JPWO2019124363A1 - ポリ硫酸ペントサン及びポリ硫酸ペントサンを含む医薬 - Google Patents
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Abstract
Description
ポリ硫酸ペントサンが実際に腫瘍の増殖を阻害することも報告されている(特許文献2,非特許文献4)。
具体的には、本発明は、以下<1>〜<13>を提供するものである。
<2>ウロン酸含量が7.5質量%〜13.0質量%である<1>に記載のポリ硫酸ペントサンもしくはその薬学的に許容される塩又はそれらの薬学的に許容される溶媒和物。
<3>重量平均分子量が5000以下である<1>又は<2>に記載のポリ硫酸ペントサンもしくはその薬学的に許容される塩又はそれらの薬学的に許容される溶媒和物。
<4>アセチル基含量が0〜0.3質量%である、<3>に記載のポリ硫酸ペントサンもしくはその薬学的に許容される塩又はそれらの薬学的に許容される溶媒和物。
<5>一般式IIで表される構造を有する、<1>〜<4>のいずれかに記載のポリ硫酸ペントサンもしくはその薬学的に許容される塩又はそれらの薬学的に許容される溶媒和物。
<6>Rがそれぞれ独立に水素原子又は−SO3Xである<5>に記載のポリ硫酸ペントサンもしくはその薬学的に許容される塩又はそれらの薬学的に許容される溶媒和物。
<7>Xがナトリウムである<5>又は<6>に記載のポリ硫酸ペントサンもしくはその薬学的に許容される塩又はそれらの薬学的に許容される溶媒和物。
<8><1>〜<7>のいずれかに記載のポリ硫酸ペントサンもしくはその薬学的に許容される塩又はそれらの薬学的に許容される溶媒和物を有効成分として含む医薬。
<9>FGF−2の機能の異常亢進に起因する疾患の予防及び/又は治療のための<8>に記載の医薬。
<10>FGF−2の機能の異常亢進に起因する疾患が、癌、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、あるいは心臓の形成異常、血管の形成異常又は骨格の形成異常である<9>に記載の医薬。
<11>膀胱炎又は関節炎の予防及び/又は治療のための<9>に記載の医薬。
<12>注射剤である<8>〜<11>のいずれかに記載の医薬。
<13><1>〜<7>のいずれかに記載のポリ硫酸ペントサンもしくはその薬学的に許容される塩又はそれらの薬学的に許容される溶媒和物を含むpH緩衝剤。
<1>〜<7>のいずれかに記載のポリ硫酸ペントサンもしくはその薬学的に許容される塩又はそれらの薬学的に許容される溶媒和物の有効量をヒトまたは動物に投与する工程を含むFGF−2の機能の異常亢進に起因する疾患の予防及び/又は治療方法;
FGF2の機能の異常亢進に起因する疾患の予防及び/又は治療のための医薬の製造のための、<1>〜<7>のいずれかに記載のポリ硫酸ペントサンもしくはその薬学的に許容される塩又はそれらの薬学的に許容される溶媒和物の使用;
FGF−2の機能の異常亢進に起因する疾患の予防及び/又は治療のための、<1>〜<7>のいずれかに記載のポリ硫酸ペントサンもしくはその薬学的に許容される塩又はそれらの薬学的に許容される溶媒和物の使用;及び
FGF−2の機能の異常亢進に起因する疾患の予防及び/又は治療のための医薬としての使用のための<1>〜<7>のいずれかに記載のポリ硫酸ペントサンもしくはその薬学的に許容される塩又はそれらの薬学的に許容される溶媒和物
が提供される。
本明細書において、「有効成分として含む」とは、主要な活性成分として含むという意味であり、効果を奏する程度に含有するという意味である。
本明細書において、「予防及び/又は治療」とは、「予防」、「治療」、又は「予防及び治療」を意味する。例えば、「予防及び/又は治療のための医薬」は、予防剤としてのみ機能していてもよく、治療剤としてのみ機能していてもよく、予防剤及び治療剤としての機能を同時に有していてもよい。
ポリ硫酸ペントサンは、キシロオリゴ糖の水酸基の少なくとも1つを硫酸化することで得られる化合物である。本明細書においては、ポリ硫酸ペントサンには、ポリ硫酸ペントサンの塩ならびにポリ硫酸ペントサンの溶媒和物及びポリ硫酸ペントサンの塩の溶媒和物も含まれる。ポリ硫酸ペントサン塩は、薬学的に許容される塩であることが好ましく、例えば、ポリ硫酸ペントサンナトリウム、ポリ硫酸ペントサンカリウム、ポリ硫酸ペントサンカルシウム等を挙げることができる。溶媒和物は薬学的に許容される溶媒和物であることが好ましく、溶媒としては、例えば水を挙げることができる。
一般式IIにおいて、n1+n2は1〜10が好ましく、2〜8がより好ましく、3〜6がさらに好ましい。
溶離液:25mMリン酸2水素カリウム/25mMリン酸水素2カリウム/50mM塩化カリウム水溶液
流速:0.7mL/分
測定温度:40℃
検出器:示差屈折率検出器
分散度(D)=重量平均分子量(Mw)/数平均分子量(Mn)
本発明のポリ硫酸ペントサンは、医薬、食品、化粧品、その他の組成物の成分として用いることができる。
特に、本発明のポリ硫酸ペントサンは医薬の有効成分として有用である。
医薬の例としては、FGF−2の機能の異常亢進に起因する疾患の予防及び/又は治療のための医薬が挙げられる。
FGF−2の機能の異常亢進に起因する疾患の具体例としては、腫瘍、関節炎等の慢性炎症、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、膀胱炎等の炎症性疾患、あるいは心臓の形成異常、血管の形成異常又は骨格の形成異常、乾癬、加齢性黄班変性症、歯周病、強皮症、新生血管性緑内障などが挙げられる。
本発明の医薬は、有効成分であるポリ硫酸ペントサンのみからなっていてもよいが、好ましくは、ポリ硫酸ペントサンに対して、適宜の薬理学的及び製剤学的に許容し得る添加物を加え、当業者に周知な形態の製剤として提供してもよい。
薬理学的及び製剤学的に許容し得る添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、緩衝剤、pH調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができる。
後述するように、本発明のポリ硫酸ペントサンはウロン酸含量がより少ないポリ硫酸ペントサンと比較してpH緩衝能が高いため、本発明のポリ硫酸ペントサンを液剤、注射剤、点滴剤等として提供する場合などにpHの調整が必要である場合において、pH調整剤の使用が不要であるか、又は使用量を低減することが可能である。
本発明のポリ硫酸ペントサンは抗凝固剤の有効成分として用いることができる。
本発明のポリ硫酸ペントサンを含む抗凝固剤は、医薬として供する他に、例えば、医療器材又は医療材料の表面処理剤として用いることができる。例えば、埋め込み型人工臓器、人工血管、カテーテル、ステント、血液バッグ、コンタクトレンズ、眼内レンズ、手術用補助器具の表面処理剤として用いることができる。医薬組成物を医療器材又は医療材料の表面に固定する方法としては、例えば、医療器材又は医療材料に医薬組成物を接触させておき、そこへ放射線を照射する方法等が挙げられる。
実施例で示すように、発明のポリ硫酸ペントサンはウロン酸含量がより少ないポリ硫酸ペントサンと比較してpH緩衝能が高い。そのため、発明のポリ硫酸ペントサンはpH緩衝剤として使用することができる。本発明のポリ硫酸ペントサンはpH4〜6の範囲で緩衝作用を有する。例えば注射剤はpH4未満で、患者に痛みを感じさせる。本発明のポリ硫酸ペントサンは注射剤中で、医薬の有効成分であるとともにpH調整剤として機能することができる。本発明のポリ硫酸ペントサンは安定化や腐敗予防の観点からpH4〜6に維持する必要のある食品、医薬、その他の任意の組成物においても用いることができる。
本発明のポリ硫酸ペントサンがpH緩衝剤として含まれている水溶液等の組成物中のポリ硫酸ペントサンの濃度は10〜500mg/mLであることが好ましく、50〜300mg/mLであることがより好ましい。
本発明のポリ硫酸ペントサンは、一例として、植物由来原料から酸性キシロオリゴ糖を得る第1工程と酸性キシロオリゴ糖からポリ硫酸ペントサンを得る第2工程とともに脱アセチル化工程を含むポリ硫酸ペントサンの製造方法により得ることができる。ここで、第1工程は植物由来原料を解重合する工程を含む。植物由来原料の解重合工程と、硫酸化工程とがこの順であることにより、ポリ硫酸ペントサンを効率良く製造することができる。
ポリ硫酸ペントサンの製造方法はさらに脱アセチル化工程を含んでいてもよい。脱アセチル化工程を含むことにより、低アセチル基含量のポリ硫酸ペントサンを製造することができる。
酸性キシロオリゴ糖は、植物由来原料を解重合することで得ることができる。植物由来原料としては、例えば、木材由来原料、種子由来原料、穀物由来原料、果実由来原料等を挙げることができる。また、植物由来原料としては、コットンリンターやコットンリント等のコットン、ケナフや麻、ラミー、稲ワラ等の草本系植物等を用いることもできる。植物由来原料としては、上述した各由来原料を組み合わせて使用してもよい。
(解重合工程)
第1工程は植物由来原料を解重合する工程を含む。植物由来原料を解重合する工程では、植物由来原料を化学的及び/又は物理的に分解し、酸性キシロオリゴ糖を生成させることができる。化学的及び/又は物理的に分解する工程としては、例えば、加熱処理工程、アルカリ処理工程、酸処理工程、酵素処理工程、イオン液体処理工程、触媒処理工程等が挙げられる。中でも、解重合する工程は、加熱処理工程又は酵素処理工程であることが好ましく、加熱処理工程であることがより好ましい。また、加熱処理工程は、加熱加圧工程であってもよい。
解重合工程は、非アルカリ性条件下(pH9以下、好ましくはpH8以下)で行なわれることが好ましい。
第1工程は、上述した解重合工程の後にさらに濾過工程を含んでもよい。濾過工程では、植物由来原料の固形分と、固形分を除く溶液に分離される。具体的には、解重合工程の後に濾過工程を設けることにより、パルプ原料となる固形分と、濾液に分離される。なお、パルプ原料となる固形分は、後工程として蒸解工程等を経ることでセルロース原料(溶解パルプ)となる。
第1工程は、上述した解重合工程の後にさらに分離精製工程を含んでもよい。第1工程が上述した濾過工程を含む場合、分離精製工程は、濾過工程の後に設けられることが好ましい。
第1工程では、解重合する工程の直後に分離精製工程を設けてもよいが、解重合する工程の後に濾過工程を設け、得られた濾液から酸性キシロオリゴ糖を分離精製する工程を設けることが好ましい。なお、濾過工程は分離精製工程の一部として設けられていてもよいし、分離精製工程とは独立した1工程として設けられていてもよい。分離精製工程は、酸性キシロオリゴ糖を分離精製する工程である。濾過工程で得られた濾液には、酸性キシロオリゴ糖の他に中性キシロオリゴ糖などが含まれているため、分離精製工程はこれらの他の糖類を除去する工程でもある。
第1工程は、さらに濃縮工程を含んでいてもよい。濃縮工程は、例えば、濾過工程の後であって、分離精製工程の前に設けられることが好ましい。このような濃縮工程を設けることにより、分離精製工程をより効率良く行うことができ、ポリ硫酸ペントサンの生産効率を高めることができる。
第1工程で得られる酸性キシロオリゴ糖は、酸性キシロオリゴ糖液として得てもよいが、脱水工程を経ることにより、酸性キシロオリゴ糖濃縮物や酸性キシロオリゴ糖粉末として得てもよい。酸性キシロオリゴ糖粉末を製造する場合は、分離精製工程の後に、さらに粉末化工程を設けることが好ましい。本発明において、脱水工程を設けることにより、後述する硫酸化工程における硫酸化を効率よく進めることができる。
(硫酸化工程)
第1工程で得られた酸性キシロオリゴ糖を第2工程において硫酸化することでポリ硫酸ペントサンを得ることができる。すなわち、第2工程は硫酸化工程を含む。
硫酸化に供される酸性キシロオリゴ糖の平均重合度は、最終生成物として得られるポリ硫酸ペントサンの分子量によって適宜調整することが好ましい。
第2工程は、硫酸化の後に、硫酸化後精製工程をさらに含んでもよい。このような硫酸化後精製工程を設けることにより、純度の高いポリ硫酸ペントサンを得ることができる。
第2工程では、硫酸化されたポリ硫酸ペントサンは、ポリ硫酸ペントサン溶液として得てもよいが、粉末化工程を経ることにより、ポリ硫酸ペントサン粉末として得てもよい。ポリ硫酸ペントサン粉末を製造する場合は、硫酸化後精製工程の後に、さらに粉末化する工程を設けることが好ましい。
ポリ硫酸ペントサンの製造の際には脱アセチル化を行なうことが好ましい。脱アセチル化工程は解重合工程の後のいずれかの段階であることが好ましい。脱アセチル化工程により、ポリ硫酸ペントサンが有するアセチル基含量を低減させることができる。具体的には、脱アセチル化工程は、酸性キシロオリゴ糖等の、植物由来原料をもとに得られた物質を含む溶液(本明細書においては、「酸性キシロオリゴ糖等を含む溶液」とも呼ぶ。)をpH11以上とするために塩基を添加する工程である。脱アセチル化工程においては、解重合後に得られる溶液、濾過工程で得られた濾液、分離精製工程後かつ硫酸化工程前の酸性キシロオリゴ糖を含む溶液、又は硫酸化工程後の酸性キシロオリゴ糖(ポリ硫酸ペントサン)を含む溶液等がpH11以上とされていればよい。これらのうち、分離精製工程後かつ硫酸化工程前の酸性キシロオリゴ糖を含む溶液をpH11以上とした場合には、安定した品質でアセチル基含量が低減したポリ硫酸ペントサンを得ることができ、また、アセチル基が結合していた部位も硫酸化することができるため、硫酸化の効率、ひいてはポリ硫酸ペントサンの製造効率を向上させることが可能である。また、硫酸化工程後の酸性キシロオリゴ糖(ポリ硫酸ペントサン)を含む溶液をpH11以上とした場合には、精製工程を効率化することができる。酸性キシロオリゴ糖等を含む溶液は水溶液であることが好ましい。本明細書において酸性キシロオリゴ糖を含む溶液を酸性キシロオリゴ糖液ということもある。
(分子量調整工程)
上述した第1工程と第2工程の間に、分子量調整工程をさらに含んでもよい。ポリ硫酸ペントサンの製造方法が脱アセチル化工程を含むとき、分子量調整工程は脱アセチル化工程の前であってもよく、後であってもよい。分子量調整工程では、第1工程で得られる酸性キシロオリゴ糖の分子量を調整する。例えば、分子量調整工程では、酸性キシロオリゴ糖を低分子化することができる。
ポリ硫酸ペントサンの製造方法は、分子量調整工程の後に、分子量調整後分離精製工程をさらに含んでもよい。分子量調整後分離精製工程としては、例えば、ゲルろ過、イオン交換処理、NF膜処理、UF膜処理、RO膜処理、電気透析処理、活性炭処理、水溶性有機溶媒処理、クロマトグラフィー処理等を挙げることができる。このような分子量調整後分離精製工程を設けることにより、分子量調整工程で得られた所望の分子量を有する酸性キシロオリゴ糖を選択的に回収することができ、分子量分布の狭いポリ硫酸ペントサンを効率よく得ることができる。
木材 チップ(広葉樹)10質量部に対して、水を50質量部添加し、165℃で3時間加熱処理を行った。その後、スクリュープレス(新菱製作所製:250×1000SPH−EN)にて固液分離を行い、濾液を回収した。濾液をミクロンレート1μmのバッグフィルター(ISPフィルターズ社製)で濾過し、活性炭(三倉化成社製:PM−SX)を5質量部添加して50℃で2時間処理した後、更にミクロンレート0.2μmのセラミックフィルター(日本ポール社製)で活性炭ごと濾過し、清澄な濾液を回収した。清澄濾液を逆浸透膜(日東電工社製:NTR−7450)で20倍に濃縮して濃縮糖液を得た後、その濃縮糖液を、SV1.5で強カチオン樹脂(三菱化学社製:PK−218)、弱アニオン樹脂(三菱化学社製:WA30)、強カチオン樹脂(三菱化学社製:PK−218)、弱アニオン樹脂(三菱化学社製:WA30)からなる4床4塔式のイオン交換樹脂に通液し、2塔目及び4塔目の弱アニオン樹脂に酸性キシロオリゴ糖を吸着させ、その後50mM塩化ナトリウム水溶液をSV1.5で2塔目及び4塔目に通液することにより、酸性キシロオリゴ糖溶液を回収した。得られた酸性キシロオリゴ糖溶液に、pH13となるように水酸化ナトリウムを添加し、室温で3時間撹拌して脱アセチル化を行った。得られた液に、pH5未満となるように塩酸を添加し透析膜(SPECTRUM社製:スペクトラ/ポア7 CE膜 MWCO100〜500)で脱塩を行った後、凍結乾燥機(EYELA社製)を用いて粉末化した。
木材 チップ(広葉樹)10質量部に対して、水を50質量部添加し、165℃で3時間加熱処理を行った。その後、スクリュープレス(新菱製作所製:250×1000SPH−EN)にて固液分離を行い、濾液を回収した。濾液をミクロンレート1μmのバッグフィルター(ISPフィルターズ社製)で濾過し、活性炭(三倉化成社製:PM−SX)を5質量部添加して50℃・で2時間処理した後、更にミクロンレート0.2μmのセラミックフィルター(日本ポール社製)で活性炭ごと濾過し、清澄な濾液を回収した。清澄濾液を逆浸透膜(日東電工社製:NTR−7450)で20倍に濃縮して濃縮糖液を得た後、その濃縮糖液を、SV1.5で強カチオン樹脂(三菱化学社製:PK−218)、弱アニオン樹脂(三菱化学社製:WA30)、強カチオン樹脂(三菱化学社製:PK−218)、弱アニオン樹脂(三菱化学社製:WA30)からなる4床4塔式のイオン交換樹脂に通液することにより、中性キシロオリゴ糖液を回収した。得られた中性キシロオリゴ糖液に、pH13となるように水酸化ナトリウムを添加し、室温で3時間撹拌して脱アセチル化を行った。得られた液に、pH5未満となるように塩酸を添加し透析膜(SPECTRUM社製:スペクトラ/ポア7 CE膜 MWCO100〜500)で脱塩を行った後、凍結乾燥機(EYELA社製)を用いて粉末化した。
(比較例1)
100mLセパラブルフラスコにN,N−ジメチルホルムアミド25mL、三酸化硫黄・ピリジン錯体12.4g及び前述の方法で製造した中性キシロオリゴ糖粉末1.5gを加えて40℃で3時間反応を行った。冷却後、得られた反応混合物を500mLのエタノール中に滴下し、生成した沈殿物をろ別し、水30mLを加えて溶かした。この液に水酸化ナトリウム溶液を加えてpHが10になるように調整した。この液を500mLのエタノール中に滴下して得られた析出物をろ別した。その後、析出物を30mLの水を加えて溶解し、活性炭を加えて攪拌した後ろ過した。ろ液をエバポレーターで濃縮し、凍結乾燥機(EYELA社製)を用いて粉末化した。
比較例1の中性キシロオリゴ糖粉末1.5gに代えて、中性キシロオリゴ糖粉末1.125gと酸性キシロオリゴ糖(1)0.375gの混合物を用いる以外は比較例1と同様にしてポリ硫酸ペントサンナトリウムを得た。
比較例1の中性キシロオリゴ糖粉末1.5gに代えて、中性キシロオリゴ糖粉末0.375gと酸性キシロオリゴ糖(1)1.125gの混合物を用いる以外は比較例1と同様にしてポリ硫酸ペントサンナトリウムを得た。
比較例1の中性キシロオリゴ糖粉末1.5gに代えて、酸性キシロオリゴ糖(1)1.5gを用いる以外は比較例1と同様にしてポリ硫酸ペントサンナトリウムを得た。
実施例1,2及び比較例1、2のポリ硫酸ペントサンのウロン酸含量、平均分子量、硫黄含量を以下の通り測定した。
(ウロン酸含量)
実施例及び比較例のポリ硫酸ペントサンナトリウム約10mgを量り取り、蒸留水に溶かして正確に25mLとした。この液1mLを試験管に取り,氷水中で冷却しながら0.025M四ほう酸ナトリウム・硫酸溶液5mLを加えて混和し、水浴で10分間加熱した。直ちに氷冷中で冷却し、カルバゾール試液0.2mLを加えて混和し、水浴で15分間加熱した後、放冷して試料溶液とした。別に、濃度が10〜100μg/mLのグルクロン酸標準原液を調製し、同様の操作を行なって標準溶液とした。蒸留水1mLを用いて同様に操作したものを対照液として、波長530nmにおける吸光度を測定した。標準溶液の吸光度から検量線を作成し、実施例及び比較例のグルクロン酸量(g)を求めた。以下の式よりウロン酸含量(質量%)を求めた。定量値がマイナスとなる場合は0%とみなした。
ウロン酸含量(質量%)
=グルクロン酸量(μg)/(ポリ硫酸ペントサンナトリウムの秤取量×1/25)/10
日本薬局方に記載の酸素フラスコ燃焼法にて硫黄含量を測定した。
(平均分子量)
本発明のポリ硫酸ペントサンの重量平均分子量(Mw)は、GPC(ゲルパ−ミエーションクロマトグラフィー)により測定することができる。GPCカラムとしては、ワイエムシィ社製のYMC−Pack Diol−300とYMC−Pack Diol−60を連結して用いることができる。また、GPCの条件としては、例えば、下記の条件を採用する。
溶離液:25mMリン酸2水素カリウム/25mMリン酸水素2カリウム/50mM塩化カリウム水溶液
流速:0.7mL/分
測定温度:40℃
検出器:示差屈折率検出器
実施例及び比較例のポリ硫酸ペントサン10mgを生理食塩水10mLに溶解し、ビオチン化ヘパラン硫酸と混合して37℃で15分撹拌した。ブランクとして、生理食塩水のみをビオチン化ヘパラン硫酸と混合したサンプルも用意した。これらの溶液をFGF−2固定化プレートに添加し、37℃で15分プレートを撹拌した。溶液を捨て、0.1%Tween 20/PBSで3回ウェルを洗浄した後、アビジン−HRP溶液を添加して37℃で30分プレートを撹拌した。溶液を捨て、0.1%Tween 20/PBSで3回ウェルを洗浄した後、HRP用基質を添加し、室温で5分程度発色させた。反応停止液を添加し、撹拌した後、波長450nmの吸光度(A450nm)を測定した。以下の式で阻害率を算出した。
阻害率(%)=(A450nm(ブランク)−A450nm(ポリ硫酸ペントサン))/A450nm(ブランク)
ビオチン化ヘパラン硫酸、FGF−2固定化プレート、アビジン−HRP溶液、HRP用基質は、Heparan Degrading Enzyme Assay Kit(タカラバイオ社)に付属しているものを用いた。また、Tween 20、PBS、反応停止液は、Wash and Stop Solution for ELISA without Sulfic Acid(タカラバイオ社)に付属しているものを用いた。
結果を表1及び図1に示す。
木材 チップ(広葉樹)10質量部に対して、水を50質量部添加し、165℃で3時間加熱処理を行った。その後、スクリュープレス(新菱製作所製:250×1000SPH−EN)にて固液分離を行い、濾液を回収した。濾液をミクロンレート1μmのバッグフィルター(ISPフィルターズ社製)で濾過し、活性炭(三倉化成社製:PM−SX)を5質量部添加して50℃で2時間処理した後、更にミクロンレート0.2μmのセラミックフィルター(日本ポール社製)で活性炭ごと濾過し、清澄な濾液を回収した。清澄濾液を逆浸透膜(日東電工社製:NTR−7450)で20倍に濃縮して濃縮糖液を得た後、その濃縮糖液を、SV1.5で強カチオン樹脂(三菱化学社製:PK−218)、弱アニオン樹脂(三菱化学社製:WA30)、強カチオン樹脂(三菱化学社製:PK−218)、弱アニオン樹脂(三菱化学社製:WA30)からなる4床4塔式のイオン交換樹脂に通液し、2塔目及び4塔目の弱アニオン樹脂に酸性キシロオリゴ糖を吸着させ、その後50mM塩化ナトリウム水溶液をSV1.5で2塔目及び4塔目に通液することにより、酸性キシロオリゴ糖溶液を回収した。得られた酸性キシロオリゴ糖溶液を凍結乾燥機(EYELA社製)を用いて粉末化した。
酸性キシロオリゴ糖(1)の製造の脱アセチル化をpH11で1時間とした以外は同様に処理して酸性キシロオリゴ糖(3)を得た。
酸性キシロオリゴ糖(1)の製造の脱アセチル化をpH11で2時間とした以外は同様に処理して酸性キシロオリゴ糖(4)を得た。
酸性キシロオリゴ糖(1)の製造の脱アセチル化をpH12で1時間とした以外は同様に処理して酸性キシロオリゴ糖(4)を得た。
(比較例3)
比較例1の中性キシロオリゴ糖粉末1.5gに変えて、酸性キシロオリゴ糖(2)1.5gを用いる以外は比較例1と同様にしてポリ硫酸ペントサンナトリウムを得た。
比較例1の中性キシロオリゴ糖粉末1.5gに代えて、それぞれ酸性キシロオリゴ糖(3)〜(5)1.5gを用いる以外は比較例1と同様にして、実施例3〜5のポリ硫酸ペントサンナトリウムを得た。
実施例3〜5及び比較例3のポリ硫酸ペントサンの、ウロン酸含量及び平均分子量を実施例1と同様に測定した。また、実施例2〜5及び比較例3のポリ硫酸ペントサンのアセチル基含量を以下の手順で求めた。
3−トリメチルシリルプロピオン酸ナトリウム―2,2,3,3―d4(ISOTEC社)35mgを重水(関東化学社)に溶解し、25mLメスフラスコを用いてメスアップし、内標準溶液を作製した。実施例及び比較例のポリ硫酸ペントサンナトリウムを30mg秤量し、内標準溶液1mLに溶解してNMR用溶液を調製した。得られた溶液をNMRサンプルチューブ(関東化学社)に移し、FT−NMR(JNM−LA400:日本電子社)により1H−NMR測定を行った。内標準物質のトリメチルシリル基ピーク及びポリ硫酸ペントサンナトリウムのアセチル基ピークの積分比より、アセチル基含量を算出した。
実施例2〜5及び比較例3のポリ硫酸ペントサンの、ウロン酸含量、平均分子量、及びFGF−2とヘパラン硫酸との結合の阻害活性を実施例1と同様に測定した。結果を表2及び図2に示す。
実施例2、4及び比較例3のポリ硫酸ペントサンナトリウムを100mg/mLの濃度となるように精製水に溶解し、スクリューバイアルで密栓して、40℃にて、1週間及び2週間保存した時の溶液性状を目視で確認した。
実施例1、2及び比較例1、2のポリ硫酸ペントサン100mgを水に溶解し、正確に100mLとした。この溶液を自動滴定装置(東亜ディーケーケー)により、0.01N水酸化ナトリウム水溶液(関東化学)を用いてpH10に調整した。その後、同じく自動滴定装置により、0.01N塩酸水溶液(関東化学)を用いて滴定を行い、pH6から4に調整するために要する0.01N塩酸水溶液の量を算出した。
結果を図3に示す。
図3に示す結果から、実施例のポリ硫酸ペントサンはpH4〜6での緩衝作用が高いことがわかる。
Claims (13)
- ウロン酸含量が7.0質量%〜15.0質量%であり、かつアセチル基含量が0質量%〜2.0質量%であるポリ硫酸ペントサンもしくはその薬学的に許容される塩又はそれらの薬学的に許容される溶媒和物。
- ウロン酸含量が7.5質量%〜13.0質量%である請求項1に記載のポリ硫酸ペントサンもしくはその薬学的に許容される塩又はそれらの薬学的に許容される溶媒和物。
- 重量平均分子量が5000以下である請求項1又は2に記載のポリ硫酸ペントサンもしくはその薬学的に許容される塩又はそれらの薬学的に許容される溶媒和物。
- アセチル基含量が0〜0.3質量%である請求項3に記載のポリ硫酸ペントサンもしくはその薬学的に許容される塩又はそれらの薬学的に許容される溶媒和物。
- 一般式IIで表される構造を有する請求項1〜4のいずれか1項に記載のポリ硫酸ペントサンもしくはその薬学的に許容される塩又はそれらの薬学的に許容される溶媒和物。
- Rがそれぞれ独立に水素原子又は−SO3Xである請求項5に記載のポリ硫酸ペントサンもしくはその薬学的に許容される塩又はそれらの薬学的に許容される溶媒和物。
- Xがナトリウムである請求項5又は6に記載のポリ硫酸ペントサンもしくはその薬学的に許容される塩又はそれらの薬学的に許容される溶媒和物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載のポリ硫酸ペントサンもしくはその薬学的に許容される塩又はそれらの薬学的に許容される溶媒和物を有効成分として含む医薬。
- FGF−2の機能の異常亢進に起因する疾患の予防及び/又は治療のための請求項8に記載の医薬。
- FGF−2の機能の異常亢進に起因する疾患が、癌、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、あるいは心臓の形成異常、血管の形成異常又は骨格の形成異常である請求項9に記載の医薬。
- 膀胱炎又は関節炎の予防及び/又は治療のための請求項9に記載の医薬。
- 注射剤である請求項8〜11のいずれか1項に記載の医薬。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載のポリ硫酸ペントサンもしくはその薬学的に許容される塩又はそれらの薬学的に許容される溶媒和物を含むpH緩衝剤。
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