KR101899276B1

KR101899276B1 - 종양 전이를 감소시키기 위한 변형된 글루코오스 중합체의 혼합물의 용도

Info

Publication number: KR101899276B1
Application number: KR1020177024432A
Authority: KR
Inventors: 베른트 준데르만; 라르스 발츠; 질케 바스너; 프랑크 녹켄; 크리슈토프 마이어
Original assignee: 프레제니우스 카비 도이치란트 게엠베하
Priority date: 2015-01-30
Filing date: 2016-02-01
Publication date: 2018-09-14
Also published as: KR20170105634A; CN115969875A; HK1247130A1; EP3250193A1; US20180021367A1; WO2016120490A1; EP3250193B1; AU2016211128A1; AU2016211128B2; CA2974865A1; EA201791713A1; BR112017014467A2; EA034858B1; CN107206016A; MX2017009733A; JP6347899B2; CL2017001941A1; CA2974865C; JP2018503655A

Abstract

본 발명은 이코덱스트린이 1 내지 7.5% (w/v) 의 농도로 존재하고 HAS 가 1 내지 15% (w/v) 의 농도로 존재하는, 이코덱스트린 및 히드록시알킬 전분 (HAS) 을 포함하는 용액, 특히 약학적으로 허용가능한 용액에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약제로서의 사용 및 암에 걸린 대상의 체강에 투여함으로써 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는데 있어서의 (예를 들어 예방 방법에서의) 사용을 위한 상술한 약학적으로 허용가능한 용액에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 암에 걸린 대상의 체강에 투여함으로써 전이 형성 및/또는 재발 예방에 사용하기 위한, 사전-계량된 양의 이코덱스트린 및 HAS, 및 이를 용해하는 약학적으로 허용가능한 수단을 포함하는 키트; 본 발명의 약학적으로 허용가능한 용액 및 이를 투여하기 위한 수단을 포함하는 장치; 뿐 아니라 1 내지 20% (w/v) 범위의 총 농도로 이코덱스트린 및 히드록시알킬 전분을 포함하는 약학적으로 허용가능한 용액에 관한 것이며, 여기서 히드록시알킬 전분에 관한 이코덱스트린의 중량비는 0.05:1 내지 5:1 의 범위이다.

Description

종양 전이를 감소시키기 위한 변형된 글루코오스 중합체의 혼합물의 용도 {USE OF A MIXTURE OF MODIFIED GLUCOSE POLYMERS FOR REDUCING TUMOR METASTASIS}

본 발명은 이코덱스트린이 1 내지 7.5% (w/v) 의 농도로 존재하고 HAS 가 1 내지 15% (w/v) 의 농도로 존재하는, 이코덱스트린 및 히드록시알킬 전분 (HAS) 을 포함하는 용액, 특히 약학적으로 허용가능한 용액에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약제로서의 사용 및 암에 걸린 대상의 체강에 투여함으로써 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는데 있어서의 사용을 위한 상술한 약학적으로 허용가능한 용액에 관한 것이다. 본 발명은 또한 사전-계량된 양의 이코덱스트린 및 HAS, 및 이를 용해하는 약학적으로 허용가능한 수단 (즉, 희석제) 을 포함하는 키트; 본 발명의 약학적으로 허용가능한 용액 및 이를 투여하기 위한 수단을 포함하는 장치; 및 1 내지 20% (w/v) 범위의 총 농도로 이코덱스트린 및 히드록시알킬 전분을 포함하는 약학적으로 허용가능한 용액에 관한 것이며, 여기서 히드록시알킬 전분에 관한 이코덱스트린의 중량비는 0.05:1 내지 5:1 의 범위이다. 본원에 기재된 다양한 용액, 키트 및 장치는 암에 걸린 대상의 체강에 투여함으로써 전이 형성 및/또는 재발 예방에 사용하기에 적합하다.

전분에서 유래한 다당류는 예를 들어 혈장 치환 뿐 아니라 임상적 혈액투석에서 부피 확장제로서 의약에서 사용되고 있다 (Sommermeyer et al., 1987, Krankenhauspharmazie, 8(8): 271-278; Weidler et al., 1991, Arzneimittelforschung/Drug Research, 41 : 494-498). 종종, 히드록시알킬화된 전분 (HAS), 특히 히드록시에틸화된 전분 (HES) 의 특정 형태가 이러한 목적을 위해 사용된다. 그러나 수년 간, 뒤이어지는 것들을 포함하는 다당류의 추가 잠재적 의료 용도가 설명되고 있다.

베타-(β)-글루칸은 특히 암 치료 (A. Weitberg, J Exp Clin Cancer Res, 2008, 27:40; WO 2007/084661) 및 마우스 육종 모델 (US 특허 번호 4,207,312) 에서 전반적 면역 자극제로서 경구 및 i.v. 적용에 있어서 연구되고 있다. β-글루칸이 예를 들어 암 세포에 대해 직접적인 세포독성 효과를 갖지 않지만 면역-자극 효과를 갖는다는 것이 발견되었다 (Chan et al., 2009, J Hematol Oncol, 2:25; WO 2004/030613).

알파-(α)-글루칸, 예컨대 아밀로오스는 그의 항신생물성 효과에 대해 알려져 있지 않다. 그러나, 히드록시알킬화된 전분이 정맥내 투여시 종양 성장 감소 효과를 갖는다는 것이 최근 발견되었다 (WO 2013/113747, WO 2013/113496).

DE 40 23 788 A1 은 내이 및 다양한 기타 조건의 고압 산소 치료요법을 위한 히드록시알킬 전분의 용도를 기재하고 있다. 유일한 예는 은행나무 추출물을 포함하는 HES 용액을, 고압 치료를 받고 있는 환자에게 투여하는 것을 기재하고 있다. 그러나, 이러한 치료의 치료 효과 조짐은 보이지 않는다.

약학적으로 활성인 화합물에 대한 담체로서 폴리글루칸을 포함하는 용액의 사용에 대한 여러 개시물이 또한 존재한다. US 특허 번호 6,207,654 는 모세관 내피 접합부로부터의 혈청 단백질 누출을 예방하기 위한 HES 의 용도를 교시하고 있으며 악성종양 예방을 목표로 바이러스 및 박테리아 감염을 치료하기 위한 HES 및 인터류킨-2 를 포함하는 용액의 용도를 제시하고 있다. Mohamed et al. 은 복강내 화학치료요법을 위한 담체로서 등장성 고분자량 용액의 이점을 기재 (EJSO, 2003, 29:261) 하고 검토 (Surg Oncol Clin N Am, 2003, 12:813) 하고 있다. 또한, 이코덱스트린은 마우스 모델에서 복강내 아데노바이러스 종양치료요법에서 사용된 담체 용액의 구성성분으로서 기재되어 있는데, 여기서 용액은 PBS 와 비교하여 전체 생존율을 개선시켰다 (Rocconi et al., Gynecologic Oncology, 2006, 103:985).

또한, 히드록시알킬화된 전분을 포함하는 폴리글루칸은 수술후 유착 형성을 감소시키는 것으로 제시되었으며, 예를 들어 Gist et al. (Journal of Investigative Surgery, 1996, 9:369-373), Van den Tol et al. (Surgery, 2005, 137(3):348), US 특허 번호 5,807,833 및 I.Bekes (Dissertation an der Medizinischen Fakultat der RWTH Aachen (2008): "Adhasions- und Nidationsprophylaxe nach i.p. Implantation von SCOV.ip-Zellen in SCID-Mause mittels Icodextrin, Hyaluronsaure und physiologischer NaCl-Losung") 을 참고한다. 후자의 문헌은 또한 복강에 도입된 병변에서의 종양 세포 착상 예방을 위한 이코덱스트린-용액의 용도를 조사하였다. 대조군 (NaCl-용액) 에 대한 유의미한 효과는 발견되지 않았다.

암은 특히 선진국에서 여전히 사망의 주요 원인 중 하나이다. 따라서, 암의 개선된 치료 및 예방은 많은 연구 프로젝트의 초점이다. 수년 간, 대부분의 경우 적어도 초기에 유효하며 많은 경우 외과적 수술 (surgical intervention) 을 포함하는 원발성 암을 치료하기 위한 방법이 고안되어왔다. 그러나 암의 종류에 따라, 암의 재성장 (재발) 및/또는 신체의 다른 부위로의 암 세포 확산 (전이) 의 위험성이 존재한다. 따라서, 5 년 생존율은 예를 들어 원위치 (in situ) 유방암에 대해 100% 에서 난소암에 대해 25% 로, 췌장암에 대해 6% 만큼 낮은 비율로 가변적이다. 따라서, 최근 많은 연구의 주요 초점은 원발성 암의 치료 또는 적어도 가시적 종양의 치료로부터 전이 및 재발의 예방 및 치료로 이동되고 있다. 이러한 주제는 체강, 특히 복강에 대해 힘든 것으로 나타나고; 복강에서의 암 성장은 이것이 특정 크기에 도달한 후에만 증상을 일으키며 따라서 종종 그의 제거 전 연장된 기간 동안 체내에 남아 있다. 그 결과, 전이를 초래하는 종양으로부터의 종양 세포 탈리 위험성이 이러한 종양에서 훨씬 증가한다. 이 효과는 이러한 암으로 진단된 환자의 잦은 최악의 진단에 기여한다.

암을 치료하기 위한 '외과적 수술' 은, 복막 중피종 환자에 대한 수술 절차인 복막절제술이다. 복강은 복강 내벽 막과 복부 내 기관을 둘러싸고 있는 막 사이의 공간이다. 수술의 목표는 복강 내벽 (lining) 의 암성 부분을 제거하는 것이다. 복막절제술 동안, 복부에서의 여러 부위으로부터 암성 성장을 되도록 많이 제거하는 것을 목표로 하는 세포감소 수술이 수행될 수 있다. 세포감소로도 알려져있는 이러한 절차는, 10 내지 12 시간 지속될 수 있는 복잡한 절차이다. 이는 창자, 담낭, 간, 췌장, 비장 및 위를 포함하는 근접 기관의 일부를 제거하는 것을 포함할 수 있다.

외과적 수술은 종양 제거를 목표로 하지만, 눈에 보이는 암성 세포에 제한된다. 따라서 이러한 수술 (예를 들어, 세포감소 수술) 은 육안으로 보이지 않는 암성 세포에 더 양호하게 침투하기 위해 다른 추가적인 치료를 동반할 수 있다.

예를 들어, 항신생물성 및/또는 세포독성 활성을 갖는 화학치료제의 투여로서 이해되는 화학요법은 때때로, 수술 동안 시작하고 90 분 내지 약 2 주 지속하여, 암 세포와의 직접 접촉을 위해 복강에 투여된다. 이러한 병용 치료에서, 화학요법은 세포감소에 의해 남겨진 임의의 암 세포를 사멸시키는 것을 목표로 한다. 온열 복강내 화학요법 (HIPEC) 은 복부의 내벽에 퍼져있는 다양한 위장암, 복막 중피종 및 난소암을 치료하기 위한 수술과 조합으로 사용될 수 있는 또 다른 기술이다.

세포감소 (감축 (debulking)) 수술 및 HIPEC 의 조합은 임의의 가시적인 종양 또는 암을 수술적으로 제거한 후, 가열 화학요법 약물을 환부에 전달하는 2-단계 방법이다. 제 2 상 동안, 환자를 가열 화학요법 약물로 대략 90 분 동안 전체 복강을 목욕시키는 일련의 카테터 및 펌핑 장치에 연결하여, 남아 있을 수 있는 임의의 암 세포를 치료한다.

이러한 방법의 약점은 장비를 취급하는 것이 큰 관리를 필요로 하며 보건 인원이 사용된 세포독성제와 접촉될 높은 위험성을 갖는다는 것이다. 또한, 복부를 목욕시키는데 사용되는 모든 장비는, 화학요법에서 사용된 세포독성제와 접촉되므로 독성 또는 유해 폐기물로서 처리되고 폐기되어야만 한다.

Pi et al. (Bull Hunan Med Univ, 1999, 24(6): 1) 은 마우스에서 종양 세포 착상을 예방하기 위한 45℃ 에서의 고열 복막 세척액의 사용을 시험하였다. 저자들은, 이것이 45℃ 에서의 저장수 (hypotonic water) 로, 그 이후 45℃ 에서의 염수, 그런 다음 또한 45℃ 에서의 덱스트란 40 함유 고장성 용액으로 마우스 복부를 수술후 세척하는 것이 유리할 수 있다고 결론내었다. 그러나, 45℃ 에서의 처리가 환자의 정상 조직 세포에 해로울 수 있으므로, 이러한 결과는 임상적 실행으로 옮겨질 수 없다.

발명의 개요

종양의 전이 및 재발을 예방하기 위한 조성물 및 방법, 특히, 고온으로 가열한 용액으로 헹구어 정상 조직을 손상시키는 위험성 또는 항신생물성 또는 세포독성 화학치료제를 동반하는 중증 부작용으로 환자를 압박하지 않고 투여될 수 있는 조성물 및 방법을 제공하는 것이 필요하다. 기술적 문제점은 청구범위에 의해 특징규명되며 하기 기재된 구현예에 의해 해결된다.

따라서, 본 발명은 이코덱스트린이 1 내지 7.5% (w/v) 의 농도로 존재하고 HAS 가 1 내지 15% (w/v) 의 농도로 존재하는, 이코덱스트린 및 히드록시알킬 전분 (HAS) 을 포함하는 용액에 관한 것이다. 바람직한 용액은 3 내지 5% (w/v) 이코덱스트린, 및 7.5 내지 12.5% (w/v) HES 를 포함한다. 본원에 언급된 범위는 포괄적이다. 예를 들어, 1 내지 7.5% (w/v) 의 이코덱스트린을 포함하는 용액은 1% 이코덱스트린, 7.5% 이코덱스트린, 또는 1 내지 7.5% (w/v) 의 임의의 범위 또는 양을 포함할 수 있다. 또한, 제공된 임의의 양은 용어 "약" 으로 지정될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 용액은 약 1 내지 약 7.5% (w/v) 의 이코덱스트린 및 약 1 내지 약 15% 의 HAS 를 포함할 수 있다.

예를 들어, 제한없이, 하기 바람직한 구현예는 본 발명의 범주 내에 있다.

구현예 1: 이코덱스트린 및 히드록시알킬 전분 (HAS) 을 포함하는 용액으로서, 여기서 이코덱스트린이 1 내지 7.5% (w/v) 의 농도로 존재하며 HAS 가 1 내지 15% (w/v) 의 농도로 존재하는 용액.

구현예 2: 구현예 1 의 용액을 포함하는 본 발명의 조성물로서, 여기서 HAS 가 히드록시에틸 전분 (HES) 인 조성물.

구현예 3: 구현예 1 또는 2 의 용액을 포함하는 본 발명의 조성물로서, 여기서 HAS, 바람직하게는 HES 의 몰 치환도 (MS) 값이 0.1 내지 3, 바람직하게는 0.2 내지 1.3, 보다 바람직하게는 0.3 내지 0.7 의 범위인 조성물.

구현예 4: 구현예 1 내지 3 중 어느 하나의 용액을 포함하는 본 발명의 조성물로서, 여기서 HAS, 바람직하게는 HES 의 평균 분자량 (Mw) 이 5 내지 700 kDa, 바람직하게는 10 내지 300 kDa, 보다 바람직하게는 70 내지 150 kDa 인 조성물.

구현예 5: 구현예 1 내지 4 중 어느 하나의 용액을 포함하는 본 발명의 조성물로서, 여기서 이코덱스트린의 평균 분자량 (Mw) 이 5 내지 30 kDa, 바람직하게는 10 내지 20 kDa, 보다 바람직하게는 13 내지 16 kDa 인 조성물.

구현예 6: 구현예 1 내지 5 중 어느 하나의 용액을 포함하는 본 발명의 조성물로서, 여기서 이코덱스트린이 2 내지 5% (w/v) 의 농도로 존재하며/하거나 HAS 가 5 내지 12.5% (w/v) 의 농도로 존재하는 조성물.

구현예 7: 구현예 1 내지 6 중 어느 하나의 용액을 포함하는 본 발명의 조성물로서, 여기서 이코덱스트린이 3 내지 5% (w/v) 의 농도로 존재하며/하거나 HAS 가 7.5 내지 12.5% (w/v) 의 농도로 존재하는 조성물.

구현예 8: 구현예 1 내지 7 중 어느 하나의 용액을 포함하는 본 발명의 조성물로서, 여기서 이코덱스트린이 4% ± 1% (w/v) 의 농도로 존재하며 HAS 가 10% ± 1% (w/v) 의 농도로 존재하는 조성물.

구현예 9: 구현예 1 내지 8 중 어느 하나의 용액을 포함하는 본 발명의 조성물로서, 여기서 이코덱스트린이 4% ± 0.5% (w/v) 의 농도로 존재하며 HAS 가 10% ± 0.5% (w/v) 의 농도로 존재하는 조성물.

구현예 10: 구현예 1 내지 9 중 어느 하나의 용액을 포함하는 본 발명의 조성물로서, 여기서 이코덱스트린 및 HAS 의 총 농도가 최대 20% (w/v), 바람직하게는 최대 15% 인 조성물.

구현예 11: 구현예 1 내지 10 중 어느 하나의 용액을 포함하는 본 발명의 조성물로서, 여기서 이코덱스트린 및 HAS 의 총 농도가 5 내지 20% (w/v), 바람직하게는 7 내지 15% (w/v) 인 조성물.

구현예 12: 구현예 1 내지 11 중 어느 하나의 용액을 포함하는 본 발명의 조성물로서, 여기서 용액이 염(들), 바람직하게는 NaCl 을 0.8% (w/v) 이상의 농도로 추가 포함하는 조성물.

구현예 13: 구현예 1 내지 12 중 어느 하나의 용액을 포함하는 본 발명의 조성물로서, 여기서 용액이 약학적으로 허용가능한 용액인 조성물.

구현예 14: 암의 전이 형성 또는 재발을 예방하기 위한 약제의 제조에서의, 또는 약제로서 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 약학적으로 허용가능한 용액 (예를 들어, 구현예 13 의 용액).

구현예 15: 암에 걸린 대상의 체강에 투여하여 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는데 사용하기 위한, 본원에서 기재된 바와 같은 약학적으로 허용가능한 용액 (예를 들어, 구현예 13 의 약학적으로 허용가능한 용액).

구현예 16: 본원에서 기재된 바와 같이 사용하기 위한, 예를 들어 구현예 15 에서의 약학적으로 허용가능한 용액으로서, 여기서 암이 난소암, 난소 암종, 위암, 폐암, 췌장암, 방광암, 간암, 결장직장암 또는 유방암인, 약학적으로 허용가능한 용액. 바람직하게는, 암은 결장암이다.

구현예 17: 본원에서 기재된 바와 같이 사용하기 위한, 예를 들어 구현예 15 또는 16 에서의 약학적으로 허용가능한 용액으로서, 여기서 대상의 체강, 바람직하게는 복강에서의 암의 전이 및/또는 재발이 예방되는, 약학적으로 허용가능한 용액.

구현예 18: 본원에서 기재된 바와 같이 사용하기 위한, 예를 들어 구현예 15 내지 17 중 어느 하나에서의 약학적으로 허용가능한 용액으로서, 여기서 용액이 수술후 투여, 수술중 투여 및/또는 수술전 투여용인 (또는 수술후, 수술중 또는 수술전에 치료 방법으로 투여됨), 약학적으로 허용가능한 용액.

구현예 19: 암 치료, 바람직하게는 암의 전이 형성 및/또는 재발 예방에서의, 본원에서 기재된 바와 같은 용액, 예를 들어 구현예 1 내지 13 의 용액의 용도.

구현예 20: 사전-계량된 양의 이코덱스트린 및 HAS (개별적으로 또는 함께 포장됨), 및 이를 용해하는 약학적으로 허용가능한 수단 (예를 들어 담체) 을 포함하는 키트, 또는 예를 들어 본원에서 기재된 바와 같은 이코덱스트린 및 HAS 를 포함하는 용액을 포함하는 키트.

구현예 21: 본원에서 기재된 바와 같은, 예를 들어 구현예 13 에 따른 약학적으로 허용가능한 용액, 및 이를 투여하기 위한 수단을 포함하는 장치.

구현예 22: 암에 걸린 대상에서 전이 형성을 예방하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한 이코덱스트린 및 HAS 의 용도.

구현예 23: 예를 들어 구현예 22 의 용도에 있어서, 본원에 기재된 바와 같은 이코덱스트린 및 HAS 의 용도로서, 여기서 약학 조성물이 약학적으로 허용가능한 용액, 바람직하게는 구현예 13 에 따른 약학적으로 허용가능한 용액인 용도.

구현예 24: 1 내지 7.5% (w/v) 의 농도의 이코덱스트린 및 1 내지 15 % (w/v) 의 농도의 히드록시알킬 전분 (HAS) 을 포함하는 약학적으로 허용가능한 용액을 대상의 체강에 투여하는 것을 포함하는, 암에 걸린 대상에서의 전이 형성 및/또는 재발을 예방하기 위한 방법. 용액은 대상에서의 전이 형성 및/또는 재발을 예방하기에 유효한 양으로 및 유효한 시간 동안 투여된다.

구현예 25: 구현예 24 의 방법으로서, 여기서 대상에서의 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 것이 대상의 체강에서의 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 것인 방법. 약학적으로 허용가능한 용액은 체강에 투여될 수 있고/있거나 그에서의 암의 전이 형성 및/또는 재발을 예방할 수 있다.

구현예 26: 이코덱스트린 및 히드록시알킬 전분을 1 내지 20% (w/v) 범위의 총 농도로 포함하는 약학적으로 허용가능한 용액으로서, 여기서 히드록시알킬 전분에 관한 이코덱스트린의 중량비가 0.05:1 내지 5:1 범위인, 약학적으로 허용가능한 용액. 용액은 암에 걸린 대상의 체강에 투여하여 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는데 사용될 수 있다.

구현예 27: 본원에서 기재된 바와 같은 약학적으로 허용가능한 용액, 예를 들어 구현예 26 의 용액으로서, 여기서 이코덱스트린 및 히드록시알킬 전분의 총 농도가 2 내지 18% (w/v) 범위, 바람직하게는 5 내지 16% (w/v) 범위, 보다 바람직하게는 7.5 내지 15% (w/v) 범위인, 약학적으로 허용가능한 용액.

구현예 28: 예를 들어 구현예 26 또는 27 의 사용을 위한 약학적으로 허용가능한 용액으로서, 여기서 히드록시알킬 전분에 관한 이코덱스트린의 중량비가 0.1:1 내지 4:1 범위, 바람직하게는 0.2:1 내지 3:1 범위, 보다 바람직하게는 0.3:1 내지 2:1 범위인, 약학적으로 허용가능한 용액.

구현예 29: 구현예 26 내지 28 중 어느 하나의 사용을 위한 약학적으로 허용가능한 용액으로서, 여기서 이코덱스트린 및 히드록시알킬 전분의 총 농도가 14% ± 1% (w/v) 범위이고 히드록시알킬 전분에 관한 이코덱스트린의 중량비가 0.3:1 내지 0.5:1 범위인, 약학적으로 허용가능한 용액.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "갖는다", "구성된다" 또는 "포함한다" 또는 이의 임의의 자의적인 문법적 변형물은 비-배타적인 방식으로 사용된다. 따라서 이들 용어는, 이들 용어에 의해 도입된 특성 외에 기재된 개체에 추가 특성이 존재하지 않는 상황 뿐 아니라 하나 이상의 추가 특성이 존재하는 상황을 지칭할 수 있다. 예로서, "A 가 B 를 갖는다", "A 가 B 로 구성된다" 및 "A 가 B 를 포함한다" 는 표현은 B 외에 다른 요소가 A 에 존재하지 않는 상황 (즉, A 가 단독으로 및 배타적으로 B 로 이루어지는 상황) 뿐 아니라 B 외에 요소 C, 요소 C 및 D 또는 추가 요소와 같은 하나 이상의 추가 요소가 개체 A 에 존재하는 상황을 지칭할 수 있다.

또한, 하기에서 사용되는 바와 같이, 용어 "바람직하게는", "보다 바람직하게는", "가장 바람직하게는", "특히", "보다 특히, "구체적으로", "보다 구체적으로" 또는 유사 용어가 대안적 가능성을 제한함이 없이 선택적 특징과 함께 사용된다. 따라서, 이들 용어에 의해 도입된 특성은 선택적인 특성이며 청구범위의 범주를 어떠한 식으로도 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 숙련자가 인지할 바와 같이, 본 발명은 대안적인 특성을 사용하여 수행될 수 있다. 유사하게, "본 발명의 한 구현예에서" 또는 유사한 표현에 의해 도입된 특성은, 본 발명의 대안적 구현예에 관한 어떠한 제한도 없이, 본 발명의 범주에 관한 어떠한 제한도 없이, 그리고 이러한 방식으로 도입된 특성과 본 발명의 다른 선택적 또는 비-선택적 특성을 조합하는 가능성에 관한 어떠한 제한도 없이, 선택적인 특성인 것으로 의도된다.

또한, 하기에서 사용되는 바와 같이, 매개변수의 값과 관련된 용어 "약" 은 값의 ±10%, 바람직하게는 ±5%, 보다 바람직하게는 ±2%, 가장 바람직하게는 ±1% 범위를 포함하는 값에 관한 것이다. 따라서, 예를 들어 표현 "약 4 g" 은 바람직하게는 "4 g ± 10%", 즉 3.6 g 내지 4.4 g 의 값에 상응한다. 명확하게 하기 위해, 값 및 값으로부터의 변화 지표는 동일한 단위를 가지며; 변화는 단위로 명명되고, 이는 % 기호가 단위인 경우에 적용된다. 따라서, 4% ± 1% 의 표현은 3 내지 5% 의 값에 상응한다. 용어 "본질적으로 B 로 이루어지는 A" 는 A 가 B 의 적어도 90%, 바람직하게는 95%, 보다 바람직하게는 98%, 가장 바람직하게는 99% 정도로 이루어진다는 것에 관한 것이다. "A 가 본질적으로 B 로 이루어지는" 경우, A 는 B, 및 A 의 기본적이고 신규한 특징에 물질적으로 영향을 주지 않는 임의의 다른 물질 또는 단계로 이루어진다.

도 1 은 실시예 1 에서 관찰된 바와 같은 LS174T 종양 세포로 접종한 마우스의 경시적 중량을 나타내는 선 그래프이다. Y-축의 값은 절대적 동물 중량 (g) ± 평균의 표준 오차 (SEM) 를 나타내고; X-축의 값은 접종 후 일수에서의 시간을 나타낸다. 처리를 하기 기호에 의해 표시한다: "▲" (흑색 삼각형) 은 대조군으로서 0.9% 등장액 (NaCl) 으로 처리한 동물을 나타내고; "△" (백색 삼각형) 은 이코덱스트린 용액 (4%) (이코덱스트린 (4%)) 으로 처리한 동물을 나타내고; "●" (흑색 원형) 은 VOLUVEN® 혈액량 대체물 (10%; HES 130/0.4 (10%)) 로 처리한 동물을 나타낸다. "○" (백색 원형) 은 이코덱스트린 용액 (4%) 및 VOLUVEN® 혈액량 대체물 (10%) 의 1:1 (v/v) 혼합물로 처리하여, 그 결과 최종 이코덱스트린 농도 2% 및 최종 HES 130/0.4 농도 5% (이코덱스트린 (2%) + HES 130/0.4 (5%)) 가 되는 동물을 나타내고; "■" (흑색 정사각형) 은 이코덱스트린 용액 (4%) 및 VOLUVEN® 혈액량 대체물 (10%) 의 4:1 (v/v) 혼합물로 처리하여, 그 결과 최종 이코덱스트린 농도 3.2% 및 최종 HES 130/0.4 농도 2% (이코덱스트린 (3.2%) + HES 130/0.4 (2%)) 가 되는 동물을 나타내고; "□" (백색 정사각형) 은 이코덱스트린 용액 (4%) 중 10% (w/v) 의 최종 농도로 용해된 HES 130/0.4 (이코덱스트린 (4%) + HES 130/0.4 (10%)) 로 처리한 동물을 나타낸다.
도 2 는 실시예 1 에서 관찰된 바와 같은 LS174T 종양 세포로 접종한 마우스의 복막 암 지수 (PCI; 모든 동물의 평균 ± SEM) 의 발달을 나타내는 막대 그래프이다. 각각의 처리를 하기와 같이 표시한다: 흑색 막대는 대조군으로서 0.9% 등장액 (NaCl) 으로의 처리를 나타내고; 백색 막대는 이코덱스트린 (4%) 용액, (이코덱스트린 (4%)) 으로의 처리를 나타내고; 수직 줄무늬 막대는 VOLUVEN® 혈액량 대체물 (10%) (HES 130/0.4 (10%)) 로의 처리를 나타내고; 대각선 줄무늬 막대는 이코덱스트린 용액 (4%) 및 VOLUVEN® 혈액량 대체물 (10%) 의 1:1 (v/v) 혼합물로 처리하여, 그 결과 최종 이코덱스트린 농도 2% 및 최종 HES 130/0.4 농도 5% (이코덱스트린 (2%) + HES 130/0.4 (5%)) 가 되는 처리를 나타내고; 수평 줄무늬 막대는 이코덱스트린 용액 (4%) 및 VOLUVEN® 혈액량 대체물 (10%) 의 4:1 (v/v) 혼합물로 처리하여, 그 결과 최종 이코덱스트린 농도 3.2% 및 최종 HES 130/0.4 농도 2% (이코덱스트린 (3.2%) + HES 130/0.4 (2%)) 가 되는 처리를 나타내고; 점을 찍은 막대는 이코덱스트린 용액 (4%) 중 10% (w/v) 의 최종 농도로 용해된 HES 130/0.4 (이코덱스트린 (4%) + HES 130/0.4 (10%)) 로의 처리를 나타낸다.
도 3 은 실시예 1 에서 관찰된 바와 같은 LS174T 종양 세포로 접종한 마우스의 복막 암 지수 (PCI; 모든 동물의 단일 값; 흑색 선: 중앙값) 의 경시적 발달을 나타내는 플롯이다. 처리를 하기 기호에 의해 표시한다: "▲" (흑색 삼각형) 은 0.9% 등장액 (NaCl) 의 마우스에 대한 투여 (대조군) 를 나타내고; "△" (백색 삼각형) 은 이코덱스트린 용액 (4%) 의 마우스에 대한 투여 (이코덱스트린 (4%)) 를 나타내고; "●" (흑색 원형) 은 VOLUVEN® 혈액량 대체물 (10%) 의 마우스에 대한 투여 (HES 130/0.4 (10%)) 를 나타내고; "○" (백색 원형) 은 이코덱스트린 용액 (4%) 및 VOLUVEN® 혈액량 대체물 (10%) 의 1:1 (v/v) 혼합물을 마우스에 투여하여, 그 결과 최종 이코덱스트린 농도 2% 및 최종 HES 130/0.4 농도 5% 가 되는 투여 (이코덱스트린 (2%) + HES 130/0.4 (5%)) 를 나타내고; "■" (흑색 정사각형) 은 이코덱스트린 용액 (4%) 및 VOLUVEN® 혈액량 대체물 (10%) 의 4:1 (v/v) 혼합물을 마우스에 투여하여, 그 결과 최종 이코덱스트린 농도 3.2% 및 최종 HES 130/0.4 농도 2% 가 되는 투여 (이코덱스트린 (3.2%) + HES 130/0.4 (2%)) 를 나타내고; "□" (백색 정사각형) 은 이코덱스트린 용액 (4%) 중 10% (w/v) 의 최종 농도로 용해된 HES 130/0.4 의 마우스에 대한 투여 (이코덱스트린 (4%) + HES 130/0.4 (10%)) 를 나타낸다.
도 4 는 실시예 1 에서 관찰된 바와 같은 장간막에 대한 복막 암 지수 (PCI; 모든 동물의 평균 ± SEM) 의 발달을 나타내는 막대 그래프이다. 각각의 처리를 하기와 같이 표시한다: 흑색 막대는 0.9% 등장액 (NaCl; 대조군) 으로의 처리를 나타내고; 백색 막대는 이코덱스트린 (4%) 용액 (이코덱스트린 (4%)) 으로의 처리를 나타내고; 수직 줄무늬 막대는 VOLUVEN® 혈액량 대체물 (10%), (HES 130/0.4 (10%)) 로의 처리를 나타내고; 대각선 줄무늬 막대는 이코덱스트린 용액 (4%) 및 VOLUVEN® 혈액량 대체물 (10%) 의 1:1 (v/v) 혼합물로 처리하여, 그 결과 최종 이코덱스트린 농도 2% 이코덱스트린 및 최종 HES 130/0.4 농도 5% (이코덱스트린 (2%) + HES 130/0.4 (5%)) 가 되는 처리를 나타내고; 수평 줄무늬 막대는 이코덱스트린 용액 (4%) 및 VOLUVEN® 혈액량 대체물 (10%) 의 4:1 (v/v) 혼합물로 처리하여, 그 결과 최종 이코덱스트린 농도 3.2% 및 최종 HES 130/0.4 농도 2% (이코덱스트린 (3.2%) + HES 130/0.4 (2%)) 가 되는 처리를 나타내고; 점을 찍은 막대는 이코덱스트린 용액 (4%) 중 10% (w/v) 의 최종 농도로 용해된 HES 130/0.4 (이코덱스트린 (4%) + HES 130/0.4 (10%)) 로의 처리를 나타낸다.
도 5 는 실시예 1 에서 관찰된 바와 같은 장간막에 대한 복막 암 지수 (PCI; 모든 동물의 단일 값; 흑색 선: 중앙값) 의 발달을 나타내는 플롯이다. 처리를 하기 기호에 의해 표시한다: "▲" (흑색 삼각형) 은 0.9% 등장액 (NaCl) 의 마우스에 대한 투여 (대조군) 를 나타내고; "△" (백색 삼각형) 은 이코덱스트린 용액 (4%) 의 마우스에 대한 투여 (이코덱스트린 (4%)) 를 나타내고; "●" (흑색 원형) 은 VOLUVEN® 혈액량 대체물 (10%) 의 마우스에 대한 투여 (HES 130/0.4 (10%)) 를 나타내고; "○" (백색 원형) 은 이코덱스트린 용액 (4%) 및 VOLUVEN® 혈액량 대체물 (10%) 의 1:1 (v/v) 혼합물을 마우스에 투여하여, 그 결과 최종 이코덱스트린 농도 2% 및 최종 HES 130/0.4 농도 5% 가 되는 투여 (이코덱스트린 (2%) + HES 130/0.4 (5%)) 를 나타내고; "■" (충전된 정사각형) 은 이코덱스트린 용액 (4%) 및 VOLUVEN® 혈액량 대체물 (10%) 의 4:1 (v/v) 혼합물을 마우스에 투여하여, 그 결과 최종 이코덱스트린 농도 3.2% 및 최종 HES 130/0.4 농도 2% 가 되는 투여 (이코덱스트린 (3.2%) + HES 130/0.4 (2%)) 를 나타내고; "□" (백색 정사각형) 은 이코덱스트린 용액 (4%) 중 10% (w/v) 의 최종 농도로 용해된 HES 130/0.4 의 마우스에 대한 투여 (이코덱스트린 (4%) + HES 130/0.4 (10%)) 를 나타낸다.
도 6 은 실시예 1 에서 관찰된 바와 같은 결장에 대한 복막 암 지수 (PCI; 모든 동물의 평균 ± SEM) 의 발달을 나타내는 막대 그래프이다. 각각의 처리를 하기 기호에 의해 표시한다: 흑색 막대는 0.9% 등장액 (NaCl; 대조군) 으로의 처리를 나타내고; 백색 막대는 이코덱스트린 (4%) 용액 (이코덱스트린 (4%)) 으로의 처리를 나타내고; 수직 줄무늬 막대는 VOLUVEN® 혈액량 대체물 (10%; HES 130/0.4 (10%)) 로의 처리를 나타내고; 대각선 줄무늬 막대는 이코덱스트린 용액 (4%) 및 VOLUVEN® 혈액량 대체물 (10%) 의 1:1 (v/v) 혼합물로 처리하여, 그 결과 최종 이코덱스트린 농도 2% 및 최종 HES 130/0.4 농도 5% (이코덱스트린 (2%) + HES 130/0.4 (5%)) 가 되는 처리를 나타내고; 수평 줄무늬 막대는 이코덱스트린 용액 (4%) 및 VOLUVEN® 혈액량 대체물 (10%) 의 4:1 (v/v) 혼합물로 처리하여, 그 결과 최종 이코덱스트린 농도 3.2% 및 최종 HES 130/0.4 농도 2% (이코덱스트린 (3.2%) + HES 130/0.4 (2%)) 가 되는 처리를 나타내고; 점을 찍은 막대는 이코덱스트린 용액 (4%) 중 10% (w/v) 의 최종 농도로 용해된 HES 130/0.4 (이코덱스트린 (4%) + HES 130/0.4 (10%)) 로의 처리를 나타낸다.
도 7 은 실시예 1 에서 관찰된 바와 같은 결장에 대한 복막 암 지수 (PCI; 모든 동물의 평균 ± SEM) 의 발달을 나타내는 플롯이다. 처리를 하기 기호에 의해 표시한다: "▲" (충전된 삼각형) 은 0.9% 등장액 (NaCl; 대조군) 을 투여한 마우스를 나타내고; "△" (백색 삼각형) 은 이코덱스트린 용액 (4%; 이코덱스트린 (4%)) 을 투여한 마우스를 나타낸다. "●" (흑색 원형) 은 VOLUVEN® 혈액량 대체물 (10%; HES 130/0.4 (10%)) 을 투여한 마우스를 나타낸다. "○" (백색 원형) 은 이코덱스트린 용액 (4%) 및 VOLUVEN® 혈액량 대체물 (10%) 의 1:1 (v/v) 혼합물을 투여하여, 그 결과 최종 이코덱스트린 농도 2% 및 최종 HES 130/0.4 농도 5% (이코덱스트린 (2%) + HES 130/0.4 (5%)) 가 되는 마우스를 나타낸다. "■" (흑색 정사각형) 은 이코덱스트린 용액 (4%) 및 VOLUVEN® 혈액량 대체물 (10%) 의 4:1 (v/v) 혼합물을 투여하여, 그 결과 최종 이코덱스트린 농도 3.2% 및 최종 HES 130/0.4 농도 2% (이코덱스트린 (3.2%) + HES 130/0.4 (2%)) 가 되는 마우스를 나타낸다. "□" (백색 정사각형) 은 이코덱스트린 용액 (4%) 중 10% (w/v) 의 최종 농도로 용해된 HES 130/0.4 (이코덱스트린 (4%) + HES 130/0.4 (10%)) 로 처리한 마우스를 나타낸다.
도 8 은 실시예 2 에서 관찰된 바와 같은 LS174T 종양 세포로 마우스를 접종한 후의 동물 중량의 경시적 발달을 나타내는 선 그래프이다. Y-축의 값은 절대적 동물 중량 (g) ± 평균의 표준 오차 (SEM) 를 나타내고, X-축의 값은 접종 후 일수에서의 시간을 나타낸다. 처리를 하기 기호에 의해 표시한다: "▲" (흑색 삼각형) 은 0.9% 등장액 (NaCl) 용액 (대조군) 을 투여한 마우스를 나타내고; "△" (백색 삼각형) 은 VOLUVEN® 혈액량 대체물 (10%; HES 130/0.4 (10%) 을 투여한 마우스를 나타내고; "●" (흑색 원형) 은 이코덱스트린 용액 (4%; 이코덱스트린 (4%)) 으로 처리한 마우스를 나타내고; "○" (백색 원형) 은 이코덱스트린 용액 (7.5%; 이코덱스트린 (7.5%)) 으로 처리한 마우스를 나타내고; "■" (흑색 정사각형) 은 이코덱스트린 용액 (7.5%) 에 용해한 HES 130/0.4 (10% 최종 농도 w/v) (이코덱스트린 (7.5%) + HES 130/0.4 (10%)) 로 처리한 마우스를 나타내고; "□" (백색 정사각형) 은 35% 고체 (w/v) 의 최종 농도를 위해 염수에 용해된 이코덱스트린 (15% 최종 농도 w/v) 및 HES 130/0.4 (20% 최종 농도 w/v) (이코덱스트린 (15%) + HES 130/0.4 (20%)) 으로 처리한 마우스를 나타낸다.
도 9 는 실시예 2 에서 관찰된 바와 같은 LS174T 종양 세포로 접종한 마우스의 복막 암 지수 (PCI; 모든 동물의 평균 ± SEM) 의 발달을 나타내는 막대 그래프이다. 각각의 처리를 하기와 같이 표시한다: 흑색 막대는 0.9% 등장액 (NaCl; 대조군) 으로 처리한 마우스를 나타내고; 수직 줄무늬 막대는 VOLUVEN® 혈액량 대체물 (10%; HES 130/0.4 (10%)) 로 처리한 마우스를 나타내고; 백색 막대는 이코덱스트린 용액 (4%; 이코덱스트린 (4%)) 으로 처리한 마우스를 나타내고; 대각선 줄무늬 막대는 이코덱스트린 용액 (7.5%; 이코덱스트린 (7.5%)) 으로 처리한 마우스를 나타내고; 수평 줄무늬 막대는 이코덱스트린 용액 (7.5%) 에 용해한 HES 130/0.4 (10% 최종 농도 w/v) (이코덱스트린 (7.5%) + HES 130/0.4 (10%)) 로 처리한 마우스를 나타내고; 점을 찍은 막대는 35% 고체 (w/v) 의 최종 농도를 위해 염수에 용해된 이코덱스트린 (15% 최종 농도 w/v) 및 HES 130/0.4 (20% 최종 농도 w/v) (이코덱스트린 (15%) + HES 130/0.4 (20%)) 로 처리한 마우스를 나타낸다.
도 10 은 실시예 2 에서 관찰된 바와 같은 LS174T 종양 세포로 접종한 마우스의 복막 암 지수 (PCI; 모든 동물의 단일 값; 흑색 선: 중앙값) 의 발달을 나타내는 플롯이다. 처리를 하기 기호에 의해 표시한다: "▲" (흑색 삼각형) 은 0.9% 등장액 (NaCl; 대조군) 으로 처리한 마우스를 나타내고; "△" (백색 삼각형) 은 VOLUVEN® 혈액량 대체물 (10%; HES 130/0.4 (10%)) 로 처리한 마우스를 나타내고; "●" (흑색 원형) 은 이코덱스트린 용액 (4%; 이코덱스트린 (4%)) 으로 처리한 마우스를 나타내고; "○" (백색 원형) 은 이코덱스트린 용액 (7.5%; 이코덱스트린 (7.5%)) 으로 처리한 마우스를 나타내고; "■" (충전된 정사각형) 은 이코덱스트린 용액 (7.5%) 에 용해한 HES 130/0.4 (10% 최종 농도 w/v) (이코덱스트린 (7.5%) + HES 130/0.4 (10%)) 로 처리한 마우스를 나타내고; "□" (백색 정사각형) 은 35% 고체 (w/v) 의 최종 농도를 위해 염수에 용해된 이코덱스트린 (15% 최종 농도 w/v) 및 HES 130/0.4 (20% 최종 농도 w/v) (이코덱스트린 (15%) + HES 130/0.4 (20%)) 로 처리한 마우스를 나타낸다.
도 11 은 실시예 1 및 2 에서 관찰된 바와 같은 LS174T 종양 세포로 접종한 마우스의 복막 암 지수 (PCI; 모든 동물의 단일 값; 모든 기관에 대함, 흑색 선: 중앙값) 를 비교하는 막대 그래프이다. PCI 값은 100% 로 설정되는 각각의 대조군에 대해 정규화된다. 처음 6 개 기둥은 실시예 1 로부터의 데이터를 기반으로 하는 한편, 마지막 3 개 기둥에서 나타낸 데이터는 실시예 2 로부터 유래한다. 처리를 퍼센트 (w/v %) 로의 이코덱스트린 및/또는 HES 130/0.4 의 농도에 의해 표시한다.
도 12 는 LS174T 종양 세포로 접종한 마우스의 복막 암 지수 (PCI; 모든 동물의 단일 값; 흑색 선: 중앙값) 를 비교하는 막대 그래프이다. PCI 값은 100% 로 설정되는 각각의 대조군에 대해 정규화된다. 처음 6 개 기둥은 실시예 1 로부터의 데이터를 기반으로 하는 한편, 마지막 기둥은 특허 출원 번호 PCT/EP2014/065990 에서의 실시예 2 에서 개시된 실험으로부터의 데이터를 나타낸다. 처리를 w/v % 로의 이코덱스트린 및/또는 HES 130/0.4 또는 덱스트란 40 의 농도에 의해 표시한다.

발명의 상세한 설명

당업자에 의해 이해될 바와 같이, 무수글루코오스 단당류 단위로 이루어지거나 본질적으로 이루어지는 다당류, 특히 생물학적 다당류 (생체고분자) 를 "글루칸" 으로 지칭한다. 따라서 예를 들어, 알파-l,6-글리코시드 결합을 통해 연결된 무수글루코오스 단위로 이루어지거나 본질적으로 이루어지는 다당류를 알파-(l,6)-글루칸으로 지칭한다. 필요한 부분만 약간 수정하여, 알파-l,6-글리코시드 결합에 의해 형성된 분지점을 갖는 알파-1,4-글리코시드 연결된 분자의 골격을 형성하는 무수글루코오스 단위로 이루어지거나 본질적으로 이루어지는 다당류를 알파-(l,4/l,6)-글루칸으로 지칭할 것이다. 다당류에서의 무수글루코오스 단위가 종종 간단히 "글루코오스 단위" 또는 "글루코오스 분자" 로 지칭된다는 것이 당업자에 의해 또한 이해된다.

다당류를 분석하는, 그리고 특히, 알파-글리코시드 결합의 존재를 검출하고 이의 양을 측정하는 방법이 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 바람직하게는, 방법은 표준 프로토콜에 따라 IR 및 NMR 분석, 예컨대 1D 및/또는 2D NMR 분광법, 특히 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, TOCSY, COSY, NOESY 등에 의해 수행된다. 다당류의 분자량을 측정하는 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 본 발명의 다당류의 Mw 및 Mn 은 일반적으로 하기 방법에 따라 측정된다: 본 발명의 맥락에서 사용된 바와 같은 "평균 분자량" 은 MALLS-GPC (다각도 레이저 광 산란-겔 투과 크로마토그래피) 에 따라 측정된 바와 같은 중량에 관한 것이다. 측정을 위해, 직렬로 연결된 2 개의 Tosoh BioSep GMPWXL 컬럼 (13 ㎛ 입자 크기, 직경 7.8 mm, 길이 30 cm, Art.no. 08025) 을 고정상으로서 사용한다. 이동상을 하기와 같이 제조한다: 부피측정 플라스크에서 3.74 g Na-아세테이트*3H₂O, 0.344 g NaN₃ 을 800 ㎖ Milli-Q 수에 용해하고, 6.9 ㎖ 아세트산 무수물을 첨가하고, 플라스크를 1 ℓ 까지 채웠다. 대략 10 mg 의 다당류를 1 ㎖ 의 이동상에 용해하고, 입자를 주사기 필터 (0.22 mm, mStarII, CoStar Cambridge, MA) 로 여과하였다. 0.5 ㎖/분의 유량으로 측정을 실행한다. 검출기로서 일련으로 연결된 다각도 레이저 광 산란 검출기 및 굴절계 (일정한 온도에서 유지) 를 사용한다. Astra 소프트웨어 (Vers. 5.3.4.14, Wyatt Technology Cooperation) 를 사용함으로써, 0.147 의 dn/dc 를 사용하여 샘플의 평균 Mw 및 평균 Mn 을 측정한다. 하기 문헌: W.M. Kulicke, U. Kaiser, D. Schwengers, R. Lemmes, Starch, 1991, 43(10): 392-396 에 따라, 그리고 WO 2012/004007 Al, 실시예 1.9 에서 기재된 바와 같이, λ=690 nm (용매 NaOAc / H₂O / 0.02% NaN₃, T=20℃) 에서 값을 측정한다. 그러나, 본 명세서에서 관련된 HAS 및 HES 의 Mw 및 Mn 값은 Sommermeyer et al. (Krankenhauspharmazie, 1987, 8:271-278) 의 방법 또는 유럽 약전 7.0, 01/2011 : 1785, p.984 에 따라 측정된 값이다.

바람직하게는, 본 발명의 다당류, 즉 이코덱스트린 및 히드록시알킬화된 전분은 살아있는 유기체에 의해, 보다 바람직하게는 식물계로부터의 유기체에 의해, 특히 관다발 식물 (유관속식물) 에 의해 생성되거나 생성가능한 다당류의 유도체이다. 따라서, 다당류는 그 자체로 예를 들어 골격 또는 측쇄에 소량의 불순물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 다당류의 소량 불순물은 다당류의 총 질량의 10% 미만, 보다 바람직하게는 다당류의 총 질량의 5% 미만, 더욱 보다 바람직하게는 다당류의 총 질량의 4% 미만, 더욱 보다 바람직하게는 3% 미만, 더욱 보다 바람직하게는 2% 미만, 더욱 보다 바람직하게는 1% 미만, 더욱 보다 바람직하게는 0.5% 미만, 가장 바람직하게는 0.1% 미만을 구성한다.

용어 "이코덱스트린" 은 원칙적으로 당업자에게 공지되어 있으며, 분지점으로서 알파-1,6-연결과 함께 알파-1,4-글리코시드 연결된 무수글루코오스 단위의 골격을 통상 포함하는 글루칸에 관한 것이다. 이코덱스트린은 말토덱스트린에서 유래한 콜로이드 삼투성 작용제이다. 말토덱스트린은 임의의 전분에서 효소적으로 유래할 수 있다. 이코덱스트린은 복막 투석용으로 또는 부인과 복강경 수술 이후에 수술후 유착 (조직과 기관 사이에 형성되는 섬유성 밴드) 감소를 위해 상이한 농도로 수용액으로서 시판된다. 바람직한 이코덱스트린은 Mw 가 5 내지 30 kDa, 보다 바람직하게는 10 내지 20 kDa, 가장 바람직하게는 13 내지 16 kDa 이다. 바람직한 이코덱스트린은 Mn 이 3 내지 10 kDa, 보다 바람직하게는 4 내지 7.5 kDa, 가장 바람직하게는 5 내지 6 kDa 이다. 따라서, 바람직한 구현예에서 이코덱스트린은 Mw 가 13 내지 16 kDa 이고 Mn 이 5 내지 6 kDa 이다.

전분은 글리코시드 결합을 통해 커플링되는 알파-D 글루코오스 단위로 본질적으로 이루어지는 식 (C₆H₁₀O₅)_n 에 따른 널리 공지된 다당류이다. 통상, 전분은 아밀로오스 및 아밀로펙틴으로 본질적으로 이루어진다. 아밀로오스는 선형 사슬로 이루어지며, 여기서 글루코오스 단위는 알파-1,4-글리코시드 결합을 통해 연결된다. 아밀로펙틴은 알파-1,4-글리코시드 결합 및 알파-1,6-글리코시드 결합을 갖는 매우 분지형의 구조이다. 그로부터 히드록시알킬 전분을 제조할 수 있는 생전분은 곡물 전분, 콩과 식물 전분 및 감자 전분을 비제한적으로 포함한다. 곡물 전분은 비제한적으로, 쌀 전분, 밀 전분 예컨대 외알밀 전분, 스펠트 (spelt) 전분, 연질 소맥 전분, 에머밀 (emmer) 전분, 듀럼 (durum) 밀 전분, 또는 카무트 (kamut) 전분, 옥수수 전분, 호밀 전분, 귀리 전분, 보리 전분, 라이밀 전분, 스펠트 전분, 및 미에 (millet) 전분 예컨대 수수 전분 또는 테프 (teff) 전분을 포함한다. 다른 공급원은 완두콩, 마니옥 (manioc), 고구마 및 바나나일 수 있다. 그로부터 히드록시알킬 전분을 제조하는 바람직한 생전분은 아밀로오스에 관하여 높은 함량의 아밀로펙틴을 갖는다. 이들 전분의 아밀로펙틴 함량은 예를 들어, 70 중량% 이상, 바람직하게는 75 중량% 이상, 보다 바람직하게는 80 중량% 이상, 더욱 보다 바람직하게는 85 중량% 이상, 더욱 보다 바람직하게는 90 중량% 이상, 예컨대 최대 95 중량%, 최대 96 중량%, 최대 97 중량%, 최대 98 중량%, 최대 99 중량%, 또는 최대 100 중량% 이다. 특히 높은 아밀로펙틴 함량을 갖는 생전분은 예를 들어, 전통적으로 재배 (예를 들어 자연 품종 Eliane) 또는 유전자 변형 아밀로펙틴 감자 품종인 본질적으로 아밀로오스-불포함의 감자로부터 바람직하게 추출되는 왁스성 감자 전분과 같은 적합한 감자 전분, 및 왁스성 옥수수 또는 왁스성 쌀과 같은 곡류의 왁스성 품종의 전분이다.

히드록시알킬 전분 (HAS) 은 전분에서의 히드록실기가 적합하게 히드록시알킬화되는, 부분적으로 가수분해된 천연 전분의 에테르 유도체이다. 따라서 HAS 는, 하나 이상의 히드록실기의 양성자가 기 -(알킬-O)_n-H (n 은 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4, 보다 바람직하게는 1 내지 2, 가장 바람직하게는 1 임) 로 대체되도록 그의 무수글루코오스 단위에 부착된 -O-(알킬-O)_n-H 기를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬기" 는 바람직하게는 사슬 길이가 2 내지 12 개의 탄소 원자인 포화 탄화수소로 이루어지는 선형 또는 분지형 작용기 또는 측쇄를 포함하는 것으로 이해된다. 포화 탄화수소는 선형, 예컨대 프로필-, 부틸-, 펜틸-, 헥실-, 헵틸-, 옥틸-, 노닐-, 데카닐-, 운데카닐- 및 도데카닐-잔기; 또는 분지형 (즉, 탄소 골격이 하나 이상의 방향으로 분리됨), 예컨대 이소프로필-, 이소부틸-, tert.-부틸, 1-이소펜틸-, 2-이소펜틸, 3-이소펜틸-, 네오펜틸-기일 수 있다. 바람직하게는, 알킬은 에틸이고; 따라서 무수글루코오스 단위의 하나 이상의 히드록실기의 양성자를 대체하는 기는 바람직하게는 -에틸-OH 이고; 따라서 HAS 는 바람직하게는 히드록시에틸 전분 (HES) 이고, 보다 바람직하게는 HES 는 본원의 다른 곳에 명시된 바와 같다.

중합체로서, 그리고 제조 방법으로 인해, HAS 는 개별적인 히드록시알킬 전분 분자가 중합 정도, 분지화 위치의 수 및 패턴, 및 치환 패턴, 즉 히드록시알킬기의 수 및/또는 위치에 관하여 상이할 수 있는 다분산 화합물이다. 따라서, 히드록시알킬 전분은 통상 통계적 평균 매개변수에 의해 특징규명된다. 이들은 일반적으로 분자량 분포, 치환 정도 및 C2/C6 치환비이다.

특정한 히드록시알킬 전분 용액은 바람직하게는, 통계적 수단을 이용하여 평균 분자량에 의해 정의된다. 이러한 맥락에서, M_n 또는 Mn 은 분자 수 및 그의 분자량에 따라 산술 평균으로서 계산된다. 수 평균 분자량 M_n 은 하기 방정식에 의해 정의된다:

여기서 n_i 는 몰 질량 M_i 를 갖는 종류 i 의 히드록시알킬 전분 분자의 수이다. 대안적으로, 질량 분포는 중량 평균 분자량 M_w 또는 Mw 에 의해 기재될 수 있다. 중량 평균 분자량 M_w 는 하기 방정식에 의해 정의된다:

여기서 n_i 는 몰 질량 M_i 를 갖는 종류 i 의 히드록시알킬 전분 분자의 수이다. 본 발명에 따르면, HAS, 특히 HES 의 M_w 값은 바람직하게는 1 내지 2000 kDa, 보다 바람직하게는 5 내지 700 kDa, 보다 바람직하게는 10 내지 300 kDa, 더욱 보다 바람직하게는 70 내지 150 kDa, 가장 바람직하게는 130 kDa 범위이다.

평균 분자량이 Sommermeyer et al. (Krankenhauspharmazie, 1987, 8:271-278) 또는 유럽 약전 7.0, 01/2011:1785, p.984 에 따라 측정될 수 있다는 것이 숙련자에 의해 이해된다. 두 방법 사이의 차이는 사용된 광 산란 값 dn/dc 의 값이다: Sommermeyer 방법에서는 0.135 의 dn/dc 값이 사용되는 반면, 이러한 값은 약전 방법에서 0.147+/-0.001 로 변화하였다. 다르게 나타내지 않는다면, 본원에서 사용되는 바와 같은 평균 분자량의 값은 Sommermeyer 방법 (상기 인용문) 으로 측정된 바와 같은 값과 관련된다.

치환 정도를 기재하는 2 가지 가능성이 존재한다. 히드록시알킬 전분의 치환 정도 (DS) 는 모든 글루코오스 모이어티에 대하여 치환된 글루코오스 단량체의 부분에 비교하여 기재된다. 히드록시알킬 전분의 치환 패턴은 또한 몰 치환도 (MS) 로서 기재될 수 있는데, 여기서 글루코오스 모이어티 당 히드록시알킬기의 수가 계수된다. 본 발명의 맥락에서, 히드록시알킬 전분의 치환 패턴은, 바람직하게는 Sommermeyer et al. (Krankenhauspharmazie 8 (8), 1987, pp 271-278, 특히 273 페이지) 에 따라, 또는 유럽 약전 7.0, 01/2011 : 1785, p.984 에 따라 측정되는 MS 에 관하여 기재된다. MS 의 값은 알파-아밀라아제에 의한 히드록시알킬 전분의 분해성에 상응한다. 일반적으로, 히드록시알킬 전분의 MS 값이 높을수록, 그의 각각의 분해성이 낮다. 매개변수 MS 는 또한 Ying-Che Lee et al., Anal. Chem., 1983, 55:334-338; 또는 K. L. Hodges et al., 1979, Anal. Chem. 51 :2171 에 따라 측정될 수 있다. 이들 방법에 따라, 공지된 양의 히드록시알킬 전분이 자일렌 중 에테르 절단 처리되어, 그로써 아디프산 및 요오드화수소산이 첨가된다. 요오도알칸의 배출량은 이후 내부 표준으로서 톨루엔 및 외부 표준으로서 요오도알칸 교정액을 사용하는 기체 크로마토그래피를 통해 측정된다. 본 발명에 따르면, MS 값은 바람직하게는 0.1 내지 3, 보다 바람직하게는 0.2 내지 1.3, 더욱 보다 바람직하게는 0.3 내지 0.7, 가장 바람직하게는 0.4 범위이다. 다르게 나타내지 않는다면, 본원에서 사용되는 바와 같은 평균 몰 치환도 값은 Sommermeyer 방법 (상기 인용문) 으로 측정된 바와 같은 값과 관련된다.

"C2/C6 비" 로 지칭하는 추가 매개변수는, C6 위치에서 치환되는 무수글루코오스 단위의 수에 관한 C2 위치에서 치환되는 무수글루코오스 단위의 수의 비를 기재하는 것이다. 히드록시알킬 전분의 제조 동안, C2/C6 비는 히드록시알킬화 반응에 사용한 pH 를 통해 영향받을 수 있다. 일반적으로, pH 가 높을수록 C6 위치에서의 더 많은 히드록실기가 히드록시알킬화된다. 매개변수 C2/C6 비는 예를 들어 Sommermeyer et al., Krankenhauspharmazie, 1987, 8(8):271-278, 특히 273 페이지에 따라 측정될 수 있다. 본 발명에 따르면, C2/C6 비의 전형적인 값은 2 내지 20, 바람직하게는 2 내지 14, 보다 바람직하게는 2 내지 12 범위이다.

실제적인 이유로, 상이한 HAS 및 HES 제조물의 확인에 있어서 하기 명명법을 적용한다: 약어 문자 코드는 변형의 종류 (예를 들어 히드록시에틸 전분에 대해 "HES"), 그 이후 2 개 수는 각각 평균 분자량 및 분자 치환도를 나타낸다. 따라서, "HES 130/0.4" 는 평균 분자량이 130 kDa 이고 MS 가 0.4 인 히드록시에틸 전분을 나타낸다. 부분적인 가수분해 뿐 아니라 측쇄의 치환이 통계적 과정이므로, 나타낸 값이 특정 범위를 포함하는 평균 값임이 숙련자에 의해 이해된다. 바람직하게는, MS 값 및 C2/C6 값은 값 ± 20%, 보다 바람직하게는 ± 10%, 가장 바람직하게는 ± 5% 의 범위를 나타낸다.

따라서, 본 발명의 HAS 의 바람직한 구현예는 HES 70/0.5 및 HES 450/0.7 이고, 본 발명의 HAS 의 가장 바람직한 구현예는 HES 130/0.4 이다.

히드록시알킬 전분, 보다 특히 히드록시에틸 전분의 제조에 관해, 예를 들어 Sommermeyer et al., Chromatographia, 1988, 25: 167-168; C. Jungheinrich et al., Clin. Pharmacokin., 2005, 44(7), 2005:681-699; J.-M. Mishler IV, Pharmacology of hydroxyethyl starches, Oxford Medical Publications, 2002, 20: 1-30 을 참조한다.

용어 "용액" 은 당업자에게 공지되어 있으며 액체 담체에 용해된, 본원에서 명시된 바와 같은 성분을 포함하거나 이로 이루어지는 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 액체 담체는 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상, 보다 바람직하게는 98% 이상의 물을 포함하며; 따라서 용액, 바람직하게는 수용액이다. 바람직한 구현예에서, 담체는 순수한 (100%) 물이다. 본 발명의 조성물은 자연적으로 발생하지 않는 본원에 기재된 바와 같은 용액을 포함할 수 있다.

바람직하게는, 용액은 약학적으로 허용가능한 용액이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 용액" 은 상기 본원에서 명시한 바와 같은 용액에 관한 것이며, 이때 성분, 특히 액체 담체는 제형의 다른 성분과 양립가능하며 그의 수용자에게 유해하지 않은 의미에 있어서 약학적으로 허용가능하다. 바람직하게는, 액체 담체는 다당류의 생물학적 활성에 영향을 주지 않도록 선택된다. 따라서 액체 담체는 바람직하게는, 적합한 용매 중 유해하지 않은 성분의 등장성이거나 약간 저장성 또는 고장성 용액이다. 바람직하게는, 액체 담체는 물, 보다 바람직하게는 증류수를 포함한다. 보다 바람직하게는, 액체 담체는 생리식염수 용액, 인산완충식염수 용액, 심정지 용액, 링거액 또는 행크 용액 (Hank's solution) 이다. 또한, 약학적으로 허용가능한 용액은 바람직하게는 다른 담체 또는 비독성, 비치료적, 비면역원성 안정화제 등을 포함한다. 바람직하게는, 약학적으로 허용가능한 용액은 예를 들어 바람직하게는 병, 또는 보다 바람직하게는 백 (bag) 에 제공되는 즉시-사용 용액 (주입용으로 준비된) 으로서 제공된다.

추가 바람직한 구현예에 따르면, 용액, 특히 약학적으로 허용가능한 용액은 추가 성분, 보다 바람직하게는 숙련자에게 공지되고 예를 들어 하기 본원에 명시된 바와 같은 약학적으로 허용가능한 성분을 포함한다. 용어 "다른 성분" 은 예를 들어 바람직하게는 생리적 농도에서의 염화나트륨, 또는 다른 약학적 허용가능한 첨가제 및/또는 부형제, 예컨대 하나 이상의 마그네슘 염, 칼슘 염, 락테이트 등에 관한 것이다. 추가 바람직한 약학적으로 허용가능한 성분은 바람직하게는 단당류, 이당류, 무기 염, 항미생물제, 항산화제, 계면활성제, 완충제, 산, 염기 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 목록에서 선택되는 부형제이다.

바람직한 단당류는 당류, 예컨대 푸룩토오스, 말토오스, 갈락토오스, 글루코오스, D-만노오스, 소르보오스 등이며; 이당류로서, 락토오스, 수크로오스, 트레할로오스, 셀로비오스 등이 예로써 언급된다. 바람직한 무기 염 또는 완충제는 시트르산, 염화나트륨, 염화칼륨, 황산나트륨, 질산칼륨, 1 염기성 인산나트륨, 2 염기성 인산나트륨 및 이들의 임의의 조합이다. 미생물 성장을 예방 또는 검출하기 위한 바람직한 항미생물제는 염화벤즈알코늄, 염화벤즈에토늄, 벤질 알코올, 염화세틸피리디늄, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알코올, 페닐질산수은, 티머솔 및 이들의 임의의 조합이다. 바람직한 항산화제는 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히드록시톨루엔, 하이포아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아황산수소나트륨, 나트륨 포름알데히드 술폭실레이트, 나트륨 메타바이술파이트 및 이들의 임의의 조합이다. 바람직한 계면활성제는 폴리소르베이트, 또는 플루로닉 소르비탄 에스테르; 지질, 예컨대 인지질 및 레시틴 및 다른 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 산 및 지방 에스테르; 스테로이드, 예컨대 콜레스테롤; 및 킬레이트제, 예컨대 EDTA 또는 아연, 및 이들의 임의의 양립가능한 조합이다. 바람직한 산 및 염기는 염산, 아세트산, 인산, 시트르산, 말산, 락트산, 포름산, 트리클로로아세트산, 질산, 과염소산, 인산, 황산, 푸마르산, 및 이들의 조합, 및/또는 수산화나트륨, 아세트산나트륨, 수산화암모늄, 수산화칼륨, 아세트산암모늄, 아세트산칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 나트륨 시트레이트, 나트륨 포르메이트, 황산나트륨, 황산칼륨, 칼륨 푸마레이트 및 이들의 조합이다. 다른 바람직한, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 성분은 비타민, 미량영양소, 항산화제 등을 포함한다. 바람직하게는, "다른 성분" 은 생약 성분, 즉 암 세포에 관련된 약학적 효과를 매개하지 않는 성분이다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 용액은 인터류킨 또는 인터페론을 포함하지 않는다. 보다 바람직하게는 용액은 항신생물성 또는 세포독성 활성을 갖는 임의의 화학치료제를 포함하지 않는다. 보다 바람직하게는 용액은 HAS 및 이코덱스트린 외에 항신생물성 또는 세포독성 활성을 갖는 임의의 작용제를 포함하지 않는다. 보다 바람직하게는, 약학적으로 허용가능한 용액은 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 단독 성분으로서 본 발명의 두 다당류를 포함한다. 보다 바람직하게는, 약학적으로 허용가능한 용액은 단독의 유럽 의약청 (EMA)- 및/또는 식품의약품안전청 (FDA)-승인된 항암 화합물로서 본 발명의 두 다당류를 포함한다.

바람직하게는, 용액, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 용액 중 다당류의 총 농도는 본 발명의 다당류, 즉 HAS 및 이코덱스트린의 총 중량 및 용액의 총 부피를 기준으로 1 내지 20% (w/v), 보다 바람직하게는 2 내지 18% (w/v), 더욱 보다 바람직하게는 5 내지 16% (w/v), 가장 바람직하게는 7.5 내지 15% (w/v) 범위이다. 본원에서 총 농도는 상이한 다당류의 단일 농도의 합계로서 측정된다. 이들의 농도를 어떻게 측정하는지는 당업자에게 공지되어 있다. 혼합물 중 개별적인 다당류의 농도는, 개별적인 다당류를 상응하는 담체에 용해하거나 공지된 농도의 HES 를 함유하는 시판 제품, 예컨대 VOLUVEN® 혈액량 대체물 또는 이코덱스트린-유사 ADEPT® 유착 감소 용액을 사용하여 제조된 표준물과 비교하여, "유럽 약전 7.0, 01/2011:1785, p. 984" 또는 "B. Wittgren et al., Int. J. Polym. Anal. Charact., 2002, 7(1-2):19-40" 에 기재된 바와 같은 공지된 방법을 사용하여 측정될 수 있다.

본 발명의 특정 구현예에 대한 바람직한 농도 및 농도 범위는 하기와 같다: 바람직하게는, 약리적으로 허용가능한 용액 중 HAS, 특히 HES 의 농도는 용액의 총 부피를 기준으로 1 내지 15%, 보다 바람직하게는 5 내지 12.5% (w/v), 더욱 보다 바람직하게는 7.5 내지 12.5% (w/v), 가장 바람직하게는 약 10% (w/v) 범위이다. 바람직한 구현예에서, 약리적으로 허용가능한 용액 중 HAS, 특히 HES 의 농도는 10% ± 1% (w/v) (즉 9 내지 11% (w/v) 범위), 보다 바람직하게는 10% ± 0.5% (w/v) (즉 9.5 내지 10.5% (w/v) 범위) 이다. 바람직하게는, 약리적으로 허용가능한 용액 중 이코덱스트린의 농도는 1 내지 7.5% (w/v), 보다 바람직하게는 2 내지 6% (w/v), 더욱 보다 바람직하게는 3 내지 5%, 가장 바람직하게는 약 4% (w/v) 범위이다. 바람직한 구현예에서, 약리적으로 허용가능한 용액 중 이코덱스트린의 농도는 4% ± 1% (w/v) (즉 3 내지 5% (w/v) 범위), 보다 바람직하게는 4% ± 0.5% (w/v) (즉 3.5 내지 4.5 % (w/v) 범위) 이다. 바람직한 용액은 3 내지 5% (w/v) 이코덱스트린, 및 7.5 내지 12.5% (w/v) HES 를 포함한다.

추가 바람직한 조성물 및 그의 농도 범위를 표 1 에 나타낸다.

표 1: 본 발명의 용액, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 용액의 바람직한 조성물; 모든 조성물은 바람직하게는 수용액임:

본 발명의 다당류를 포함하는 바람직한 약학적으로 허용가능한 용액은 예를 들어 하기의 것이다: 생리식염수 (0.9%) 중 HES 130/0.4, 20 g/ℓ 및 이코덱스트린, 30 g/ℓ; 생리식염수 (0.9%) 중 HES 130/0.4, 100 g/ℓ; 및 이코덱스트린, 40 g/ℓ; 및 염화나트륨 5.4 g/ℓ, 나트륨 락테이트 4.5 g/ℓ, 염화칼슘 257 mg/ℓ 및 염화마그네슘 61 mg/ℓ 을 추가 포함하는 수용액 중 HES 130/0.4, 100 g/ℓ; 및 이코덱스트린, 40 g/ℓ. 용액은 수술전, 수술중 및 수술후 투여에 특히 바람직하다.

본 발명 또한 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 약학적으로 허용가능한 용액에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 암에 걸린 대상의 체강에 투여함으로써 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는데 사용하기 위한 본 발명의 약학적으로 허용가능한 용액에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "예방" 은 대상에서 특정 기간 동안 본원에 나타낸 질환 또는 장애와 관련하여 건강을 유지함을 지칭한다. 본 명세서에서의 다른 곳에서 토의된 대상의 개별적인 인자 및 투여된 조성물의 양에 따라 기간이 좌우된다는 것이 이해될 것이다. 예방이 본 발명에 따른 조성물로 처리한 모든 대상에서 유효하지 않을 수 있다는 것이 이해될 것이다. 그러나 용어는, 바람직하게는 통계적으로 유의미한, 코호트 또는 집단의 대상 일부가 본원에 나타낸 질환 또는 장애 또는 그의 수반하는 증상을 겪는 것이 효과적으로 예방되는 것을 필요로 한다. 바람직하게는, 대상의 코호트 또는 집단은 보통, 즉 본 발명에 따른 예방책 없이, 본원에 나타낸 바와 같은 질환 또는 장애가 발전되는 맥락에서 예상된다. 일부가 통계적으로 유의미한지의 여부는 다양한 잘 알려진 통계적 평가 도구, 예를 들어 신뢰 구간 결정, p-값 결정, 스튜던트 t-시험, 만-휘트니 (Mann-Whitney) 시험 등을 사용하여 당업자에 의해 지체없이 결정될 수 있다. 바람직한 신뢰 구간은 90% 이상, 95% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상이다. p-값은 바람직하게는 0.1, 0.05, 0.01, 0.005, 또는 0.0001 이다. 바람직하게는, 처리는 주어진 코호트 또는 집단의 대상의 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상 또는 90% 이상에 대해 유효해야 한다. 본원에 기재된 조성물 및 그의 사용 방법은 또한, 조성물을 투여한 환자가 암의 전이성 성장을 경험할, 또는 일단 암을 갖지 않는 것으로 고려되고나서 암의 재발 (이전에 경험한 것과 동일하거나 상이한 유형의 것, 및 신체 내 동일하거나 상이한 위치에서의) 을 경험할 가능성을 감소시키는 것으로 기재될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "암" 은 바람직하게는, 정상적인 성장 조절에 대한 민감도가 손실된 세포 ("암 세포") 의 증식에 의해 야기되거나 특징규명된 동물, 바람직하게는 인간의 증식성 장애 또는 질환을 지칭한다. 이러한 조절되지 않는 성장은 주변 조직으로의 침범 및 파괴, 및 가능하게는 체내 다른 위치로의 암 세포 확산 (전이) 을 동반할 수 있다. 암이, 이러한 암의 고형 징후의 제거를 목적으로 하거나 임의의 순환하는 그의 암 세포를 사멸시키는 것을 목적으로 하는 초기 치료 후 재출현할 수 있다는 것이 숙련자에게 공지되어 있다. 이러한 재출현은 "재발" 로 지칭된다. 바람직하게는, 용어 "암" 은 종양 및 임의의 다른 증식성 장애를 포함한다. 따라서, 용어는 병기 또는 침습에 관계없이 악성 세포를 포함하는 모든 병태를 포함하는 것으로 의도된다. 용어는 바람직하게는, 고형 조직 또는 기관에서 발생하는 고형 종양 뿐 아니라 비-고형, 예를 들어 조혈계, 암 (예를 들어 백혈병 및 림프종) 을 포함한다.

바람직하게는, 본 발명에 따르면, 암은 특정 조직 또는 기관 (예를 들어 난소, 전립선 또는 췌장) 에 국부화되며, 따라서 기원 조직 너머로 확산되지 않는다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 암은 침습성이며, 따라서 정상 주변 조직에서 비롯된 조직의 층 너머로 확산될 수 있다 (종종, 국소적으로 진행된 암으로도 지칭함). 침습성 암은 전이성일 수 있거나 전이성이 아닐 수 있다. 따라서, 암은 또한 전이성일 수 있다. 암은, 그의 본래 위치로부터 신체의 멀리 떨어져 있는 부분으로 확산되는 경우 전이성이다. 예를 들어, 유방암 세포가 또 다른 기관 또는 신체 일부, 예컨대 림프절로 확산될 수 있다는 것이 당업계에 잘 알려져 있다. 바람직하게는, 암은 하나 이상의 체강과 유체 소통 (fluid communication) 되는 기관의 고형 종양, 예를 들어 바람직하게는 폐, 위, 췌장, 간, 난소, 자궁, 신장, 회장, 결장, 직장, 방광 또는 전립선의 고형 종양이다. 보다 바람직하게는, 암은 본원에서 다른 곳에 명시된 바와 같은 하나 이상의 체강과 유체 소통되는, 또는 그 안의 고형 종양이다. 바람직하게는, 유체 소통은 혈액 및/또는 림프를 통한 유체 소통이 아니다.

바람직하게는, 암은 급성 림프모구 백혈병 (성인), 급성 림프모구 백혈병 (소아기), 급성 골수성 백혈병 (성인), 급성 골수성 백혈병 (소아기), 부신피질 암종, 부신피질 암종 (소아기), AIDS-관련된 암, AIDS-관련된 림프종, 항문암, 맹장암, 성상세포종 (소아기), 비정형 기형/간상 종양 (소아기), 중추신경계 암, 기저 세포 암종, 담도암 (간외), 방광암, 방광암 (소아기), 골암, 골육종 및 악성 섬유성 조직구종, 뇌간 신경아교종 (소아기), 뇌종양 (성인), 뇌종양 (소아기), 뇌간 신경아교종 (소아기), 중추신경계 뇌종양, 비정형 기형/간상 종양 (소아기), 뇌종양, 중추신경계 배아성 종양 (소아기), 성상세포종 (소아기) 뇌종양, 두개인두종, 뇌종양 (소아기), 상의모세포종 뇌종양 (소아기), 뇌실막세포종 뇌종양 (소아기), 수모세포종 뇌종양 (소아기), 수질상피종 뇌종양 (소아기), 중간 분화형 송과선 실질 종양, 뇌종양 (소아기), 천막상 원시 신경외배엽성 종양 및 송과체아세포종 뇌종양 (소아기), 뇌 및 척수 종양 (소아기), 유방암, 유방암 (소아기), 유방암 (남성), 기관지 종양 (소아기), 버킷 림프종, 유암종 (소아기), 유암종, 위장 암종, 비정형 기형/간상 종양 (소아기), 중추신경계 (CNS) 림프종, 원발성 자궁경부암, 자궁경부암 (소아기), 소아기 암, 척색종 (소아기), 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 결장암, 결장직장암 (소아기), 두개인두종 (소아기), 피부 T 세포 림프종, 배아성 종양, 자궁내막암, 상의모세포종 (소아기), 뇌실막세포종 (소아기), 식도암, 식도암 (소아기), 감각신경모세포종 (소아기), 종양의 유잉 육종 계열, 두개외 생식세포 종양 (소아기), 고환외 생식세포 종양, 간외 담도암, 안암, 안구내 흑색종, 망막모세포종, 담낭암, 위장 (위) 암, 위장 (위) 암 (소아기), 위장 유암종, 위장 기질 종양 (GIST), 위장 기질 세포 종양 (소아기), 생식세포 종양, 두개외 (소아기), 생식세포 종양, 고환외, 생식세포 종양, 난소암, 임신성 융모성 종양, 신경아교종 (성인), 신경아교종 (소아기), 뇌간 암, 모발 세포 백혈병, 두경부암, 심장암 (소아기), 간세포 (간) 암 (성인) (원발성), 간세포 (간) 암 (소아기) (원발성), 조직구증, 랑게르한스 세포, 호지킨 림프종 (성인), 호지킨 림프종 (소아기), 하인두암, 안구내 흑색종, 도세포 종양 (내분비 췌장), 카포시 육종, 신장 (신장 세포) 암, 신장암 (소아기), 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 후두암 (소아기), 백혈병, 급성 림프모구 백혈병 (성인), 급성 림프모구 백혈병 (소아기), 급성 골수 백혈병 (성인), 급성 골수 백혈병 (소아기), 만성 림프구성, 백혈병, 만성 골수성, 백혈병, 구순 및 구강암, 간암 (성인) (원발성), 간암 (소아기) (원발성), 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 비-호지킨 림프종, (성인), 비-호지킨 림프종, (소아기), 원발성 중추신경계 (CNS) 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 뼈의 악성 섬유성 조직구종 및 골육종, 수모세포종 (소아기), 수질상피종 (소아기), 흑색종, 안구내 (눈) 흑색종, 머켈 세포 암종, 중피종 (성인) 악성 중피종 (소아기), 잠복 원발성, 경구암, 다중 내분비 신조직형성 증후군을 갖는 전이성 편평상피 경부암 (소아기), 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 균상식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 골수성 백혈병, 만성, 골수 백혈병 (성인) 급성, 골수 백혈병 (소아기) 급성, 다발성 골수종, 비강 및 부비동암, 비인두암, 비인두암 (소아기), 신경교세포종, 구강암 (소아기), 구순 및 구강암, 구강인두암, 골육종 및 뼈의 악성 섬유성, 조직구종, 난소암 (소아기), 난소 상피성 암, 난소 생식세포 종양, 난소 저악성 잠재 종양, 췌장암, 췌장암 (소아기), 췌장암, 도세포 종양, 유두종증 (소아기), 부비동 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 중간 분화형 송과선 실질 종양 (소아기), 송과체아세포종 및 천막상 원시 신경외배엽성 종양 (소아기), 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐 모세포종, 임신 및 유방암, 원발성 중추신경계 (CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 신장 세포 (신장) 암, 신우 및 요관 이행 세포암, 염색체 15 변화를 갖는 기도암, 망막모세포종, 횡문근육종 (소아기), 침샘암, 침샘암 (소아기), 육종, 종양의 유잉 육종 계열, 카포시 육종, 연조직 (성인) 육종, 연조직 (소아기) 육종, 자궁 육종, 세자리 (Sezary) 증후군, 피부암 (비흑색종), 피부암 (소아기), 피부암 (흑색종), 머켈 세포 피부 암종, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종 (성인), 연조직 육종 (소아기), 편평상피 세포 암종, 위장 (위) 암, 위장 (위) 암 (소아기), 천막상 원시 신경외배엽성 종양 (소아기), 피부 T-세포 림프종, 고환암, 고환암 (소아기), 인후두암, 흉선종 및 흉선 암종, 흉선종 및 흉선 암종 (소아기), 갑상선암, 갑상선암 (소아기), 신우 및 요관의 이행 세포암, 임신성 융모성 종양, 미상의 원발 부위, 성인의 암종, 미상의 원발 부위, (소아기) 의 암, 소아기의 희귀암, 요관 및 신우, 이행 세포 암, 요도암, 자궁암, 자궁내막, 자궁 육종, 질암, 질암 (소아기), 외음부암 및 윌름스 종양으로 이루어지는 목록에서 선택된다.

보다 바람직하게는, 암은 종양을 형성하는, 바람직하게는 본원의 다른 곳에서 명시된 바와 같은 체강에서 종양을 형성하는 암이다. 더욱 보다 바람직하게는, 암은 복부암, 난소암, 난소 암종, 폐암 및 방광암을 포함하는 군에서 선택되며, 여기서 용어 복부암은 바람직하게는 위암, 맹장암, 간암, 췌장암, 신장암, 복막암, 복막 중피종, 부신피질암 및 결장암을 포함한다.

더욱 보다 바람직하게는, 암은 복부암 및 유방암의 군에서 선택되며, 바람직하게는 복부암은 복막암 및 결장직장암의 군에서 선택된다. 본 조성물 및 방법은 대상의 암이 진행된 병기에 있는 경우 사용될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "체강" 은 액체, 기체로 채워질 수 있는 대상의 신체 내 임의의 공동, 및/또는 기관 또는 이의 일부, 예를 들어 방광에 관한 것이다. 따라서, 순환계 및 림프계의 내부강은 체강이 아니다. 바람직하게는, 체강은 장막으로 안이 대어진 체강, 예를 들어 보다 바람직하게는 복강 (cavitas abdominalis), 복막강, 흉강, 활막강, 방광강 또는 위심강이다. 가장 바람직하게는, 체강은 복강 및 복막강이다. 용어 "체강으로의 투여" 는 숙련자에게 이해되며 체강 내의 내강으로의 투여에 관한 것이다.

용어 "대상" 은 동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간에 관한 것이다.

용어 "암에 걸린 대상" 은 그의 체내에 암 세포, 바람직하게는 종양을 포함하는 및/또는 포함하고 있었던 대상에 관한 것이다. 바람직하게는, 용어는 암 세포를 포함하는 및/또는 포함했던 것으로 공지되는 대상에 관한 것이며; 따라서 보다 바람직하게는, 암에 걸린 대상은 암을 앓는 것으로 진단되거나 암을 앓고 있는 것으로 알려져있는 대상이다.

본 발명에 따르면, 용어 "투여" 는 본 발명에 따른 조성물, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 용액의 대상에 대한 적용에 관한 것이다. 바람직하게는, 용어는 연속 투여에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 용어는 반복된 적용, 또는 가장 바람직하게는 1 회 적용에 관한 것이다. 본 발명에 따른 용액은 체강에 투여되고 제거되며 용액의 두 번째 양으로 대체될 수 있다. 그러나 가장 바람직하게는, 용액은 "1 회용" 으로서 투여되는데, 즉 용액은 체강에 한번 투여되고 대상의 유기체에 의해 배출될 때까지 남겨진다.

바람직하게는, 투여는 본원의 다른 곳에서 명시된 바와 같은 체강, 보다 바람직하게는 복강 (cavitas abdominalis), 또는 복막강으로의 투여, 예를 들어 바람직하게는, 복강내 및/또는 후복막 투여에 관한 것이다.

바람직하게는, 투여는 대상이 예를 들어 외과적 수술, 세포감소 요법 및/또는 화학치료적 치료에 의한 추가적 치료를 받거나 받을지의 여부에 관계없이 수행된다. 바람직하게는, 용액의 투여는 세포감소 또는 국소 영역 요법 이전, 동안, 또는 이후 추가적 치료로서 사용된다. 따라서, 약학적으로 허용가능한 용액은 바람직하게는 수술후, 수술중 및/또는 수술전 사용을 위한 것이다.

바람직하게는, 투여는 18℃ 내지 43℃ 의 온도에서의 약학적으로 허용가능한 용액의 투여이다. 보다 바람직하게는, 투여는 환자에게 적합한 온도, 즉 바람직하게는 주변 온도 (20℃ 내지 25℃) 내지 약간 체온보다 높은 온도 (40℃ 내지 43℃), 즉 20℃ 내지 43℃ 의 온도에서 약학적으로 허용가능한 용액의 투여이다. 바람직하게는, 용액의 온도는 20℃ 내지 42℃ 범위, 보다 바람직하게는 36℃ 내지 42℃ 범위, 가장 바람직하게는 36℃ 내지 40℃ 범위이다.

용어 "수술후", "수술중" 및 "수술전" 투여는 숙련자에게 공지되어 있으며 외과적 수술 ("수술") 과 관련되는 본 발명의 약학적으로 허용가능한 용액의 투여 타이밍에 관한 것이다. 바람직하게는, 수술후, 수술중 및 수술전 투여는 상기 본원에서 명시된 바와 같은 대상의 체강에서의 투여이다. 용어 수술은 바람직하게는, 수술이 암에 걸린 대상의 맥락에서 수행되는지에 관계없이, 임의 종류의 외과적 수술에 관한 것으로 이해된다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 수술은 부분적으로, 또는 보다 바람직하게는 완전히, 바람직하게는 체강으로부터의, 원발성 또는 이차성 종양인 종양 (종양 절제) 및/또는 전이 (전이 절제) 를 제거하는 외과적 수술, 또는 바람직하게는 체강으로부터의, 종양 및/또는 전이의 생검을 수득하기 위한 외과적 수술이다. 또한 바람직하게는, 수술은 본원의 다른 곳에서 명시된 바와 같은 세포감소 수술이다.

용어 "수술후 투여" 는 바람직하게는, 상기 정의된 바와 같은 외과적 수술이 수행된 후 투여에 관한 것이다. 바람직하게는, 용어는 수술 직후 내지 그후 4 주의 시간 프레임에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 용어는 수술 직후 내지 그후 1 주의 시간 프레임에 관한 것이고, 더욱 보다 바람직하게는, 용어는 수술 직후 내지 그후 24 시간의 시간 프레임에 것이고; 가장 바람직하게는, 용어는 수술 직후 내지 그후 4 시간의 시간 프레임에 관한 것이다. "수술 후" 는 수술 완료 후, 즉, 예를 들어 봉합사 또는 스테이플에 의한 이전에 형성된 절개의 폐쇄 후 시간을 지칭한다. 이러한 경우, 본 발명의 다당류 또는 조성물은 바람직하게는 주사, 보다 바람직하게는 복강내 주사에 의해 투여된다.

용어 "수술중 투여" 는 바람직하게는, 외과적 수술 동안, 즉 절개를 생성시킨 후 및 폐쇄하기 전의 투여에 관한 것이다.

용어 "수술전 투여" 는 바람직하게는, 수술 전 4 주 내지 수술 직전, 즉 바람직하게는 절개가 이루어지기 전의 시간 프레임에서의 투여에 관한 것이다. 용어가 바람직하게는 외과적 수술이 수행되어야하는지 결정이 아직 이루어지지 않은 경우 시점에서의 투여를 포함한다는 것이 이해될 것이다. 보다 바람직하게는, 용어는 수술 전 3 주 내지 수술 직전의 시간 프레임에 관한 것이다. 더욱 보다 바람직하게는, 용어는 수술 전 2 주 내지 수술 직전의 시간 프레임에 관한 것이다. 가장 바람직하게는, 용어는 수술 전 1 주 내지 수술 직전의 시간 프레임에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 용액을 대상에 투여하는 것이, 대상이 암에 걸린 것의 진단이 획득되기 전에 시작되지 않을 것이 이해된다. 따라서 바람직하게는, 수술전 투여는 암 진단과 상기 본원에서 정의한 바와 같은 수술 사이의 시간 프레임 동안의 투여이다. 바람직하게는, 수술전 투여는 본원의 다른 곳에서 명시한 바와 같은 체강으로의 수술전 투여이다.

유리하게는, 본 발명에 근본적인 작업 동안 본 발명의 다당류를 포함하는 약학적으로 허용가능한 용액이, 포유동물의 복강에 적용시, 복강에서의 암 세포 고정을 방해하며, 이러한 효과가 다당류 중 단 하나를 포함하는 용액과 비교하여 보다 확연하다는 것이 발견되었다. 이는 체강에서의, 원발성 종양으로부터의 분리, 전이 또는 재발에 의해 발생할 수 있는 자유로운 또는 자유로이 순환하는 암 세포의 고정 위험성이 존재할 때마다 용액이 전이 및/또는 재발의 예방에 있어서 개선된 유용성을 갖는다는 것을 의미한다. 바람직하게는 당해 기술 분야에서 사용된 조성물 (예를 들어 세포독성 항신생물제를 포함하는 조성물) 보다 덜 독성인 조성물을 투여함으로써, 환자에 대한 역효과가 감소되며, 이로써 환자의 유기체에 대한 추가적인 스트레스가 방지되고 용액 취급시 보건 인원의 오염 위험성이 감소된다.

상기 생성된 정의를 필요한 부분만 약간 수정하여 하기에 적용한다. 하기 추가로 생성된 정의 및 설명도 필요한 부분만 약간 수정하여 본 명세서에 기재된 모든 구현예에 적용한다.

본 발명은 또한 바람직하게는 암의 전이 형성 및/또는 재발을 예방하기 위한, 암 치료에서 상기 본원에서 합성적으로 정의한 바와 같은 약학적으로 허용가능한 용액의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 사전-계량된 양으로 이코덱스트린 및 HAS, 및 이를 용해하는 약학적으로 허용가능한 수단을 포함하는 키트에 관한 것이다.

본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "키트" 는, 함께 패키징될 수 있거나 패키징되지 않을 수 있는 본 발명의 상술한 화합물, 수단 또는 시약의 집합을 지칭한다. 키트의 성분은 별개의 바이알에 의해 구성될 수 있거나 (즉, 별개 부품의 키트로서) 단일 바이알로 제공될 수 있다. 또한 바람직하게는, 본 발명의 키트가 상기 본원에서 나타낸 방법을 실행하는데 사용될 것임이 이해될 것이다. 보다 바람직하게는, 모든 성분은 본 명세서에서 나타낸 방법을 실행하기 위해 즉시-사용 방식으로 제공됨이 예상된다. 또한, 키트는 바람직하게는 방법을 실행하기 위한 지시사항을 포함한다. 지시사항은 종이 또는 전자 형태로 사용자의 매뉴얼에 의해 제공될 수 있다. 예를 들어, 매뉴얼은 본 발명의 키트를 사용하여 상술한 방법을 실행하는데 필요한 장비를 취급하기 위한 지시사항을 포함할 수 있다. 바람직하게는, HAS 및 이코덱스트린은 혼합물로서 키트에 포함된다.

또한, 본 발명은 상기 본원에 합성적으로 정의된 바와 같은 약학적으로 허용가능한 용액 및 이를 투여하기 위한 수단을 포함하는 장치에 관한 것이다.

본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "장치" 는, 특허청구범위 또는 상기 본원에 나타낸 본 발명에 따른 적어도 약학적으로 허용가능한 용액을 보관하기 위한 수단의 체계, 예컨대 사전-충전된 바이알, 병 또는 백 및 이를 대상에게 투여하기 위한 수단에 관한 것이다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 용액을 투여하는 수단은 숙련자에게 잘 공지되어 있으며, 예를 들어 주사기, 주입 세트, 주입 펌프 등을 포함한다. 바람직하게는, 상술한 수단은 단일 장치에 의해 구성된다.

본 발명은 또한 암에 걸린 대상에서의 전이 형성을 예방하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한 이코덱스트린 및 HAS 의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 약학 조성물은 상기 본원에서 명시한 바와 같은 약학적으로 허용가능한 용액이다.

더욱이, 본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는, 암에 걸린 대상에서의 전이 형성 및/또는 재발의 예방 방법에 관한 것이다:

a) 1 내지 7.5% (w/v) 농도의 이코덱스트린 및 1 내지 15% (w/v) 농도의 히드록시알킬 전분 (HAS) 을 포함하는 약학적으로 허용가능한 용액을 대상의 체강에 투여하는 단계,

b) 이로써 대상에서의 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 단계.

본 발명의 방법은 바람직하게는 생체내 방법이다. 바람직하게는, 단계 중 하나 이상은 자동화 장비에 의해 수행된다. 또한, 방법은 상기 명백히 언급된 것들에 추가로 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 추가의 처리 단계는 예컨대 단계 a) 전에 대상이 암에 걸린 것을 확인하는 것, 또는 단계 a) 후에, 바람직하게는 반복되는 단계 a) 와 조합으로, 체강으로부터 다당류를 포함하는 약학적으로 허용가능한 용액을 제거하는 것, 즉 또 다른 용량의 약학적으로 허용가능한 용액으로 체강을 반복적으로 플러싱하는 것과 관련될 수 있다. 바람직하게는, 대상에서의 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 것은 대상의 체강에서의 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 것이다. 보다 바람직하게는, 대상에서의 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 것은 약학적으로 허용가능한 용액을 적용한 대상의 체강에서의 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 것이다. 바람직하게는, 체강에서의 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 것은 체강의 내벽에 연결된 기관 및/또는 조직 중 하나 이상에서의 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는 것이다.

바람직하게는, 암 세포의 외과적 제거 (surgical removal) 는 본 발명에 따른 다당류를 포함하는 약학적으로 허용가능한 용액을 대상의 체강에 투여하는 단계 전, 동안 또는 이후에 수행된다. 보다 바람직하게는, 암 세포의 외과적 제거는, 암이 고형 종양을 형성하는 경우, 단계 a) 에서 수용액을 투여하기 전 또는 이후 암의 가시적인 고형 종양의 적어도 일부의 제거이다. 바람직하게는, 가시적인 고형 종양은 원발성 종양이다. 보다 바람직하게는, 적어도 원발성 종양 또는 이의 일부는 이러한 경우 수술에 의해 제거된다. 가장 바람직하게는, 적어도 원발성 종양은 이러한 경우 완전히 제거된다.

바람직하게는, 약학적으로 허용가능한 용액의 투여량은 용액을 투여할 체강의 크기 및/또는 수용력에 의해 결정된다. 원칙적으로, 고부피의 약학적으로 허용가능한 용액을 투여하는 것이 바람직하다는 것이 숙련자에 의해 이해된다. 그러나, 투여할 부피가 체강의 수용력에 의해 자연적으로 제한된다는 것이 또한 이해된다.

본 발명의 약학적으로 허용가능한 용액의 유효 용량은 대상에서의 전이 및/또는 재발을 예방하는 용량이다. 화합물의 효능 및 독성은 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약학적 절차에 의해 측정될 수 있다 (예를 들어, ED50 (집단의 50% 에서 치료적으로 유효한 용량) 및 LD50 (집단의 50% 까지 치명적인 용량)). 치료와 독성 사이의 용량비는 치료 지수이며, LD50/ED50 비로서 표현될 수 있다.

투약량 체제는 주치의 및 다른 임상 인자에 의해, 바람직하게는 상기 기재된 방법 중 어느 하나에 따라 결정될 것이다. 의술에서 잘 공지되어 있는 바와 같이, 임의의 한 환자에 대한 투약량은 환자의 크기, 체표면적, 연령, 투여할 특정 화합물, 성별, 투여 시간 및 경로, 일반적인 건강, 및 동시에 투여되는 다른 약물을 비롯한 많은 인자에 따라 좌우된다. 효능은 주기적 평가에 의해 모니터링될 수 있다. 전형적인 용량은 예를 들어, 복강으로의 단일 투여 당 250 ㎖ 내지 2 ℓ 약학적으로 허용가능한 용액의 범위일 수 있으나; 특히 상술한 인자를 고려하고 더 작은 크기의 다른 체강, 예를 들어 심막을 고려하여, 이러한 예시적 범위보다 낮거나 높은 용량이 예상된다. 따라서, 특히 반복된 용량이 제공되는 경우, 투여된 약학적으로 허용가능한 용액의 총량은 20 ㎖ 내지 10 ℓ 이하의 범위일 수 있다. 바람직하게는, 그에 따라 용량이 조정되는 것이 예상된다. 일반적으로, 약학 조성물의 규칙적 단일 투여로서의 체제는 250 ㎖ 내지 3 ℓ 이하의 범위여야 한다.

본원에서 나타낸 약학적으로 허용가능한 용액은 본 명세서에서 인용된 질환 또는 병태를 예방하기 위해 1 회 이상 투여된다. 그러나, 약학적으로 허용가능한 용액은 1 회 초과, 예를 들어 최대 몇 주 동안 매 4 일 내지 7 일로 투여될 수 있다.

본 발명은 또한 1 내지 20% (w/v) 범위의 총 농도에서 이코덱스트린 및 히드록시알킬 전분을 포함하는 약학적으로 허용가능한 용액에 관한 것이며, 여기서 암에 걸린 대상의 체강으로의 투여에 의해 전이 형성 및/또는 재발을 예방하는데 사용하기 위한, 히드록시알킬 전분에 관한 이코덱스트린의 중량비는 0.05:1 내지 5:1 범위이다.

본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "총 농도" 는 본 발명의 약학적으로 허용가능한 용액 중 이코덱스트린 농도 및 HAS 농도의 산술적 합계에 관한 것이다. 인정될 바와 같이, 추가적으로 용액에 잠재적으로 존재하는 다른 다당류는 바람직하게는, 총 농도의 계산에 포함되지 않는다.

본 발명의 히드록시알킬 전분에 관한 이코덱스트린의 "중량비" 는 약학적으로 허용가능한 용액에서 이코덱스트린 농도를 HAS 농도로 나누어 계산된다. 따라서, 예를 들어 이코덱스트린이 4% (w/v) 의 농도로, 및 HAS 가 10% (w/v) 의 농도로 용액 중 존재하는 경우, 중량비는 4% / 10% = 0.4 로서 계산되는데, 이는 또한 0.4:1 로서 표현될 수 있다. 바람직하게는, 히드록시알킬 전분에 관한 이코덱스트린의 중량비는 0.05:1 내지 5:1 의 범위, 보다 바람직하게는 0.1:1 내지 4:1 의 범위, 더욱 보다 바람직하게는 0.2:1 내지 3:1 의 범위, 가장 바람직하게는 0.3:1 내지 2:1 의 범위이다.

본 명세서에서 인용된 모든 참고문헌은 그의 전체 개시물 내용 및 본 명세서에 구체적으로 언급된 개시물 내용에 대하여 참조로 본원에 포함된다.

실시예

하기 실시예는 단지 본 발명을 설명한다. 이들은 어떤 식으로든 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예 1:

요약: 성인 암컷 BALB/c 누드 마우스를, 인간 결장 선암종 세포 LS174T (ATCC® CL-188^TM) 로 접종한 후, 염수, 이코덱스트린 (4%), VOLUVEN® 혈액량 대체물 (10%) 단독, 또는 4% 이코덱스트린 용액 및 4% 이코덱스트린 용액에 용해된 10% HES 130/0.4 를 함유하는 용액과 조합으로, 단일 i.p. 주사로 처리하여, 실험 과정에 걸쳐 종양 세포 성장 및 체중을 측정하였다.

물질:

염수 (0.9% NaCl) (롯트 134002, B. Braun Melsungen AG, Melsungen, Germany) 를 대조군으로서 사용하였다. 시험 품목 VOLUVEN® 혈액량 대체물 (10%) 을 함유하는 히드록시에틸 전분 (HES) (폴리(O-2-히드록시에틸)전분 (HES 130/0.4) 100 g/ℓ, NaCl 9 g/ℓ) (롯트 14FC3308) 을 Fresenius Kabi Deutschland GmbH (Bad Homburg, Germany) 로부터 즉시-사용 제품으로서 입수하였다. 이코덱스트린 4% (40 g/ℓ, 염화나트륨 5.4 g/ℓ, 나트륨 락테이트 4.5 g/ℓ, 염화칼슘 257 mg/ℓ, 염화마그네슘 61 mg/ℓ) (롯트 11892004, Baxter Deutschland GmbH, Unterschleiβheim, Germany) 를 즉시-사용 용액으로서 구매하였다. HES 130/0.4 (롯트 17123722) 를 Fresenius Kabi Deutschland GmbH (Bad Homburg, Germany) 에 의해, 시판되는 바와 같이 (상기 기재된 바와 같이) 최종 농도 10% w/v 로 이코덱스트린 4% 에 용해시키고 멸균 여과된 고체 분말로서 제공받았다. 모든 용액은 사용할 때까지 실온 (<25℃) 에서 보관하였다. 모든 용액을 멸균 조건 하에 주사하였다.

동물:

성인 암컷 BALB/c 누드 마우스 (품종 CAnN.Cg-Foxn1nu/Crl) (Charles River GmbH, Sulzfeld, Germany) 를 연구에 사용하였다. 실험 시작시 이들은 6-7 주령이었으며 중간 체중이 15 내지 20 g 이었다. 모든 마우스를 엄격하게 제어되고 표준화된 장벽 조건 하에 유지하였다. 이들을 케이지 당 최대 4 마리 마우스로 하기의 환경적 조건 하에 개별적 환기 케이지에서 사육하였다: 22+/- 3℃ 실온, 45-65% 상대 습도, 12 시간 인공 형광등/12 시간 암환경. 이들에게 오토클레이브처리된 음식 및 잠자리 (Ssniff, Soest, Germany) 및 오토클레이브처리된 수돗물을 자유식으로 제공하였다.

암종증 모델:

연구는 각각 25 마리의 암컷 BALB/c 누드 마우스를 포함하는 6 개의 실험군으로 이루어졌다. 제 O 일에, 300 ㎕ PBS 중 2xl0⁶ 개 LS174T 세포를 모든 BALB/c 누드 마우스 (군 1-6) 의 복강에 복강내 주사에 의해 투여하였다. 새로이 제조한 세포 현탁액을, 군 1-6 각각의 4 마리 동물이 이식된 이식의 각 라운드 (round) 에 사용하였다. 군 당 25 마리 동물의 이식을 위하여, 24 마리 동물 (군 1-6) 에 대한 새로이 제조한 세포 현탁액으로의 이식 여섯 라운드가 필요하였다. 이식의 여섯 번째 및 마지막 라운드에 대해, 새로이 제조한 세포 현탁액을 30 마리 마우스 (5 마리 동물 x 6 개 군) 에 사용하였다. 세포 이식 후 10 내지 15 분 내에, 군 4-6 의 각 마우스에게 복강내로 500 ㎕ 이코덱스트린 (4%) + VOLUVEN® 혈액량 대체물 (10%) (1:1 v/v) (군 4), 이코덱스트린 (4%) + VOLUVEN® 혈액량 대체물 (10%) (4:1 v/v) (군 5) 또는 이코덱스트린 (4%) 에 용해된 HES 130/0.4 (10% 최종 농도 w/v) (군 6) 를 제공하였다. 군 1 의 동물에는 500 ㎕ 염수를 제공하였고, 군 2 의 동물에는 500 ㎕ 이코덱스트린 (4%) 을 제공하였고, 군 3 의 동물은 500 ㎕ VOLUVEN® 혈액량 대체물 (10%) 로 처리하였다 (표 2 참조). 모든 처리를 복강내 투여하였다 (i.p.).

4% 이코덱스트린을 함유하는 용액은 이의 시판 용액을 기반으로 하며, VOLUVEN® 혈액량 대체물 (10%) 을 함유하는 용액은 시판 용액을 기반으로 한다. 따라서, 용액은 약간 상이한 염 농도를 함유한다.

표 2

연구 과정 동안, 군 1-5 중 몇몇의 동물을 일정에 앞서 윤리적 이유 (복수; 복벽의 팽윤) 로 희생시키고 부검을 수행하였다. 제 27 일에, 윤리적 이유로 인해 연구를 종료하였으며, 모든 남아 있는 동물을 희생시키고 부검을 수행하였다. 부검시, 모든 동물의 체중을 측정하고 경추 탈골에 의해 사망시켰다. 동물을 육안으로 검사하고, 가시적인 종양의 정량화를 복막 암 지수 (PCI) 계산에 의해 수행하였다.

이러한 목적을 위해, 복강의 모든 종양을 11 개의 상이한 관심 부위를 통해 분류하고 (하기 표 3 참조), 병변-크기 스코어에 따라 표 3 에 열거된 종양 직경을 사용하여 LS-0 ~ LS-4 로 구분하였다. 그런 다음, 각 병변-크기에 대한 상이한 관심 부위 내의 종양 수를 합산하고 LS-0, LS-1, LS-2, LS-3 및 LS-4 각각에 대해 상응하는 인자 0, 1, 2, 3 또는 4 로 곱하여, 병변-크기 특이적 PCI 값 PCI_LS0 ~ PCI_LS4 을 수득하였다. 마지막으로, 이들 5 가지 결과를 합산하여 총 복막 암 지수 (PCI_total) 를 수득하였다.

추가로, 기관-특이적 PCI 값을 각 군에 대해 계산하였다. 이러한 목적을 위해, 각각의 관심 부위에 대한 개별적인 PCI 값을 상기 기재한 바와 같이 각각의 동물에 대해 계산하여, 기관-특이적 PCI 값 PCI_RI1 ~ PCI_RI11 을 수득하였다. 마지막으로, 각각의 관심 부위에 대하여, 군 당 모든 동물에 대한 PCI_RI 값을 합산하고 평균 및 중앙값을 측정하였다.

표 3 : 복막 암 지수 (PCI) 측정 계획

통계적인 평가: 동물 체중, 군 당 PCI 총 값 뿐 아니라 기관-특이적 PCI 값을 서술적인 데이터 분석 (SEM 을 갖는 평균; 중앙값) 을 사용하여 분석하였다. 또한, 모든 단일 값을 또한 모든 샘플에 대해 및 기관-특이적 (단일 값 및 중앙값) 으로 나타낸다. 모든 데이터 분석은 GraphPad Prism 5 (GraphPad Software, Inc., San Diego, USA) 를 사용하여 수행하였다.

결과: 다당류 조합으로의 처리는 대조군 및 단일 다당류로의 처리 모두와 비교하여 전체 복막 암 지수 (PCI), 및 특히 장간막에 대한 PCI 의 감소를 초래하였다. 결장의 PCI 에 대해, 4% 이코덱스트린 및 10% HES 130/0.4 ("이코덱스트린 (4%) + HES 130/0.4 (10%)" 로서 나타냄) 를 포함하는 용액의 효과가 특히 확연하였다. 물질 관련된 독성은 동물 체중 전개에 의해 나타난 바와 같이 검출되지 않았다.

실시예 2

요약: 성인 암컷 BALB/c 누드 마우스를, 인간 결장 선암종 세포 LS174T (ATCC® CL-188^TM) 로 접종한 후, 염수, 이코덱스트린 (4%), 이코덱스트린 (7.5%), VOLUVEN® 10% 단독 또는 HES 130/0.4 및 이코덱스트린의 상이한 조합의 단일 i.p. 주사로 처리하여, 실험 과정에 걸쳐 종양 세포 성장 및 체중을 측정하였다.

물질:

염수 (0.9% NaCl) (롯트 1440030, B. Braun Melsungen AG, Melsungen, Germany) 를 대조군으로서 사용하였다. 시험 품목 VOLUVEN® 10% 를 함유하는 히드록시에틸 전분 (HES) (폴리(O-2-히드록시에틸)전분 (HES 130/0.4) 100 g/ℓ, NaCl 9 g/ℓ) (롯트 14FC3308) 을 Fresenius Kabi Deutschland GmbH (Bad Homburg, Germany) 로부터 즉시-사용 제품으로서 입수하였다. 이코덱스트린 4% (40 g/ℓ, 염화나트륨 5.4 g/ℓ, 나트륨 락테이트 4.5 g/ℓ, 염화칼슘 257 mg/ℓ, 염화마그네슘 61 mg/ℓ) (롯트 13892004, Baxter AG, Vienna, Austria) 및 이코덱스트린 7.5% (75 g/ℓ, 염화나트륨 5.4 g/ℓ, 나트륨 락테이트 4.5 g/ℓ, 염화칼슘 257 mg/ℓ, 염화마그네슘 61 mg/ℓ) (롯트 14I18G40, Baxter Healthcare Ltd., Thetford, UK) 를 즉시-사용 용액으로서 구매하였다. HES 130/0.4 (롯트 17123722) 를 Fresenius Kabi Deutschland GmbH (Bad Homburg, Germany) 에 의해 고체 분말로서 제공받았다. 이코덱스트린 분말 (뱃치 141001SS-05) 을 Fresenius Kabi Deutschland GmbH (Bad Homburg, Germany) 에 의해, 본래 이코덱스트린 4% 즉시-사용 용액 (롯트 13892004) 의 투석 및 동결건조 후 제공받았다. 이러한 분말을 사용하여 염수 중 15% 이코덱스트린을 함유하는 용액을 제조하였다. 모든 용액은 사용할 때까지 실온 (<25℃) 에서 보관하였다. 모든 용액을 멸균 조건 하에 주사하였다.

동물:

성인 암컷 BALB/c 누드 마우스 (품종 CAnN.Cg-Foxn1nu/Crl) (Charles River GmbH, Sulzfeld, Germany) 를 연구에 사용하였다. 실험 시작시 이들은 6-7 주령이었으며 중간 체중이 16 내지 18 g 이었다.

모든 마우스를 엄격하게 제어되고 표준화된 장벽 조건 하에 유지하였다. 이들을 케이지 당 최대 4 마리 마우스로 하기의 환경적 조건 하에 개별적 환기 케이지에서 사육하였다: 22+/-3℃ 실온, 45 - 65% 상대 습도, 12 시간 인공 형광등/12 시간 암환경. 이들에게 오토클레이브처리된 음식 및 잠자리 (Ssniff, Soest, Germany) 및 오토클레이브처리된 수돗물을 자유식으로 제공하였다.

암종증 모델:

연구는 각각 25 마리의 암컷 BALB/c 누드 마우스를 포함하는 6 개의 실험군으로 이루어졌다. 제 0 일에, 300 ㎕ PBS 중 2xl0⁶ 개 LS174T 세포를 모든 BALB/c 누드 마우스 (군 1-6) 의 복강에 복강내 주사에 의해 투여하였다. 새로이 제조한 세포 현탁액을, 군 1-6 각각의 4 마리 동물이 이식된 이식의 각 라운드에 사용하였다. 군 당 25 마리 동물의 이식을 위하여, 24 마리 동물 (군 1-6) 에 대한 새로이 제조한 세포 현탁액으로의 이식 여섯 라운드가 필요하였다. 이식의 여섯 번째 및 마지막 라운드에 대해, 새로이 제조한 세포 현탁액을 30 마리 마우스 (5 마리 동물 x 6 개 군) 에 사용하였다. 세포 이식 후 10 내지 15 분 내에, 각 마우스에게 복강내로 500 ㎕ Voluven® 10% (군 2), 이코덱스트린 4% (군 3), 이코덱스트린 7.5% (군 4), 이코덱스트린 7.5% 에 용해된 HES 130/0.4 (10%) (군 5), 염수에 용해된 HES 130/0.4 (20% 최종 농도 w/v) + 이코덱스트린 (15% 최종 농도 w/v) (군 6) 또는 대조군으로서의 염수 (군 1) 를 각각 제공하였다 (표 4 참조). 4% 이코덱스트린 또는 7.5% 이코덱스트린을 함유하는 용액은 이의 시판 용액이고, Voluven® 10% 로 명명된 용액은 시판 용액 "Voluven® 10%" 이다. 따라서 용액은 약간 상이한 염 농도를 함유한다. 15% w/v 의 단리된 이코덱스트린 및 20% 의 제공된 HES 130/0.4 를 염수에 용해시켜, 15% 이코덱스트린 및 20% HES 130/0.4 를 함유하는 용액을 대신 제조하였다.

표 4

연구 과정 동안, 군 1-5 중 몇몇의 동물을 일정에 앞서 윤리적 이유 (복수; 복벽의 팽윤) 로 희생시키고 부검을 수행하였다. 제 31 일에, 윤리적 이유로 인해 연구를 종료하였으며, 모든 남아 있는 동물을 희생시키고 부검을 수행하였다. 부검시, 모든 동물의 체중을 측정하고 경추 탈골에 의해 사망시켰다. 동물을 육안으로 검사하고, 가시적인 종양의 정량화를 복막 암 지수 (PCI) 계산에 의해 수행하였다.

이러한 목적을 위해, 복강의 모든 종양을 11 개의 상이한 관심 부위를 통해 분류하고 (표 3, 실험 1 참조), 병변-크기 스코어에 따라 표 3 에 열거된 종양 직경을 사용하여 LS-0 ~ LS-4 로 구분하였다. 그런 다음, 각 병변-크기에 대한 상이한 관심 부위 내의 종양 수를 합산하고 LS-0, LS-1, LS-2, LS-3 및 LS-4 각각에 대해 상응하는 인자 0, 1, 2, 3 또는 4 로 곱하여, 병변-크기 특이적 PCI 값 PCI_LS0 ~ PCI_LS4 을 수득하였다. 마지막으로, 이들 5 가지 결과를 합산하여 총 복막 암 지수 (PCI_total) 를 수득하였다.

통계적인 평가:

동물 체중, 군 당 PCI 총 값 뿐 아니라 기관-특이적 PCI 값을 서술적인 데이터 분석 (SEM 을 갖는 평균; 중앙값) 을 사용하여 분석하였다. 또한, 모든 단일 값을 또한 모든 샘플에 대해 및 기관-특이적 (단일 값 및 중앙값) 으로 나타낸다. 모든 데이터 분석은 GraphPad Prism 5 (GraphPad Software, Inc., San Diego, USA) 를 사용하여 수행하였다.

결과:

Voluven® 10%, 또는 이코덱스트린 7.5% 중 HES 130/0.4 (10%) 로의 처리는 대조군과 비교하여 복막 암 지수의 감소를 초래하였다. 이코덱스트린 4%, 또는 염수에 용해된 HES 130/0.4 (20% w/v) + 이코덱스트린 (15% w/v) 으로의 처리는 PCI 의 작은 감소를 초래하였다. 이코덱스트린 7.5% 투여는 PCI 의 감소와 관련되지 않았다. 물질 관련된 독성은 동물 체중 전개에 의해 나타난 바와 같이 검출되지 않았다.

실시예 3: 요약

도 11 은 실시예 1 및 2 에서 수득한 데이터의 편집본을 나타낸다. 비교할만한 데이터를 생성하기 위해, 대조군 (염수) 의 총 PCI 값을 100% 로 설정하고 추가의 값을 대조군의 % 로서 표시하였다. 인정될 바와 같이, 이코덱스트린 5% 이하 및 HES 10% 이하를 포함하는 용액은 대조군 및 단일 다당류를 포함하는 용액 모두와 비교하여 종양 세포 고정으로부터 개선된 보호를 나타낸다. 7.5% 초과의 이코덱스트린 농도 및/또는 20% 로의 HES 농도의 추가 증가는 추가적 개선을 초래하지 않는다. 7.5% 이코덱스트린을 함유하는 용액이 4% 이코덱스트린 용액과 비교하여 보호성 효과를 개선시키지 않는다 해도, 이는 대조군 용액 투여와 비교하여 여전히 유효하다. 이론에 의해 구속됨이 없이, 본 발명의 용액의 삼투 (고팽창성) 효과에 의해 아마도 보호성 효과가 초래되지 않는다는 것을 이들 데이터로부터 결론내릴 수 있다.

실시예 4: 덱스트란 40 과의 비교

도 12 는 실시예 1, 및 특허 출원 PCT/EP2014/065990 의 "실시예 2" 에서 개시된 바와 같은 이전의 실험으로부터 얻은 데이터의 편집본을 나타낸다. 비교할만한 데이터를 생성하기 위해, 대조군 (염수) 의 총 PCI 값을 100% 로 설정하고 추가의 값을 대조군의 % 로서 표시하였다. 인정될 바와 같이, 이코덱스트린 5% 이하 및 HES 10% 이하를 포함하는 용액은 대조군 및 단일 다당류를 포함하는 용액 모두와 비교하여 종양 세포 고정으로부터 개선된 보호를 나타낸다. 이러한 효과는 덱스트란 40 과 비교하여 보다 확연하다.

Claims

암에 걸린 대상의 체강에 투여함으로써 전이 형성, 재발, 또는 전이 형성 및 재발을 예방하는데 사용하기 위한, 이코덱스트린이 1 내지 7.5% (w/v) 의 농도로 존재하고 히드록시알킬 전분 (HAS) 이 1 내지 15% (w/v) 의 농도로 존재하는, 이코덱스트린 및 히드록시알킬 전분 (HAS) 을 포함하는 약학적으로 허용가능한 용액.
제 1 항에 있어서, HAS 가 히드록시에틸 전분 (HES) 인 약학적으로 허용가능한 용액.
제 1 항에 있어서, HAS 가 0.1 내지 3 범위의 몰 치환도 (MS) 값을 갖는 약학적으로 허용가능한 용액.
제 1 항에 있어서, HAS 가 70 내지 150 kDa 의 평균 분자량 (Mw) 을 갖는 약학적으로 허용가능한 용액.
제 1 항에 있어서, 이코덱스트린이 10 내지 20 kDa 의 평균 분자량 (Mw) 을 갖는 약학적으로 허용가능한 용액.
제 1 항에 있어서, 이코덱스트린이 3 내지 5%(w/v)의 농도로 존재하거나, HAS 가 7.5 내지 12.5% (w/v)의 농도로 존재하거나, 또는 이코덱스트린이 3 내지 5% (w/v)의 농도로 존재하며 HAS 가 7.5 내지 12.5% (w/v)의 농도로 존재하는 약학적으로 허용가능한 용액.
제 1 항에 있어서, 이코덱스트린 및 HAS 의 총 농도가 7 내지 15% (w/v) 인 약학적으로 허용가능한 용액.
제 1 항에 있어서, 암이 난소암, 난소 암종, 위암, 폐암, 췌장암, 방광암, 간암, 결장직장암, 유방암인 약학적으로 허용가능한 용액.
제 1 항에 있어서, 대상의 체강에서의 전이, 재발, 또는 전이 및 재발이 예방되는, 약학적으로 허용가능한 용액.
제 1 항에 있어서, 수술후 투여, 수술중 투여, 수술전 투여, 또는 수술중 투여 및 수술전 투여용인 약학적으로 허용가능한 용액.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 용액을 제조하기 위한, 사전-계량된 양의 이코덱스트린 및 HAS, 및 이를 용해시키는 약학적으로 허용가능한 수단을 포함하는 키트.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에서 정의된 약학적으로 허용가능한 용액, 및 이를 투여하기 위한 수단을 포함하는 장치.
암에 걸린 대상의 체강에 투여함으로써 전이 형성, 재발, 또는 전이 형성 및 재발을 예방하는데 사용하기 위한, 히드록시알킬 전분에 관한 이코덱스트린의 중량비가 0.05:1 내지 5:1 범위인, 1 내지 20% (w/v) 범위의 총 농도로 이코덱스트린 및 히드록시알킬 전분을 포함하는 약학적으로 허용가능한 용액.
제 13 항에 있어서, 이코덱스트린 및 히드록시알킬 전분의 총 농도가 5 내지 16% (w/v) 범위인 약학적으로 허용가능한 용액.
제 14 항에 있어서, 이코덱스트린 및 히드록시알킬 전분의 총 농도가 14% ± 1% (w/v) 범위이고 히드록시알킬 전분에 관한 이코덱스트린의 중량비가 0.3:1 내지 0.5:1 인 약학적으로 허용가능한 용액.
제 1 항에 있어서, 3 내지 5% (w/v) 농도의 이코덱스트린, 및 5 내지 12.5% (w/v) 농도의 히드록시알킬 전분 (HAS) 을 포함하는 약학적으로 허용가능한 용액.
제 1 항에 있어서, 이코덱스트린 및 히드록시알킬 전분의 총 농도가 7.5 내지 15% (w/v) 범위인 약학적으로 허용가능한 용액.
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암에 걸린 대상의 체강에 투여함으로써 전이 형성, 재발, 또는 전이 형성 및 재발을 예방하는데 사용하기 위한, 이코덱스트린이 1 내지 7.5% (w/v) 의 농도로 존재하고 히드록시알킬 전분 (HAS) 이 1 내지 15% (w/v) 의 농도로 존재하는, 이코덱스트린 및 히드록시알킬 전분 (HAS) 을 포함하는 조성물.
제 20 항에 있어서, 히드록시알킬 전분에 관한 이코덱스트린의 중량비가 0.3:1 내지 0.5:1 범위인 조성물.
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