclui uma etapa de filtração realizada após a etapa de despolimerização, o produto de reação é separado nos sólidos, que são usados como uma matéria-prima de polpa, e um filtrado. Os sólidos usados como uma matéria-prima de polpa são submetidos a uma etapa de digestão ou semelhantes como uma pós-etapa, para prover uma matéria-prima de celulose (polpa de dissolução).
[0092] O filtrado recuperado pode ser separado em uma camada de gás e uma camada líquida. Uma vez que a camada de gás contém uma grande quantidade de furfurais, furfurais podem ser isolados coletando estes furfurais da camada de gás. Por outro lado, a camada líquida contém uma grande
25 / 43 quantidade de hemicelulose incluindo xilo-oligossacarídeo ácido e xilo- oligossacarídeo neutro. Na etapa descrita a seguir, o xilo-oligossacarídeo ácido contido nesta camada líquida pode ser separado e purificado. Etapa de Separação e Purificação
[0093] A etapa I pode compreender adicionalmente uma etapa de separação e purificação realizada após a etapa de despolimerização. Quando a Etapa I compreende a etapa de filtração descrita anteriormente, uma etapa de separação e purificação é preferivelmente provida após a etapa de filtração.
[0094] A etapa I pode incluir uma etapa de separação e purificação imediatamente após a etapa de despolimerização. Entretanto, a etapa I preferivelmente inclui uma etapa de filtração realizada após a etapa de despolimerização; e inclui uma etapa de separação de xilo-oligossacarídeo ácido do filtrado obtido, e purificação do xilo-oligossacarídeo neutro. A etapa de filtração pode ser provida como uma parte da etapa de separação e purificação; ou pode ser provida como uma etapa que é independente da etapa de separação e purificação. A etapa de separação e purificação é uma etapa de separação e purificação de xilo-oligossacarídeo ácido. Uma vez que o filtrado obtido na etapa de filtração contém vários sacarídeos, tal como xilo- oligossacarídeo neutro, além do xilo-oligossacarídeo ácido, a etapa de separação e purificação também é uma etapa de remoção de tais xilo- oligossacarídeos a não ser xilo-oligossacarídeo ácido.
[0095] Na etapa de separação e purificação, por exemplo, cromatografia de troca iônica, cromatografia de afinidade, filtração em gel, tratamento de troca iônica, tratamento em membrana de NF, tratamento em membrana de UF, tratamento em membrana de RO, tratamento em carbono ativado, ou métodos semelhantes são preferivelmente usados. Na etapa de separação e purificação, também é preferível realizar os métodos anteriores em combinação. Em particular, quando a cromatografia de troca iônica é realizada na separação e purificação, o xilo-oligossacarídeo ácido pode ser
26 / 43 seletivamente separado e purificado. Na cromatografia de troca iônica, o xilo- oligossacarídeo ácido é adsorvido; desta forma, o xilo-oligossacarídeo ácido pode ser principalmente obtido do liquido de açúcar (filtrado). Mais especificamente, o liquido de açúcar é primeiramente tratado com uma resina de troca catiônica forte para remover os íons metálicos do liquido de açúcar. Subsequentemente, usando uma resina de troca aniônica forte, os íons sulfato ou semelhantes são removidos do liquido de açúcar. O liquido de açúcar resultante é tratado com uma resina de troca aniônica fraca para adsorver o xilo-oligossacarídeo ácido na resina. Uma solução de xilo-oligossacarídeo ácido com menos impurezas pode ser obtida eluindo o oligosacarídeo ácido adsorvido na resina com uma concentração baixa de sal (por exemplo, NaCl, CaCl2, KCl ou MgCl2). Etapa de Concentração
[0096] A etapa I pode compreender adicionalmente uma etapa de concentração. A etapa de concentração é preferivelmente provida, por exemplo, após a etapa de filtração, e antes da etapa de separação e purificação. Quando a etapa I inclui uma etapa de concentração como esta, a etapa de separação e purificação pode ser mais eficientemente realizada, aumentando assim a eficiência de produção do pentosano polissulfato.
[0097] Exemplos da etapa de concentração incluem uma etapa de tratamento em membrana usando uma membrana de NF, uma membrana de ultrafiltração, uma membrana de osmose reversa, ou semelhantes; uma etapa de concentração usando evaporação etc.; e semelhantes.
[0098] Na etapa de concentração, a solução é preferivelmente concentrada, de maneira tal que o teor de xilo-oligossacarídeo ácido seja 10% ou mais e 80% ou menos, e mais preferivelmente 20% ou mais e 60% ou menos, com base na massa total do concentrado. Etapa de desidratação
[0099] Na etapa I, o xilo-oligossacarídeo ácido pode ser obtido na
27 / 43 forma de uma solução de xilo-oligossacarídeo ácido; ou pode ser submetido a uma etapa de desidratração e, desta forma, obtido na forma de um concentrado de xilo-oligossacarídeo ácido ou um xilo-oligossacarídeo ácido em pó. Quando um xilo-oligossacarídeo ácido em pó é produzido, o método de produção preferivelmente compreende adicionalmente uma etapa de formação de pó realizada após a etapa de separação e purificação. Quando uma etapa de desidratração é incluída na presente invenção, a sulfatação na etapa de sulfatação descrita a seguir pode ser realizada mais eficientemente.
[00100] Na etapa de formação de pó, a solução de xilo-oligossacarídeo ácido obtida na etapa de separação e purificação é tratada, por exemplo, usando um secador por aspersão, uma máquina de secagem por congelamento, uma máquina de secagem por ar quente, ou um solvente orgânico solúvel em água para, assim, obter um xilo-oligossacarídeo ácido em pó. Etapa II Etapa de sulfatação
[00101] O xilo-oligossacarídeo ácido obtido na etapa I é sulfatado na etapa II para, assim, obter pentosano polissulfato. Isto é, a etapa II compreende uma etapa de sulfatação.
[00102] O grau de polimerização médio do xilo-oligossacarídeo ácido a ser submetido a sulfatação é preferivelmente ajustado, conforme apropriado, de acordo com o peso molecular de pentosano polissulfato a ser obtido como um produto final.
[00103] O grau de polimerização médio dos xilo-oligossacarídeos ácidos pode ser calculado dividindo a quantidade de açúcar total do xilo- oligossacarídeo ácido pela quantidade de açúcar de redução. No cálculo da quantidade de açúcar total, primeiro, uma solução de xilo-oligossacarídeo ácido é mantida a 50ºC e centrifugada a 15.000 rpm por 15 minutos. Daí em diante, a quantidade de açúcar total do sobrenadante é quantificada pelo
28 / 43 método do ácido fenol sulfúrico (“Kangento no Teiryo-Ho (Method of Quantifying Reducing Sugar)”; publicado por Gakkai Shuppan Center). A curva de calibração a ser usada na quantificação é produzida usando D-xilose (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). A quantidade de açúcar de redução é quantificada pelo método de Somogyi-Nelson (“Kangento no Teiryo-Ho (Method of Quantifying Reducing Sugar)”; publicado por Gakkai Shuppan Center). A curva de calibração a ser usada nesta quantificação também é produzida usando D-xilose (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
[00104] Na etapa de sulfatação, ácido sulfúrico ou um derivado de ácido sulfúrico é adicionado à solução de xilo-oligossacarídeo ácido ao sulfato xilo-oligossacarídeo ácido. Exemplos de derivados de ácido sulfúrico incluem complexo de trióxido de enxofre e piridina, ácido clorossulfônico, e semelhantes. Nesta etapa, a concentração da solução de xilo-oligossacarídeo ácido é preferivelmente 0,1% em massa ou mais e 20% em massa ou menos, e ácido sulfúrico é preferivelmente adicionado à solução de xilo- oligossacarídeo ácido que tem uma concentração como esta em uma quantidade de 0,1% em massa ou mais e 50% em massa ou menos. A solução de xilo-oligossacarídeo ácido após a adição de ácido sulfúrico preferivelmente tem um pH de 1 ou mais e 9 ou menos. Etapa de Purificação Pós-Sulfatação
[00105] A etapa II pode compreender adicionalmente uma etapa de purificação pós-sulfatação realizada após a sulfatação. Quando a etapa II inclui uma etapa de purificação pós-sulfatação como esta, um pentosano polissulfato de alta pureza pode ser obtido.
[00106] Na etapa de purificação pós-sulfatação, por exemplo, centrifugação, filtração em membrana, diálise, solvente orgânico solúvel em água tratamento, tratamento em carbono ativado, ou método semelhante é preferivelmente usado. Entre estes, o tratamento de solvente orgânico solúvel em água e tratamento em carbono ativado são preferivelmente usados, em
29 / 43 virtude de pentosano polissulfato sulfonado pode ser seletivamente separado e purificado. Etapa de Formação de Pó
[00107] Na etapa II, o pentosano polissulfato sulfatado pode ser obtido na forma de uma solução de pentosano polissulfato; ou pode ser submetido a uma etapa de formação de pó e, assim, obtido na forma de um pentosano polissulfato em pó. Quando um pentosano polissulfato em pó é produzido, a etapa II preferivelmente inclui adicionalmente uma etapa de formação de pó realizada após a etapa de purificação pós-sulfatação.
[00108] Na etapa de formação de pó, a solução de pentosano polissulfato obtida na etapa de purificação pós-sulfatação pode ser tratada, por exemplo, usando um secador por aspersão, uma máquina de secagem por congelamento, uma máquina de secagem por ar quente, um solvente orgânico solúvel em água, ou semelhantes para, assim, obter um pentosano polissulfato em pó.
[00109] O pentosano polissulfato é obtido realizando a etapa II descrita anteriormente. O pentosano polissulfato assim obtido preferivelmente tem um teor de enxofre de 10% em massa ou mais a 20% em massa ou menos, com base na massa total do pentosano polissulfato. O teor de enxofre de pentosano polissulfato pode ser medido pelo método de combustão do frasco de oxigênio dos Testes Gerais da Farmacopeia japonesa. Etapa de Desacetilação
[00110] Na produção de pentosano polissulfato, a desacetilação é preferivelmente realizada. A etapa de desacetilação é preferivelmente realizada em qualquer estágio após a etapa de despolimerização. A etapa de desacetilação pode reduzir o teor de grupo acetila de pentosano polissulfato. Especificamente, a etapa de desacetilação é uma etapa de adicionar uma base a uma solução contendo uma substância obtida de uma matéria-prima derivada de planta, tal como xilo-oligossacarídeo ácido (também referido aqui
30 / 43 como uma “solução contendo xilo-oligossacarídeo ácido ou semelhantes”), para assim ajustar a solução ao pH 11 ou mais. Na etapa de desacetilação, a solução obtida após a despolimerização, o filtrado obtido pela etapa de filtração, a solução contendo xilo-oligossacarídeo ácido após a etapa de separação e purificação e antes da etapa de sulfatação, a solução contendo xilo-oligossacarídeo ácido após a etapa de sulfatação (pentosano polissulfato), ou semelhantes podem ser ajustadas a um pH de 11 ou mais. Entre estas soluções, quando a solução contendo xilo-oligossacarídeo ácido após a etapa de separação e purificação e antes da etapa de sulfatação é ajustada ao pH 11 ou mais, um pentosano polissulfato que tem qualidade estável e um teor reduzido de grupo acetila pode ser obtido, e os sítios em que os grupos acetila foram ligados também podem ser sulfatados. Desta forma, a eficiência de sulfatação e, assim, a eficiência de produção de pentosano polissulfato, pode ser aumentada. Quando a solução contendo xilo-oligossacarídeo obtida após a etapa de sulfatação (pentosano polissulfato) é ajustada ao pH 11 ou mais, a etapa de purificação pode ser realizada mais eficientemente. A solução contendo xilo-oligossacarídeo ácido ou semelhantes é preferivelmente uma solução aquosa. A solução contendo xilo-oligossacarídeo ácido também pode ser referida aqui como a solução de xilo-oligossacarídeo ácido.
[00111] O pH aplicado na etapa de desacetilação é preferivelmente pH 11 a 14, e mais preferivelmente pH 12 a 13. A solução a ser ajustada para a etapa de desacetilação é preferivelmente mantida em pH 11 ou mais por 0,5 hora ou mais, mais preferivelmente em pH 11 ou mais por 1,0 hora ou mais, ainda mais preferivelmente em pH 11 ou mais por 2,0 horas ou mais, e particularmente preferivelmente em pH 11 ou mais por 3,0 horas ou mais. Em particular, quando o pH é menor que 12, a solução é preferivelmente mantida por 1,0 hora ou mais. Condições particularmente preferidas podem ser, por exemplo, condições nas quais a solução é mantida em pH 12 a 13 por 3 horas ou mais.
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[00112] Embora a solução seja mantida na faixa de pH descrita anteriormente, a solução é preferivelmente agitada. A temperatura aplicada enquanto a solução é mantida na faixa de pH descrita anteriormente não é particularmente limitada, mas é preferivelmente temperatura ambiente.
[00113] Na etapa de desacetilação, uma base pode ser adicionada a uma solução para ser submetida à etapa de desacetilação (uma solução contendo xilo-oligossacarídeo ácido ou semelhantes). A base a ser adicionada não é particularmente limitada, desde que o pH desejado possa ser alcançado. A base é preferivelmente hidróxido de sódio.
[00114] A etapa de desacetilação pode compreender uma etapa de ajuste de pH de ajustar, a menos que pH 11, o pH de uma solução que tem um pH de 11 ou mais, o que resulta da adição de uma base após ser mantida no pH descrito anteriormente. Na etapa de ajuste de pH, a solução pode ser ajustada a, por exemplo, pH 9 ou menos, pH 8 ou menos, pH 7 ou menos, pH 6 ou menos, pH 5 ou menos, ou pH 4 ou menos. O ajuste pode ser realizado adicionando um ácido. Exemplos de ácidos úteis incluem ácido clorídrico.
[00115] A etapa de desacetilação preferivelmente compreende uma etapa de dessalinização realizada após a etapa de ajuste de pH. A dessalinização pode ser realizada, por exemplo, usando uma membrana de diálise ou uma membrana de NF.
[00116] A etapa de desacetilação pode compreender adicionalmente uma etapa de formação de pó do produto obtido para subsequente tratamento. Outras Etapas Etapa de Ajuste do Peso Molecular
[00117] O método para produzir pentosano polissulfato pode compreender adicionalmente uma etapa de ajuste do peso molecular entre a etapa I e etapa II. Quando o método para produzir pentosano polissulfato inclui uma etapa de desacetilação, a etapa de ajuste do peso molecular pode ser realizada antes ou após a etapa de desacetilação. Na etapa de ajuste do
32 / 43 peso molecular, o peso molecular do xilo-oligossacarídeo ácido obtido na etapa I é ajustado. Por exemplo, na etapa de ajuste do peso molecular, o peso molecular do xilo-oligossacarídeo ácido pode ser reduzido.
[00118] Na etapa de ajuste do peso molecular, um pentosano polissulfato que tem um peso molecular médio ponderal de 1.000 ou mais e
5.000 ou menos pode ser obtido realizando, por exemplo, tratamento ácido, tratamento alcalino, tratamento enzimático, tratamento em membrana de NF, tratamento em membrana de UF, tratamento em membrana de RO, filtração em gel tratamento, tratamento em carbono ativado, tratamento de troca iônica, tratamento em eletrodiálise, ou semelhantes. Também é possível usar um método de seletivamente coletar pentosano polissulfato que tem um peso molecular médio ponderal desejado realizando um tratamento em membrana ou semelhantes na etapa de ajuste do peso molecular. Etapa de Separação e Purificação Pós-Ajuste do Peso Molecular
[00119] O método para produzir pentosano polissulfato pode compreender adicionalmente uma etapa de separação e purificação pós-ajuste do peso molecular realizada após a etapa de ajuste do peso molecular. Exemplos da etapa de separação e purificação pós-ajuste do peso molecular podem incluir filtração em gel, tratamento de troca iônica, tratamento em membrana de NF, tratamento em membrana de UF, tratamento em membrana de RO, tratamento em eletrodiálise, tratamento em carbono ativado, tratamento de solvente orgânico solúvel em água, tratamento cromatográfico, e semelhantes. Quando o método de produção inclui uma etapa de separação e purificação pós-ajuste do peso molecular como esta, o xilo-oligossacarídeo ácido que tem um peso molecular desejado obtido na etapa de ajuste do peso molecular pode ser seletivamente coletado, e pentosano polissulfato que tem uma distribuição de peso molecular estreita pode ser eficientemente obtido. Exemplos
[00120] As características da presente invenção são descritas a seguir
33 / 43 mais especificamente com referência aos Exemplos de Produção. Os materiais, quantidades usadas, proporções, conteúdo de tratamento, procedimentos de tratamento, e semelhantes descritos nos seguintes Exemplos de Produção podem ser apropriadamente alterados desde que tais alterações não se afastem do espírito da presente invenção. Desta forma, o escopo da presente invenção não deve ser considerado como sendo limitado pelos seguintes exemplos específicos. Produção de Xilo-Oligossacarídeo Ácido (1)
[00121] Cinquenta partes em massa de água foram adicionados a 10 partes em massa de lascas de madeira (folhosa), e um tratamento térmico foi realizado a 165ºC por 3 horas. A mistura resultante foi então submetida a separação sólido-líquido usando uma Prensa de Rosca (fabricado por Shinryo Seisakusho: 250 × 1000 SPH-EN), e o filtrado foi recuperado. O filtrado foi filtrado em um filtro de saco com classificação em mícron de 1 μm (fabricado por ISP Filters). Após 5 partes em massa de carbono ativado (PM-SX; fabricado por Mikura Kasei Kabushiki Kaisha) serem adicionadas para tratar o filtrado a 50ºC por 2 horas, a mistura resultante, incluindo o carbono ativado, foi filtrada adicionalmente em um filtro de cerâmica com classificação em mícron de 0,2 μm (fabricado por Nihon Pall Co., Ltd.) para recuperar um filtrado límpido. Após o filtrado límpido ser concentrado 20 vezes com uma membrana de osmose reversa (NTR-7450; fabricado por Nitto Denko Corporation) para obter um liquido de açúcar concentrado, o liquido de açúcar concentrado foi passado a SV 1,5 através de um sistema de resina de troca iônica tipo 4 torres de 4 leitos que consiste em uma resina catiônica forte (PK-218; fabricado por Mitsubishi Chemical Corporation), uma resina aniônica fraca (WA30; fabricado por Mitsubishi Chemical Corporation), uma resina catiônica forte (PK-218; fabricado por Mitsubishi Chemical Corporation), e uma resina aniônica fraca (WA30; fabricado por Mitsubishi Chemical Corporation). O xilo-oligossacarídeo ácido foi assim adsorvido na
34 / 43 resina aniônica fraca da segunda e quarta torres. Uma solução aquosa de cloreto de sódio 50 mM foi então passada através da segunda e quarta torres a SV 1,5 para recuperar uma solução de xilo-oligossacarídeo ácido. O hidróxido de sódio foi adicionado à solução de xilo-oligossacarídeo ácido obtida para alcançar um pH de 13, e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas para desacetilação. Após o ácido clorídrico ser adicionado à solução resultante para alcançar um pH de menos que 5 e dessalinização foi realizada usando uma membrana de diálise (Spectra/Por 7, membrana de CE, MWCO 100-500; fabricado por Spectrum), a mistura resultante foi pulverizada usando uma máquina de secagem por congelamento (fabricado por EYELA). Produção de Xilo-oligossacarídeo Neutro
[00122] Cinquenta partes em massa de água foram adicionadas a 10 partes em massa de lascas de madeira (folhosa), e um tratamento térmico foi realizado a 165ºC por 3 horas. A mistura resultante foi então submetida a separação sólido-líquido usando uma Prensa de Rosca (fabricado por Shinryo Seisakusho: 250 × 1000 SPH-EN), e o filtrado foi recuperado. O filtrado foi filtrado adicionalmente em um filtro de saco com classificação em mícron de 1 μm (fabricado por ISP Filters). Após 5 partes em massa de carbono ativado (PM-SX; fabricado por Mikura Kasei Kabushiki Kaisha) serem adicionadas para tratar o filtrado a 50ºC por 2 horas, a mistura resultante, incluindo o carbono ativado, foi filtrada adicionalmente em um filtro de cerâmica com classificação em mícron de 0,2 μm (fabricado por Nihon Pall Co., Ltd.) para recuperar um filtrado límpido. Após o filtrado límpido ser concentrado 20 vezes com uma membrana de osmose reversa (NTR-7450; fabricado por Nitto Denko Corporation) para obter um liquido de açúcar concentrado, o liquido de açúcar concentrado foi passado a SV 1,5 através de um sistema de resina de troca iônica tipo 4 torres de 4 leitos que consiste em uma resina catiônica forte (PK-218; fabricado por Mitsubishi Chemical Corporation), uma resina
35 / 43 aniônica fraca (WA30; fabricado por Mitsubishi Chemical Corporation), uma resina catiônica forte (PK-218; fabricado por Mitsubishi Chemical Corporation), e uma resina aniônica fraca (WA30; fabricado por Mitsubishi Chemical Corporation) para recuperar assim um xilo-oligossacarídeo neutro solução. Hidróxido de sódio foi adicionado à solução de xilo-oligossacarídeo neutro obtida para alcançar um pH de 13, e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas para desacetilação. Após o ácido clorídrico se adicionado à solução obtida para alcançar um pH menor que 5, e o sal obtido foi removido usando uma membrana de diálise (Spectra/Por 7, membrana de CE, MWCO 100-500; fabricado por Spectrum), a mistura resultante foi pulverizada usando uma máquina de secagem por congelamento (fabricado por EYELA). Produção de Pentosano Polissulfato de Sódio Exemplo comparativo 1
[00123] 25 mL de N,N-dimetilformamida, 12,4 g de complexo de trióxido de enxofre e piridina, e 1,5 g do xilo-oligossacarídeo neutro em pó produzido pelo método descrito anteriormente foram colocados em um frasco de separação de 100 mL, e uma reação continuou a 40ºC por 3 horas. Após o resfriamento, a mistura de reação obtida foi adicionada em gotas a 500 mL de etanol. O precipitado gerado foi coletado por filtração, e 30 mL de água foram adicionados para dissolver o precipitado nele. Uma solução de hidróxido de sódio foi adicionada à solução para obtida alcançar um pH de 10. A solução resultante foi adicionada em gotas a 500 mL de etanol, e o precipitado obtido foi então coletado por filtração. Daí em diante, 30 mL de água foram adicionados para dissolver o precipitado nela; e carbono ativado foi adicionado à solução e agitados, seguido por filtração. O filtrado foi concentrado usando um evaporador, e pulverizado usando uma máquina de secagem por congelamento (fabricado por EYELA). Exemplo Comparativo 2
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[00124] O pentosano polissulfato de sódio foi obtido da mesma maneira que no Exemplo Comparativo 1, exceto pelo fato de que uma mistura de 1,125 g de xilo-oligossacarídeo neutro em pó e 0,375 g de xilo- oligossacarídeo ácido (1) foi usada ao invés de 1,5 g do xilo-oligossacarídeo neutro em pó do Exemplo Comparativo 1. Exemplo 1
[00125] O pentosano polissulfato de sódio foi obtido da mesma maneira que no Exemplo Comparativo 1, exceto pelo fato de que uma mistura de 0,375 g de xilo-oligossacarídeo neutro em pó e 1,125 g de xilo- oligossacarídeo ácido (1) foi usada ao invés de 1,5 g do xilo-oligossacarídeo neutro em pó do Exemplo Comparativo 1. Exemplo 2
[00126] O pentosano polissulfato de sódio foi obtido da mesma maneira que no Exemplo Comparativo 1, exceto pelo fato de que 1,5 g de xilo-oligossacarídeo ácido (1) foi usado ao invés de 1,5 g do xilo- oligossacarídeo neutro em pó do Exemplo Comparativo 1. Valores de Propriedade Física
[00127] O teor de ácido urônico, peso molecular médio, e teor de enxofre de pentosano polissulfatos dos Exemplos 1 e 2 e Exemplos Comparativos 1 e 2 foram medidos como se segue. Teor de ácido urônico
[00128] Cerca de 10 mg de pentosano polissulfato de sódio obtidos em cada um dos Exemplos e Exemplos Comparativos foram pesados e dissolvidos em água destilada para preparar o volume exatamente 25 mL. 1 mL de cada solução foi colocado em um tubo de teste. Embora a solução seja resfriada em água gelada, 5 mL de uma solução de tetraborato de sódio 0,025M em ácido sulfúrico foram adicionados e misturados, e a mistura resultante foi aquecida em um banho-maria por 10 minutos. Imediatamente após o aquecimento, a mistura resultante foi resfriada em gelo, e 0,2 mL de
37 / 43 um reagente de carbazol foi adicionado e misturado. A mistura resultante foi aquecida em um banho-maria por 15 minutos, e então resfriada naturalmente para obter uma solução da amostra. Separadamente, soluções de estoque padrão de ácido glucurônico em uma concentração de 10 a 100 μg/mL foram preparadas e submetidas ao mesmo procedimento como anteriormente para obter soluções padrão. 1 mL de água destilada também foi submetido ao mesmo procedimento, e o líquido resultante foi usado como um controle. A absorbância a um comprimento de onda de 530 nm foi medida. Curvas de calibração foram preparadas da absorbância das soluções padrão, e a quantidade de ácido glucurônico (g) nos Exemplos e Exemplos Comparativos foi determinada. O teor de ácido urônico (% em massa) foi calculado de acordo com a seguinte fórmula. Quando o valor quantitativo foi negativo, ele foi considerado como 0%. Teor de ácido urônico (% em massa) = Quantidade de ácido glucurônico (μg)/(Quantidade de pentosano polissulfato de sódio pesada x 1/25)/10 Teor de enxofre
[00129] O teor de enxofre foi medido pelo método de combustão do frasco de oxigênio descrito na Farmacopeia japonesa. Peso molecular médio
[00130] O peso molecular médio ponderal (Mw) do pentosano polissulfato da presente invenção pode ser determinado por GPC (cromatografia de permeação em gel). Uma YMC-Pack Diol-300 e YMC- Pack Diol-60 (ambas fabricadas por YMC) conectadas uma à outra podem ser usadas como uma coluna de GPC. A GPC foi realizada, por exemplo, nas seguintes condições.
[00131] Eluente: di-hidrogeno fosfato de potássio 25 mM / hidrogeno fosfato de dipotássio 25 mM cloreto de potássio / 50 mM Vazão: 0,7 mL/min Temperatura de medição: 40ºC
38 / 43 Detector: detector do índice de refração Atividade Inibitória para Inibir a Ligação Entre FGF-2 e Sulfato de Heparana
[00132] 10 mg de pentosano polissulfato de cada dos Exemplos e Exemplos Comparativos foram dissolvidos em 10 mL de salina. As soluções resultantes foram misturadas com sulfato de heparana biotinilada, e agitadas a 37ºC por 15 minutos. Como um branco, uma amostra obtida misturando somente salina com sulfato de heparana biotinilada também foi preparada. Estas soluções foram adicionadas a uma placa imobilizada com FGF-2, e a placa foi agitada a 37ºC por 15 minutos. Após as soluções serem removidas e os poços da placa serem lavados com 0,1% de Tween 20/PBS três vezes, uma solução avidina-HRP foi adicionada, e a placa foi agitada a 37ºC por 15 minutos. Após a solução ser removida e os poços da placa serem lavadas com 0,1% de Tween 20/PBS três vezes, um substrato para HRP foi adicionado para permitir o aparecimento de cor a temperatura ambiente por cerca de 5 minutos. Após uma solução de parada de reação ser adicionada e agitada, a absorbância a um comprimento de onda de 450 nm (A450 nm) foi medida. A taxa de inibição foi calculada pela seguinte fórmula. Taxa de inibição (%) = (A450 nm (branco) - A450 nm (pentosano polissulfato)) / A450 nm (branco)
[00133] O sulfato de heparana biotinilada, placa imobilizada com FGF- 2, solução avidina-HRP, e substrato HRP usados foram os incluídos em um Kit de Ensaio de Enzima de Degradação de Heparana (Takara Bio Inc.). Tween 20, PBS, e a solução de parada de reação usados foram os incluídos em uma Solução de Lavagem e de Parada para ELISA sem Ácido sulfúrico (Takara Bio Inc.).
[00134] A tabela 1 e a figura 1 mostram os resultados. Tabela 1 Exemplo Exemplo Exemplo 1 Exemplo 2 comparativo 1 comparativo 2 Teor de ácido urônico (% em 0,00 1,64 7,94 12,61 massa)
39 / 43 Peso molecular 2053 2168 2487 2781 médio Teor de enxofre (% 15,34 15,09 14,33 13,28 em massa) taxa de inibição de 81,8 90,8 94,5 95,4 FGF (%)
[00135] Os resultados na tabela 1 e na figura 1 mostram que o pentosano polissulfato de sódio que tem um teor de ácido urônico de 7,0% em massa a 15,0% em massa apresenta uma alta taxa de inibição de FGF. Produção de Xilo-oligossacarídeo Ácido (2)
[00136] Cinquenta partes em massa de água foram adicionadas a 10 partes em massa de lascas de madeira (folhosa), e um tratamento térmico foi realizado a 165ºC por 3 horas. A mistura resultante foi então submetida a separação sólido-líquido usando uma Prensa de Rosca (fabricado por Shinryo Seisakusho: 250 x 1000 SPH-EN), e o filtrado foi recuperado. O filtrado foi filtrado adicionalmente em um filtro de saco com classificação em mícron de 1 μm (fabricado por ISP Filters). Após 5 partes em massa de carbono ativado (PM-SX; fabricado por Mikura Kasei Kabushiki Kaisha) serem adicionadas para tratar o filtrado a 50ºC por 2 horas, a mistura resultante, incluindo o carbono ativado, foi filtrado adicionalmente em um filtro de cerâmica com classificação em mícron de 0,2 μm (fabricado por Nihon Pall Co., Ltd.) para recuperar um filtrado límpido. Após o filtrado límpido ser concentrado 20 vezes com uma membrana de osmose reversa (NTR-7450; fabricado por Nitto Denko Corporation) para obter um liquido de açúcar concentrado, o liquido de açúcar concentrado foi passado a SV 1,5 através de um sistema de resina de troca iônica tipo 4 torres de 4 leitos que consiste em uma resina catiônica forte (PK-218; fabricado por Mitsubishi Chemical Corporation), uma resina aniônica fraca (WA30; fabricado por Mitsubishi Chemical Corporation), uma resina catiônica forte (PK-218; fabricado por Mitsubishi Chemical Corporation), e uma resina aniônica fraca (WA30; fabricado por Mitsubishi Chemical Corporation). O xilo-oligossacarídeo ácido foi assim adsorvido na resina aniônica fraca da segunda e quarta torres. Uma solução aquosa de
40 / 43 cloreto de sódio 50 mM foi então passada através da segunda e quarta torres a SV 1,5 para recuperar uma solução de xilo-oligossacarídeo ácido. A solução de xilo-oligossacarídeo ácido obtida foi pulverizada usando uma máquina de secagem por congelamento (fabricado por EYELA). Produção de Xilo-oligossacarídeo Ácido (3)
[00137] Um xilo-oligossacarídeo ácido (3) foi obtido da mesma maneira que na produção do xilo-oligossacarídeo ácido (1), exceto pelo fato de que a desacetilação foi realizada em pH 11 por 1 hora. Produção de Xilo-oligossacarídeo Ácido (4)
[00138] Um xilo-oligossacarídeo ácido (4) foi obtido da mesma maneira que na produção do xilo-oligossacarídeo ácido (1), exceto pelo fato de que a desacetilação foi realizada em pH 11 por 2 horas. Produção de Xilo-oligossacarídeo Ácido (5)
[00139] Um xilo-oligossacarídeo ácido (5) foi obtido da mesma maneira que na produção do xilo-oligossacarídeo ácido (1), exceto pelo fato de que a desacetilação foi realizada em pH 12 por 1 hora. Produção de Pentosano Polissulfato de Sódio 2 Exemplo Comparativo 3
[00140] O pentosano polissulfato de sódio foi obtido da mesma maneira que no Exemplo Comparativo 1, exceto pelo fato de que a 1,5 g de xilo-oligossacarídeo ácido em pó (2) foi usado ao invés de 1,5 g do xilo- oligossacarídeo neutro em pó do Exemplo Comparativo 1. Exemplos 3 a 5
[00141] O pentosano polissulfato de sódio de cada dos Exemplos 3 a 5 foi obtido da mesma maneira que no Exemplo Comparativo 1, exceto pelo fato de que 1,5 g de xilo-oligossacarídeos ácidos (3) a (5) foi usado ao invés de 1,5 g do xilo-oligossacarídeo neutro em pó do Exemplo Comparativo 1. Propriedades Físicas e Atividade Inibitória para Inibir a Ligação Entre FGF-2 e Sulfato de Heparana
41 / 43
[00142] O teor de ácido urônico e o peso molecular médio dos pentosano polissulfatos dos Exemplos 3 a 5 e Exemplo Comparativo 3 foram determinados da mesma maneira que no Exemplo 1. O teor de grupo acetila dos pentosano polissulfatos dos Exemplos 2 a 5 e Exemplo Comparativo 3 foi determinado da seguinte maneira.
[00143] 35 mg de 3-(trimetilsilil)propionato-2,2,3,3-d4 de sódio (produzido por Isotec Corporation) foram dissolvidos em água pesada (produzido por Kanto Kagaku). Usando um frasco de medição de 25 mL, a solução foi diluída para preparar uma solução de padrão interno. O pentosano polissulfato de sódio obtido em cada dos Exemplos e Exemplos Comparativos foi pesado (30 mg) e dissolvido em 1 mL da solução de padrão interno para preparar uma solução para medição de RMN. A solução obtida foi transferida para um tubo de amostra de RMN (produzido por Kanto Kagaku), e medição de RMN1H foi realizada usando FT-RMN (JNM-LA400; produzido por JEOL Ltd.). O teor de grupo acetila foi calculado da razão integral do pico para o grupo trimetilsilila da substância de padrão interno e o pico para grupo acetila de pentosano polissulfato de sódio.
[00144] O teor de ácido urônico, o peso molecular médio e a atividade inibitória para inibir a ligação entre FGF-2 e sulfato de heparana do pentosano polissulfatos dos Exemplos 2 a 5 e Exemplo Comparativo 3 foram determinados da mesma maneira que no Exemplo 1, a tabela 2 e a figura 2 mostram os resultados. Tabela 2 Exemplo Exemplo 3 Exemplo 4 Exemplo 5 Exemplo 2 comparativo 3 Peso molecular 2211 2356 2325 2129 2781 médio Teor de ácido urônico (% em 11,03 11,40 11,42 10,83 12,61 massa) Teor de grupo acetila (% em 2,74 1,62 0,87 0,22 0,00 massa) FGF taxa de 87,8 94,4 92,2 91,0 95,4 inibição (%)
42 / 43 Estabilidade no Armazenamento
[00145] O pentosano polissulfato de sódio de cada dos Exemplos 2 e 4 e Exemplo Comparativo 3 foi dissolvido em água purificada a uma concentração de 100 mg/mL, e as soluções resultantes foram vedadas em frascos de rosca. As propriedades de cada solução após o armazenamento a 40ºC por 1 semana e 2 semanas foram visualmente confirmadas. Tabela 3 Exemplo Exemplo 2 Exemplo 4 comparativo 3 Teor de grupo acetila (% em massa) 0,00% 0,87% 2,74% Transparente Transparente Transparente Inicial incolor incolor incolor Ligeiramente Propriedades da 40ºC, 1 semana Incolor transparente Incolor transparente amarelo solução transparente Ligeiramente Ligeiramente Amarelo 40ºC, 2 semanas amarelo amarelo transparente transparente transparente
[00146] Os resultados na tabela 2 e na figura 2 mostram que qualquer pentosano polissulfato de sódio que tem um teor de grupo acetila menor que 2,0% teve uma taxa de inibição de FGF de mais de 90%, apresentando assim uma alta taxa de inibição. A tabela 3 mostra que quando soluções aquosas de pentosano polissulfato de sódio que tem um teor de grupo acetila baixo são armazenadas a temperatura ambiente ou superior, dificilmente ocorre coloração e as soluções são altamente estáveis. Ação de Tamponamento do pH de Pentosano Polissulfato
[00147] 100 mg de pentosano polissulfato obtido em cada dos Exemplos 1 e 2 e Exemplos Comparativos 1 e 2 foram dissolvidos em água para preparar o volume total exatamente de 100 mL. Esta solução foi ajustada a pH 10 usando uma solução de hidróxido de sódio aquosa 0,01N (produzido por Kanto Kagaku) com um titulador automático (produzido por DKK Toa Corporation). A titulação foi então realizada usando uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,01N (produzido por Kanto Kagaku) com o titulador automático. A quantidade de solução aquosa de ácido clorídrico 0,01N necessária para ajustar o pH da solução de pentosano polissulfato de pH 6 a
43 / 43 pH 4 foi calculada.
[00148] A figura 3 mostra os resultados.
[00149] Os resultados da figura 3 claramente mostraram que os pentosano polissulfatos dos Exemplos apresentam forte ação de tamponamento para manter o pH na faixa de pH 4 a pH 6.
Claims (13)
1. Pentosano polissulfato, caracterizado pelo fato de ter um teor de ácido urônico de 7,0% em massa a 15,0% em massa, e um teor de grupo acetila de 0% em massa a 2,0% em massa; um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um solvato farmaceuticamente aceitável do pentosano polissulfato ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Pentosano polissulfato de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o pentosano polissulfato tem um teor de ácido urônico de 7,5% em massa a 13,0% em massa; um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um solvato farmaceuticamente aceitável do pentosano polissulfato ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Pentosano polissulfato de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o pentosano polissulfato tem um peso molecular médio ponderal de 5.000 ou menos; um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um solvato farmaceuticamente aceitável do pentosano polissulfato ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Pentosano polissulfato de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o pentosano polissulfato tem um teor de grupo acetila de 0 a 0,3% em massa; um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um solvato farmaceuticamente aceitável do pentosano polissulfato ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Pentosano polissulfato de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o pentosano polissulfato tem uma estrutura representada pela Fórmula II:
Fórmula II em que R, cada um independentemente, representa um átomo de hidrogênio, -COCH3, ou -SO3X1, e pelo menos um R na molécula é - SO3X1, em que X1 representa um átomo de hidrogênio ou um metal monovalente ou bivalente; X representa um átomo de hidrogênio ou um metal monovalente ou bivalente; e n1 e n2, cada um independentemente, representam um número inteiro de 0 ou mais e 30 ou menos, e pelo menos um de n1 e n2 é um número inteiro de 1 ou mais; um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um solvato farmaceuticamente aceitável do pentosano polissulfato ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Pentosano polissulfato de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que cada R independentemente representa um átomo de hidrogênio ou -SO3X; um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um solvato farmaceuticamente aceitável do pentosano polissulfato ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Pentosano polissulfato de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que X é sódio; um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um solvato farmaceuticamente aceitável do pentosano polissulfato ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende como um ingrediente ativo o pentosano polissulfato como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7; um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um solvato farmaceuticamente aceitável do pentosano polissulfato ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Medicamento de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de ser para uso na prevenção e/ou tratamento de uma doença causada por melhora anormal da função de FGF-2.
10. Medicamento de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a doença causada por melhora anormal da função de FGF-2 é câncer, doença autoimune, doença alérgica, doença inflamatória, displasia cardíaca, displasia vascular ou displasia esquelética.
11. Medicamento de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de ser para uso na prevenção e/ou tratamento de cistite ou artrite.
12. Medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 11, caracterizado pelo fato de ser uma formulação injetável.
13. Agente tampão de pH, caracterizado pelo fato de que compreende o pentosano polissulfato como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7; um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um solvato farmaceuticamente aceitável do pentosano polissulfato ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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