JP6347899B2 - 腫瘍転移を低減する修飾グルコースポリマーの混合物の使用 - Google Patents
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Description
実施の形態1:イコデキストリンとヒドロキシアルキルデンプン(HAS)とを含む溶液であって、イコデキストリンが1%〜7.5%(w/v)の濃度で存在し、HASが1%〜15%(w/v)の濃度で存在する、溶液。
実施の形態2:HASがヒドロキシエチルデンプン(HES)である、実施の形態1の溶液を含む本発明の組成物。
実施の形態3:HAS、好ましくはHESが0.1〜3、好ましくは0.2〜1.3、より好ましくは0.3〜0.7の範囲のモル置換(MS)値を有する、実施の形態1又は2の溶液を含む本発明の組成物。
実施の形態4:HAS、好ましくはHESが5kDa〜700kDa、好ましくは10kDa〜300kDa、より好ましくは70kDa〜150kDaの平均分子量(Mw)を有する、実施の形態1〜3のいずれか1つの溶液を含む本発明の組成物。
実施の形態5:イコデキストリンが5kDa〜30kDa、好ましくは10kDa〜20kDa、より好ましくは13kDa〜16kDaの平均分子量(Mw)を有する、実施の形態1〜4のいずれか1つの溶液を含む本発明の組成物。
実施の形態6:イコデキストリンが2%〜5%(w/v)の濃度で存在し、及び/又はHASが5%〜12.5%(w/v)の濃度で存在する、実施の形態1〜5のいずれか1つの溶液を含む本発明の組成物。
実施の形態7:イコデキストリンが3%〜5%(w/v)の濃度で存在し、HASが7.5%〜12.5%(w/v)の濃度で存在する、実施の形態1〜6のいずれか1つの溶液を含む本発明の組成物。
実施の形態8:イコデキストリンが4%±1%(w/v)の濃度で存在し、HASが10%±1%(w/v)の濃度で存在する、実施の形態1〜7のいずれか1つの溶液を含む本発明の組成物。
実施の形態9:イコデキストリンが4%±0.5%(w/v)の濃度で存在し、HASが10%±0.5%(w/v)の濃度で存在する、実施の形態1〜8のいずれか1つの溶液を含む本発明の組成物。
実施の形態10:イコデキストリン及びHASの総濃度が最大でも20%(w/v)、好ましくは最大でも15%である、実施の形態1〜9のいずれか1つの溶液を含む本発明の組成物。
実施の形態11:イコデキストリン及びHASの総濃度が5%〜20%(w/v)、好ましくは7%〜15%(w/v)である、実施の形態1〜10のいずれか1つの溶液を含む本発明の組成物。
実施の形態12:溶液が少なくとも0.8%(w/v)の濃度の塩(単数又は複数)、好ましくはNaClを付加的に含む、実施の形態1〜11のいずれか1つの溶液を含む本発明の組成物。
実施の形態13:溶液が薬学的に許容可能な溶液である、実施の形態1〜12のいずれか1つの溶液を含む本発明の組成物。
実施の形態14:癌の転移の形成又は再発を予防する薬剤として、又は薬剤の調製に使用される、本明細書に記載される薬学的に許容可能な溶液(例えば、実施の形態13の溶液)。
実施の形態15:癌を患う被験体の体腔に投与することによる転移形成及び/又は再発の予防に使用される、本明細書に記載される薬学的に許容可能な溶液(例えば、実施の形態13の薬学的に許容可能な溶液)。
実施の形態16:癌が卵巣癌、卵巣癌腫、胃癌、肺癌、膵癌、膀胱癌、肝癌、大腸癌又は乳癌である、本明細書に記載される、例えば実施の形態15の使用のための薬学的に許容可能な溶液。癌が結腸癌であるのが好ましい。
実施の形態17:被験体の体腔、好ましくは腹腔における癌の転移及び/又は再発を予防する、本明細書に記載される、例えば実施の形態15又は16の使用のための薬学的に許容可能な溶液。
実施の形態18:溶液が術後投与、術中投与及び/又は術前投与のためのものである(又は治療方法において術後、術中若しくは術前に投与される)、本明細書に記載される、例えば実施の形態15〜17のいずれか1つの使用のための薬学的に許容可能な溶液。
実施の形態19:癌治療、好ましくは転移形成及び/又は癌の再発の予防における本明細書に記載される溶液、例えば実施の形態1〜13の溶液の使用。
実施の形態20:予め秤量した量の(別個に又は一緒にパッケージ化される)イコデキストリン及びHASと、それらを溶解する薬学的に許容可能な手段(例えば担体)とを含むキット、又は例えば本明細書に記載されるイコデキストリンとHASとを含む溶液を含むキット。
実施の形態21:本明細書に記載される、例えば実施の形態13による薬学的に許容可能な溶液と、それを投与する手段とを含むデバイス。
実施の形態22:癌を患う被験体において転移形成を予防する医薬組成物の製造のためのイコデキストリン及びHASの使用。
実施の形態23:医薬組成物が薬学的に許容可能な溶液、好ましくは実施の形態13による薬学的に許容可能な溶液である、本明細書に記載される、例えば実施の形態22の使用のイコデキストリン及びHASの使用。
実施の形態24:癌を患う被験体において転移形成及び/又は再発を予防する方法であって、被験体の体腔に1%〜7.5%(w/v)の濃度のイコデキストリンと、1%〜15%(w/v)の濃度のヒドロキシアルキルデンプン(HAS)とを含む薬学的に許容可能な溶液を投与することを含む、方法。溶液を被験体において転移形成及び/又は再発を予防するのに効果的な時間及び量で投与する。
実施の形態25:被験体における転移形成及び/又は再発の予防が被験体の体腔における転移形成及び/又は再発の予防である、実施の形態24の方法。薬学的に許容可能な溶液は体腔に投与することができ、及び/又は体腔における癌の転移形成及び/又は再発を予防することができる。
実施の形態26:1%〜20%(w/v)の範囲の総濃度でイコデキストリンとヒドロキシアルキルデンプンとを含む薬学的に許容可能な溶液であって、イコデキストリンとヒドロキシアルキルデンプンとの重量比が0.05:1〜5:1の範囲である、薬学的に許容可能な溶液。溶液は、癌を患う被験体の体腔に投与することによって転移形成及び/又は再発の予防に使用することができる。
実施の形態27:イコデキストリン及びヒドロキシアルキルデンプンの総濃度が2%〜18%(w/v)の範囲、好ましくは5%〜16%(w/v)の範囲、より好ましくは7.5%〜15%(w/v)の範囲である、本明細書に記載される薬学的に許容可能な溶液、例えば実施の形態26の溶液。
実施の形態28:イコデキストリンとヒドロキシアルキルデンプンとの重量比が0.1:1〜4:1の範囲、好ましくは0.2:1〜3:1の範囲、より好ましくは0.3:1〜2:1の範囲である、例えば実施の形態26又は27の使用のための薬学的に許容可能な溶液。
実施の形態29:イコデキストリン及びヒドロキシアルキルデンプンの総濃度が14%±1%(w/v)の範囲であり、イコデキストリンとヒドロキシアルキルデンプンとの重量比が0.3:1〜0.5:1の範囲である、実施の形態26〜28のいずれか1つの使用のための薬学的に許容可能な溶液。
Mn=ΣiniMi/Σini
(式中、niはモル質量Miを有する種iのヒドロキシアルキルデンプン分子の数である)によって規定される。代替的には、質量分布は重量平均分子量Mw又はMwによって記載され得る。重量平均分子量Mwは以下の方程式:
Mw=ΣiniMi 2/ΣiniMi
(式中、niはモル質量Miを有する種iのヒドロキシアルキルデンプン分子の数である)によって規定される。本発明によると、HAS、特にHESのMw値は好ましくは1kDa〜2000kDa、より好ましくは5kDa〜700kDa、より好ましくは10kDa〜300kDa、更により好ましくは70kDa〜150kDaの範囲、最も好ましくは130kDaである。
a)1%〜7.5%(w/v)の濃度のイコデキストリンと、1%〜15%(w/v)の濃度のヒドロキシアルキルデンプン(HAS)とを含む薬学的に許容可能な溶液を被験体の体腔に投与することと、
b)それにより被験体において転移形成及び/又は再発を予防することと、
を含む、方法に更に関する。
概要:
成体雌性BALB/cヌードマウスを、ヒト結腸腺癌細胞LS174T(ATCC(商標) CL−188(商標))を接種した後に生理食塩水、イコデキストリン(4%)、VOLUVEN(商標)循環血代用液(10%)単独、又はVOLUVEN(商標)循環血代用液(10%)と4%イコデキストリン溶液との組合せ、及び4%イコデキストリン溶液に溶解した10%HES 130/0.4を含有する溶液の単回i.p.注射で処置し、実験過程にわたる腫瘍細胞成長及び体重を決定した。
生理食塩水(0.9%NaCl)(ロット134002、B. Braun Melsungen AG,Melsungen,Germany)を対照として使用した。ヒドロキシエチルデンプン(HES)を含有する試験品VOLUVEN(商標)循環血代用液(10%)(ポリ(O−2−ヒドロキシエチル)デンプン(HES 130/0.4) 100g/L、NaCl 9g/L)(ロット14FC3308)は、Fresenius Kabi Deutschland GmbH(Bad Homburg,Germany)から使用準備済の製品として入手した。4%イコデキストリン(40g/L、塩化ナトリウム5.4g/L、乳酸ナトリウム4.5g/L、塩化カルシウム257mg/L、塩化マグネシウム61mg/L)(ロット11892004、Baxter Deutschland GmbH,Unterschleitssheim,Germany)は使用準備済の溶液として購入した。HES 130/0.4(ロット17123722)は、Fresenius Kabi Deutschland GmbH(Bad Homburg,Germany)によって固体粉末として提供され、市販のように(上記のように)10%(w/v)の最終濃度までイコデキストリン4%に溶解し、滅菌濾過した。全ての溶液を使用時まで室温(25℃未満)で保管した。全ての溶液を滅菌条件下で注射した。
成体雌性BALB/cヌードマウス(系統CAnN.Cg−Foxn1nu/Crl)(Charles River GmbH,Sulzfeld,Germany)を研究に使用した。実験の開始時にマウスは6週齢〜7週齢であり、15g〜20gの体重中央値を有していた。全てのマウスを厳密に制御された標準障壁条件下で維持した。マウスを1つのケージ当たり最大4匹のマウスで以下の環境条件下の個別換気ケージ内に収容した:22±3℃の室温、45%〜65%の相対湿度、12時間の人工蛍光明期/12時間の暗期。マウスに加圧滅菌した食餌及び床敷(Ssniff,Soest,Germany)を与え、加圧滅菌した公共水道水を自由に与えた。
研究は各々25匹の雌性BALB/cヌードマウスを含む6つの実験群からなるものとした。0日目に、300μlのPBS中の2×106のLS174T細胞を腹腔内注射によって全てのBALB/cヌードマウス(群1〜群6)の腹腔内に投与した。新たに調製した細胞懸濁液を各回の移植に使用し、群1〜群6の各4匹の動物に移植した。1群当たり25匹の動物の移植のために、新たに調製した細胞懸濁液による24匹の動物(群1〜群6)についての6回の移植が必要であった。6回目の最終回の移植については、新たに調製した細胞懸濁液を30匹のマウス(5匹の動物×6つの群)に使用した。細胞移植から10分〜15分以内に、群4〜群6の各マウスには、500μlのイコデキストリン(4%)+VOLUVEN(商標)循環血代用液(10%)(1:1(v/v))(群4)、イコデキストリン(4%)+VOLUVEN(商標)循環血代用液(10%)(4:1(v/v))(群5)、又はイコデキストリン(4%)に溶解したHES 130/0.4(最終濃度10%(w/v))(群6)を腹腔内に与えた。群1の動物には500μLの生理食塩水を与え、群2の動物には500μLのイコデキストリン(4%)を与え、群3の動物は500μLのVOLUVEN(商標)循環血代用液(10%)で処置した(表2を参照されたい)。全ての処置を腹腔内(i.p.)で行った。
動物体重、1群当たりのPCItotal値及び臓器特異的PCI値を、記述データ分析(平均±SEM;中央値)を用いて分析した。加えて、全ての単一値が全てのサンプルについて、および、臓器特異的に示される(単一値及び中央値)。全てのデータ分析をGraphPad Software, Inc.(San Diego,USA)のGraphPad Prism 5を用いて行った。
多糖の組合せによる処置は、対照群及び単一多糖を用いた処置の両方と比較して全腹膜癌指数(PCI)、特に腸間膜についてのPCIの低減をもたらした。結腸のPCIについては、4%イコデキストリンと10%HES 130/0.4とを含む溶液(「イコデキストリン(4%)+HES 130/0.4(10%)」と示される)の効果が特に顕著であった。動物体重の推移によって示されるように、物質関連毒性は検出されなかった。
概要:
成体雌性BALB/cヌードマウスを、ヒト結腸腺癌細胞LS174T(ATCC(商標) CL−188(商標))を接種した後に生理食塩水、イコデキストリン(4%)、イコデキストリン(7.5%)、Voluven(商標)10%単独、又はHES 130/0.4とイコデキストリンとの種々の組合せの単回i.p.注射で処置し、実験過程にわたる腫瘍細胞成長及び体重を決定した。
生理食塩水(0.9%NaCl)(ロット1440030、B. Braun Melsungen AG,Melsungen,Germany)を対照として使用した。ヒドロキシエチルデンプン(HES)を含有する試験品Voluven(商標)10%(ポリ(O−2−ヒドロキシエチル)デンプン(HES 130/0.4) 100g/L、NaCl 9g/L)(ロット14FC3308)は、Fresenius Kabi Deutschland GmbH(Bad Homburg,Germany)から使用準備済の製品として入手した。4%イコデキストリン(40g/L、塩化ナトリウム5.4g/L、乳酸ナトリウム4.5g/L、塩化カルシウム257mg/L、塩化マグネシウム61mg/L)(ロット13892004、Baxter AG,Vienna,Austria)及びイコデキストリン7.5%(75g/L、塩化ナトリウム5.4g/L、乳酸ナトリウム4.5g/L、塩化カルシウム257mg/L、塩化マグネシウム61mg/L)(ロット14I18G40、Baxter Healthcare Ltd,Thetford,UK)は使用準備済の溶液として購入した。HES 130/0.4(ロット17123722)は、Fresenius Kabi Deutschland GmbH(Bad Homburg,Germany)によって固体粉末として提供された。イコデキストリン粉末(バッチ141001SS−05)は、元のイコデキストリン4%の使用準備済の溶液(ロット13892004)の透析及び凍結乾燥後にFresenius Kabi Deutschland GmbH(Bad Homburg,Germany)によって提供された。この粉末を用いて15%イコデキストリンを含有する生理食塩水溶液を作製した。全ての溶液を使用時まで室温(25℃未満)で保管した。全ての溶液を滅菌条件下で注射した。
成体雌性BALB/cヌードマウス(系統CAnN.Cg−Foxn1nu/Crl)(Charles River GmbH,Sulzfeld,Germany)を研究に使用した。実験の開始時にマウスは6週齢〜7週齢であり、16g〜18gの体重中央値を有していた。
研究は各々25匹の雌性BALB/cヌードマウスを含む6つの実験群からなるものとした。0日目に、300μlのPBS中の2×106のLS174T細胞を腹腔内注射によって全てのBALB/cヌードマウス(群1〜群6)の腹腔内に投与した。新たに調製した細胞懸濁液を各回の移植に使用し、群1〜群6の各4匹の動物に移植した。1群当たり25匹の動物の移植のために、新たに調製した細胞懸濁液による24匹の動物(群1〜群6)についての6回の移植が必要であった。6回目の最終回の移植については、新たに調製した細胞懸濁液を30匹のマウス(5匹の動物×6つの群)に使用した。細胞移植から10分〜15分以内に、各マウスに500μlのVoluven(商標)10%(群2)、イコデキストリン4%(群3)、イコデキストリン7.5%(群4)、イコデキストリン7.5%に溶解したHES 130/0.4(10%)(群5)、生理食塩水に溶解したHES 130/0.4(最終濃度20%(w/v))+イコデキストリン(最終濃度15%(w/v))(群6)、又は対照としての生理食塩水(群1)をそれぞれ腹腔内に与えた(表4を参照されたい)。4%イコデキストリン又は7.5%イコデキストリンを含有する溶液はその市販の溶液であり、Voluven(商標)10%と称される溶液は市販の溶液「Voluven(商標)10%」である。したがって、溶液は僅かに異なる塩濃度を有する。15%イコデキストリンと20%HES 130/0.4とを含有する溶液は、15%(w/v)の単離イコデキストリン及び20%の提供されるHES 130/0.4を生理食塩水に溶解することによって代わりに製造した。
動物体重、1群当たりのPCItotal値及び臓器特異的PCI値を、記述データ分析(平均±SEM;中央値)を用いて分析した。加えて、全ての単一値が全てのサンプルについて、および、臓器特異的に示される(単一値及び中央値)。全てのデータ分析をGraphPad Software, Inc.(San Diego,USA)のGraphPad Prism 5を用いて行った。
Voluven(商標)10%又はイコデキストリン7.5%中のHES 130/0.4(10%)による処置は、対照群と比較して腹膜癌指数の低減をもたらした。イコデキストリン4%又は生理食塩水に溶解したHES 130/0.4(20%(w/v))+イコデキストリン(15%(w/v))による処置はPCIのより小さな低減をもたらした。イコデキストリン7.5%の投与はPCIの低減と関連しなかった。動物体重の推移によって示されるように、物質関連毒性は検出されなかった。
図11は実施例1及び実施例2において得られるデータの集成を示す。データを比較可能とするために、対照(生理食塩水)の全PCI値を100%に設定し、更なる値を対照に対する%として表した。理解されるように、最大5%のイコデキストリンと最大10%のHESとを含む溶液は、対照及び単一多糖を含む溶液の両方と比較して腫瘍細胞定着からの保護の改善を示す。7.5%を超えるイコデキストリン濃度の更なる増大及び/又は20%へのHES濃度の更なる増大は更なる改善をもたらさない。7.5%イコデキストリンを含有する溶液は4%イコデキストリン溶液と比較して保護効果を改善しないが、依然として対照溶液の投与と比較して効果的である。理論に束縛されることを望むものではないが、保護効果がおそらくは本発明の溶液の浸透(高張)効果に起因するものではないことをこれらのデータから結論付けることができる。
図12は、実施例1において得られるデータ及び国際出願PCT/EP2014/065990号において「実施例2」として開示される以前の実験から得られるデータの集成を示す。データを比較可能とするために、対照(生理食塩水)の全PCI値を100%に設定し、更なる値を対照に対する%として表した。理解されるように、最大5%のイコデキストリンと最大10%のHESとを含む溶液は、対照及び単一多糖を含む溶液の両方と比較して腫瘍細胞定着からの保護の改善を示す。この効果はデキストラン40の効果と比較してより顕著である。
Claims (19)
- 癌を患う被験体の体腔に投与することによる転移形成及び/又は再発の予防に使用される、イコデキストリンとヒドロキシアルキルデンプン(HAS)とを含む薬学的に許容可能な溶液であって、前記イコデキストリンが1%〜7.5%(w/v)の濃度で存在し、前記HASが1%〜15%(w/v)の濃度で存在する、薬学的に許容可能な溶液。
- 前記HASがヒドロキシエチルデンプン(HES)である、請求項1に記載の使用のための薬学的に許容可能な溶液。
- 前記HASが0.1〜3の範囲のモル置換(MS)値を有する、請求項1又は2に記載の使用のための薬学的に許容可能な溶液。
- 前記HASが70kDa〜150kDaの平均分子量(Mw)を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のための薬学的に許容可能な溶液。
- 前記イコデキストリンが10kDa〜20kDaの平均分子量(Mw)を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用のための薬学的に許容可能な溶液。
- 前記イコデキストリンが3%〜5%(w/v)の濃度で存在し、及び/又は前記HASが7.5%〜12.5%(w/v)の濃度で存在する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用のための薬学的に許容可能な溶液。
- イコデキストリン及びHASの総濃度が7%〜15%(w/v)である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用のための薬学的に許容可能な溶液。
- 前記癌が卵巣癌、卵巣癌腫、胃癌、肺癌、膵癌、膀胱癌、肝癌、大腸癌又は乳癌である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用のための薬学的に許容可能な溶液。
- 前記被験体の体腔における転移及び/又は再発を予防する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用のための薬学的に許容可能な溶液。
- 術後投与、術中投与及び/又は術前投与のためのものである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用のための薬学的に許容可能な溶液。
- 予め秤量した量のイコデキストリン及びHASと、それらを溶解する薬学的に許容可能な手段とを含む、癌を患う被験体の体腔に投与することによる転移形成及び/又は再発の予防に使用されるキット。
- 請求項1〜7のいずれか一項において組成が規定される薬学的に許容可能な溶液と、それを投与する手段とを含む、癌を患う被験体の体腔に投与することによる転移形成及び/又は再発の予防に使用されるデバイス。
- 癌を患う被験体の体腔に投与することによる転移形成及び/又は再発の予防に使用される、1%〜20%(w/v)の範囲の総濃度でイコデキストリンとヒドロキシアルキルデンプンとを含む薬学的に許容可能な溶液であって、前記イコデキストリンと前記ヒドロキシアルキルデンプンとの重量比が0.05:1〜5:1の範囲である、薬学的に許容可能な溶液。
- イコデキストリン及びヒドロキシアルキルデンプンの総濃度が5%〜16%(w/v)の範囲である、請求項13に記載の使用のための薬学的に許容可能な溶液。
- イコデキストリン及びヒドロキシアルキルデンプンの総濃度が14%±1%(w/v)の範囲であり、前記イコデキストリンと前記ヒドロキシアルキルデンプンとの重量比が0.3:1〜0.5:1の範囲である、請求項14に記載の使用のための薬学的に許容可能な溶液。
- 癌を患う被験体の体腔に投与することによる転移形成及び/又は再発の予防に使用される、イコデキストリンとヒドロキシアルキルデンプン(HAS)とを含む溶液であって、前記イコデキストリンが1%〜7.5%(w/v)の濃度で存在し、前記HASが1%〜15%(w/v)の濃度で存在する、溶液。
- 薬学的に許容可能な溶液が3%〜5%(w/v)の濃度のイコデキストリンと、5%〜12.5%(w/v)の濃度のヒドロキシアルキルデンプン(HAS)とを含む、請求項16に記載の溶液。
- 癌を患う被験体の体腔に投与することによる転移形成及び/又は再発の予防に使用される、イコデキストリンとヒドロキシアルキルデンプン(HAS)とを含む組成物。
- 前記イコデキストリンと前記ヒドロキシアルキルデンプンとの重量比が0.3:1〜0.5:1の範囲である、請求項18に記載の組成物。
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