KR20160044493A - 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 데 사용하기 위한 다당류 - Google Patents

전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 데 사용하기 위한 다당류 Download PDF

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KR20160044493A
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Abstract

본 발명은 암을 앓는 대상체의 체강에 대한 투여에 의해 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 데 사용하기 위한, 알파-글라이코사이드 결합을 통해 연결된 임의로 치환된 단당류 단위를 포함하는 다당류에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 대상체의 체강에 상기 조성물을 투여하는 단계 및 이로써 상기 대상체에서의 전이 형성을 예방하는 단계를 포함하는 암을 앓는 대상체에서 전이 형성을 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 다당류 및 상기 다당류를 가용화시키는 약학적으로 허용되는 수단을 포함하는 조성물 및 키트 및 다당류, 그리고 상기 다당류를 투여하는 수단을 포함하는 장치에 관한 것이다.

Description

전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 데 사용하기 위한 다당류{POLYSACCHARIDE FOR USE IN PREVENTING METASTASIS FORMATION AND/OR RELAPSE}
본 발명은 암을 앓는 대상체의 체강에 대한 투여에 의해 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 데 사용하기 위한, 알파-글라이코사이드 결합을 통해 연결된 임의로 치환된 단당류 단위를 포함하는 다당류에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 대상체의 체강에 상기 조성물을 투여하는 단계, 및 이로써 상기 대상체에서 전이 형성을 예방하는 단계를 포함하는, 암을 앓는 대상체에서 전이 형성을 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 다당류 및 상기 다당류를 가용화시키는 약학적으로 허용되는 수단을 포함하는 조성물 및 키트 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 다당류 및 상기 다당류를 투여하는 수단을 포함하는 장치에 관한 것이다.
전분으로부터 유도된 다당류는 약제에서, 예를 들어 혈장 대용에서 혈액량 확장제로서 및 또한 임상 혈액투석에서 사용된다(Sommermeyer et al., 1987, Krankenhauspharmazie, 8(8): 271-278; Weidler et al, 1991, Arzneimittelforschung/Drug Research, 41: 494-498). 흔히, 하이드록시알킬화 전분(hydroxyalkylated starch: HAS), 특히 하이드록시에틸화 전분(hydroxyethylated starch: HES)의 특정한 형태가 이러한 목적에 사용된다.
수년에 걸쳐, 다당류의 추가의 가능한 의학 용도가 기재되어 있다.
β-글루칸은 특히 암 치료(A. Weitberg, J Exp Clin Cancer Res (2008) 27: 40; WO2007/084661) 및 마우스 육종 모델(US 제4,207,312호)에서 세계적 면역 자극제로서 경구 및 i.v. 적용에서 연구되었다. β-글루칸은 예를 들어 암 세포에 직접적인 세포독성 효과를 갖지 않지만, 면역 자극 효과를 갖는 것(Chan et al., J Hematol Oncol (2009), 2: 25, WO2004/030613)으로 밝혀졌다.
DE 40 23 788 A1은 내이의 고압 산소 치료를 위한 하이드록시알킬 전분의 용도를 기술한다. 유일한 예는 고압 치료를 받는 환자에 대한 징코 발로바(Ginkgo biloba)의 추출물을 포함하는 HES 용액의 투여를 기술한다. 그러나, 이러한 치료의 치료학적 효과가 표시되어 있지 않다.
약학적 활성 화합물에 대한 담체로서 폴리글루칸을 포함하는 용액의 사용의 몇몇 개시내용이 또한 존재한다: US 제6,207,654호는 모세혈관 내피 연접부로부터 혈청 단백질의 누수를 방지하기 위한 HES의 사용을 개시하고, 악성종양을 예방할 목적으로 바이러스 및 박테리아 감염을 치료하기 위해 HES 및 인터류킨-2를 포함하는 용액을 사용하는 것을 제시한다. 모하메드(Mohamed) 등은 복강내 화학요법을 위한 담체로서 등장성 고분자량 용액의 이점을 기술하고(EJSO (2003) 29:261) 검토하였다(Surg Oncol Clin N Am (2003) 12: 813). 또한, 이코덱스트린은 마우스 모델에서 복강내 아데노바이러스 종양치료에서 사용되는 담체 용액의 구성성분으로서 기재되어 있어서, 이코덱스트린 용액이 PBS와 비교하여 전체 생존율을 개선한다는 것을 나타낸다(Rocconi et al., Gynecologic Oncology (2006) 103: 985).
더구나, 폴리글루칸은 수술후 유착 형성을 감소시기 위해 제시되었고, 예를 들어 문헌[Van den Tol et al. (Surgery (2005) 137(3): 348), US 제5,807,833호, 및 I. Bekes (Dissertation an der Medizinischen
Figure pct00001
der RWTH Aachen (2008): "
Figure pct00002
- und Nidationsprophylaxe nach i.p. Implantation von SCOV.ip-Zellen in
Figure pct00003
mittels Icodextrin,
Figure pct00004
und physiologischer
Figure pct00005
")]을 참조한다. 후자의 문헌은 또한 복강으로 도입된 병소에서의 종양 세포의 착상의 방지를 위한 이코덱스트린-용액의 용도를 조사하였다. 대조군(NaCl-용액)과 비교하여 상당한 효과가 발견되지 않았다.
암은 여전히 특히 선진국에서 주요한 사망 원인 중 하나이다. 따라서, 암의 개선된 치료 및 예방에 대한 조사는 여전히 많은 연구 프로젝트의 초점이다. 수년에 걸쳐, 대부분의 경우에 적어도 초기에 효과적인 원발성 암을 치료하기 위한 방법이 고안되었다. 그러나, 암의 유형에 따라, 암의 재성장(재발) 및/또는 신체의 다른 부위로의 암 세포의 확산(전이)의 위험이 있다. 따라서, 5년 생존율은 예를 들어 제자리 유방암의 경우 100%로부터 난소암의 경우 25% 및 췌장암의 경우 약간 6%만큼 낮은 값까지 변한다. 따라서, 최근 몇 년에, 연구의 일차적 초점은 원발성 암의 치료로부터 전이 및 재발의 예방 및 치료로 이동하였다. 이 초점은 특히 체강, 특히 복강의 암에 대해 보장되고; 복강에서 성장하는 암은 소정의 크기에 도달한 후에만 증상을 일으켜서, 전이를 발생시키는 종양으로부터의 종양 세포 탈착의 위험이 이들 종양에서 크게 증가한다. 이 효과는 이러한 암이 진단된 환자의 흔한 최악의 예후에 기여한다.
따라서, 당해 분야에서 종양의 전이 및 재발을 예방하기 위한 수단 및 방법을 제공하기 위한 수요가 존재한다. 특허청구범위 및 하기 본 명세서에 특징지어진 실시형태에 의해 기술적 문제점이 해결된다.
따라서, 본 발명은 암을 앓는 대상체의 체강에 대한 투여에 의해 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 데 사용하기 위한 알파-글라이코사이드 결합을 통해 연결된, 임의로 치환된 단당류 단위를 포함하는 다당류에 관한 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, 용어 "갖는", "함유하는" 또는 "포함하는" 또는 이의 임의의 문법상 변형어는 비독점적 방식으로 사용된다. 따라서, 이들 용어는, 이 용어에 의해 도입된 특징 이외에, 소정의 맥락에서 기재된 집합체에서 추가의 특징이 존재하지 않은 상황 및 하나 이상의 추가의 특징이 존재하는 상황 둘 다를 의미할 수 있다. 예로서, 표현 "A는 B를 갖는다", "A는 B를 함유한다" 및 "A는 B를 포함한다"는, B 이외에, A에서 다른 요소가 존재하지 않은 상황(즉, A가 B로 단독으로 및 독점적으로 이루어진 상황) 및, B 이외에, 집합체 A에서 C 요소, C 및 D 요소 또는 심지어 추가의 요소와 같이 하나 이상의 추가의 요소가 존재하는 상황 둘 다를 의미한다.
추가로, 본 명세서에 사용되는 바와 같은, 용어 "바람직하게는", "더 바람직하게는", "가장 바람직하게는", "특히", "더욱 특히", "구체적으로", "더 구체적으로" 또는 유사한 용어는 대안적인 가능성을 제한하지 않으면서 임의의 특징과 함께 사용된다. 따라서, 이들 용어에 의해 도입된 특징은 임의의 특징이고, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 본 발명은, 당해 분야의 당업자가 인식하는 것처럼, 대안적인 특징을 사용함으로써 수행될 수 있다. 유사하게, "본 발명의 실시형태에서"에 의해 도입된 특징 또는 유사한 표현은, 본 발명의 대안적인 실시형태와 관련한 어떠한 제한 없이, 본 발명의 범위와 관련한 어떠한 제한 없이, 이러한 방식으로 도입된 특징을 본 발명의 다른 임의의 또는 비임의의 특징과 조합하는 가능성과 관련한 어떠한 제한 없이, 임의의 특징인 것으로 의도된다.
또한, 본 명세서에 사용되는 바와 같은, 매개변수의 값과 관련하여 용어 "약"은 상기 값의 ±10%, 바람직하게는 ±5%, 더 바람직하게는 ±2%, 가장 바람직하게는 ±1%의 범위를 포함하는 상기 값을 의미한다. 유사하게, 용어 "로 본질적으로 이루어진" 및 "본질적으로 로 이루어진"과 관련하여, A가 적어도 B의 90%, 바람직하게는 95%, 더 바람직하게는 98%, 가장 바람직하게는 99%의 정도로 이루어질 때, A는 B로 본질적으로 이루어진다(또는 A는 본질적으로 B로 이루어진다).
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "다당류"는 알파-글라이코사이드 결합(알파 글라이코사이드 결합)을 통해 연결된 임의로 치환된 단당류 단위를 포함하는 다당류를 의미한다. 용어 알파-글라이코사이드 결합은 당해 분야의 당업자에게 공지되어 있고, 당류의 헤미아세탈기와 제2 분자, 바람직하게는 당류의 하이드록실기 사이의 공유 결합을 의미한다. 따라서, "알파-글라이코사이드 결합"은 알파 위치에서, 예를 들어 축 배향에서 D-글루코피라노스의 경우에 아노머 탄소 원자를 고정하는 글라이코사이드 결합이다. 또한, 용어 "글라이코사이드로 연결된"은 글라이코사이드 결합을 통한 연결을 의미한다. 글라이코사이드 결합의 형성 동안, 물의 분자가 방출되고, 따라서 예를 들어 글라이코사이드 결합에 관여한 글루코스 단위가 바람직하게는 무수 글루코스라 칭해지는 것으로 당해 분야의 당업자에 의해 이해된다.
통상적으로, 알파-글라이코사이드 결합을 함유하는 다당류는 베타-글라이코사이드 결합을 함유하는 것보다 인간 신체에 의해 더 용이하게 소화된다.
다당류의 분석 방법 및 특히 알파-글라이코사이드 결합의 존재를 결정하는 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 바람직하게는, 표준 프로토콜에 따라 IR 및 NMR 분석, 예컨대 ID 및/또는 2D NMR 분광학, 특히 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, TOCSY, COSY, NOESY 등에 의해 결정 및/또는 측정을 수행한다.
바람직하게는, 다당류는 살아 있는 유기체에 의해 생성되거나 생성 가능한 다당류, 또는 더 바람직하게는, 이의 유도체이다. 가장 바람직하게는, 다당류는 식물계로부터의 유기체에 의해 생성된 다당류이다. 특히, 다당류는 관다발 식물(관속식물)에 의해 생성되거나 생성 가능하거나; 박테리아로부터 유도된 효소를 사용함으로써 생성되거나 생성 가능할 수 있거나; 이러한 다당류의 유도체일 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 다당류에서, 단당류 단위의 90% 초과는 알파-글라이코사이드 결합을 통해 연결된다. 더 바람직하게는, 본 발명의 다당류의 단당류 단위의 95% 초과는 알파-글라이코사이드 결합을 통해 연결된다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 다당류의 단당류 단위의 98% 초과는 알파-글라이코사이드 결합을 통해 연결된다.
용어 "단당류"는 당해 분야의 당업자에게 공지되어 있다. 바람직하게는, 단당류는 헥소스, 더 바람직하게는 글루코스이다. 가장 바람직하게는, 단당류는 D-글루코스이다. 바람직하게는, 본 발명의 다당류는 하나 초과의 단당류 종을 포함할 수 있다. 본 발명의 다당류에 포함된 단당류 단위는 하기 본 명세서에 기재된 바대로 치환되거나 비치환된다.
2개의 글루코스 분자 사이의 글라이코사이드 결합이 또한 "글루코사이드 결합"으로 칭해질 수 있는 것으로 당해 분야의 당업자에 의해 이해된다. 또한, 단당류 단위로서 무수 글루코스 단위로 이루어지거나 본질적으로 이것으로 이루어진 다당류, 특히 바이오중합체는 "글루칸"이라 칭해진다. 따라서, 예를 들어, 알파-1,6-글라이코사이드 결합을 통해 연결된 무수 글루코스 단위로 이루어지거나 본질적으로 이것으로 이루어진 다당류는 알파-(1,6)-글루칸이라 칭해지고; 필요한 부분만 수정하여, 알파-1,6-글라이코사이드 결합에 의해 형성된 분지점과 함께 알파-1,4-글라이코사이드로 연결된 분자의 골격을 형성하는 무수 글루코스 단위로 이루어지거나 본질적으로 이것으로 이루어진 다당류는 알파-(1,4/1,6)-글루칸이라 칭해질 것이다. 다당류에서의 무수 글루코스 단위는 단순함을 위해 "글루코스 단위" 또는 "글루코스 분자"라 종종 칭해지는 것으로 당해 분야의 당업자에 의해 또한 이해된다.
본 발명의 다당류의 바람직한 실시형태에서, 다당류에 포함된 단당류 단위의 적어도 70%는 무수 글루코스 및/또는 치환된 무수 글루코스 단위이다. 더 바람직하게는, 다당류에 포함된 단당류 단위의 적어도 80%는 무수 글루코스 및/또는 치환된 무수 글루코스 단위이다. 훨씬 더 바람직하게는, 다당류에 포함된 단당류 단위의 적어도 90%는 무수 글루코스 및/또는 치환된 무수 글루코스 단위이다. 더 바람직하게는, 다당류에 포함된 단당류 단위의 적어도 95%, 더 바람직하게는 적어도 96%, 더 바람직하게는 적어도 97%, 더 바람직하게는 적어도 98%, 더 바람직하게는 적어도 99%는 무수 글루코스 및/또는 치환된 무수 글루코스 단위이다. 따라서, 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 다당류는 글루칸 또는 치환된 글루칸이다.
바람직하게는, 임의로 치환된 단당류 단위(예를 들어, 임의로 치환된 무수 글루코스 단위)는 알파-1,4-글라이코사이드 결합 및/또는 알파-1,6-글라이코사이드 결합 및/또는 알파-1,3-글라이코사이드 결합 및/또는 알파-1,2-글라이코사이드 결합을 통해 연결된다. 따라서, 바람직하게는, 본 발명의 다당류는 알파-1,4-글라이코사이드 결합 및/또는 알파-1,6-글라이코사이드 결합 및/또는 알파-1,3-글라이코사이드 결합 및/또는 알파-1,2 글라이코사이드 결합을 포함하는 다당류이다.
더 바람직하게는, 다당류는 알파-1,4-글라이코사이드로 연결된 무수 글루코스 단위 및/또는 알파-1,6-글라이코사이드로 연결된 무수 글루코스 단위 및/또는 알파-1,3-글라이코사이드로 연결된 무수 글루코스 단위 및/또는 알파-1,2-글라이코사이드로 연결된 무수 글루코스 단위로 이루어진 골격 사슬, 바람직하게는 알파-1,4-글라이코사이드로 연결된 무수 글루코스 단위 및/또는 알파-1,6-글라이코사이드로 연결된 무수 글루코스 단위 및/또는 알파-1,3-글라이코사이드로 연결된 무수 글루코스 단위로 이루어진 골격 사슬을 갖는다.
바람직한 일 실시형태에 따르면, 다당류는 알파-1,4-글라이코사이드로 연결된 무수 글루코스 단위로 이루어진 골격 사슬을 갖는다. 추가의 바람직한 실시형태에 따르면, 다당류는 알파-1,3-글라이코사이드로 연결된 무수 글루코스 단위로 이루어진 골격 사슬을 갖는다. 추가의 바람직한 실시형태에 따르면, 다당류는 알파-1,6-글라이코사이드로 연결된 무수 글루코스 단위로 이루어진 골격 사슬을 갖는다. 추가의 바람직한 실시형태에 따르면, 다당류는 알파-1,6-글라이코사이드로 연결된 무수 글루코스 단위 및 알파-1,4-글라이코사이드로 연결된 무수 글루코스 단위로 이루어진 골격 사슬을 갖는다. 추가의 바람직한 실시형태에 따르면, 다당류는 알파-1,6-글라이코사이드로 연결된 무수 글루코스 단위 및 알파-1,3-글라이코사이드로 연결된 무수 글루코스 단위로 이루어진 골격 사슬을 갖는다. 추가의 바람직한 실시형태에 따르면, 다당류는 알파-1,6-글라이코사이드로 연결된 무수 글루코스 단위 및 알파-1,3-글라이코사이드로 연결된 무수 글루코스 단위 및 알파-1,4-글라이코사이드로 연결된 무수 글루코스 단위로 이루어진 골격 사슬을 갖는다.
용어 "골격 사슬"은 본 문맥에서 분자의 연속 사슬을 함께 생성하는 일련의 공유 결합된 빌딩 블록, 특히 알파-1,4-글라이코사이드로 연결된 무수 글루코스 단위 및/또는 알파-1,6-글라이코사이드로 연결된 무수 글루코스 단위 및/또는 알파-1,3-글라이코사이드로 연결된 무수 글루코스 단위 및/또는 알파-1,2-글라이코사이드로 연결된 무수 글루코스 단위로부터 형성되는 다당류의 주사슬을 의미한다. 바람직하게는, 최고의 구조 연속성, 즉 연결의 종류에서 최저의 변형을 제공하는 단당류 단위의 공유로 연결된 사슬은 골격 사슬로 생각된다. 이 사슬에 존재하는 빌딩 블록은 비치환되거나 치환될 수 있고, 각각의 빌딩 블록에서의 치환 패턴은 서로 동일하거나 다를 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 추가로, 소정의 단당류 빌딩 블록은 분지점일 수 있다. 따라서, 골격 사슬은 적어도 하나의 다당류 사슬로 치환되어, 분지된 다당류를 생성할 수 있다.
예로써, 제한함이 없이, 하기 글루칸이 구체적으로 언급된다: 알파-1,6-연결된 분지점과 함께 알파-1,4 연결된 골격을 갖고 바람직하게는 10개의 알파-1,4 연결마다 평균 약 1개의 알파-1,6 연결을 포함하는 알파-(1,4/1,6)-글루칸; 또는 예를 들어 알파-1,6-연결된 분지점과 함께 알파-1,4 연결된 골격을 갖고 바람직하게는 10개의 알파-1,4 연결마다 평균 약 1개 미만의 알파-1,6 연결을 포함하는 알파-(1,4/1,6)-글루칸, 또는 알파-1,6-연결된 분지점과 함께 알파-1,4 연결된 골격을 갖고 바람직하게는 30개의 알파-1,4 연결마다 평균 약 1개의 알파-1,6 연결을 포함하는 알파-(1,4/1,6)-글루칸.
특히 용어 "다당류"가 바이오다당류, 즉 살아 있는 유기체에 의해 생성되거나 생성 가능한(즉, 이로부터 얻거나 이로부터 얻을 수 있는) 다당류에 관한 것일 때, 다당류는 그대로 소량의 불순물, 예를 들어 골격 또는 부사슬에서의 불순물 등을 포함할 수 있는 것으로 당해 분야의 당업자에 의해 이해된다. 용어 "다당류는 로 이루어진 골격 사슬을 갖는다"는 따라서 또한 이러한 소량의 불순물을 포함하는 다당류를 의미한다. 바람직하게는, 다당류의 상기 소량의 불순물은 다당류의 전체 질량의 10% 미만을 구성하고, 더 바람직하게는 다당류의 전체 질량의 5% 미만, 더 바람직하게는 4% 미만, 더 바람직하게는 3% 미만, 더 바람직하게는 2% 미만, 더 바람직하게는 1% 미만, 더 바람직하게는 0.5% 미만을 구성하고, 가장 바람직하게는, 다당류의 전체 질량의 0.1% 미만을 구성한다.
바람직하게는, 다당류는 베타-1,3-글라이코사이드로 연결된 무수 글루코스 단위의 형태의 불순물을 포함하지 않고, 더 바람직하게는, 다당류는 베타-글라이코사이드로 연결된 무수 글루코스 단위의 형태의 불순물을 포함하지 않고, 가장 바람직하게는, 다당류는 β-글라이코사이드로 연결된 단당류 단위의 형태의 불순물을 포함하지 않는디.
바람직한 실시형태에 따르면, 다당류는 알파-1,4-글라이코사이드로 연결된, 임의로 치환된, 무수 글루코스 단위를 포함한다.
추가의 바람직한 실시형태에 따르면, 다당류는 알파-1,6-글라이코사이드로 연결된, 임의로 치환된, 무수 글루코스 단위를 포함한다.
추가의 바람직한 실시형태에 따르면, 다당류는 알파-1,4-글라이코사이드로 연결된 및 알파-1,6-글라이코사이드로 연결된, 임의로 치환된, 무수 글루코스 단위를 포함한다.
바람직한 실시형태에 따르면, 다당류의 글라이코사이드 연결의 적어도 90%는 알파-1,4-글라이코사이드 연결 및/또는 알파-1,6-글라이코사이드 연결이다. 더 바람직하게는, 다당류의 글라이코사이드 연결의 적어도 95%, 더 바람직하게는 적어도 96%, 더 바람직하게는 적어도 97%, 더 바람직하게는 적어도 98%, 더 바람직하게는 적어도 99%는 알파-1,4-글라이코사이드 연결 및/또는 알파-1,6-글라이코사이드 연결이다.
바람직하게는, 본 발명의 다당류는 따라서 임의로 치환된, 알파-(1,6)-글루칸, 임의로 치환된, 알파-(1,4)-글루칸(예를 들어, 말토덱스트린), 임의로 치환된, 알파-(1,6/1,4)-글루칸(예를 들어, 풀루란) 또는 알파-1,6 연결된 분지점과 함께 알파-1,4 연결된 골격을 갖는 임의로 치환된, 알파-(1,4/1,6)-글루칸이다.
본 발명의 다당류는 염기성 또는 산성 다당류 또는 양쪽성이온성 또는 중성 다당류일 수 있다. 바람직하게는, 다당류는 중성, 즉, 바람직하게는, 비하전된 다당류이다.
바람직하게는, 본 발명의 다당류는 적어도 1kDa, 더 바람직하게는 적어도 5kDa, 더 바람직하게는 적어도 10kDa, 더 바람직하게는 적어도 13kDa의, 본 명세서에서 "평균 분자량"이라 칭하는, 수 평균 분자량을 갖는다. 바람직하게는, 다당류는 최대 1200kDa, 더 바람직하게는 최대 1000kDa, 가장 바람직하게는 최대 800kDa의 평균 분자량을 갖는다. 바람직하게는, 다당류는 5 내지 1200kDa, 더 바람직하게는 10 내지 1000kDa, 더 바람직하게는 13 내지 800kDa의 범위의 평균 분자량을 갖는다. 가장 바람직한 분자량은 또한 하기 본 명세서 및 실시예에 기재되어 있다. 다당류의 분자량을 결정하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 본 발명의 다당류의 Mw 및 Mn은 일반적으로 하기 방법에 따라 결정된다: 본 발명의 맥락에서 사용되는 용어 "평균 분자량"은 MALLS-GPC(다중 각 레이저 광 산란-겔 투과 크로마토그래피: Multiple Angle Laser Light Scattering-Gel Permeation Chromatography)에 따라 결정된 중량을 의미한다. 결정을 위해, 라인으로 연결된 2 Tosoh BioSep GMPWXL 칼럼(13㎛ 입자 크기, 직경 7.8㎜, 길이 30㎝, 물품 번호 08025)을 정지상으로서 사용하였다. 이동상은 하기와 같이 준비하였다. 용적측정 플라스크에서, 3.74g의 Na-아세테이트*3H2O, 0.344g의 NaN3을 800㎖의 Milli-Q 물 중에 용해시키고, 6.9㎖의 아세트산 무수물을 첨가하고, 플라스크를 1 1까지 채웠다. 대략 10㎎의 다당류를 1㎖의 이동상 중에 용해시키고, 입자를 주사기 필터(0.22㎜, mStarII, CoStar, 매사추세츠주 캠브릿지)로 여과시켰다. 0.5㎖/분의 유속으로 측정을 수행하였다. 검출장치로서, 직렬로 연결된, 일정한 온도에서 유지되는, 다중 각 레이저 광 산란 검출기 및 굴절계를 사용하였다. 0.147의 dn/dc을 사용하여 샘플의 평균 Mw 및 평균 Mn을 결정하기 위해 아스트라(Astra) 소프트웨어(버전 5.3.4.14, Wyatt Technology Cooperation)를 사용하였다. 하기 문헌: W.M. Kulicke, U. Kaiser, D. Schwengers, R. Lemmes, Starch, Vol. 43, Issue 10 (1991), 392-396에 따라 그리고 WO 2012/004007 A1, 실시예 1.9에 기재된 바대로, λ=690㎚(용매 NaOAc/H2O/0.02% NaN3, T=20℃)에서 값을 결정하였다. 그러나, 본 명세서에 언급된 HAS 및 HES의 Mw 및 Mn 값은 솜머메이어(Sommermeyer) 등의 방법(loc. cit.)에 따라 결정된 값이다.
바람직하게는, 다당류는 비치환된 아밀로펙틴, 치환된 아밀로펙틴, 비치환된 전분, 치환된 전분, 비치환된 말토덱스트린, 비치환된 덱스트란, 비치환된 이코덱스트린, 치환된 말토덱스트린, 치환된 덱스트란 및 치환된 이코덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 다당류는 (임의로 치환된) 덱스트란, 이코덱스트린, 말토덱스트린 및 하이드록시알킬 전분으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더 바람직하게는, 다당류는 덱스트란, 이코덱스트린 및 하이드록시알킬 전분으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특히, 다당류는 히알우론산이 아니고, 바람직하게는 글루코사민을 포함하는 다당류 또는 이의 유도체가 아니다.
바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명은 암을 앓는 대상체의 체강에 대한 투여에 의해 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 데 사용하기 위한 다당류에 관한 것이고, 여기서 다당류는 상기 기재된 바와 같은 치환된 또는 비치환된 알파-1,4-글라이코사이드로 연결된 및/또는 알파-1,6-글라이코사이드로 연결된 무수 글루코스 단위를 포함한다. 더 바람직하게는, 다당류는 알파-1,4-글라이코사이드로 연결된 및/또는 알파-1,6-글라이코사이드로 연결된 치환된 또는 비치환된 무수 글루코스 단위로 이루어지거나 본질적으로 이것으로 이루어진다. 훨씬 더 바람직하게는, 다당류는 이의 치환된 유도체를 포함하는 덱스트란 또는 이코덱스트린이다.
용어 "덱스트란"은 당해 분야의 당업자에게 공지되어 있고, 분지점으로서 알파-1,4- 및 알파-1,3- 및 임의로 알파-1,2-연결과 함께 알파-1,6-글라이코사이드로 연결된 무수 글루코스 단위의 골격을 통상적으로 포함하는 글루칸을 의미한다. 천연 덱스트란은 10 내지 50,000kDa의 범위의 분자량을 갖는다. 바람직한 덱스트란은 10 내지 10,000kDa, 더 바람직하게는 10 내지 1,000kDa, 가장 바람직하게는 35 내지 75kDa의 범위의 분자량을 갖는 덱스트란이다.
바람직하게는, 단독 다당류로서 덱스트란을 포함하는 조성물은 하기 본 명세서에 기재된 바대로 수술전, 수술후 또는 수술중 투여에 사용된다.
용어 "이코덱스트린"은 또한 당업자에게 공지되어 있고, 분지점으로서 알파-1,6-연결과 함께 알파-1,4-글라이코사이드로 연결된 무수 글루코스 단위의 골격을 통상적으로 포함하는 글루칸을 의미한다. 바람직한 이코덱스트린은 5 내지 30kDa, 더 바람직하게는 10 내지 20kDa, 가장 바람직하게는, 13 내지 16kDa의 Mw를 갖는다. 바람직한 이코덱스트린은 3 내지 10kDa, 더 바람직하게는 4 내지 7.5kDa, 가장 바람직하게는 5 내지 6kDa의 Mn을 갖는다. 따라서, 바람직한 실시형태에서, 이코덱스트린은 13 내지 16kDa의 Mw 및 5 내지 6kDa의 Mn을 갖는다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 다당류는 이의 제조 과정에서 이전에 연관된 성분 중 대부분으로부터 분리될 때 "단리된" 또는 "정제된"이라 칭해질 수 있다. 바람직하게는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 폴리펩타이드를 포함하는 조성물은 적어도 또는 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 순수할 수 있다.
바람직하게는, 단독 다당류로서 이코덱스트린을 포함하는 조성물은 하기 본 명세서에 기재된 바대로 수술전 투여에 사용된다.
훨씬 더 바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명은 암을 앓는 대상체의 체강에 대한 투여에 의해 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 데 사용하기 위한 다당류에 관한 것이고, 여기서 다당류는 적어도 하나의 치환된 무수 글루코스 단위를 포함하고, 적어도 하나의 무수 글루코스 단위는 바람직하게는 글라이코실, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 할로겐, 아미노산 및 -(알킬-)n-H(여기서, n = 1-6, 바람직하게는 1-3임)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 각각의 반복 단위("n")에서의 알킬기는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 다당류에 존재하는 각각의 기 -(알킬-O)n-H에서, n은 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 무수 글루코스 단위의 하이드록실기가 치환된 경우, 기 "-O-치환기"가 형성되는 것으로 이해되어야 한다. 대안적으로, 하이드록실기는 각각의 치환기로 대체될 수 있다. 따라서, 용어 "치환된 무수 글루코스 단위"는 치환기가 하이드록실기의 산소에 부착되어 기 -O- 치환기를 형성할 수 있거나, 당류 단위의 탄소 원자에 직접적으로 부착될 수 있는 무수 글루코스 단위를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "치환된 무수 글루코스" 또는 "치환된 단당류" 또는 "치환된 다당류"는 당해 분야의 당업자에게 공지되어 있고, 바람직하게는 적어도 하나의 화학 변형 반응에서 화학 변형에 의해 변형된 본 발명에 따른 다당류에 포함된 무수 글루코스 단위 또는 단당류를 의미한다. 용어 "화학 변형 반응"은 당해 분야의 당업자에게 공지되어 있고, 바람직하게는 이의 특징적인 구조 특징을 변화시키지 않으면서, 본 발명에 따라 다당류 또는 이 내부에 포함된 무수 글루코스 또는 단당류 단위의 화학 구조를 변형시키는 화학 반응을 의미한다. 따라서, 바람직하게는, 용어 화학 변형 반응은 본 발명의 다당류의 부사슬의 변형 또는 부분 가수분해를 의미한다. 바람직하게는, 부사슬의 상기 변형은 투여 부위에서의 본 발명의 다당류의 반감기를 증가시킨다. 바람직하게는, 부사슬의 변형은 알킬화, 예를 들어 메틸화 또는 에틸화, 아실화, 더 바람직하게는 아세틸화, 글라이코실화, 하이드록실화, 하이드록시알킬화, 탈아실화 또는 탈메틸화, 또는 피페라진, 피페리딘, 피페리딘아민, 테네라산, 피페리딘프로판올, 할로겐, 아미노산 또는 폴리펩타이드, 바람직하게는 리포펩타이드, 작용기에 의한 유도체화, 또는 임의의 이들의 조합이다. 더 바람직하게는, 부사슬의 상기 변형은 알킬화, 훨씬 더 바람직하게는 메틸화 또는 가장 바람직하게는, 에틸화이다. 바람직하게는, 유도체는 본 명세서에 기재된 바와 같은 모 다당류로서 본 명세서에 언급된 질환과 관련하여 동일한 또는 유사한 활성을 갖는다. 바람직하게는, 용어 "치환된"의 정의는 필요한 부분만 수정하여 다른 단당류 단위의 치환에 적용된다. 바람직하게는, 부사슬의 변형은 항암 활성이 없는 치환기에 의한 변형이다. 임의의 경우에, 치환된 다당류의 치환기(예컨대, 에틸기와 같은 알킬기)는 그대로 지금까지 공지된 암 활성을 갖지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, 용어 "알킬기"는 바람직하게는 2개 내지 12개의 탄소 원자의 사슬 길이의 포화 탄화수소로 이루어진 선형 또는 분지형 작용기 또는 부사슬을 의미한다. 상기 포화 탄화수소는 선형, 예컨대 프로필-, 뷰틸-, 펜틸-, 헥실-, 헵틸-, 옥틸-, 노닐-, 데카닐-, 운데카닐- 및 도데카닐-잔기; 또는 예를 들어 아이소프로필-, 아이소뷰틸-, tert-뷰틸, 1-아이소펜틸-, 2-아이소펜틸, 3-아이소펜틸- 및 네오펜틸-레스트를 포함하는 분지형(즉, 여기서 탄소 골격은 하나 이상의 방향으로 분할됨)일 수 있다.
바람직하게는, 다당류는 적어도 하나의 치환된 단당류 단위, 특히 적어도 하나의 기 -(알킬-O)n-H(여기서, n = 1-6, 바람직하게는 1-3임)로 치환된 무수 글루코스 단위를 포함하고, 각각의 반복 단위 n에서의 알킬기는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 다당류에 존재하는 각각의 기 -(알킬-O)n-H에서, n은 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 특히, 다당류는 -O-(알킬-O)n-H 기(여기서, 하이드록실기의 양성자는 기 -(알킬-O)n-H로 치환됨)를 포함한다. 정수(n)는 바람직하게는 1 내지 6, 더 바람직하게는 1 내지 4, 예컨대 1, 2, 3 또는 4이고, 하나 초과의 기 -(알킬-O)n-H가 존재하는 경우, n은 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 알킬은 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 바람직하게는 각각의 기에서, 알킬은 동일하다.
바람직하게는, 다당류는 적어도 하나의 기 -(에틸-O)n-H로 치환된 적어도 하나의 치환된 무수 글루코스 단위, 바람직하게는 적어도 하나의 치환된 무수 글루코스 단위(여기서, 적어도 하나의 하이드록실기의 양성자는 기 -(에틸-O)n-H로 대체됨(이로써 -0-(에틸-O)n-H를 형성함)(여기서, n = 1-6, 바람직하게는 1-3임)를 포함하고, 각각의 반복 단위 n에서의 에틸기는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 다당류에 존재하는 각각의 기 -(에틸-O)n-H에서, n은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
특히 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 다당류는 하이드록시알킬 전분(HAS)이다. 하이드록시알킬 전분, 하이드록시프로필 전분 및 하이드록시에틸 전분이 바람직하고, 하이드록시에틸 전분이 가장 바람직하다.
바람직하게는, 단독 다당류로서 HAS를 포함하는 조성물은 하기 본 명세서에 기재된 바대로 수술전, 수술후 또는 수술중 투여에 사용된다.
전분은 글라이코사이드 연결을 통해 커플링된 알파-D 글루코스 단위로 본질적으로 이루어진 화학식 (C6H10O5)n에 따른 널리 공지된 다당류이다. 보통, 전분은 아밀로스 및 아밀로펙틴으로 본질적으로 이루어진다. 아밀로스는 글루코스 단위가 알파-1,4-글라이코사이드 연결을 통해 연결된 선형 사슬로 이루어진다. 아밀로펙틴은 알파-1,4-글라이코사이드 연결 및 알파-1,6-글라이코사이드 연결을 갖는 고도로 분지된 구조이다. 하이드록시알킬 전분이 제조될 수 있는 천연 전분은 곡물 전분 및 감자 전분을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 곡물 전분은 쌀 전분, 밀 전분, 예컨대 외알밀 전분, 스펠트밀 전분(spelt starch), 연질 소맥 전분, 에머밀 전분(emmer starch), 듀럼 밀 전분 또는 카무트 전분, 옥수수 전분, 호밀 전분, 귀리 전분, 보리 전분, 라이밀 전분, 스펠트밀 전분, 및 수수 전분, 예컨대 수수속 전분 또는 테프 전분(teff starch)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 하이드록시알킬 전분이 제조된 바람직한 천연 전분은 아밀로스에 비해 높은 함량의 아밀로펙틴을 갖는다. 이 전분의 아밀로펙틴 함량은 예를 들어 적어도 70중량%, 바람직하게는 적어도 75중량%, 더 바람직하게는 적어도 80중량%, 더 바람직하게는 적어도 85중량%, 더 바람직하게는 적어도 90중량%, 예컨대 95중량% 이하, 96중량% 이하, 97중량% 이하, 98중량% 이하, 99중량% 이하 또는 100중량% 이하이다. 특히 높은 아밀로펙틴 함량을 갖는 천연 전분은 예를 들어 적합한 감자 전분, 예컨대 전통적으로 육종되거나 유전적으로 변형된 아밀로펙틴 감자 종인, 본질적으로 아밀로스 비함유인 감자로부터 바람직하게 추출된 찰진 감자 전분(예를 들어, 자연종 엘리안(Eliane)), 및 찰옥수수 또는 찹쌀과 같은 찰진 곡물 종의 전분이다.
하이드록시알킬 전분(HAS)은 전분에서의 하이드록실기가 적합하게 하이드록시알킬화된 부분 가수분해된 천연 전분의 에터 유도체이고; 따라서, HAS는 -O-(알킬-O)n-H 기(여기서, 적어도 하나의 하이드록실기의 양성자는 기 -(알킬-O)n-H(여기서, n은 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4, 더 바람직하게는 1 내지 2이고, 더 바람직하게는 1임)로 대체됨)를 포함한다. 중합체로서, 제조 과정으로 인해, HAS는 개별적인 하이드록시알킬 전분 분자가 중합도, 분지 부위의 수 및 패턴, 및 치환 패턴, 즉 하이드록시알킬기의 수 및/또는 부위와 관련하여 다를 수 있는 다분산성 화합물이다. 따라서, 하이드록시알킬 전분은 보통 통계적으로 평균된 매개변수를 특징으로 한다. 이것은 일반적으로 분자량 분포, 치환도 및 C2/C6 치환의 비율이다.
치환도를 기술하는 2개의 가능한 방식이 존재한다. 하이드록시알킬 전분의 치환도(degree of substitution: DS)는 모든 글루코스 모이어티와 관련하여 치환된 글루코스 단량체의 부분에 대해 기술된다. 하이드록시알킬 전분의 치환 패턴은 몰 치환(molar substitution: MS)(여기서, 글루코스 모이어티마다의 하이드록시알킬기의 수가 계수됨)으로 또한 기술될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 하이드록시알킬 전분의 치환 패턴은 MS의 면으로 기술된다. MS와 관련하여, 문헌[Sommermeyer et al., (1987) Krankenhauspharmazie, 8(8), 271-278, 특히 p. 273]을 또한 참조한다. MS는 하이드록시알킬 전분의 전체 가수분해 후 가스 크로마토그래피로 결정된다. 각각의 하이드록시알킬 전분 출발 물질의 MS 값이 제공된다. MS 값이 본 발명에 따른 방법 동안 영향을 받지 않는 것으로 추정된다.
또한, 특정한 하이드록시알킬 전분 용액은 바람직하게는 통계 수단의 도움으로 평균 분자량으로 정의된다. 이 문맥에서, Mn 또는 Mn은 분자의 수 및 이의 분자량에 따라 산술 평균으로 계산된다. 수 평균 분자량(Mn)은 하기 식으로 정의된다:
Figure pct00006
식 중, ni는 몰 질량(Mi)을 갖는 종 i의 하이드록시알킬 전분 분자의 수이다. 대안적으로, 질량 분포는 중량 평균 분자량(Mw 또는 Mw)으로 기술될 수 있다. 중량 평균 분자량(Mw)은 하기 식으로 정의된다:
Figure pct00007
식 중, ni는 몰 질량(Mi)을 갖는 종 i의 하이드록시알킬 전분 분자의 수이다. 본 발명에 따르면, Mw 값은 바람직하게는 1 내지 2000kDa, 더 바람직하게는 5 내지 700kDa, 더 바람직하게는 10 내지 300kDa, 더 바람직하게는 70 내지 150kDa의 범위이다.
평균 분자량이 솜머메이어 등의 문헌(Krankenhauspharmazie, 8, 1987, 08, p. 271-278) 또는 유럽 약전 7.0, 01/2011:1785, p.984에 따라 결정될 수 있는 것으로 당해 분야의 당업자에 의해 이해된다. 2개의 방법 사이의 차이는 사용된 광 산란 값(dn/dc)의 값이고: 솜머메이어 방법에서, 0.135의 dn/dc 값이 사용되는 반면, 이 값은 약전 방법에서 0.147+/-0.001로 변했다. 달리 기재되지 않은 한, 본 명세서에 사용되는 바와 같은 평균 분자량의 값은 솜머메이어 방법(loc. cit.)에 의해 결정된 바와 같은 값을 의미한다.
보통 MS(분자 치환)라 칭해지는 제2 매개변수는 소정의 하이드록시알킬 전분의 무수 글루코스 단위마다 하이드록시알킬화 부위의 수를 기술하고, 솜머메이어 등의 문헌(Krankenhauspharmazie 8(8), 1987, pp 271-278, 특히 페이지 273) 또는 유럽 약전 7.0, 01/2011:1785, p.984에 따라 결정될 수 있다. MS의 값은 알파-아밀라제에 의한 하이드록시알킬 전분의 분해가능성에 상응한다. 일반적으로, 하이드록시알킬 전분의 MS 값이 더 높을수록, 이의 각각의 분해가능성이 더 낮다. 매개변수 MS는 문헌[Ying-Che Lee et al., Anal. Chem. 55, 1983, pp 334-338; 또는 K. L. Hodges et al., Anal. Chem. 51, 1979, p 2171]에 따라 또한 결정될 수 있다. 이들 방법에 따라, 공지된 양의 하이드록시알킬 전분은 자일렌 중 에터 절단으로 처리되고, 이로써 아디핀산 및 요오드화수소산이 첨가된다. 방출된 요오도알칸의 양은 내부 표준품으로서 톨루엔 및 외부 표준품으로서 요오도알칸 보정 용액을 사용한 가스 크로마토그래피를 통해 후속하여 결정된다. 본 발명에 따르면, MS 값은 바람직하게는 0.1 내지 3, 더 바람직하게는 0.2 내지 1.3, 더 바람직하게는 0.3 내지 0.7의 범위이다.
"C2/C6 비율"이라 칭하는 제3 매개변수는 C6 위치에서 치환된 무수 글루코스 단위의 수에 대한 C2 위치에서 치환된 무수 글루코스 단위의 수의 비율을 기술한다. 하이드록시알킬 전분의 제조 동안, C2/C6 비율은 하이드록시알킬화 반응에 사용된 pH를 통해 영향을 받을 수 있다. 일반적으로, pH가 더 높을수록, C6 위치에서의 더 많은 하이드록실기가 하이드록시알킬화된다. C2/C6 비율은 예를 들어 문헌[Sommermeyer et al., Krankenhauspharmazie 8(8), 1987, 271-278 페이지, 특히 273 페이지]에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 따르면, C2/C6 비율의 통상적인 값은 2 내지 20, 바람직하게는 2 내지 14, 더 바람직하게는 2 내지 12의 범위이다.
실질적인 이유로, 상이한 HAS 및 HES 제제를 확인하기 위해 하기 명명법이 적용된다: 축약 철자 코드는 변형의 유형(예를 들어, 하이드록시에틸 전분의 경우 "HES"), 이어서 2개의 숫자를 나타내어서, 각각 평균 분자량 및 분자 치환을 나타낸다. 따라서, "HES 130/0.4"는 130kDa의 평균 분자량 및 0.4의 MS를 갖는 하이드록시에틸 전분을 나타낸다. 부분 가수분해 및 부사슬의 치환이 통계 과정이므로, 표시된 값이 소정의 범위를 포함하는 평균 값이라는 것은 당해 분야의 당업자에 의해 이해된다. 바람직하게는, MS 값 및 C2/C6 값은 ±20%, 더 바람직하게는 ±10%, 가장 바람직하게는 ±5%의 값의 범위를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 다당류의 바람직한 실시형태는 HES 70/0.5, HES 130/0.4 및 HES 450/0.7이다. 상기 특정한 HES 유도체는 수술전, 수술중 및 수술후 투여에 특히 바람직하다.
하이드록시알킬 전분, 더욱 특히 하이드록시에틸 전분의 제조를 고려하여, 예를 들어, 문헌[Sommermeyer et al., Chromatographia, 25, 1988, pp. 167-168; C. Jungheinrich et al., Clin. Pharmacokin., 44 (7), 2005, pp. 681-699; J.-M. Mishler IV, Pharmacology of hydroxyethyl starches, Oxford Medical Publications, 20 2002, pp. 1-30]을 참조한다.
바람직하게는, 다당류는 삼투상으로 활성이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은, 용어 "삼투상으로 활성"은 삼투현상이 발생하게 하는 특성을 갖는 화합물을 의미한다. 따라서, 본 발명의 삼투상으로 활성인 다당류는, 반투과성 막의 일 측에서 용액에 존재할 때, 다른 측에 존재하는 증류수가 상기 반투과성 막에 걸쳐 확산하게 한다. 바람직하게는, 삼투상으로 활성인 다당류의 특성은 문헌[British Pharmacopoeia Volume V, Appendix V: N. Osmolality (2012)]에 기재된 표준 방법에 따라 다당류의 5% 용액의 삼투압몰농도를 결정함으로써 결정된다. 상기 언급된 방법에 의해 결정된, 100mOsmol/㎏의 삼투압몰농도를 갖는 다당류는 삼투상으로 활성인 것으로 고려된다.
바람직하게는, 다당류는 생분해성이고, 가장 바람직하게는 다당류는 삼투상으로 활성 및 생분해성이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "생분해성"은 본 발명의 다당류가 특정한 시간 프레임 내에 살아 있는 유기체의 작용을 통해 분해된다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 상기 용어는 다당류가 투여되는 대상체의 대사의 작용을 통해 분해되는 본 발명의 다당류를 의미한다. 더 바람직하게는, 상기 용어는 투여의 부위에서 대상체에 존재하는 세포 및/또는 효소의 작용을 통해 분해되는 본 발명의 다당류를 의미한다. 바람직하게는, 초기에 투여되는 다당류의 절반의 양의 분해에 필요한 시간 프레임은 적어도 또는 약 1일, 더 바람직하게는 적어도 또는 약 2일, 가장 바람직하게는 적어도 또는 약 3일이다. 바람직하게는, 초기에 투여되는 다당류의 절반의 양의 분해에 필요한 시간 프레임은 최대 2개월, 더 바람직하게는 최대 1개월, 가장 바람직하게는 최대 2주이다. 따라서, 투여의 부위에서 및/또는 상기 다당류가 적용되는 대상체 내에 본 발명에 따른 생분해성 다당류의 반감기는 바람직하게는 1일 내지 2개월이고, 더 바람직하게는 2일 내지 1개월, 가장 바람직하게는 3일 내지 2주이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "분해된"은 투여의 부위에서 생분해성 다당류의 삼투 활성을 감소시키고/시키거나 종결시키는 임의의 과정을 의미한다. 따라서, 용어 "분해된"은 바람직하게는 본 발명의 생분해성 다당류의 완전 분해 또는 부분 분해, 또는 투여의 부위로부터의 생분해성 다당류의 제거를 의미하는 것으로 당해 분야의 당업자에 의해 이해된다. 바람직하게는, 생분해성 다당류는 본 발명의 대상체에 의한 분해 생성물의 대사 및/또는 배설을 허용하는 정도로 분해된다. 그러나, 상기로부터, 용어 "분해된"은, 다당류 분자의 임의의 분해의 부재 하에 또는 이것과 함께, 다당류의 투여 부위에 존재하고/하거나 이것으로 이동하는 세포에 의한 다당류의 흡수를 또한 포함하는 것으로 이해된다. 바람직하게는, 생분해가능성은 샘플 중의 중합체 글루코스를 결정하고 결정된 양을 투여된 양 또는 이전에 배출된 샘플과 비교함으로써 베이크스(Bekes)의 방법(loc. cit.)에 따라 결정된다. 알파-글라이코사이드 결합을 통해 연결된 무수 글루코스 단위를 포함하는 본 발명의 다당류가 알파-아밀라제에 의해 생분해성인 것으로 당해 분야의 당업자에 의해 이해된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "예방하는"은 본 명세서에서 언급된 질환 또는 장애를 갖는 제1 대상체가, 치료되지 않은 제2 대상체 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물의 투여를 제외하고 제1 대상체에 비교 가능하게 치료되는 제2 대상체보다, 본 명세서에 기재된 바와 같이 치료 시, 더 우수한 건강을 보유하는 바람직한 결과를 달성하는 것을 의미한다. 즉, 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 데 사용하기 위한 다당류 또는 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 방법은, 상기 기재된 바와 같이, 제1 대상체가 지연된 전이 형성 및/또는 더 적은 전이에 의해 더 우수한 건강을 보유하는 결과를 달성한다. 바람직하게는, 제1 대상체는 적어도 소정의 시간 기간(예를 들어, 5년) 동안 전이를 경험하지 않는다. 시간 기간은 투여되는 조성물의 양 및 본 명세서에 그 외 기재된 대상체의 개별 인자에 따라 달라지는 것으로 이해될 것이다. 예방은 본 발명에 따라 조성물에 의해 치료되는 모든 대상체에서 효과적이지 않을 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 그러나, 상기 용어는 코호트 또는 집단의 대상체의, 바람직하게는 통계적으로 유의적인, 일부가 본 명세서에 언급된 질환 또는 장애 또는 이의 동반된 증상을 겪는 것이 효과적으로 예방될 것을 요한다. 바람직하게는, 대상체의 코호트 또는 집단은 보통, 즉 본 발명에 따른 예방학적 조치 없이, 본 명세서에 언급된 질환 또는 장애를 전개하는 것으로 이 문맥에서 예상된다. 일부가 통계학적으로 유의적인지는 다양한 널리 공지된 통계 평가 도구, 예를 들어 신뢰 간격의 결정, p 값 결정, 스튜던츠 t 시험, 만-휘트니(Mann-Whitney) 시험 등을 이용하여 당해 분야의 당업자에 의해 추가의 노고 없이 결정될 수 있다. 바람직한 신뢰 간격은 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%이다. p 값은 바람직하게는 0.1, 0.05, 0.01, 0.005 또는 0.0001이다. 바람직하게는, 치료는 소정의 코호트 또는 집단의 대상체의 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%에 대해 효과적일 것이다.
"암"은, 본 발명의 문맥에서, 신체 세포("암 세포")의 그룹에 의해 제어되지 않는 성장을 특징으로 하는 인간을 포함하는 동물의 질환을 의미한다. 이 제어되지 않는 성장은 둘러싼 조직의 파괴 및 이 조직으로의 침범 및 가능하게는 신체에서의 다른 위치로의 암 세포의 전파(전이)를 수반할 수 있다. 바람직하게는, 전이는 하기 본 명세서에 정의된 암, 더 바람직하게는 바람직한 암 중 하나의 전이이다. 초기에 성공적인 치료 후 암이 다시 나타날 수 있는 것(재발)으로 당해 분야의 당업자에게 공지되어 있다. 바람직하게는, 재발은 항암 약물 또는/및 방사선요법에 의한 치료 후의 대상체에서의 암의 재발이다. 더 바람직하게는, 재발은 대상체에서의 암의 재발이고, 재발의 암 세포는 항암 약물 또는/및 방사선요법에 내성을 나타낸다. 바람직하게는, 재발은 하기 본 명세서에 정의된 암, 더 바람직하게는 바람직한 암 중 하나의 재발이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "암"은 바람직하게는 정상 성장 제어에 대한 감수성을 소실한 세포("암 세포")의 증식에 의해 야기되거나 이것을 특징으로 하는 증식 장애 또는 질환을 의미한다. 이 제어되지 않는 성장은 둘러싼 조직의 파괴 및 이 조직으로의 침범 및 가능하게는 신체에서의 발생의 원발성 또는 원래 근원으로부터의 다른 위치로의 암 세포의 전파(전이)를 수반할 수 있다. 고형 종양을 형성하는 암이 초기에 성공적인 치료 후에 다시 나타날 수 있는 것(재발)으로 당해 분야의 당업자에게 공지되어 있다. 바람직하게는, 상기 용어는 종양 및 임의의 다른 증식 장애를 포함한다. 따라서, 상기 용어는, 병기 또는 침윤성과 무관하게, 악성 세포를 포함하는 모든 병리학적 상태를 포함하는 것으로 의도된다. 상기 용어는 바람직하게는 고형 조직 또는 장기에서 생긴 고형 종양, 및 조혈 종양(예를 들어, 백혈병 및 림프종)을 포함한다.
암은 (예를 들어, 난소, 전립선 또는 췌장에서) 특정한 조직 또는 장기로 국소화될 수 있고, 따라서 근원의 조직을 넘어 전파되지 않을 수 있다. 더구나, 암은 침윤성일 수 있고, 따라서 이것이 정상의 둘러싼 조직(빈번히 또한 국소로 진행된 암이라 칭함)으로 기원하는 조직의 층을 넘어 전파될 수 있다. 침윤성 암은 전이성이거나 그렇지 않을 수 있다. 따라서, 암은 또한 전이성일 수 있다. 암은 이의 원래 위치로부터 신체의 먼 부위로 전파될 때 전이성이다. 예를 들어, 유방암 세포가 또 다른 장기 또는 신체 부분, 예컨대 림프절로 전파할 수 있는 것으로 당해 분야에 널리 공지되어 있다.
바람직하게는, 암은 급성 림프아구성 백혈병(성인), 급성 림프아구성 백혈병(어린이), 급성 골수성 백혈병(성인), 급성 골수성 백혈병(어린이), 부신피질 암종, 부신피질 암종(어린이), AIDS 관련 암, AIDS 관련 림프종, 항문암, 충수암, 성상세포종(어린이), 비정형 기형종/육종양 종양(어린이), 중추 신경계 암, 기저 세포암종, 담관암(간장외), 방광암, 방광암(어린이), 골암, 골육종 및 악성 섬유성 조직구종, 뇌간 신경교종(어린이), 뇌종양(성인), 뇌종양(어린이), 뇌간 신경교종(어린이), 중추 신경계 뇌종양, 비정형 기형종/육종양 종양(어린이), 뇌종양, 중추 신경계 태생성 종양(어린이), 성상세포종(어린이) 뇌종양, 두개인두종, 뇌종양(어린이), 뇌실막모세포종 뇌종양(어린이), 상의세포종 뇌종양(어린이), 수모세포종 뇌종양(어린이), 수질상피종 뇌종양(어린이), 중간 분화의 송과 뇌실 종양(Pineal Parenchymal Tumor), 뇌종양(어린이), 천상막 원시 신경외배엽 종양 및 송과체모세포종 뇌종양(어린이), 뇌 및 척수 종양(어린이), 유방암, 유방암(어린이), 유방암(남성), 기관지 종양(어린이), 버킷 림프종, 유암종 종양(어린이), 유암종 종양, 위장관 암종, 비정형 기형종/육종양 종양(어린이), 중추 신경계 태생성 종양(어린이), 중추 신경계(CNS) 림프종, 원발성 자궁경부암, 자궁경부암(어린이), 어린이 암, 척색종(어린이), 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 결장암, 결장직장암(어린이), 두개인두종(어린이), 피부 T 세포 림프종, 태생성 종양, 중추 신경계(어린이), 자궁내막암, 뇌실막모세포종(어린이), 상의세포종(어린이), 식도암, 식도암(어린이), 감각신경모세포종(어린이), 종양의 유잉 육종 패밀리, 두개외 생식 세포 종양(어린이), 고환외 생식 세포 종양, 간장외 담관암, 눈암, 안내 흑색종, 눈암, 망막아세포종, 담낭암, 위장(위) 암, 위장(위) 암(어린이), 위장관 유암종 종양, 위장관 간질 종양(Gastrointestinal Stromal Tumor: GIST), 위장관 간질 세포 종양(어린이), 생식 세포 종양, 두개외 (어린이) 생식 세포 종양, 고환외 생식 세포 종양, 난소암, 임신성 융모성 종양, 신경교종(성인), 신경교종(어린이), 뇌간 암, 모발 세포 백혈병, 두경부암, 심장암(어린이), 간세포(간) 암(성인)(원발성), 간세포(간) 암(어린이)(원발성), 조직구증, 랑게르한스 세포, 호지킨 림프종(성인), 호지킨 림프종(어린이), 하인두암, 안내 흑색종, 소도 세포 종양(내분비 췌장), 카포시 육종, 신장(신장 세포)암, 신장암(어린이), 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 후두암(어린이), 백혈병, 급성 림프아구성 (성인) 백혈병, 급성 림프아구성 (어린이) 백혈병, 급성 골수성 (성인) 백혈병, 급성 골수성 (어린이) 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발 세포, 구순 및 구강암, 간암(성인)(원발성), 간암(어린이)(원발성), 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 비호지킨 림프종(성인), 비호지킨 림프종(어린이), 원발성 중추 신경계(CNS) 림프종, 발덴스트롬, 마크로글로불린혈증, 골의 악성 섬유성 조직구종 및 골육종, 수모세포종(어린이), 수질상피종(어린이), 흑색종, 안내 (눈) 흑색종, 비만 세포암종, 악성 중피종(성인), 중피종(어린이), 전이성 편평 목암과 함께 잠재 원발성, 구강암, 다발성 내분비 종양형성 증후군(어린이), 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 균상 식육종, 척수형성부전증 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 골수성 백혈병, 만성, 골수성 백혈병(성인) 급성, 골수성 백혈병(어린이) 급성, 골수종, 다발성, 비강 및 부비강암, 비인두암, 비인두암(어린이), 신경아세포종, 구강암(어린이), 구순 및 구강암, 구강인두암, 골육종 및 골의 악성 섬유성, 조직구종, 난소암(어린이), 난소 상피암, 난소 생식 세포 종양, 난소 저악성 잠재적 종양, 췌장암, 췌장암(어린이), 췌장암, 소도 세포 종양, 유두종(어린이), 부비강 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 중간 분화의 송과 뇌실 종양(어린이), 송과체모세포종 및 천상막 원시 신경외배엽 종양(어린이), 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐 모세포종, 임신 및 유방암, 원발성 중추 신경계(CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 신장 세포(신장) 암, 신장 골반 및 요관 이행 세포암, 15번 염색체 변화를 수반한 기도암, 망막아세포종, 횡문근육종(어린이), 침샘암, 침샘암(어린이), 육종, 종양의 유잉 육종 패밀리, 카포시 육종, 연조직 (성인) 육종, 연조직 (어린이) 육종, 자궁 육종, 세자리 증후군, 피부암(비흑색종), 피부암(어린이), 피부암(흑색종), 비만 세포 피부암종, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종(성인), 연조직 육종(어린이), 편평 세포암종, 피부암(비흑색종), 위(위장) 암, 위(위장) 암(어린이), 천상막 원시 신경외배엽 종양(어린이), 피부 T 세포 림프종, 고환암, 고환암(어린이), 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 흉선종 및 흉선 암종(어린이), 갑상선암, 갑상선암(어린이), 신장 골반 및 요관의 이행 세포암, T 임신성 융모성 종양, 성인의 불명 원발성 부위, 암종, (어린이)의 불명 원발성 부위, 암, 어린이의 희귀 암, 요관 및 신장 골반, 이행 세포암, 요도암, 자궁암, 자궁내막, 자궁 육종, 질암, 질암(어린이), 외음부암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 윌름스 종양으로 이루어진 목록으로부터 선택된다.
더 바람직하게는, 암은 종양을 형성하는 암이다. 훨씬 더 바람직하게는, 암은 난소암, 난소 암종, 위암, 폐암, 췌장암, 방광암 또는 간암이다. 가장 바람직하게는, 암은 결장직장암 또는 유방암이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "체강"은 액체 또는 가스로 충전될 수 있는 대상체의 신체 내의 임의의 중공 공간 및/또는 예를 들어 방광을 포함하는 장기 또는 이의 일부를 의미한다. 바람직하게는, 체강은 장액 막이 늘어선 체강, 예를 들어 더 바람직하게는 복강, 흉막강, 윤활강 또는 심막강이다. 가장 바람직하게는, 체강은 복강이다.
용어 "대상체"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간을 의미한다.
용어 "암을 앓는 대상체"는 이의 신체에서 암 세포, 바람직하게는 종양을 포함하거나 갖는 대상체를 의미한다. 바람직하게는, 상기 용어는 암 세포가 대상체의 신체에 존재한다는 것이 알려진 대상체를 의미하고; 따라서, 더 바람직하게는, 암을 앓는 대상체는 암을 앓는 것으로 진단되거나 암을 앓는 것으로 알려진 대상체이다.
본 발명에 따르면, 용어 "투여"는 대상체에 대한 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물(예를 들어, 본 발명에 따른 다당류 또는 상기 다당류를 포함하는 제형)의 적용을 의미한다. 바람직하게는, 상기 용어는 일정 시간에 걸친 연속 투여를 의미한다. 더 바람직하게는, 상기 용어는 반복 투여 또는 일시 투여를 의미한다. 바람직하게는, 투여는 체강, 더 바람직하게는 복강에 대한 투여를 의미한다. 상기 조성물 또는 다당류는 당해 분야의 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 다당류 또는 다당류를 포함하는 조성물이 수술전, 수술중 및/또는 수술후 투여로서 투여되는지에 따라 달라진다. 예를 들어, 상기 조성물 또는 다당류는 개복된 체강에(수술 중재에 의해 개방된, 따라서 수술중에) 또는 봉합된 체강에, 즉 덜 개방된 절제 또는 덜 침윤적인 절차를 통해 수술전에 및/또는 수술후에 투여될 수 있다. 적합한 투여 방법은 당해 분야의 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어 주사 또는 점적주사, 특히 복강내 주사 또는 복강내 점적주사를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "수술"은 바람직하게는 대상체의 체강에서의 수술 중재를 의미한다. 상기 용어는 암에 의한 대상체의 고통의 상황에서 수술이 수행되는지와 무관하게, 임의의 종류의 수술 중재를 의미하는 것으로 이해된다. 더 바람직하게는, 본 발명의 수술은 종양(종양 절제) 및/또는 전이(전이 절제)를 부분적으로 또는 더 바람직하게는 완전히 제거하는 수술 중재 또는 종양 및/또는 전이의 생검을 얻는 수술 중재이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "조성물"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 다당류를 포함하거나, 이것으로 본질적으로 이루어지거나, 이루어진 조성물을 의미한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 약제학적 조성물이다. 바람직하게는, 상기 조성물은 본 발명의 다당류로 이루어진다.
추가의 바람직한 실시형태에 따르면, 상기 조성물은 당해 분야의 당업자에게 공지되어 있고 예로써 본 명세서에 기재된 바와 같은 추가의 성분, 더 바람직하게는 약학적으로 허용되는 성분을 포함한다. 용어 "다른 성분"은 예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 용매 또는 다른 약학적으로 허용되는 첨가제 및/또는 부형제를 의미한다.
바람직한 약학적으로 허용되는 성분은 바람직하게는 단당류, 이당류, 무기 염, 항미생물제, 항산화제, 계면활성제, 완충제, 산, 염기, 및 임의의 이들의 조합으로 이루어진 목록으로부터 선택된 부형제이다.
바람직한 단당류는 당류, 예컨대 프럭토스, 말토스, 갈락토스, 글루코스, D-만노스, 소르보스 등이고; 이당류로서, 락토스, 수크로스, 트레할로스, 셀로비오스 등이 예로써 언급된다.
바람직한 무기 염 또는 완충제는 시트르산, 염화나트륨, 염화칼륨, 황산나트륨, 질산칼륨, 1염기성 인산나트륨, 2염기성 인산나트륨, 및 임의의 이들의 조합이다. 미생물 성장을 방지하거나 검출하기에 바람직한 항미생물제는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로뷰탄올, 페놀, 페닐에틸 알콜, 페닐질산수은, 티메르솔, 및 임의의 이들의 조합이다. 바람직한 항산화제는 아스코르빌 팔미테이트, 뷰틸화 하이드록시아니솔, 뷰틸화 하이드록시톨루엔, 하이포아인산, 모노티오글라이세롤, 프로필 갈레이트, 아황산수소나트륨, 나트륨 폼알데하이드 설폭실레이트, 메타중아황산나트륨, 및 임의의 이들의 조합이다. 바람직한 계면활성제는 폴리소르베이트 또는 플루로닉스 소르비탄 에스터; 지질, 예컨대 인지질 및 레시틴 및 다른 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 산 및 지방 에스터; 스테로이드, 예컨대 콜레스테롤; 및 킬레이트화제, 예컨대 EDTA 또는 아연, 및 임의의 상용성 이들의 조합이다. 바람직한 산 및 염기는 염화수소산, 아세트산, 인산, 시트르산, 말산, 락트산, 폼산, 트라이클로로아세트산, 질산, 과염소산, 인산, 황산, 퓨마르산, 및 이들의 조합 및/또는 수산화나트륨, 아세트산나트륨, 수산화암모늄, 수산화칼륨, 아세트산암모늄, 아세트산칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 시트르산나트륨, 폼산나트륨, 황산나트륨, 황산칼륨, 폼산칼륨, 및 이들의 조합이다. 다른 바람직한 약학적으로 허용되는 성분은 비타민, 미량요소, 항산화제 등을 포함한다.
바람직하게는, "다른 성분"은 의술적인 성분, 즉 암 세포와 연관된 약제학적 효과를 중재하지 않는 성분이다. 따라서, 바람직하게는, 상기 조성물은 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 단독 성분으로서 본 발명의 다당류를 포함한다.
더 바람직하게는, 상기 조성물은 단독 유럽 의약품 기구(European Medicines Agency: EMA) 및/또는 식품의약청(Food and Drug Administration: FDA) 승인 항암 화합물로서 본 발명의 다당류를 포함한다.
가장 바람직하게는, 상기 조성물은 단독 유럽 의약품 기구(EMA) 및/또는 식품의약청(FDA) 승인 치료학적 활성 화합물로서 본 발명의 다당류를 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 다당류는 바람직하게는 덱스트란 또는 HAS, 더 바람직하게는 HAS, 가장 바람직하게는 HES이거나, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 덱스트란 또는 HAS, 더 바람직하게는 HAS, 가장 바람직하게는 HES를 포함하고, 다당류 또는 조성물은 수술후 투여된다. 따라서, 본 발명은 또한 암을 앓는 대상체의 체강에 대한 투여에 의해 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 데 사용하기 위한, 다당류 및 다당류를 포함하는 조성물에 관한 것이고, 다당류 또는 조성물은 수술후 투여될 것이고, 다당류는 바람직하게는 덱스트란 또는 HAS, 더 바람직하게는 HAS, 가장 바람직하게는 HES이다. 용어 "수술후 투여"는 상기 정의된 바와 같은 수술 중재가 수행된 후의 투여를 의미한다. 바람직하게는, 상기 용어는 수술 직후와 이후 4주 사이의 시간 프레임을 의미한다. 더 바람직하게는, 상기 용어는 수술 직후와 이후 1주 사이의 시간 프레임을 의미하고, 훨씬 더 바람직하게는, 상기 용어는 수술 직후와 이후 24시간 사이의 시간 프레임을 의미하고; 가장 바람직하게는, 상기 용어는 수술 직후와 이후 4시간 사이의 시간 프레임을 의미한다. "수술 후"는 수술의 완료 후, 즉 예를 들어 봉합사 또는 스테이플러에 의한 이전에 형성된 절제의 봉합 후 시간을 의미한다. 바람직하게는, "수술 후"는 장기에서 수행되는 절제의 봉합(그러나, 체강을 봉합하기 전)을 의미한다. 각각의 경우에, 본 발명의 다당류 또는 조성물은 바람직하게는 주사, 더 바람직하게는 복강내 주사 또는 복강내 점적주사에 의해 투여된다.
추가의 바람직한 실시형태에서, 다당류는 바람직하게는 덱스트란 또는 HAS, 더 바람직하게는 HAS, 가장 바람직하게는 HES이거나, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 덱스트란 또는 HAS, 더 바람직하게는 HAS, 가장 바람직하게는 HES를 포함하고, 다당류 또는 조성물은 수술중에 투여된다. 당업자에 의해 이해되는 바대로, 용어 "수술중 투여"는 수술 중재 동안의, 즉 절제의 봉합 전의 투여를 의미한다. 따라서, 본 발명은 또한 암을 앓는 대상체의 체강에 대한 투여에 의해 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 데 사용하기 위한, 다당류 및 다당류를 포함하는 조성물에 관한 것이고, 다당류 또는 조성물은 수술중에 투여될 것이고, 다당류는 덱스트란 또는 HAS, 더 바람직하게는 HAS, 가장 바람직하게는 HES이다.
추가의 바람직한 실시형태에서, 다당류는 바람직하게는 이코덱스트린, 덱스트란 또는 HAS, 더 바람직하게는 덱스트란 또는 HAS; 더 바람직하게는 HAS, 가장 바람직하게는 HES이거나, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 이코덱스트린, 덱스트란 또는 HAS, 더 바람직하게는 덱스트란 또는 HAS; 더 바람직하게는 HAS, 가장 바람직하게는 HES를 포함하고, 다당류 또는 조성물은 수술전에 투여된다. 용어 "수술전 투여"는 4주와 수술 직전 사이의 시간 프레임의 투여를 의미한다. 더 바람직하게는, 상기 용어는 3주와 수술 직전 사이의 시간 프레임의 투여를 의미한다. 훨씬 더 바람직하게는, 상기 용어는 2주와 수술 직전 사이의 시간 프레임의 투여를 의미한다. 가장 바람직하게는, 상기 용어는 1주와 수술 직전 사이의 시간 프레임의 투여를 의미한다. 바람직하게는, 대상체에 대한 다당류의 투여는 상기 대상체가 암으로 고통받는다는 진단이 얻어지기 전에 시작하지 않는 것으로 이해된다. 따라서, 바람직하게는, 수술전 투여는 암 진단과 상기 본 명세서에 정의된 바와 같은 수술 사이의 시간 프레임 동안의 투여이다. 따라서, 본 발명은 또한 암을 앓는 대상체의 체강에 대한 투여에 의해 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 데 사용하기 위한, 다당류 및 다당류를 포함하는 조성물에 관한 것이고, 다당류 또는 조성물은 수술전에 투여될 것이고, 다당류는 이코덱스트린, 덱스트란 또는 HAS, 더 바람직하게는 덱스트란 또는 HAS; 더 바람직하게는 HAS, 가장 바람직하게는 HES이다. 이러한 경우에, 본 발명의 다당류 또는 조성물은 바람직하게는 주사, 더 바람직하게는 복강내 주사 또는 복강내 점적주사에 의해 투여된다.
바람직하게는, 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 용액이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "약학적으로 허용되는 용액"은 본 발명의 다당류 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 액체 담체(들)를 포함하는 조성물을 의미한다.
본 발명의 조성물, 더 바람직하게는 약학적으로 허용되는 용액은 바람직하게는 상기 본 명세서에 정의된 바와 같은 대상체의 체강에 투여된다. 더 바람직하게는, 약학적으로 허용되는 용액은 복강에 투여된다. 용어 "체강에 대한 투여"는 당업자에 의해 이해되고, 체강 내의 루멘에 대한 투여에 관한 것이다.
액체 담체(들)는 제형의 성분과 상용성이고 이의 수혜자에게 해롭지 않다는 의미에서 허용되어야 한다. 액체 담체(들)는 다당류의 생물학적 활성에 영향을 미치지 않도록 선택된다. 따라서, 액체 담체는 바람직하게는 적합한 용매 중의 해롭지 않은 성분의 등장성 또는 적당히 저장성 또는 고장성 용액이다. 바람직하게는, 적합한 용매는 물, 더 바람직하게는 증류수를 포함하고; 따라서, 약학적으로 허용되는 용액은 바람직하게는 수용액이다. 더 바람직하게는, 액체 담체는 생리학적 식염수 용액, 인산염 완충 식염수 용액, 심정지 용액, 링거액 또는 행크액이다. 또한, 약학적으로 허용되는 용액은 바람직하게는 다른 담체 또는 비독성, 비치료학적, 비면역원성 안정화제 등을 포함한다.
바람직하게는, 약물학적으로 허용되는 용액 중의 다당류의 농도는, 용액의 전체 용적을 기준으로, 0.5%(w/v) 내지 25%(w/v), 더 바람직하게는 2%(w/v) 내지 15%(w/v), 훨씬 더 바람직하게는 3%(w/v) 내지 12.5%(w/v), 가장 바람직하게는 4%(w/v) 내지 10%(w/v)이다. 본 발명의 특정한 실시형태에 바람직한 농도 및 농도 범위는 하기와 같다: 바람직하게는, 약물학적으로 허용되는 용액 중의 HAS, 특히 HES의 농도는 용액의 전체 용적을 기준으로 0.5%(w/v) 내지 25%(w/v), 더 바람직하게는 2%(w/v) 내지 15%(w/v), 훨씬 더 바람직하게는 3%(w/v) 내지 12.5%(w/v), 가장 바람직하게는 4%(w/v) 내지 10%(w/v)이다. 바람직하게는, 약물학적으로 허용되는 용액 중의 덱스트란의 농도는, 용액의 전체 용적을 기준으로, 0.5%(w/v) 내지 25%(w/v), 더 바람직하게는 3%(w/v) 내지 20%(w/v), 훨씬 더 바람직하게는 5%(w/v) 내지 15%(w/v), 가장 바람직하게는 7.5%(w/v) 내지 12.5%(w/v)이다. 바람직하게는, 약물학적으로 허용되는 용액 중의 이코덱스트린의 농도는, 용액의 전체 용적을 기준으로, 0.5%(w/v) 내지 25%(w/v), 더 바람직하게는 1%(w/v) 내지 15%(w/v), 훨씬 더 바람직하게는 2%(w/v) 내지 12.5%(w/v), 가장 바람직하게는 3%(w/v) 내지 6%(w/v)이다.
본 발명의 다당류를 포함하는 바람직한 약학적으로 허용되는 용액은 예로써 하기이다: HES 70/0.5, 생리학적 식염수(0.9%) 중의 60g/ℓ, HES 130/0.4, 생리학적 식염수(0.9%) 중의 100g/ℓ, 및 HES 450/0.7, 심정지 관류 용액(마그네슘-DL-하이드로겐아스파르테이트 4-하이드레이트 0.721g/ℓ, 프로카인 염산염 1.091g/ℓ, 염화칼슘 2수화물 0.074g/ℓ, 염화나트륨 1.461g/ℓ, 염화칼륨 0.373g/ℓ, 글루코스 1수화물 1.982g/ℓ, 만니톨 36.44g/ℓ) 중의 60g/ℓ. 상기 용액은 수술전, 수술중, 및 수술후 투여에 특히 바람직하다.
본 발명의 다당류를 포함하는 또 다른 바람직한 약학적으로 허용되는 용액은 염화나트륨 5.4g/ℓ, 락트산나트륨 4.5g/ℓ, 염화칼슘 257㎎/ℓ, 염화마그네슘 61㎎/ℓ의 수용액 중의 이코덱스트린, 40g/ℓ이고, 이는 수술전 투여에 특히 바람직하다.
유리하게는, 본 발명의 다당류가, 포유동물의 복강에 적용될 때, 복강에서의 암 세포의 착상을 방해한다는 것이 본 발명에 기초한 작업 동안 밝혀졌다. 훨씬 더 놀랍게도, 저해 효과가 복부에서의 예를 들어 수술 외상에 의해 야기된 병소의 부재에서 또한 관찰 가능하다는 것이 밝혀졌다. 이것은 체강에서의 원발성 종양으로부터의 탈착에 의해 생길 수 있는 유리 암 세포의 착상, 전이 또는 재발의 위험이 존재하는 임의의 시간에 전이 및/또는 재발의 예방에서 다당류가 유용하다는 것을 의미한다.
하기에 필요한 부분만 수정하여 상기 이루어진 정의가 적용된다. 하기 추가로 이루어진 추가의 정의 및 설명은 또한 필요한 부분만 수정하여 본 명세서에 기재된 모든 실시형태에 적용된다.
본 발명은 또한 암을 앓는 대상체에서 전이 형성을 예방하기 위한 약제학적 제제(예를 들어, 약제)의 제조를 위한 본 발명의 다당류의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 a) 다당류를 포함하는 약학적으로 허용되는 용액을 상기 대상체의 체강에 투여하는 단계, 및 b) 이로써 상기 대상체의 체강에서 전이 형성을 예방하는 단계를 포함하는 암을 앓는 대상체의 체강에서의 전이 형성을 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 바람직하게는 생체내 방법이다. 더구나, 이것은 상기 명확히 언급된 것 이외의 단계를 포함할 수 있다. 더구나, 상기 단계 중 하나 이상은 자동화 설비에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 추가의 치료 단계는 예를 들어 대상체를 단계 a) 전에 암을 고통받는 것으로서 확인하는 단계 또는 반복 단계 a)와 조합하여 단계 a) 후에 상기 체강으로부터 다당류를 포함하는 상기 약학적으로 허용되는 용액을 제거하는 단계, 즉 다당류를 포함하는 상기 약학적으로 허용되는 용액으로 상기 체강을 수세하는 단계에 관한 것일 수 있다.
바람직하게는, 암 세포의 수술 제거는 상기 대상체의 체강에 다당류를 포함하는 약학적으로 허용되는 용액을 투여하는 단계 전에, 동안에 또는 후에 수행된다. 더 바람직하게는, 암 세포의 수술 제거는, 암이 고형 종양을 형성하는 경우에, 단계 a)에서 다당류를 포함하는 상기 수용액을 투여하기 전에 또는 투여한 후에 상기 암의 원발성 종양의 적어도 일부의 제거이다. 더 바람직하게는, 적어도 원발성 종양 또는 이의 일부는 이러한 경우에 수술에 의해 제거된다. 가장 바람직하게는, 적어도 원발성 종양은 이러한 경우에 완전히 제거된다.
바람직하게는, 투여되는 다당류를 포함하는 약학적으로 허용되는 용액의 양은 상기 용액이 투여되고자 하는 체강의 크기 및/또는 용량에 의해 결정된다. 원칙적으로 다당류를 포함하는 높은 용적의 약학적으로 허용되는 용액을 투여하는 것이 바람직한 것으로 당업자에 의해 이해된다. 그러나, 투여되는 용적이 체강의 용량에 의해 자연히 제한되고, 또한 유효 용량의 다당류는 더 높은 농도의 상기 다당류를 포함하는 더 적은 용적의 용액을 사용함으로써 투여될 수 있는 것으로 또한 이해된다.
유효 용량의 본 발명의 다당류는 대상체에서 전이 및/또는 재발을 예방하는 용량이다. 화합물의 효율 및 독성은 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차, 예를 들어, ED50(집단의 50%에서 치료학적으로 효과적인 용량) 및 LD50(집단의 50%에 치사인 용량)에 의해 결정될 수 있다. 치료학적 효과와 독성 효과 사이의 용량 비율은 치료학적 지수이고, LD50/ED50인 비율로서 표시될 수 잇다.
투약량 섭생은 바람직하게는 상기 기재된 방법 중 임의의 하나에 따라 주치의 및 다른 임상 인자에 의해 결정될 것이다. 의학 분야에 널리 공지된 것처럼, 임의의 하나의 환자에 대한 투약량은 환자의 몸집, 신체 표면적, 나이, 투여되는 특정한 화합물, 성별, 투여의 시간 및 경로, 일반적인 건강, 및 병용되어 투여되는 다른 약물을 포함하는 많은 인자에 따라 달라진다. 효율은 정기적인 평가에 의해 모니터링될 수 있다. 통상적인 용량은 예를 들어 복강으로의 투여마다 5g 내지 250g의 다당류의 범위일 수 있지만; 특히 상기 언급된 인자를 고려하고, 심막과 같은 더 적은 크기의 다른 체강을 고려하여, 이 예시적인 범위 아래의 또는 위의 용량이 고안된다. 바람직하게는, 용량이 이렇게 조정되는 것으로 고안된다. 일반적으로, 약제학적 조성물의 정기적인 투여로서의 섭생은 4일 내지 7일 동안 1일 5g 내지 250g의 범위이어야 한다.
본 명세서에 언급된 다당류를 포함하는 약학적으로 허용되는 용액은 본 명세서에 언급된 질환 또는 병증을 예방하기 위해 적어도 1회 투여된다. 그러나, 다당류를 포함하는 상기 약학적으로 허용되는 용액은 수주까지 예를 들어 4일 내지 7일마다 1회 초과 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 다른 투여 방식은 또한 체강에서의 전이 형성을 예방하는 방법과 관련하여 적용되는 것으로 이해된다.
또한, 본 발명은 다당류 및 상기 다당류를 가용화시키는 약물학적으로 허용되는 수단을 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "키트"는 함께 포장되거나 포장되지 않을 수 있는 본 발명의 상기 언급된 화합물, 수단 또는 시약의 수집을 의미한다. 키트의 성분은 분리 바이알로(즉, 분리 부품의 키트로서) 포함되거나 단일 바이알에 제공될 수 있다. 더구나, 바람직하게는, 본 발명의 키트는 상기 본 명세서에 언급된 방법을 실행하기 위해 사용되어야 하는 것으로 이해되어야 한다. 더 바람직하게는, 모든 성분이 상기에 언급된 방법을 실행하기 위해 사용 준비 방식으로 제공되는 것으로 고안된다. 추가로, 키트는 바람직하게는 상기 방법을 실행하기 위한 설명서를 함유한다. 상기 설명서는 종이 또는 전자 형태의 사용자의 매뉴얼에 의해 제공될 수 있다. 예를 들어, 매뉴얼은 본 발명의 키트를 사용하여 상기 언급된 방법을 실행할 때 얻은 결과를 해석하기 위한 설명서를 포함할 수 있다.
추가로, 본 발명은 다당류 및 상기 다당류를 투여하는 수단을 포함하는 장치에 관한 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "장치"는, 바람직하게는 약학적으로 허용되는 용액 중에 포함된, 청구범위 또는 본 명세서에 언급된 본 발명에 따른 다당류, 및 상기 다당류를 대상체에게 투여하는 수단을 적어도 포함하는 시스템을 의미한다. 본 발명의 다당류를 투여하는 수단(상기 다당류를 포함하는 약학적으로 허용되는 용액을 포함)은 당해 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들어 주사기, 점적주사 세트, 흡입기 등을 포함한다. 바람직하게는, 상기 언급된 수단은 단일 장치에 의해 포함된다.
예로써, 제한함이 없이, 하기 바람직한 실시형태가 언급된다:
1. 암을 앓는 대상체의 체강에 대한 투여에 의해 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 데 사용하기 위한, 치료학적 활성 화합물로서의, 알파-글라이코사이드 결합을 통해 연결된 임의로 치환된 단당류 단위를 포함하는 다당류.
2. 다당류는 수술후 투여, 수술중 투여 및/또는 수술전 투여를 위한, 실시형태 1의 사용을 위한 다당류.
3. 다당류는 알파-1,4-글라이코사이드 결합 및/또는 알파-1,6-글라이코사이드 결합 및/또는 알파-1,3-글라이코사이드 결합 및/또는 1,2-글라이코사이드 결합을 포함하는, 실시형태 1 또는 2의 사용을 위한 다당류.
4. 다당류에 포함된 단당류 단위 중 적어도 95%, 더 바람직하게는 적어도 96%, 더 바람직하게는 적어도 97%, 더 바람직하게는 적어도 98%, 더 바람직하게는 적어도 99%는 무수 글루코스 및/또는 치환된 무수 글루코스 단위인, 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나의 사용을 위한 다당류.
5. 다당류는 알파-1,6-글라이코사이드로 연결된 무수 글루코스 단위를 포함하는, 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나의 사용을 위한 다당류.
6. 다당류는 알파-1,4-글라이코사이드로 연결된, 임의로 치환된 무수 글루코스 단위 및 알파-1,6-글라이코사이드로 연결된, 임의로 치환된 무수 글루코스 단위를 포함하는, 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나의 사용을 위한 다당류.
7. 다당류는 선형 또는 분지형인, 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나의 사용을 위한 다당류.
8. 다당류는 히알우론산이 아니고, 바람직하게는 폴리글루코사민이 아닌, 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나의 사용을 위한 다당류.
9. 다당류는 비치환된 아밀로펙틴, 치환된 아밀로펙틴, 비치환된 전분, 치환된 전분, 비치환된 말토덱스트린, 비치환된 덱스트란, 비치환된 이코덱스트린, 치환된 말토덱스트린, 치환된 덱스트란 및 치환된 이코덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나의 사용을 위한 다당류.
10. 다당류는 적어도 하나의 치환된 무수 글루코스 단위를 포함하고, 적어도 하나의 무수 글루코스 단위는 바람직하게는 글라이코실, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 할로겐, 아미노산 및 -(알킬-)n-H(여기서, n = 1-6, 바람직하게는 1-3임)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 각각의 반복 단위 n에서의 알킬기는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 다당류에 존재하는 각각의 기 -(알킬-O)n-H에서, n은 서로 동일하거나 상이할 수 있는, 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나의 사용을 위한 다당류.
11. 다당류는 적어도 하나의 기 -(알킬-O)n-H(여기서, n = 1-6, 바람직하게는 1-3임)로 치환된 적어도 하나의 치환된 무수 글루코스 단위를 포함하고, 각각의 반복 단위 n에서의 알킬기는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 다당류에 존재하는 각각의 기 -(알킬-O)n-H에서, n은 서로 동일하거나 상이할 수 있는, 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나의 사용을 위한 다당류.
12. 다당류는 적어도 하나의 기 -(에틸-O)n-H(여기서, n = 1-6, 바람직하게는 1-3임)로 치환된 적어도 하나의 치환된 무수 글루코스 단위를 포함하고, 각각의 반복 단위 n에서의 에틸기는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 다당류에 존재하는 각각의 기 -(에틸-O)n-H에서, n은 서로 동일하거나 상이할 수 있는, 실시형태 1 내지 11 중 어느 하나의 사용을 위한 다당류.
13. 다당류는 하이드록시알킬 전분인, 실시형태 1 내지 12 중 어느 하나의 사용을 위한 다당류.
14. 다당류는 하이드록시에틸 전분인, 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나의 사용을 위한 다당류.
15. 다당류는 덱스트란, 하이드록시알킬 전분 및 이코덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된, 실시형태 1 내지 12 중 어느 하나의 사용을 위한 다당류.
16. 다당류는 덱스트란 또는 HAS, 더 바람직하게는 HAS, 가장 바람직하게는 HES이고, 다당류는 수술후 투여를 위한 것 또는 수술후 투여되는 것인, 실시형태 1 내지 15 중 어느 하나의 사용을 위한 다당류.
17. 다당류는 덱스트란 또는 HAS, 더 바람직하게는 HAS, 가장 바람직하게는 HES이고, 다당류는 수술중 투여를 위한 것 또는 수술중 투여되는 것인, 실시형태 1 내지 15 중 어느 하나의 사용을 위한 다당류.
18. 다당류는 이코덱스트린, 덱스트란 또는 HAS, 더 바람직하게는 덱스트란 또는 HAS; 더 바람직하게는 HAS, 가장 바람직하게는 HES이고, 다당류는 수술전 투여를 위한 것 또는 수술전 투여되는 것인, 실시형태 1 내지 15 중 어느 하나의 사용을 위한 다당류.
19. 다당류는 이코덱스트린이고, 다당류는 수술전 투여를 위한 것 또는 수술전 투여되는 것인, 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나의 사용을 위한 다당류.
20. 다당류는 0.1 내지 3의 범위의 몰 치환(MS) 값을 갖는, 실시형태 10 내지 14 중 어느 하나의 사용을 위한 다당류.
21. 다당류는 삼투상으로 활성인 및/또는 생분해성인, 실시형태 1 내지 20 중 어느 하나의 사용을 위한 다당류.
22. 다당류는 5 내지 1200kDa, 바람직하게는 70 내지 800kDa의 평균 분자량을 갖는, 실시형태 1 내지 21 중 어느 하나의 사용을 위한 다당류.
23. 상기 암은 고형 종양을 형성하는, 실시형태 1 내지 22 중 어느 하나의 사용을 위한 다당류.
24. 암은 난소암, 난소 암종, 위암, 폐암, 췌장암, 방광암, 간암, 결장직장암 또는 유방암인, 실시형태 1 내지 23 중 어느 하나의 사용을 위한 다당류.
25. 다당류는 약학적으로 허용되는 액체 용액으로 포함된, 실시형태 1 내지 24 중 어느 하나의 사용을 위한 다당류.
26. 상기 조성물 중의 다당류의 농도는 상기 조성물의 전체 용적을 기준으로 1%(w/v) 내지 25%(w/v), 바람직하게는 2%(w/v) 내지 15%(w/v), 더 바람직하게는 3%(w/v) 내지 12.5%(w/v), 가장 바람직하게는 4%(w/v) 내지 10%(w/v)인, 실시형태 25의 사용을 위한 다당류.
27. 상기 대상체의 체강, 바람직하게는 복강에서의 전이 및/또는 재발은 예방되는, 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나의 사용을 위한 다당류.
28. 약학적으로 허용되는 액체 용액은 수용액인, 실시형태 25 또는 26의 사용을 위한 다당류.
29. 암을 앓는 대상체의 체강에 대한 투여에 의해 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 데 사용하기 위한, 알파-글라이코사이드 결합을 통해 연결된 임의로 치환된 단당류 단위를 포함하는, 치료학적 활성 다당류를 포함하는, 조성물, 바람직하게는 약제학적 조성물.
30. 조성물은 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 단독 성분으로서 다당류를 포함하는, 실시형태 29의 사용을 위한 조성물.
31. 다당류는 덱스트란 또는 HAS, 더 바람직하게는 HAS, 가장 바람직하게는 HES이고, 조성물은 수술중 투여를 위한 것 또는 수술중 투여되는 것인, 실시형태 29 또는 30의 사용을 위한 조성물.
32. 다당류는 덱스트란 또는 HAS, 더 바람직하게는 HAS, 가장 바람직하게는 HES이고, 상기 조성물은 수술후 투여를 위한 것 또는 수술후 투여되는 것인, 실시형태 29 또는 30의 사용을 위한 조성물.
33. 다당류는 이코덱스트린, 덱스트란 또는 HAS, 더 바람직하게는 덱스트란 또는 HAS; 더 바람직하게는 HAS, 가장 바람직하게는 HES이고, 상기 조성물은 수술전 투여를 위한 것 또는 수술전 투여되는 것인, 실시형태 29 또는 30의 사용을 위한 조성물.
34. 다당류는 이코덱스트린이고, 상기 조성물은 수술전 투여를 위한 것 또는 수술전 투여되는 것인, 실시형태 29 또는 30의 사용을 위한 조성물.
35. 암을 앓는 대상체에서 전이 형성을 예방하기 위한 조성물의 제조를 위한, 다당류, 바람직하게는 실시형태 1 내지 28 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 다당류의 용도.
36. 암을 앓는 대상체에서 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 방법으로서,
a) 상기 대상체의 체강에 실시형태 1 내지 28 중 어느 하나에 따른 다당류를 포함하는 치료학적 양의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계, 및
b) 이로써 상기 대상체에서 전이 형성을 예방하는 단계를 포함하는, 암을 앓는 대상체에서 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 방법.
37. 체강, 바람직하게는 다당류가 투여되는 체강에서 전이 형성은 예방되는, 실시형태 36의 암을 앓는 대상체에서 전이 형성을 예방하는 방법.
38. 암은 고형 종양을 형성하고, 상기 방법은 단계 a)에서 다당류를 포함하는 상기 수용액을 투여한 후 상기 암의 원발성 종양의 적어도 일부를 제거하는 추가의 단계를 포함하는, 실시형태 36 또는 37의 암을 앓는 대상체의 체강에서의 전이 형성을 예방하는 방법.
39. 적어도 원발성 종양 또는 이의 일부는 수술에 의해 제거되는, 실시형태 36 내지 38 중 어느 하나의 암을 앓는 대상체의 체강에서의 전이 형성을 예방하는 방법.
40. 적어도 상기 원발성 종양은 완전히 제거되는, 실시형태 36 내지 39 중 어느 하나의 암을 앓는 대상체의 체강에서의 전이 형성을 예방하는 방법.
41. 다당류, 바람직하게는 실시형태 1 내지 28 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 다당류, 및 상기 다당류를 가용화시키는 약학적으로 허용되는 수단을 포함하는 키트.
42. 다당류, 바람직하게는 실시형태 1 내지 28 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 다당류, 및 상기 다당류를 투여하는 수단을 포함하는 장치.
43. 다당류는 수용액에 포함되고, 투여하는 수단은 액체를 투여하는 수단인, 실시형태 42의 장치.
44. 다당류는 수술전 투여를 위한 것인, 실시형태 1 내지 28 중 어느 하나의 사용을 위한 다당류 또는 실시형태 29 또는 30의 사용을 위한 조성물.
45. 다당류는 수술후 투여를 위한 것인, 실시형태 1 내지 28 중 어느 하나의 사용을 위한 다당류 또는 실시형태 29 또는 30의 사용을 위한 조성물.
46. 다당류는 수술중 투여를 위한 것인, 실시형태 1 내지 28 중 어느 하나의 사용을 위한 다당류 또는 실시형태 29 또는 30의 사용을 위한 조성물.
47. 대상체는 인간인, 실시형태 1 내지 28 중 어느 하나의 사용을 위한 다당류 또는 실시형태 29 또는 30의 사용을 위한 조성물.
본 명세서에 인용된 모든 참조문헌은 이의 전체 개시내용 및 본 명세서에 구체적으로 언급된 개시내용과 관련하여 참조로 본 명세서에 포함된다.
[도면의 간단한 설명]
도 1은 실시예 1에 관찰된 바와 같은 LS174T 종양 세포가 접종된 마우스의 복막암 지수(PCI; 모든 동물의 평균±SEM)의 전개를 나타낸다. 0일에, 2x106개의 LS174T 세포를 복강내 주사에 의해 모든 BALB/c 누드 마우스의 복강에 투여하였다. 세포 주입 후 10분 내지 15분 내에, 마우스를 다양한 물질로 복강내로 한번 처리하였다. 각각의 처리는 하기 기호로 표시된다. 검정색 막대: "대조군 1"로 표시된 0.9% 등장성 식염수(NaCl). 흰색 막대: "대조군 2"로 표시된 텔로산(Thelosan)(등록상표). 수직선: "HES 1"로 표시된 살린헤스(Salinhes)(등록상표)(6% HES 70/0.5). 사선: "HES 2"로 표시된 볼루벤(Voluven)(등록상표) 10%(HES 130/0.4). 수평선: "HES 3"으로 표시된 카르디오플레지쉐 페르퓨지온슬리숭(Cardioplegische
Figure pct00008
)(HES 450/0.7). 점선 막대: "이코덱스트린"으로 표시된 아뎁트(Adept)(등록상표).
도 2는 실시예 1에 관찰된 바와 같은 시간에 따른 LS174T 종양 세포세포가 접종된 마우스의 복막암 지수(PCI; 모든 동물의 단일 값; 검정색 선: 중앙)의 전개를 나타낸다. 처리는 하기 기호로 표시된다: "▲"(검정색 똑바른 삼각형)은 "대조군 1"로 표시된 0.9% 등장성 식염수(NaCl)가 마우스에 투여될 때 사용된다. "Δ"(흰색 똑바른 삼각형)은 "대조군 2"로 표시된 텔로산(등록상표)이 마우스에 투여될 때 사용된다. "
Figure pct00009
"(검정색 원)은 "HES 1"로 표시된 살린헤스(등록상표)(6% HES 70/0.5)가 마우스에 투여될 때 사용된다. "
Figure pct00010
"(흰색, 교차 원)은 "HES 2"로 표시된 볼루벤(등록상표) 10%(HES 130/0.4)가 마우스에 투여될 때 사용된다. "o"(흰색 원)은 "HES 3"으로 표시된 카르디오플레지쉐 페르퓨지온슬리숭(HES 450/0.7)이 마우스에 투여될 때 사용된다. "■"(채워진 검정색 사각형)은 "이코덱스트린"으로 표시된 아뎁트(등록상표)가 마우스에 투여될 때 사용된다.
도 3은 실시예 1에 관찰된 바와 같은 간에 대한 복막암 지수(PCI; 모든 동물의 평균±SEM)의 전개를 나타낸다. 각각의 처리는 하기 기호로 표시된다. 검정색 막대: "대조군 1"로 표시된 0.9% 등장성 식염수(NaCl). 흰색 막대: "대조군 2"로 표시된 텔로산(등록상표). 수직선: "HES 1"로 표시된 살린헤스(등록상표)(6% HES 70/0.5). 사선: "HES 2"로 표시된 볼루벤(등록상표) 10%(HES 130/0.4). 수평선: "HES 3"으로 표시된 카르디오플레지쉐 페르퓨지온슬리숭(HES 450/0.7). 점선 막대: "이코덱스트린"으로 표시된 아뎁트(등록상표).
도 4는 실시예 1에 관찰된 바와 같은 간에 대한 복막암 지수(PCI; 모든 동물의 단일 값; 검정색 선: 중앙)의 전개를 나타낸다. 처리는 하기 기호로 표시된다: "▲"(검정색 똑바른 삼각형)은 "대조군 1"로 표시된 0.9% 등장성 식염수(NaCl)가 마우스에 투여될 때 사용된다. "Δ"(흰색 똑바른 삼각형)은 "대조군 2"로 표시된 텔로산(등록상표)이 마우스에 투여될 때 사용된다. "
Figure pct00011
"(검정색 원)은 "HES 1"로 표시된 살린헤스(등록상표)(6% HES 70/0.5)가 마우스에 투여될 때 사용된다. "
Figure pct00012
"(흰색, 교차 원)은 "HES 2"로 표시된 볼루벤(등록상표) 10%(HES 130/0.4)가 마우스에 투여될 때 사용된다. "o"(흰색 원)은 "HES 3"으로 표시된 카르디오플레지쉐 페르퓨지온슬리숭(HES 450/0.7)이 마우스에 투여될 때 사용된다. "■"(채워진 검정색 사각형)은 "이코덱스트린"으로 표시된 아뎁트(등록상표)가 마우스에 투여될 때 사용된다.
도 5는 실시예 1에 관찰된 바와 같은 신장에 대한 복막암 지수(PCI; 모든 동물의 평균±SEM)의 전개를 나타낸다. 각각의 처리는 하기 기호로 표시된다. 검정색 막대: "대조군 1"로 표시된 0.9% 등장성 식염수(NaCl). 흰색 막대: "대조군 2"로 표시된 텔로산(등록상표). 수직선: "HES 1"로 표시된 살린헤스(등록상표)(6% HES 70/0.5). 사선: "HES 2"로 표시된 볼루벤(등록상표) 10%(HES 130/0.4). 수평선: "HES 3"으로 표시된 카르디오플레지쉐 페르퓨지온슬리숭(HES 450/0.7). 점선 막대: "이코덱스트린"으로 표시된 아뎁트(등록상표).
도 6은 실시예 1에 관찰된 바와 같은 신장에 대한 복막암 지수(PCI; 모든 동물의 단일 값; 검정색 선: 중앙)의 전개를 나타낸다. 처리는 하기 기호로 표시된다: "▲"(검정색 똑바른 삼각형)은 "대조군 1"로 표시된 0.9% 등장성 식염수(NaCl)가 마우스에 투여될 때 사용된다. "Δ"(흰색 똑바른 삼각형)은 "대조군 2"로 표시된 텔로산(등록상표)이 마우스에 투여될 때 사용된다. "
Figure pct00013
"(검정색 원)은 "HES 1"로 표시된 살린헤스(등록상표)(6% HES 70/0.5)가 마우스에 투여될 때 사용된다. "
Figure pct00014
"(흰색, 교차 원)은 "HES 2"로 표시된 볼루벤(등록상표) 10%(HES 130/0.4)가 마우스에 투여될 때 사용된다. "o"(흰색 원)은 "HES 3"으로 표시된 카르디오플레지쉐 페르퓨지온슬리숭(HES 450/0.7)이 마우스에 투여될 때 사용된다. "■"(채워진 검정색 사각형)은 "이코덱스트린"으로 표시된 아뎁트(등록상표)가 마우스에 투여될 때 사용된다.
도 7은 실시예 1에 관찰된 바와 같은 결장에 대한 복막암 지수(PCI; 모든 동물의 평균±SEM)의 전개를 나타낸다. 각각의 처리는 하기 기호로 표시된다. 검정색 막대: "대조군 1"로 표시된 0.9% 등장성 식염수(NaCl). 흰색 막대: "대조군 2"로 표시된 텔로산(등록상표). 수직선: "HES 1"로 표시된 살린헤스(등록상표)(6% HES 70/0.5). 사선: "HES 2"로 표시된 볼루벤(등록상표) 10%(HES 130/0.4). 수평선: "HES 3"으로 표시된 카르디오플레지쉐 페르퓨지온슬리숭(HES 450/0.7). 점선 막대: "이코덱스트린"으로 표시된 아뎁트(등록상표).
도 8은 실시예 1에 관찰된 바와 같은 결장에 대한 복막암 지수(PCI; 모든 동물의 단일 값; 검정색 선: 중앙)의 전개를 나타낸다. 처리는 하기 기호로 표시된다: "▲"(검정색 똑바른 삼각형)은 "대조군 1"로 표시된 0.9% 등장성 식염수(NaCl)가 마우스에 투여될 때 사용된다. "Δ"(흰색 똑바른 삼각형)은 "대조군 2"로 표시된 텔로산(등록상표)이 마우스에 투여될 때 사용된다. "
Figure pct00015
"(검정색 원)은 "HES 1"로 표시된 살린헤스(등록상표)(6% HES 70/0.5)가 마우스에 투여될 때 사용된다. "
Figure pct00016
"(흰색, 교차 원)은 "HES 2"로 표시된 볼루벤(등록상표) 10%(HES 130/0.4)가 마우스에 투여될 때 사용된다. "o"(흰색 원)은 "HES 3"으로 표시된 카르디오플레지쉐 페르퓨지온슬리숭(HES 450/0.7)이 마우스에 투여될 때 사용된다. "■"(채워진 검정색 사각형)은 "이코덱스트린"으로 표시된 아뎁트(등록상표)가 마우스에 투여될 때 사용된다.
도 9는 실시예 2에 관찰된 바와 같은 LS174T 종양 세포가 접종된 마우스의 복막암 지수(PCI; 모든 동물의 평균±SEM)의 전개를 나타낸다. 0일에, 2x106개의 LS174T 세포를 복강내 주사에 의해 모든 BALB/c 누드 마우스의 복강에 투여하였다. 세포 주입 후 10분 내지 15분 내에, 마우스를 다양한 물질로 복강내로 한번 처리하였다. 각각의 처리는 하기 기호로 표시된다. 검정색 막대: "대조군 1"로 표시된, 비처리. 흰색 막대: "대조군 2"로 표시된, 0.9% 등장성 식염수(NaCl). 수직선: "HES 1"로 표시된, 볼루벤 6%(HES 130/0.4). 사선: "HES 2"로 표시된, 볼루벤(등록상표) 10%(HES 130/0.4). 수평선: "덱스트란"으로 표시된, 10% 덱스트란 40. 점선 막대: "이코덱스트린"으로 표시된, 아뎁트(등록상표).
도 10은 실시예 2에 관찰된 바와 같은 시간에 따른 LS174-T 종양 세포가 접종된 마우스의 복막암 지수(PCI; 모든 동물의 단일 값; 검정색 선: 중앙)의 전개를 나타낸다. 처리는 하기 기호로 표시된다: "▲"(검정색 똑바른 삼각형)은 "대조군 1"로 표시된 비처리된 마우스에 사용된다. "Δ"(흰색 똑바른 삼각형)은 "대조군 2"로 표시된 0.9% 등장성 식염수(NaCl)가 마우스에 투여될 때 사용된다. "
Figure pct00017
"(검정색 원)은 "HES 1"로 표시된 볼루벤(등록상표) 6%(HES 130/0.4)가 마우스에 투여될 때 사용된다. "o"(흰색 원)은 "HES 2"로 표시된 볼루벤(등록상표) 10%(HES 130/0.4)가 마우스에 투여될 때 사용된다. "◆"(검정색 다이아몬드)는 "덱스트란"으로 표시된 10% 덱스트란 40이 마우스에 투여될 때 사용된다. "■"(채워진 검정색 사각형)은 "이코덱스트린"으로 표시된 아뎁트(등록상표)가 마우스에 투여될 때 사용된다.
도 11은 실시예 2에 관찰된 바와 같은 간에 대한 복막암 지수(PCI; 모든 동물의 평균±SEM)의 전개를 나타낸다. 각각의 처리는 하기 기호로 표시된다. 검정색 막대: "대조군 1"로 표시된, 비처리. 흰색 막대: "대조군 2"로 표시된, 0.9% 등장성 식염수(NaCl). 수직선: "HES 1"로 표시된, 볼루벤 6%(HES 130/0.4). 사선: "HES 2"로 표시된, 볼루벤(등록상표) 10%(HES 130/0.4). 수평선: "덱스트란"으로 표시된, 10% 덱스트란 40. 점선 막대: "이코덱스트린"으로 표시된, 아뎁트(등록상표).
도 12는 실시예 2에 관찰된 바와 같은 간에 대한 복막암 지수(PCI; 모든 동물의 단일 값; 검정색 선: 중앙)의 전개를 나타낸다. 처리는 하기 기호로 표시된다: "▲"(검정색 똑바른 삼각형)은 "대조군 1"로 표시된 비처리된 마우스에 사용된다. "Δ"(흰색 똑바른 삼각형)은 "대조군 2"로 표시된 0.9% 등장성 식염수(NaCl)가 마우스에 투여될 때 사용된다. "
Figure pct00018
"(검정색 원)은 "HES 1"로 표시된 볼루벤(등록상표) 6%(HES 130/0.4)가 마우스에 투여될 때 사용된다. "o"(흰색 원)은 "HES 2"로 표시된 볼루벤(등록상표) 10%(HES 130/0.4)가 마우스에 투여될 때 사용된다. "◆"(검정색 다이아몬드)는 "덱스트란"으로 표시된 10% 덱스트란 40이 마우스에 투여될 때 사용된다. "■"(채워진 검정색 사각형)은 "이코덱스트린"으로 표시된 아뎁트(등록상표)가 마우스에 투여될 때 사용된다.
도 13은 실시예 2에 관찰된 바와 같은 결장에 대한 복막암 지수(PCI; 모든 동물의 평균±SEM)의 전개를 나타낸다. 각각의 처리는 하기 기호로 표시된다. 검정색 막대: "대조군 1"로 표시된, 비처리. 흰색 막대: "대조군 2"로 표시된, 0.9% 등장성 식염수(NaCl). 수직선: "HES 1"로 표시된, 볼루벤 6%(HES 130/0.4). 사선: "HES 2"로 표시된, 볼루벤(등록상표) 10%(HES 130/0.4). 수평선: "덱스트란"으로 표시된, 10% 덱스트란 40. 점선 막대: "이코덱스트린"으로 표시된, 아뎁트(등록상표).
도 14는 실시예 2에 관찰된 바와 같은 결장에 대한 복막암 지수(PCI; 모든 동물의 단일 값; 검정색 선: 중앙)의 전개를 나타낸다. 처리는 하기 기호로 표시된다: "▲"(검정색 똑바른 삼각형)은 "대조군 1"로 표시된 비처리된 마우스에 사용된다. "Δ"(흰색 똑바른 삼각형)은 "대조군 2"로 표시된 0.9% 등장성 식염수(NaCl)가 마우스에 투여될 때 사용된다. "
Figure pct00019
"(검정색 원)은 "HES 1"로 표시된 볼루벤(등록상표) 6%(HES 130/0.4)가 마우스에 투여될 때 사용된다. "o"(흰색 원)은 "HES 2"로 표시된 볼루벤(등록상표) 10%(HES 130/0.4)가 마우스에 투여될 때 사용된다. "◆"(검정색 다이아몬드)는 "덱스트란"으로 표시된 10% 덱스트란 40이 마우스에 투여될 때 사용된다. "■"(채워진 검정색 사각형)은 "이코덱스트린"으로 표시된 아뎁트(등록상표)가 마우스에 투여될 때 사용된다.
하기 실시예는 본 발명을 단지 예시할 것이다. 이들은, 어떻든지, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예 1:
요약: 다자란 암컷 BALB/c 누드 마우스를 실험의 과정에 걸쳐 종양 세포 성장 및 체중을 결정하기 위해 인간 결장 암종 세포 LS174T에 의해 접종한 후 식염수, 텔로산(등록상표), 살린헤스(등록상표) 유체 용액 6%, 볼루벤(등록상표) 10%, 카르디오플레지쉐 페르퓨지온슬리숭("심정지 관류 용액" - 하기 참조) 또는 아뎁트(등록상표)의 단일 복강내(i.p.) 처리에 의해 처리하였다.
물질:
식염수(0.9% NaCl)(롯트 120148091, 프레세니우스 카비 도이칠란트 게엠베하(Fresenius Kabi Deutschland GmbH), 독일 바트 홈부르크(Bad Homburg)) 및 텔로산(아쿠아 애드 이니엑타빌리아(aqua ad iniectabilia) 중의 나트륨히알우로네이트 800㎎/ℓ, 황산콘드로이틴 800㎎/ℓ, NaCl 8.3g/ℓ)(롯트 20EBD010, 프레세니우스 카비 도이칠란트 게엠베하, 독일 바트 홈부르크)을 대조군 1 및 대조군 2로서 사용하였다. 시험 품목 살린헤스(등록상표) 유체 용액 6%를 함유하는 하이드록시에틸 전분(HES)(폴리(O-2-하이드록시에틸)전분(HES 70/0.5) 60g/ℓ, NaCl 9g/ℓ)(롯트 90FIS521), 볼루벤(등록상표) 10%(폴리(O-2-하이드록시에틸)전분(HES 130/0.4) 100g/ℓ, NaCl 9g/ℓ)(롯트 14FC3308) 및 카르디오플레지쉐 페르퓨지온슬리숭(폴리(O-2-하이드록시에틸)전분(HES 450/0.7) 60g/ℓ, 마그네슘-DL-하이드로겐아스파르테이트 4 H2O 0.721g/ℓ, 프로카인하이드로클로라이드 1.091g/ℓ, 염화칼슘 2 H2O 0.074g/ℓ, 염화나트륨 1.461g/ℓ, 염화칼륨 0.373g/ℓ, 글루코스-모노하이드레이트 1.982g/ℓ, 만니톨 36.44g/ℓ, 다른 구성성분: 염화수소산, 수산화나트륨, 주사용수)(롯트 16FA0199)을 사용 준비 제품으로서 프레세니우스 카비 도이칠란트 게엠베하(독일 바트 홈부르크)로부터 얻었다. 아뎁트(등록상표)(이코덱스트린 40g/ℓ, 염화나트륨 5.4g/ℓ, 락트산나트륨 4.5g/ℓ, 염화칼슘 257㎎/ℓ, 염화마그네슘 61㎎/ℓ)(롯트 11892004)를 사용 준비 제품으로서 박스터 도이칠란트 게엠베하(Baxter Deutschland GmbH)(독일 운터슐라이샤임(Unterschleisheim))로부터 얻었다. 모든 용액을 사용까지 실온(<25℃)에서 저장하였다. 모든 용액을 무균 조건 하에 주사하였다.
동물:
다자란 암컷 BALB/c 누드 마우스(균주 CAnN.Cg-Foxnlnu/Crl)(챨스 리버 게엠베하(Charles River GmbH), 독일 슐츠펠트(Sulzfeld))를 연구에서 사용하였다. 실험 시작 시, 이들은 5-6주령이고, 16g 내지 18g의 중앙 체중을 가졌다.
모든 마우스를 엄격히 제어되고 표준화된 장벽 조건 하에 유지시켰다. 이들을 하기 환경 조건 하에 개별적으로 환기되는 우리에서 - 우리마다 최대 4마리의 마우스 - 하우징하였다: 22+/-3℃ 실온, 30 - 70% 상대 습도, 12시간 인공 형광/12시간 암소. 이들은 오토클레이빙된 음식 및 잠자리(스니프(Ssniff), 독일 소에스트) 및 임의적으로 오토클레이빙된 지역 수돗물을 받았다.
암종증 모델:
연구는 각각 25마리(1 그룹) 또는 24마리(2-6 그룹)의 암컷 BALB/c 누드 마우스를 함유하는 6개의 실험 그룹으로 이루어졌다. 0일에, 300㎕의 PBS 중의 2x106개의 LS174T 세포를 복강내 주사에 의해 모든 BALB/c 누드 마우스(1-6 그룹)의 복강에 투여하였다. 새로 제조된 세포 현탁액을 각각의 주입 횟수에 사용하였고, 여기서 1-6 그룹의 각각 4마리의 동물을 주입하였다. 그룹마다 24마리의 동물의 주입을 위해, 24마리의 동물(1-6 그룹)에 대한 새로 제조된 세포 현탁액에 의한 6 횟수의 주입이 필요하였다(1 그룹의 1개의 추가의 동물에 대한 세포가 마지막 횟수에 고려되었다). 세포 주입 후 10분 내지 15분 내에, 동물을 상이한 전분 용액 및 텔로산(등록상표)(2-5 그룹)으로 복강내 한번 처리하였다. 그룹 6의 동물은 아뎁트(등록상표)를 받았다. 모든 용액을 각각 마우스마다 500㎕의 용적 중에 제공된 바대로 투여하였다. 1 그룹의 동물은 500㎕의 식염수 용액을 받았다(표 1 참조).
Figure pct00020
동물 체중을 격일(월요일, 수요일 및 금요일)로 확인하였다. 동물 거동을 매일 모니터링하였다.
연구의 과정 동안, 모든 연구 그룹 중 몇몇 동물을 스케줄 전에 윤리적인 이유(복수, 부전마비, 복벽의 팽윤)로 인해 희생시키고, 부검을 실행하였다. 연구 43일에, 연구를 윤리적인 이유로 인해 종결시키고, 모든 남은 동물을 희생시키고, 부검을 실행하였다. 부검 시, 모든 동물을 체중을 재고 자궁경부 전위에 의해 죽였다. 동물을 거시적으로 검사하고, 복막암 지수(PCI)를 계산함으로써 가시적인 종양의 정량화를 실행하였다.
이 목적을 위해, 복강의 모든 종양을 11개의 상이한 관심 영역을 통해 분류하고(하기 표 2 참조), 병변-크기 점수에 따라 표 2에 기재된 종양 직경을 이용하여 LS-0 내지 LS-4로 분류하였다. 이후, 각각의 병변-크기에 대한 상이한 관심 영역 내의 종양의 수를 합하고, 각각 LS-0, LS-1, LS-2, LS-3 및 LS-4에 대해 상응하는 인자 0, 1, 2, 3 또는 4를 곱하여, 병변-크기 특이적 PCI 값 PCILS0 내지 PCILS4를 얻었다. 마지막으로, 이 5개의 결과를 합하여 전체 복막암 지수(PCI전체)를 얻었다.
추가로, 각각의 그룹에 대해 장기-특이적 PCI 값을 계산하였다. 이 목적을 위해, 상기 기재된 바대로 각각의 동물에 대해 각각의 관심 영역에 대한 개별적인 PCI 값을 계산하여, 장기-특이적 PCI 값 PCIRI1 내지 PCIRI11을 얻었다. 마지막으로, 각각의 관심 영역에 대해, 그룹마다 모든 동물에 대한 PCIRI 값을 합하고, 평균 및 중앙 값을 결정하였다.
Figure pct00021
통계 평가:
기술적 데이터 분석(평균과 함께 SEM; 중앙)을 이용하여 동물 체중, 그룹마다의 PCI 전체 값 및 장기-특이적 PCI 값을 분석하였다. 또한, 모든 샘플 및 장기-특이적 (단일 값 및 중앙)에 대해 모든 단일 값이 또한 나타났다. 그래프패드 소프트웨어, 인크.(GraphPad Software, Inc.)(미국 샌 디에고)사제의 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 5를 사용하여 모든 데이터 분석을 수행하였다.
결과:
하이드록시에틸 전분 및 이코덱스트린은 대조군 그룹과 비교하여 복막암 지수의 명확한 감소를 발생시켰다(도 1 및 도 2). 이 효과는 간(도 3 및 도 4), 신장(도 5 및 도 6), 및 결장(도 7 및 도 8)에서 특히 관찰되었다. 모든 그룹에 대해 동물 체중 전개가 유사하므로(비도시), 물질 관련 독성이 검출되지 않았다.
실시예 2
요약: 다자란 암컷 BALB/c 누드 마우스를 비처리된 대조군 그룹과 비교하여 실험의 과정에 걸쳐 종양 세포 성장 및 체중을 결정하기 위해 인간 결장 암종 세포 LS147T에 의해 접종한 후 식염수, 볼루벤(등록상표) 6%, 볼루벤(등록상표) 10%, 덱스트란 40 10% 또는 아뎁트(등록상표)의 단일 복강내 주사에 의해 처리하였다.
물질:
식염수(0.9% NaCl)(롯트 120148091, 비. 브라운 멀순겐 아게(B. Braun Melsungen AG), 독일 멀순겐)를 대조군 2로서 사용하였다. 시험 품목 볼루벤(등록상표) 6%를 함유하는 하이드록시에틸 전분(HES)(폴리(O-2-하이드록시에틸)전분(HES 130/0.4) 60g/ℓ, NaCl 9g/ℓ)(롯트 14EL3310) 및 볼루벤(등록상표) 10%(폴리(O-2-하이드록시에틸)전분(HES 130/0.4) 100g/ℓ, NaCl 9g/ℓ)(롯트 14FC3308)을 사용 준비 제품으로서 프레세니우스 카비 도이칠란트 게엠베하(바트 홈부르크, 독일)로부터 얻었다. 덱스트란 40 10%(폴리글루코스 100g/ℓ, NaCl 9g/ℓ)(롯트 2881143432)를 알레만 파마 게엠베하(AlleMan Pharma GmbH)(독일 림바흐(Rimbach))로부터 얻었고, 아뎁트(등록상표)(이코덱스트린 40g/ℓ, 염화나트륨 5.4g/ℓ, 락트산나트륨 4.5g/ℓ, 염화칼슘 257㎎/ℓ, 염화마그네슘 61㎎/ℓ)(롯트 11892004)를 사용 준비 제품으로서 박스터 도이칠란트 게엠베하(독일 운터슐라이쓰하임(
Figure pct00022
))로부터 얻었다. 모든 용액을 사용까지 실온(<25℃)에서 저장하였다. 모든 용액을 무균 조건 하에 주사하였다.
동물:
다자란 암컷 BALB/c 누드 마우스(균주 CAnN.Cg-Foxnlnu/Crl)(챨스 리버 게엠베하, 슐츠펠트, 독일)를 연구에서 사용하였다. 실험 시작 시, 이들은 5-6주령이고, 16g 내지 20g의 중앙 체중을 가졌다.
모든 마우스를 엄격히 제어되고 표준화된 장벽 조건 하에 유지시켰다. 이들을 하기 환경 조건 하에 개별적으로 환기되는 우리에서 - 우리마다 최대 4마리의 마우스 - 하우징하였다: 22+/-3℃ 실온, 30 - 70% 상대 습도, 12시간 인공 형광/12시간 암소. 이들은 오토클레이빙된 음식 및 잠자리(스니프, 독일 소에스트) 및 임의적으로 오토클레이빙된 지역 수돗물을 받았다.
암종증 모델:
연구는 각각 25마리의 암컷 BALB/c 누드 마우스를 함유하는 6개의 실험 그룹으로 이루어졌다. 0일에, 300㎕의 PBS 중의 2x106개의 LS174T 세포를 복강내 주사에 의해 모든 BALB/c 누드 마우스(1-6 그룹)의 복강에 투여하였다. 새로 제조된 세포 현탁액을 각각의 주입 횟수에 사용하였고, 여기서 1-6 그룹의 각각 4마리의 동물을 주입하였다. 그룹마다 25마리의 동물의 주입을 위해, 25마리의 동물(1-6 그룹)에 대한 새로 제조된 세포 현탁액에 의한 6 횟수의 주입이 필요하였다(1 그룹의 1개의 추가의 동물에 대한 세포가 마지막 횟수에 고려되었다). 세포 주입 후 10분 내지 15분 내에, 동물을 볼루벤(등록상표) 6%, 볼루벤(등록상표) 10%, 덱스트란 40 10% 및 아뎁트(등록상표)(3-6 그룹)로 복강내 한번 처리하였다. 모든 용액을 각각 마우스마다 500㎕의 용적 중에 제공된 바대로 투여하였다. 1 그룹의 동물은 처리되지 않았고, 2 그룹의 동물은 500㎕의 식염수 용액을 받았다(표 3 참조).
Figure pct00023
동물 체중을 격일(월요일, 수요일 및 금요일)로 확인하였다. 동물 거동을 매일 모니터링하였다.
연구의 과정 동안, 모든 연구 그룹 중 몇몇 동물을 스케줄 전에 윤리적인 이유(복수, 부전마비, 복벽의 팽윤)로 인해 희생시키고, 부검을 실행하였다. 연구 34일에, 연구를 윤리적인 이유로 인해 종결시키고, 모든 남은 동물을 희생시키고, 부검을 실행하였다. 부검 시, 모든 동물을 체중을 재고 자궁경부 전위에 의해 죽였다. 동물을 거시적으로 검사하고, 복막암 지수(PCI)를 계산함으로써 가시적인 종양의 정량화를 실행하였다.
이 목적을 위해, 복강의 모든 종양을 11개의 상이한 관심 영역을 통해 분류하고(상기 표 2 참조), 병변-크기 점수에 따라 표 2에 기재된 종양 직경을 이용하여 LS-0 내지 LS-4로 분류하였다. 이후, 각각의 병변-크기에 대한 상이한 관심 영역 내의 종양의 수를 합하고, 각각 LS-0, LS-1, LS-2, LS-3 및 LS-4에 대해 상응하는 인자 0, 1, 2, 3 또는 4를 곱하여, 병변-크기 특이적 PCI 값 PCILS0 내지 PCILS4를 얻었다. 마지막으로, 이 5개의 결과를 합하여 전체 복막암 지수(PCI전체)를 얻었다.
추가로, 각각의 그룹에 대해 장기-특이적 PCI 값을 계산하였다. 이 목적을 위해, 상기 기재된 바대로 각각의 동물에 대해 각각의 관심 영역에 대한 개별적인 PCI 값을 계산하여, 장기-특이적 PCI 값 PCIRI1 내지 PCIRI11을 얻었다. 마지막으로, 각각의 관심 영역에 대해, 그룹마다 모든 동물에 대한 PCIRI 값을 합하고, 평균 및 중앙 값을 결정하였다.
통계 평가:
기술적 데이터 분석(평균과 함께 SEM; 중앙)을 이용하여 동물 체중, 그룹마다의 PCI 전체 값 및 장기-특이적 PCI 값을 분석하였다. 또한, 모든 샘플 및 장기-특이적 (단일 값 및 중앙)에 대해 모든 단일 값이 또한 나타났다. 그래프패드 소프트웨어, 인크.(미국 샌 디에고)사제의 그래프패드 프리즘 5를 사용하여 모든 데이터 분석을 수행하였다.
결과:
하이드록시에틸 전분, 덱스트란 40 및 이코덱스트린은 대조군 그룹과 비교하여 복막암 지수의 명확한 감소를 발생시켰다(도 9 및 도 10). 이 효과는 간(도 11 및 도 12) 및 결장(도 13 및 도 14)에서 특히 관찰되었다. 모든 그룹에 대해 동물 체중 전개가 유사하므로, 물질 관련 독성이 검출되지 않았다.

Claims (32)

  1. 암을 앓는 대상체의 체강에 대한 투여에 의해 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 데 사용하기 위한 치료학적 활성 화합물로서의 다당류로서, 상기 다당류는 알파-글라이코사이드 결합을 통해 연결된 임의로 치환된 단당류 단위를 포함하되, 상기 다당류는 중성의 비하전된 다당류인, 다당류.
  2. 제1항에 있어서, 상기 다당류는 수술후 투여, 수술중 투여 및/또는 수술전 투여를 위한, 다당류.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 다당류는 글라이코사이드로 연결된 무수 글루코스 단위를 포함하고, 바람직하게는 알파-1,4-글라이코사이드로 연결된 무수 글루코스 단위 및 알파-1,6-글라이코사이드로 연결된 무수 글루코스 단위를 포함하며, 상기 무수 글루코스 단위는 임의로 치환된, 다당류.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다당류의 글라이코사이드 연결의 적어도 90%는 알파-1,4-글라이코사이드 연결 및/또는 알파-1,6-글라이코사이드 연결인, 다당류.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다당류는 적어도 하나의 하이드록시알킬기를 추가로 포함하는, 다당류.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다당류는 하이드록시알킬 전분, 바람직하게는 하이드록시에틸 전분인, 다당류.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 고형 종양을 형성하는, 다당류.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 난소암, 난소 암종, 위암, 폐암, 췌장암, 방광암, 간암, 결장직장암 또는 유방암인, 다당류.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다당류는 약학적으로 허용되는 용액, 바람직하게는 수용액에 포함된, 다당류.
  10. 제9항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 용액 중의 상기 다당류의 농도는 1%(w/v) 내지 25%(w/v), 바람직하게는 2%(w/v) 내지 15%(w/v), 더 바람직하게는 3%(w/v) 내지 12.5%(w/v), 가장 바람직하게는 4%(w/v) 내지 10%(w/v)인, 다당류.
  11. 제1항 또는 제10항에 있어서, 상기 대상체의 체강, 바람직하게는 복강에서의 전이 및/또는 재발은 예방되는, 다당류.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다당류는 5kDa 내지 1200kDa, 바람직하게는 13kDa 내지 800kDa의 평균 분자량을 갖는, 다당류.
  13. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 다당류는 0.1 내지 3의 범위의 몰 치환(molar substitution: MS) 값을 갖는, 다당류.
  14. 암을 앓는 대상체의 체강에 대한 투여에 의해 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 데 사용하기 위한 조성물, 바람직하게는 약제학적 조성물로서, 알파-글라이코사이드 결합을 통해 연결된 임의로 치환된 단당류 단위를 포함하는, 치료학적 활성 다당류를 포함하는, 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 조성물은 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 단독 성분으로서 다당류를 포함하는, 조성물.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 다당류 및 상기 다당류를 가용화시키는 약학적으로 허용되는 수단을 포함하는 제14항 또는 제15항에 따른 조성물을 포함하는 키트.
  17. 암을 앓는 대상체에서 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 알파-글라이코사이드 결합을 통해 연결된 임의로 치환된 단당류 단위를 포함하는 다당류를 포함하는 치료학적 유효량의 조성물을 전이 형성 및/또는 재발의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 앓는 대상체에서 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 다당류는 글라이코사이드로 연결된 무수 글루코스 단위를 포함하고, 바람직하게는 알파-1,4-글라이코사이드로 연결된 무수 글루코스 단위 및 알파-1,6-글라이코사이드로 연결된 무수 글루코스 단위를 포함하며, 상기 무수 글루코스 단위는 임의로 치환된, 암을 앓는 대상체에서 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 다당류는 적어도 하나의 하이드록시알킬기를 추가로 포함하는, 암을 앓는 대상체에서 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 방법.
  20. 제17항에 있어서, 상기 다당류는 하이드록시알킬 전분인, 암을 앓는 대상체에서 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 방법.
  21. 제17항에 있어서, 상기 다당류는 하이드록시에틸 전분인, 암을 앓는 대상체에서 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 방법.
  22. 제17항에 있어서, 상기 다당류는 상기 대상체의 체강에 투여되는, 암을 앓는 대상체에서 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 방법.
  23. 제17항에 있어서, 상기 다당류는 상기 대상체의 복강에 투여되는, 암을 앓는 대상체에서 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 방법.
  24. 제17항에 있어서, 상기 암은 고형 종양의 형태인, 암을 앓는 대상체에서 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 방법은 상기 조성물을 투여한 후 상기 고형 종양의 적어도 일부를 제거하는 단계를 추가로 포함하는, 암을 앓는 대상체에서 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 고형 종양 또는 이의 일부는 상기 조성물을 투여하기 전에 상기 대상체로부터 수술로 제거된, 암을 앓는 대상체에서 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 방법.
  27. 제17항에 있어서, 상기 조성물은 수술후, 수술중, 수술전 또는 이들의 조합으로 투여되는, 암을 앓는 대상체에서 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 방법.
  28. 제17항에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 용액의 형태로 투여되는, 암을 앓는 대상체에서 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 용액은 1%(w/v) 내지 25%(w/v)의 다당류 농도를 갖는, 암을 앓는 대상체에서 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 방법.
  30. 제28항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 용액은 2%(w/v) 내지 15%(w/v)의 다당류 농도를 갖는, 암을 앓는 대상체에서 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 방법.
  31. 제28항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 용액은 3%(w/v) 내지 12.5%(w/v)의 다당류 농도를 갖는, 암을 앓는 대상체에서 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 방법.
  32. 제28항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 용액은 4%(w/v) 내지 10%(w/v)의 다당류 농도를 갖는, 암을 앓는 대상체에서 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 방법.
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