CN107206016A - 改性葡萄糖聚合物的混合物在减少肿瘤转移中的应用 - Google Patents

改性葡萄糖聚合物的混合物在减少肿瘤转移中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN107206016A
CN107206016A CN201680007721.2A CN201680007721A CN107206016A CN 107206016 A CN107206016 A CN 107206016A CN 201680007721 A CN201680007721 A CN 201680007721A CN 107206016 A CN107206016 A CN 107206016A
Authority
CN
China
Prior art keywords
icodextrin
cancer
pharmaceutically acceptable
solution
concentration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201680007721.2A
Other languages
English (en)
Inventor
柏恩德·森德曼
拉斯·沃尔兹
西尔克·巴斯尼尔
弗兰克·诺肯
克里斯托弗·迈耶
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Original Assignee
Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fresenius Kabi Deutschland GmbH filed Critical Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Priority to CN202211003927.1A priority Critical patent/CN115969875A/zh
Publication of CN107206016A publication Critical patent/CN107206016A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/721—Dextrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/718—Starch or degraded starch, e.g. amylose, amylopectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及包含艾考糊精和羟烷基淀粉(HAS)的溶液、特别是可药用溶液，其中所述艾考糊精以1至7.5％(w/v)的浓度存在，并且其中所述HAS以1至15％(w/v)的浓度存在。本发明还涉及上述可药用溶液，其用作药物，并通过给药到患有癌症的对象的体腔用于(例如用于所述预防方法中)预防肿瘤转移形成和/或复发。本发明还涉及包含预先称重的量的艾考糊精和HAS以及溶解它们的可药用工具的试剂盒，涉及包含本发明的可药用溶液及其给药工具的装置，还涉及包含总浓度在1至20％(w/v)范围内的艾考糊精和羟烷基淀粉的可药用溶液，其中所述艾考糊精相对于羟烷基淀粉的重量比在0.05∶1至5∶1的范围内，其通过给药到患有癌症的对象的体腔用于预防肿瘤转移形成和/或复发。

Description

改性葡萄糖聚合物的混合物在减少肿瘤转移中的应用
技术领域
本发明涉及一种包含艾考糊精和羟烷基淀粉(HAS)的溶液、特别是可药用溶液，其中所述艾考糊精以1％至7.5％(w/v)的浓度存在，并且其中所述HAS以1％至15％(w/v)的浓度存在。本发明还涉及上述可药用溶液用作药物，以及通过给药到患有癌症的对象的体腔用于预防肿瘤转移形成和/或复发。本发明还涉及包含预先称重的量的艾考糊精和HAS以及溶解它们的可药用工具(即稀释剂)的试剂盒；涉及包含本发明的可药用溶液及其给药工具的装置；还涉及包含总浓度在1％至20％(w/v)范围内的艾考糊精和羟烷基淀粉的可药用溶液，其中所述艾考糊精相对于羟烷基淀粉的重量比在0.05:1至5:1的范围内。本文中描述的各种不同溶液、试剂盒和装置适合通过给药到患有癌症的对象的体腔，用于预防肿瘤转移形成和/或复发。
背景技术
源自于淀粉的多糖已被用于药物中，例如在血浆代用品中作为容量扩充剂，但也用于临床血液透析中(Sommermeyer等，1987，Krankenhauspharmazie,8(8):271-278；Weidler等，1991，Arzneimittelforschung/Drug Research,41:494-498)。通常，将特定形式的羟烷基化淀粉(HAS)、特别是羟乙基化淀粉(HES)用于这一目的。然而，多年来，已描述了多糖的其他潜在医学用途，包括下面描述的那些。
已在口服和i.v.应用中研究了β-葡聚糖作为整体免疫刺激剂，特别是在癌症治疗(A.Weitberg,J Exp Clin Cancer Res,2008,27:40；WO 2007/084661)和小鼠肉瘤模型(美国专利号US4,207,312)中。已发现，β-葡聚糖对例如癌细胞没有直接细胞毒性效应，但确实具有免疫刺激效应(Chan等，2009,J Hematol Oncol,2:25；WO 2004/030613)。
α-葡聚糖，例如直链淀粉的抗肿瘤效应尚不知晓。然而，最近发现羟烷基化淀粉当静脉内给药时具有肿瘤生长减弱效应(WO 2013/113747，WO 2013/113496)。
DE 40 23 788 A1描述了将羟烷基淀粉用于内耳和各种其他病症的高压氧疗法。唯一的实施例描述了将包含银杏提取物的HES溶液给药到接受高压治疗的患者。然而，没有显示这种治疗的疗效。
还有几项公开描述了使用包含聚葡萄糖的溶液作为药物活性化合物的载体。美国专利号6,207,654教导了使用HES阻止血清蛋白质从毛细血管内皮连接处泄漏，并且提出了使用包含HES和白介素-2的溶液来治疗病毒和细菌感染，目的在于预防恶性肿瘤。Mohamed等描述(EJSO,2003,29:261)并综述(Surg Oncol Clin N Am,2003,12:813)等渗高分子量溶液作为载体用于腹膜内化疗的优点。此外，也描述了艾考糊精作为在小鼠模型中用于腹膜内腺病毒肿瘤疗法的载体溶液的组成成分，其中所述溶液与PBS相比提高了总体存活率(Rocconi等，Gynecologic Oncology,2006,103:985)。
此外，已提出将包括羟烷基化淀粉的聚葡萄糖用于减少术后粘连形成，参见例如Gist等(Journal of Investigative Surgery,1996,9:369-373)、Van den Tol等(Surgery,2005,137(3):348)、美国专利号5,807,833和I.Bekes(Dissertation an derMedizinischender RWTH Aachen(2008):"und Nidationsprophylaxenach i.p.Implantation von SCOV.ip-Zellen inmittels Icodextrin,und physiologischer")。后一篇文献还调查了将艾考糊精溶液用于防止肿瘤细胞在引入到腹腔内的病灶中的营巢。与对照(NaCl溶液)相比，没有发现显著效果。
癌症仍然是主要死亡原因之一，特别是在发达国家中。因此，改进癌症的治疗和预防仍然是许多研究项目的焦点。多年来，已设计了用于治疗原发癌症的方法，这些方法在大多数情况下至少一开始是有效的，并且在许多情况下涉及手术干预。然而，取决于癌症的种类，存在着癌重新生长(复发)和/或癌细胞向身体的其他位点蔓延(转移)的风险。因此，5年存活率有所不同，从例如原位乳腺癌的100％到卵巢癌的25％，直到胰腺癌低至6％的存活率。因此，近年中，许多研究的首要焦点已从原发癌症的治疗或至少是可见肿瘤的治疗转向肿瘤转移和复发的预防和治疗。对于体腔、特别是腹腔的癌症来说，这些课题显得特别吃力；在腹腔中生长的癌症只在它们达到一定尺寸后才引起症状，因此在它们被移除之前通常长时间保留在体内。结果，在这些肿瘤中，肿瘤细胞从肿瘤脱离并引起转移的风险大大提高。这种效应造成了被诊断为患有这些癌症的患者的极坏的预后。
治疗癌症的“手术干预”的实例是腹膜切开术，一种用于腹膜间皮瘤患者的手术程序。腹膜腔是腹腔内衬的膜与包围腹内器官的膜之间的空间。手术的目的是移除腹腔内衬的癌化部分。在腹膜切开术期间可以进行细胞减灭术，其目的在于从腹内的多个位点处移除尽可能多的癌性生长。这种程序也被称为细胞减灭，是一种可能持续10至12个小时的复杂程序。它甚至可能包括移除部分邻近的器官，包括肠、胆囊、肝、胰腺、脾和胃。
手术干预旨在移除肿瘤，但是它限于那些肉眼可见的癌性细胞。因此，这种手术(例如细胞减灭手术)可以伴有其他附加的治疗，以更好地穿透肉眼不可见的癌性细胞。
例如，化疗，其被理解为给药具有抗肿瘤和/或细胞毒性活性的化学治疗剂，有时被给药到腹腔内以与癌细胞直接接触，其始于手术期间并持续90分钟至约两周之间。在这种组合治疗中，所述化疗旨在杀死在细胞减灭术后留下的任何癌细胞。腹腔热灌注化疗(HIPEC)是可以与手术相组合用于治疗各种不同的胃肠癌症、腹膜间皮瘤和已扩散到腹部内衬的卵巢癌的另一种技术。
细胞减灭(减瘤)手术与HIPEC的组合是手术移除任何可见肿瘤或癌，然后向受影响区域投送加热的化疗药物的两步过程。在第二阶段期间，将患者连接到一系列导管和泵送装置，其将整个腹腔用加热的化疗药物浸泡约90分钟，以处理可能残留的任何癌细胞。
这种方法的缺点是操控设备需要极为小心，并具有健康护理人员将与所用的细胞毒性药剂发生接触的高风险。此外，用于浸泡腹部的所有设备必须作为有毒或危险废物处理并丢弃，因为它已与化疗中使用的细胞毒性药物发生接触。
Pi等(Bull Hunan Med Univ,1999,24(6):1)试验了在小鼠中使用45℃的加热腹腔清洗溶液来预防肿瘤细胞营巢。作者得出结论，在术后用45℃的低渗水，随后用45℃的盐水，然后用也处于45℃下的含有葡聚糖40的高渗溶液清洗小鼠腹部，可能是有利的。然而，这些结果不能容易地转移到临床实践，因为在45℃下处理对患者的正常组织细胞是有害的。
发明概述
对于提供预防肿瘤转移和复发的组合物和方法，特别是可以给药到对象而不给所述对象带来伴随着抗肿瘤或细胞毒性化疗药剂的严重副作用或用加热至高温的溶液冲洗正常组织引起的正常组织损伤的风险的组合物和方法，存在着需求。所述技术问题通过权利要求书中表征并在下文描述的实施方式得以解决。
因此，本发明涉及一种包含艾考糊精和羟烷基淀粉(HAS)的溶液，其中所述艾考糊精以1％至7.5％(w/v)的浓度存在，并且其中HAS以1％至15％(w/v)的浓度存在。优选的溶液包含3％至5％(w/v)的艾考糊精和7.5％至12.5％(w/v)的HES。本文中陈述的范围是包含性的。例如，包含1％至7.5％(w/v)的艾考糊精的溶液可以包括1％的艾考糊精、7.5％的艾考糊精或1％至7.5％(w/v)之间的任何范围或量。此外，提供的任何量可以用术语“约”限制。例如，本发明的溶液可以包含约1％至约7.5％(w/v)的艾考糊精和约1％至约15％的HAS。
作为实例但不是限制性的，下面的优选实施方式在本发明的范围之内。
实施方式1：一种溶液，其包含艾考糊精和羟烷基淀粉(HAS)，其中所述艾考糊精以1％至7.5％(w/v)的浓度存在，并且其中所述HAS以1％至15％(w/v)的浓度存在。
实施方式2：一种本发明的组合物，其包括实施方式1的溶液，其中所述HAS是羟乙基淀粉(HES)。
实施方式3：一种本发明的组合物，其包括实施方式1或2的溶液，其中所述HAS、优选为HES，具有0.1至3、优选地0.2至1.3、更优选地0.3至0.7范围内的摩尔取代(MS)值。
实施方式4：一种本发明的组合物，其包括实施方式1至3任一项的溶液，其中所述HAS、优选为HES，具有5至700kDa、优选地10至300kDa、更优选地70至150kDa的平均分子量(Mw)。
实施方式5：一种本发明的组合物，其包括实施方式1至4任一项的溶液，其中所述艾考糊精具有5至30kDa、优选地10至20kDa、更优选地13至16kDa的平均分子量(Mw)。
实施方式6：一种本发明的组合物，其包括实施方式1至5任一项的溶液，其中所述艾考糊精以2％至5％(w/v)的浓度存在，和/或其中所述HAS以5％至12.5％(w/v)的浓度存在。
实施方式7：一种本发明的组合物，其包括实施方式1至6任一项的溶液，其中所述艾考糊精以3％至5％(w/v)的浓度存在，和/或其中所述HAS以7.5％至12.5％(w/v)的浓度存在。
实施方式8：一种本发明的组合物，其包括实施方式1至7任一项的溶液，其中所述艾考糊精以4％±1％(w/v)的浓度存在，并且其中所述HAS以10％±1％(w/v)的浓度存在。
实施方式9：一种本发明的组合物，其包括实施方式1至8任一项的溶液，其中所述艾考糊精以4％±0.5％(w/v)的浓度存在，并且其中所述HAS以10％±0.5％(w/v)的浓度存在。
实施方式10：一种本发明的组合物，其包括实施方式1至9任一项的溶液，其中艾考糊精和HAS的总浓度为至多20％(w/v)，优选地至多15％。
实施方式11：一种本发明的组合物，其包括实施方式1至10任一项的溶液，其中艾考糊精和HAS的总浓度为5％至20％(w/v)，优选为7％至15％(w/v)。
实施方式12：一种本发明的组合物，其包括实施方式1至11任一项的溶液，其中所述溶液另外包含浓度为至少0.8％(w/v)的一种或多种盐，优选为NaCl。
实施方式13：一种本发明的组合物，其包括实施方式1至12任一项的溶液，其中所述溶液是可药用溶液。
实施方式14：本文中所描述的可药用溶液(例如实施方式13的溶液)，其用作药物或用于制备药物，所述药物用于预防肿瘤转移的形成或癌症的复发。
实施方式15：本文中所描述的可药用溶液(例如实施方式13的溶液)，其通过给药到患有癌症的对象的体腔，用于预防肿瘤转移形成和/或复发。
实施方式16：如本文中例如在实施方式15中所描述使用的可药用溶液，其中所述癌症是卵巢癌、卵巢上皮癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、膀胱癌、肝癌、结肠直肠癌或乳腺癌。优选地，所述癌症是结肠癌。
实施方式17：如本文中例如在实施方式15或16中所描述使用的可药用溶液，其中在所述对象的体腔、优选为腹腔中预防所述癌症的转移和/或复发。
实施方式18：如本文中例如在实施方式15至17任一项中所描述使用的可药用溶液，其中所述溶液用于术后给药、用于术中给药和/或用于术前给药(或在术后、术中或术前在治疗方法中给药)。
实施方式19：本文中所描述的溶液、例如实施方式1至13的溶液的用途，其用于癌症治疗，优选地用于预防癌症的转移形成和/或复发。
实施方式20：一种试剂盒，其包含预先称重的量的艾考糊精和HAS(分开或一起包装)和溶解它们的可药用工具(例如载体)，或一种试剂盒，其包含含有艾考糊精和HAS的溶液，例如本文中所描述的溶液。
实施方式21：一种装置，其包含本文中所描述的、例如符合实施方式13的可药用溶液及其给药工具。
实施方式22：艾考糊精和HAS在制备用于在患有癌症的对象中预防肿瘤转移形成的药物组合物中的应用。
实施方式23：本文中、例如在实施方式22的应用中所描述的艾考糊精和HAS的应用，其中所述药物组合物是可药用溶液，优选为符合实施方式13的可药用溶液。
实施方式24：一种在患有癌症的患者中预防肿瘤转移形成和/或复发的方法，所述方法包括向所述对象的体腔给药包含浓度为1％至7.5％(w/v)的艾考糊精和浓度为1％至15％(w/v)的羟烷基淀粉(HAS)的可药用溶液。所述溶液以在所述对象中有效预防肿瘤转移形成和/或复发的时间和量给药。
实施方式25：实施方式24的方法，其中在对象中预防肿瘤转移形成和/或复发是在所述对象的体腔中预防肿瘤转移形成和/或复发。所述可药用溶液可以被给药到所述体腔和/或可以在其中预防癌症的转移形成和/或复发。
实施方式26：一种可药用溶液，其包含总浓度在1％至20％(w/v)范围内的艾考糊精和羟烷基淀粉，其中所述艾考糊精相对于羟烷基淀粉的重量比在0.05:1至5:1的范围内。所述溶液可以通过给药到患有癌症的对象的体腔，用于预防肿瘤转移形成和/或复发。
实施方式27：本文中所描述的可药用溶液，例如实施方式26的溶液，其中艾考糊精和羟烷基淀粉的总浓度在2％至18％(w/v)的范围内，优选地在5％至16％(w/v)的范围内，更优选地在7.5％至15％(w/v)的范围内。
实施方式28：用于例如实施方式26或27的应用的可药用溶液，其中艾考糊精相对于羟烷基淀粉的重量比在0.1:1至4:1的范围内，优选地在0.2:1至3:1的范围内，更优选地在0.3:1至2:1的范围内。
实施方式29：用于实施方式26至28任一项的用途的可药用溶液，其中艾考糊精和羟烷基淀粉的总浓度在14％±1％(w/v)的范围内，并且所述艾考糊精相对于羟烷基淀粉的重量比在0.3:1至0.5:1的范围内。
当在本文中使用时，术语“具有”、“包含”或“包括”或其任一种任意语法变化形式以非排他性方式使用。因此，这些术语可以指称除了由这些术语引入的特征之外，在所描述的实体中不存在其他特征的情况，以及还存在一个或多个其他特征的情况。作为实例，表述“A具有B”、“A包含B”和“A包括B”可以指称除了B之外，在A中不存在其他要素的情况(即A仅仅且排他性地由B构成的情况)，以及除了B之外，在实体A中存在一个或多个其他要素例如要素C、要素C和D或甚至其他要素的情况。
此外，当在下文中使用时，术语“优选地”、“更优选地”、“最优选地”、“特别地”、“更特别地”、“具体地”、“更具体地”或类似术语与任选的特征相结合使用，不限制可选替的可能性。因此，被这些术语引入的特征是任选的特征，并且不打算以任何方式限制权利要求的范围。正如本领域技术人员认识到的，本发明可以通过使用可选替的特征来进行。同样地，被“在本发明的实施方式中”或类似表述引入的特征打算作为任选的特征，对本发明的可替选实施方式没有任何限制，对本发明的范围没有任何限制，并且对将以这种方式引入的特征与本发明的其他任选或非任选的特征进行组合的可能性没有任何限制。
此外，当在下文中使用时，与参数值相关联的术语“约”是指所述值包括该值的±10％、优选地±5％、更优选地±2％、最优选地±1％的范围。因此，例如，表述“约4g”优选地对应于“4g±10％”，即对应于从3.6g至4.4g的值。为清晰起见，值和与该值的变差的指示具有相同单位；所述变差用所述单位标称，并且这适用于％符号是单位的情况。因此，表述4％±1％对应于从3％至5％的值。术语“A基本上由B构成”是指A至少在90％、优选地95％、更优选地98％、最优选地99％的程度上由B构成。在“A基本上由B构成”的情况下，A由B和不实质性影响A的基本和新颖特征的任何其他材料或步骤构成。
附图简述
图1是示出了在实施例1中所观察到的用LS174T肿瘤细胞接种的小鼠的体重随时间的变化的线形图。Y-轴上的值指示以克为单位的绝对动物体重±均值标准误差(SEM)；X-轴上的值指示接种后的以天为单位的时间。处理用下述符号指示：“▲”(实心三角形)表示用作为对照的0.9％等渗盐水(NaCl)处理的动物；“△”(空心三角形)表示用艾考糊精溶液(4％)处理的动物(艾考糊精(4％))；“●”(实心圆圈)表示用血容量代用品(10％；HES 130/0.4(10％))处理的动物。“○”(空心圆圈)表示用艾考糊精溶液(4％)和血容量代用品(10％)的1:1(v/v)混合物处理的动物，所述混合导致最终的艾考糊精浓度为2％并且最终的HES 130/0.4浓度为5％(艾考糊精(2％)+HES 130/0.4(5％))；“■”(实心正方形)表示用艾考糊精溶液(4％)和血容量代用品(10％)的4:1(v/v)混合物处理的动物，所述混合导致最终的艾考糊精浓度为3.2％，并且最终的HES 130/0.4浓度为2％(艾考糊精(3.2％)+HES 130/0.4(2％))；并且“□”(空心正方形)表示用以10％(w/v)的终浓度溶解在艾考糊精溶液(4％)中的HES 130/0.4(艾考糊精(4％)+HES 130/0.4(10％))处理的动物。
图2是示出了在实施例1中所观察到的用LS174T肿瘤细胞接种的小鼠的腹膜癌指数(PCI；所有动物的平均值±SEM)的发展的柱状图。相应的处理如下所指示：实心柱表示用作为对照的0.9％等渗盐水(NaCl)的处理；空心柱表示用艾考糊精(4％)溶液的处理(艾考糊精(4％))；竖线柱表示用血容量代用品(10％)的处理(HES 130/0.4(10％))；斜条纹柱表示用艾考糊精溶液(4％)和血容量代用品(10％)的1:1(v/v)混合物的处理，导致最终的艾考糊精浓度为2％并且最终的HES 130/0.4浓度为5％(艾考糊精(2％)+HES 130/0.4(5％))；水平条纹柱表示用艾考糊精溶液(4％)和血容量代用品(10％)的4:1(v/v)混合物的处理，导致最终的艾考糊精浓度为3.2％并且最终的HES 130/0.4浓度为2％(艾考糊精(3.2％)+HES 130/0.4(2％))；并且虚线柱表示用以10％(w/v)的终浓度溶解在艾考糊精溶液(4％)中的HES 130/0.4的处理(艾考糊精(4％)+HES 130/0.4(10％))。
图3是示出了在实施例1中所观察到的用LS174T肿瘤细胞接种的小鼠的腹膜癌指数(PCI；所有动物的单个值；黑线：中值)的发展随时间的变化的图。处理用下述符号指示：“▲”(实心三角形)表示向小鼠给药0.9％等渗盐水(NaCl)(对照)；“△”(空心三角形)表示向小鼠给药艾考糊精溶液(4％)(艾考糊精(4％))；“●”(实心圆圈)表示向小鼠给药血容量代用品(10％)(HES 130/0.4(10％))；“○”(空心圆圈)表示向小鼠给药艾考糊精溶液(4％)和血容量代用品(10％)的1:1(v/v)混合物，导致最终的艾考糊精浓度为2％并且最终的HES 130/0.4浓度为5％(艾考糊精(2％)+HES 130/0.4(5％))；“■”(实心正方形)表示向小鼠给药艾考糊精溶液(4％)和血容量代用品(10％)的4:1(v/v)混合物，导致最终的艾考糊精浓度为3.2％并且最终的HES 130/0.4浓度为2％(艾考糊精(3.2％)+HES 130/0.4(2％))；并且“□”(空心正方形)表示向小鼠给药以10％(w/v)的终浓度溶解在艾考糊精溶液(4％)中的HES 130/0.4(艾考糊精(4％)+HES130/0.4(10％))。
图4是示出了在实施例1中所观察到的肠系膜的腹膜癌指数(PCI；所有动物的平均值±SEM)的发展的柱状图。相应的处理如下所指示：实心柱表示用0.9％等渗盐水的处理(NaCl；对照)；空心柱表示用艾考糊精(4％)溶液的处理(艾考糊精(4％))；竖线柱表示用血容量代用品(10％)的处理(HES 130/0.4(10％))；斜条纹柱表示用艾考糊精溶液(4％)和血容量代用品(10％)的1:1(v/v)混合物的处理，导致最终的艾考糊精浓度为2％并且最终的HES 130/0.4浓度为5％(艾考糊精(2％)+HES 130/0.4(5％))；水平条纹柱表示用艾考糊精溶液(4％)和血容量代用品(10％)的4:1(v/v)混合物的处理，导致最终的艾考糊精浓度为3.2％并且最终的HES 130/0.4浓度为2％(艾考糊精(3.2％)+HES 130/0.4(2％))；并且虚线柱表示用以10％(w/v)的终浓度溶解在艾考糊精溶液(4％)中的HES 130/0.4的处理(艾考糊精(4％)+HES 130/0.4(10％))。
图5是示出了在实施例1中所观察到的肠系膜的腹膜癌指数(PCI；所有动物的单个值；黑线：中值)的发展的图。处理用下述符号指示：“▲”(实心三角形)表示向小鼠给药0.9％等渗盐水(NaCl)(对照)；“△”(空心三角形)表示向小鼠给药艾考糊精溶液(4％)(艾考糊精(4％))；“●”(实心圆圈)表示向小鼠给药血容量代用品(10％)(HES130/0.4(10％))；“○”(空心圆圈)表示向小鼠给药艾考糊精溶液(4％)和血容量代用品(10％)的1:1(v/v)混合物，导致最终的艾考糊精浓度为2％并且最终的HES130/0.4浓度为5％(艾考糊精(2％)+HES 130/0.4(5％))；“■”(实心正方形)表示向小鼠给药艾考糊精溶液(4％)和血容量代用品(10％)的4:1(v/v)混合物，导致最终的艾考糊精浓度为3.2％并且最终的HES 130/0.4浓度为2％(艾考糊精(3.2％)+HES 130/0.4(2％))；并且“□”(空心正方形)表示向小鼠给药以10％(w/v)的终浓度溶解在艾考糊精溶液(4％)中的HES 130/0.4(艾考糊精(4％)+HES 130/0.4(10％))。
图6是示出了在实施例1中所观察到的结肠的腹膜癌指数(PCI；所有动物的平均值±SEM)的发展的柱状图。相应的处理由下述符号指示：实心柱表示用0.9％等渗盐水的处理(NaCl；对照)；空心柱表示用艾考糊精(4％)溶液的处理(艾考糊精(4％))；竖线柱表示用血容量代用品(10％；HES 130/0.4(10％))的处理；斜条纹柱表示用艾考糊精溶液(4％)和血容量代用品(10％)的1:1(v/v)混合物的处理，导致最终的艾考糊精浓度为2％并且最终的HES 130/0.4浓度为5％(艾考糊精(2％)+HES 130/0.4(5％))；水平条纹柱表示用艾考糊精溶液(4％)和血容量代用品(10％)的4:1(v/v)混合物的处理，导致最终的艾考糊精浓度为3.2％并且最终的HES 130/0.4浓度为2％(艾考糊精(3.2％)+HES 130/0.4(2％))；并且虚线柱表示用以10％(w/v)的终浓度溶解在艾考糊精溶液(4％)中的HES 130/0.4的处理(艾考糊精(4％)+HES 130/0.4(10％))。
图7是示出了在实施例1中所观察到的结肠的腹膜癌指数(PCI；所有动物的平均值±SEM)的发展的图。处理用下述符号指示：“▲”(实心三角形)表示给药0.9％等渗盐水的小鼠(NaCl；对照)。“△”(空心三角形)表示给药艾考糊精溶液(4％；艾考糊精(4％))的小鼠。“●”(实心圆圈)表示给药血容量代用品(10％；HES 130/0.4(10％))的小鼠。“○”(空心圆圈)表示给药艾考糊精溶液(4％)和血容量代用品(10％)的1:1(v/v)混合物的小鼠，导致最终的艾考糊精浓度为2％并且最终的HES 130/0.4浓度为5％(艾考糊精(2％)+HES 130/0.4(5％))。“■”(实心正方形)表示给药艾考糊精溶液(4％)和血容量代用品(10％)的4:1(v/v)混合物的小鼠，导致最终的艾考糊精浓度为3.2％并且最终的HES 130/0.4浓度为2％(艾考糊精(3.2％)+HES 130/0.4(2％))。“□”(空心正方形)表示用以10％(w/v)的终浓度溶解在艾考糊精溶液(4％)中的HES 130/0.4处理的小鼠(艾考糊精(4％)+HES 130/0.4(10％))。
图8是示出了在实施例2中所观察到的在将小鼠用LS174T肿瘤细胞接种后动物体重的发展随时间的变化的线图。Y-轴上的值指示以克为单位的绝对动物体重±均值标准误差(SEM)；X-轴上的值指示接种后的以天为单位的时间。处理用下述符号指示：“▲”(实心三角形)表示用0.9％等渗盐水(NaCl)溶液给药的小鼠(对照)；“△”(空心三角形)表示用血容量代用品(10％；HES 130/0.4(10％))给药的小鼠；“●”(实心圆圈)表示用艾考糊精溶液(4％；艾考糊精(4％))处理的小鼠；“○”(空心圆圈)表示用艾考糊精溶液(7.5％；艾考糊精(7.5％))处理的小鼠；“■”(实心正方形)表示用溶解在艾考糊精溶液(7.5％)中的HES 130/0.4(10％终浓度w/v)处理的小鼠(艾考糊精(7.5％)+HES 130/0.4(10％))；“□”(空心正方形)表示用以35％固形物(w/v)的终浓度溶解在盐水中的艾考糊精(15％终浓度w/v)和HES 130/0.4(20％终浓度w/v)处理的小鼠(艾考糊精(15％)+HES 130/0.4(20％))。
图9是示出了在实施例2中所观察到的用LS174T肿瘤细胞接种的小鼠的腹膜癌指数(PCI；所有动物的平均值±SEM)的发展的柱状图。相应的处理如下所指示：实心柱表示用0.9％等渗盐水处理的小鼠(NaCl；对照)；竖线柱表示用血容量代用品(10％；HES 130/0.4(10％))处理的小鼠；空心柱表示用艾考糊精溶液(4％；艾考糊精(4％))处理的小鼠；斜线柱表示用艾考糊精溶液(7.5％；艾考糊精(7.5％))处理的小鼠；水平线柱表示用溶解在艾考糊精溶液(7.5％)中的HES 130/0.4(10％终浓度w/v)处理的小鼠(7.5％；艾考糊精(7.5％)+HES 130/0.4(10％))；并且虚线柱表示用以35％固形物(w/v)的终浓度溶解在盐水中的艾考糊精(15％终浓度w/v)和HES 130/0.4(20％终浓度w/v)处理的小鼠(艾考糊精(15％)+HES 130/0.4(20％))。
图10是示出了在实施例2中所观察到的用LS174T肿瘤细胞接种的小鼠的腹膜癌指数(PCI；所有动物的单个值；黑线：中值)的发展的图。处理用下述符号指示：“▲”(实心三角形)表示用0.9％等渗盐水(NaCl；对照)处理的小鼠；“△”(空心三角形)表示用血容量代用品(10％；HES 130/0.4(10％))处理的小鼠；“●”(实心圆圈)表示用艾考糊精溶液(4％；艾考糊精(4％))处理的小鼠；“○”(空心圆圈)表示用艾考糊精溶液(7.5％；艾考糊精(7.5％))处理的小鼠；“■”(实心正方形)表示用溶解在艾考糊精溶液(7.5％)中的HES 130/0.4(10％终浓度w/v)处理的小鼠(7.5％；艾考糊精(7.5％)+HES130/0.4(10％))；“□”(空心正方形)表示用以35％固形物(w/v)的终浓度溶解在盐水中的艾考糊精(15％终浓度w/v)和HES 130/0.4(20％终浓度w/v)处理的小鼠(艾考糊精(15％)+HES 130/0.4(20％))。
图11是比较了在实施例1和2中所观察到的用LS174T肿瘤细胞接种的小鼠的腹膜癌指数(PCI；所有动物的单个值；在所有器官上，黑线：中值)的柱状图。将PCI值针对被设定到100％的相应对照组进行归一化。前6个柱是基于实施例1的数据，而后3个柱中呈现的数据源自于实施例2。处理用它们的艾考糊精和/或HES 130/0.4以百分数(w/v％)为单位的浓度指示。
图12是比较了用LS174T肿瘤细胞接种的小鼠的腹膜癌指数(PCI；所有动物的单个值；黑线：中值)的柱状图。将PCI值针对被设定到100％的相应对照组进行归一化。前6个柱是基于实施例1的数据，而最后的柱中显示了来自于专利申请号PCT/EP2014/065990中实施例2中所公开的实验的数据。处理用它们的艾考糊精和/或HES 130/0.4或葡聚糖40以w/v％为单位的浓度指示。
详细描述
正如本领域普通技术人员将会理解的，由或基本上由脱水葡萄糖单糖单元构成的多糖、特别是生物多糖(生物聚合物)被称为“葡聚糖”。因此，例如，由或基本上由通过α-1,6-糖苷键相连的脱水葡萄糖单元构成的多糖被称为α-(1,6)-葡聚糖。加以必要的修改，由或基本上由形成α-1,4-糖苷连接的分子的骨架并具有由α-1,6-糖苷键形成的分支点的脱水葡萄糖单元构成的多糖，被称为α-(1,4/1,6)-葡聚糖。本领域普通技术人员还理解，多糖中的脱水葡萄糖单元出于简化通常被称为“葡萄糖单元”或“葡萄糖分子”。
用于分析多糖以及特别是检测α-糖苷键的存在和确定其量的方法在本领域中是已知的。优选地，所述方法通过IR和NMR分析，例如1D和/或2D NMR波谱术，特别是1H-NMR、13C-NMR、HSQC、TOCSY、COSY、NOESY等按照标准流程来进行。确定多糖的分子量的方法在本领域中是已知的。本发明的多糖的Mw和Mn通常按照下述方法来确定：在本发明的情形中使用的“平均分子量”是指按照MALLS-GPC(多角度激光光散射-凝胶渗透层析)确定的重量。对于所述测定来说，使用2根串联连接的Tosoh BioSep GMPWXL柱(13μm粒径，直径为7.8mm，长度为30cm，货号08025)作为固定相。流动相如下制备：在容量瓶中，将3.74g三水乙酸钠、0.344g NaN3溶解在800mL Milli-Q水中，添加6.9mL乙酸酐，并将容量瓶填充直至1L。将约10mg多糖溶解在1mL所述流动相中，并使用注射过滤器(0.22mm，mStarII，CoStarCambridge，MA)过滤颗粒物。测量在0.5mL/min的流速下进行。作为检测器，使用串联连接的维持在恒定温度下的多角度激光光散射检测器和折光计。使用Astra软件(5.3.4.14版，Wyatt Technology Cooperation)，使用0.147的dn/dc确定样品的平均Mw和平均Mn。所述值按照下述文献在λ＝690nm处确定(溶剂NaOAc/H2O/0.02％NaN3，T＝20℃)：W.M.Kulicke,U.Kaiser,D.Schwengers,R.Lemmes,Starch,1991,43(10):392-396，并且如WO 2012/004007A1，实施例1.9中所述。然而，在本说明书中涉及的HAS和HES的Mw和Mn值，是按照Sommermeyer等(Krankenhauspharmazie，1987，8:271-278)的方法或按照欧洲药典(European Pharmacopoeia 7.0，01/2011:1785,p.984)确定的值。
优选地，本发明的多糖、即艾考糊精和羟烷基化淀粉，是由活生物体、更优选地由植物界的生物体、特别是维管植物生产或可由其生产的多糖的衍生物。因此，如此获得的多糖可能例如在骨架中或侧链中包含少量杂质。优选地，所述多糖的少量杂质占多糖的总质量的不到10％，更优选地占多糖的总质量的不到5％、更优选地不到4％、更优选地不到3％、更优选地不到2％、更优选地不到1％、更优选地不到0.5％，最优选地占多糖的总质量的不到0.1％。
术语“艾考糊精”原则上对本领域普通技术人员来说是已知的，并且是指通常包含α-1,4-糖苷连接的脱水葡萄糖单元的骨架连同作为分支点的α-1,6-键的葡聚糖。艾考糊精是源自于麦芽糖糊精的胶体渗透压剂。麦芽糖糊精可以从任何淀粉酶法衍生。艾考糊精可以作为水性溶液商购，用于腹膜透析或以不同浓度用于减少妇科腔镜手术后的术后粘连(在组织和器官之间形成的纤维带)。优选的艾考糊精具有5至30kDa、更优选地10至20kDa、最优选地13至16kDa的Mw。优选的艾考糊精具有3至10kDa、更优选地4至7.5kDa、最优选地5至6kDa的Mn。因此，在优选实施方式中，所述艾考糊精具有13至16kDa的Mw和5至6kDa的Mn。
淀粉是符合式(C6H10O5)n的公知的多糖，其基本上由通过糖苷键连接的α-D-葡萄糖单元构成。通常，淀粉基本上由直链淀粉和支链淀粉构成。直链淀粉由线性链构成，其中葡萄糖单元通过α-1,4-糖苷键连接。支链淀粉是具有α-1,4-糖苷键和α-1,6-糖苷键的高度分支的结构。可用于制备羟烷基淀粉的天然淀粉包括但不限于谷类淀粉、豆类淀粉和马铃薯淀粉。谷类淀粉包括但不限于稻米淀粉，小麦淀粉例如单粒小麦淀粉、斯佩尔特小麦淀粉、软质小麦淀粉、双粒小麦淀粉、硬质小麦淀粉或卡姆小麦淀粉，玉米淀粉，黑麦淀粉，燕麦淀粉，大麦淀粉，小黑麦淀粉，斯佩尔特小麦淀粉和粟米淀粉例如高粱淀粉或苔麸淀粉。其他来源可以是豌豆、木薯、甘薯和香蕉。可用于制备羟烷基淀粉的优选天然淀粉具有相对于直链淀粉高含量的支链淀粉。这些淀粉的支链淀粉含量为例如至少70重量％，优选为至少75重量％，更优选为至少80重量％，更优选为至少85重量％，更优选为至少90重量％，例如高达95重量％、高达96重量％、高达97重量％、高达98重量％、高达99重量％或高达100重量％。具有特别高的支链淀粉含量的天然淀粉是例如适合的马铃薯淀粉例如优选地从作为传统育种的(例如天然品种Eliane)或遗传修饰的支链淀粉马铃薯品种的基本上不含直链淀粉的马铃薯提取的蜡质马铃薯淀粉，和谷类的蜡质品种例如蜡质玉米或蜡质稻米的淀粉。
羟烷基淀粉(HAS)是部分水解的天然淀粉的醚衍生物，其中淀粉中的羟基被适合地羟烷基化。因此，HAS包含附连到其脱水葡萄糖单元的-O-(烷基-O)n-H基团，使得至少一个羟基的质子被-(烷基-O)n-H基团取代，其中n为1至6，优选为1至4，更优选为1至2，最优选为1。当在本文中使用时，术语“烷基”被理解为包含直链或支链官能团或侧链，其由饱和烃类构成，优选地链长为2至12个碳原子的饱和烃类构成。所述饱和烃类可以是直链的，例如丙基-、丁基-、戊基-、己基-、庚基-、辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-和十二烷基-残基；或者是支链的，即其中碳骨架在一个或多个方向上分开，包括例如异丙基-、异丁基-、叔丁基-、1-异戊基-、2-异戊基-、3-异戊基-、新戊基-基团。优选地，烷基是乙基；因此，取代脱水葡萄糖单元的至少一个羟基的质子的基团优选为-乙基-OH；因此HAS优选为羟乙基淀粉(HES)，更优选为本文中别处所指定的HES。
作为聚合物，并且归因于制备方法，HAS是多分散化合物，其中各个羟烷基淀粉分子在聚合程度、分支点的数目和分布以及取代模式、即羟烷基的数目和/或位点方面可能不同。因此，羟烷基淀粉通常通过统计学平均的参数来表征。这些参数通常是分子量分布、取代度和C2/C6取代的比率。
特定的羟烷基淀粉溶液优选地在统计学手段的帮助下由平均分子量定义。在这种情形中，Mn或Mn根据分子的数目和它们的分子量被计算为算术平均值。数均分子量Mn由下述等式定义：
Mn＝ΣiniMi/Σini
其中ni是具有摩尔质量Mi的物质i的羟烷基淀粉分子的数目。或者，质量分布可以用重均分子量Mw或Mw来描述。重均分子量Mw由下述等式定义：
Mw＝ΣiniMi 2/ΣiniMi
其中ni是具有摩尔质量Mi的物质i的羟烷基淀粉分子的数目。根据本发明，HAS、特别是HES的Mw值，优选地在1至2000kDa、更优选地5至700kDa、更优选地10至300kDa、甚至更优选地70至150kDa的范围内，最优选为130kDa。
专业技术人员理解，平均分子量可以按照Sommermeyer等(Krankenhauspharmazie，1987，8:271-278)或按照欧洲药典(European Pharmacopoeia7.0,01/2011:1785,p.984)来确定。这两种方法之间的差异是所使用的光散射值dn/dc的值：在Sommermeyer方法中，使用0.135的dn/dc值，而在药典方法中该值被改变到0.147+/-0.001。如果没有另外注明，在本文中使用的平均分子量的值是指使用Sommermeyer方法(同上)所确定的值。
描述取代度有两种可能性。羟烷基淀粉的取代度(DS)相对于被取代的葡萄糖单体针对所有葡萄糖组成部分的分数来描述。羟烷基淀粉的取代模式也可以被描述为摩尔取代(MS)，其中对每个葡萄糖组成部分的羟烷基的数目进行计数。在本发明的情形中，羟烷基淀粉的取代模式根据MS来描述，所述MS优选地按照Sommermeyer等(Krankenhauspharmazie 8(8),1987,pp 271-278，特别是第273页)或按照欧洲药典(European Pharmacopoeia 7.0,01/2011:1785,p.984)来确定。MS的值对应于羟烷基淀粉被α-淀粉酶的可降解性。一般来说，羟烷基淀粉的MS值越高，它相应的可降解性越低。参数MS也可以按照Ying-Che Lee等，Anal.Chem.,1983,55:334-338或K.L.Hodges等，1979,Anal.Chem.51:2171来确定。根据这些方法，将已知量的羟烷基淀粉在二甲苯中进行醚切割，其中添加己二酸和氢碘酸。随后使用甲苯作为内标并使用碘代烷校准溶液作为外标，通过气相色谱确定释放的碘代烷的量。根据本发明，MS值优选地在0.1至3、更优选地0.2至1.3、甚至更优选地0.3至0.7的范围内，最优选为0.4。如果没有另外注明，在本文中使用的平均摩尔取代的值是指使用Sommermeyer方法(同上)所确定的值。
被称为“C2/C6比率”的另一个参数描述了在C2位置中被取代的脱水葡萄糖单元的数目相对于在C6位置中被取代的脱水葡萄糖单元的数目的比率。在羟烷基淀粉的制备期间，可以通过用于羟烷基反应的pH来影响C2/C6比率。一般来说，pH越高，C6位置中被羟烷基化的羟基越多。参数C2/C6比率可以例如按照Sommermeyer等(Krankenhauspharmazie,1987,8(8):271-278，特别是第273页中)来确定。根据本发明，C2/C6比率的典型值在2至20、优选地2至14、更优选地2至12的范围内。
出于实践的原因，在不同HAS和HES制备物的鉴定中使用下述命名法：缩写字母编码指示修饰的种类(例如“HES”表示羟乙基淀粉)，后面跟着两个数字，分别指示平均分子量和分子取代度。因此，“HES 130/0.4”指示平均分子量为130kDa并且MS为0.4的羟乙基淀粉。专业技术人员将会理解，由于部分水解以及侧链的取代是统计过程，因此所指示的值是包括一定范围的平均值。优选地，所述MS值和C2/C6值指示值±20％、更优选地±10％、最优选地±5％的范围。
因此，本发明的HAS的优选实施方式是HES 70/0.5和HES 450/0.7，本发明的HAS的最优选实施方式是HES 130/0.4。
关于羟烷基淀粉、更特别是羟乙基淀粉的制备，参考例如Sommermeyer等，Chromatographia,1988,25:167-168；C.Jungheinrich等，Clin.Pharmacokin.,2005,44(7),2005:681-699；J.-M.Mishler IV，《羟乙基淀粉的制药学》(Pharmacology ofhydroxyethyl starches)，Oxford Medical Publications,2002,20:1-30。
术语“溶液”是本领域技术人员已知的，并且是指包含溶解在液体载体中的本文中指定的成分或由其构成的组合物。优选地，所述液体载体包含至少90％、优选地至少95％、更优选地至少98％的水；因此，所述溶液优选是水性溶液。在优选实施方式中，所述载体是纯的(100％)水。本发明的组合物可以包括本文中所描述的不是天然存在的溶液。
优选地，所述溶液是可药用溶液。当在本文中使用时，术语“可药用溶液”是指上文中指定的溶液，其中所述成分、特别是液体载体，在与配方的其他成分相容并且对其接受者无害的意义上是可药用的。优选地，所述液体载体被选择成不影响所述多糖的生物活性。因此，所述液体载体优选为无害成分在适合的溶剂中的等渗或轻微低渗或高渗的溶液。优选地，所述液体载体包含水，更优选为蒸馏水。更优选地，所述液体载体是生理盐水溶液、磷酸盐缓冲的盐水溶液、心脏停搏液、Ringer's溶液或Hank's溶液。此外，所述可药用溶液优选地包括其他载体或无毒、非治疗性、非免疫原性稳定剂等。优选地，所述可药用溶液被提供为即用型溶液(输注即用型)，例如优选地提供在瓶子中或更优选地在袋子中。
根据其他优选实施方式，所述溶液、特别是可药用溶液，包含其他成分，更优选为本领域技术人员已知并且例如在下文中指定的可药用成分。术语“其他成分”是指例如氯化钠，优选地处于生理浓度下，或者是指其他可药用添加剂和/或赋形剂，包括例如一种或多种镁盐、钙盐、乳酸盐等。其他优选的可药用成分是赋形剂，优选地选自单糖、二糖、无机盐、抗微生物剂、抗氧化剂、表面活性剂、缓冲剂、酸、碱及其任何组合。
优选的单糖是糖类，例如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等；作为二糖，可以提到的是例如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等。优选的无机盐或缓冲剂是柠檬酸、氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硝酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠及其任何组合。用于预防或检测微生物生长的优选的抗微生物剂是苯扎氯胺、苄索氯铵、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、硫柳汞及其任何组合。优选的抗氧化剂是抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠及其任何组合。优选的表面活性剂是聚山梨酸酯或普朗尼克类失水山梨糖醇酯；脂类例如磷脂和卵磷脂和其他磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、酸和脂肪酸酯；甾类例如胆甾醇；以及螯合剂例如EDTA或锌，及其任何相容的组合。优选的酸和碱是盐酸、乙酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、甲酸、三氯乙酸、硝酸、高氯酸、磷酸、硫酸、延胡索酸及其组合，和/或氢氧化钠、乙酸钠、氢氧化铵、氢氧化钾、乙酸铵、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸钠、甲酸钠、硫酸钠、硫酸钾、延胡索酸钾及其组合。其他优选的、优选地可药用的成分包括维生素、微量营养物、抗氧化剂等。优选地，所述“其他成分”是草药(盖伦)成分，即不介导与癌细胞相关的药物效应的成分。
优选地，符合本发明的可药用溶液不包含白介素或干扰素。更优选地，所述溶液不包含具有抗肿瘤或细胞毒性活性的任何化疗剂。更优选地，所述溶液不包含除了HAS和艾考糊精之外的具有抗肿瘤或细胞毒性活性的任何药剂。更优选地，所述可药用溶液包含本发明的两种多糖作为仅有的预防肿瘤转移形成和/或复发的成分。更优选地，所述可药用溶液包含本发明的两种多糖作为仅有的欧洲医药管理局(European Medicines Agency(EMA))和/或食品和药品监督管理局(Food and Drug Administration(FDA))批准的抗癌化合物。
优选地，所述溶液、优选为可药用溶液中多糖的总浓度，基于本发明的多糖即HAS和艾考糊精的总重量和所述溶液的总体积，在1％至20％(w/v)、更优选地2％至18％(w/v)、甚至更优选地5％至16％(w/v)的范围内，最优选地在7.5％至15％(w/v)的范围内。本文中的总浓度作为不同多糖的单一浓度的总和来确定。如何确定这些浓度对于本领域技术人员来说是已知的。混合物中各个多糖的浓度可以使用如欧洲药典(European Pharmacopoeia7.0,01/2011:1785,p.984)或“B.Wittgren等，Int.J.Polym.Anal.Charac,2002,7(1-2):19-40”中所描述的已知方法，与标准品进行比较来确定，所述标准品通过将各个多糖溶解在相应载体中，或通过使用含有已知浓度的HES例如血容量代用品或类似艾考糊精的粘连减少溶液的商品化产品来制备。
用于本发明的特定实施方式的优选浓度和浓度范围如下：优选地，在所述可药用溶液中HAS、特别是HES的浓度，基于所述溶液的总体积，在1％至15％、更优选地5％至12.5％(w/v)、甚至更优选地7.5％至12.5％(w/v)的范围内，最优选地约为10％(w/v)。在优选实施方式中，在所述可药用溶液中HAS、特别是HES的浓度为10％±1％(w/v)(即在9％至11％(w/v)的范围内)，更优选为10％±0.5％(w/v)(即在9.5％至10.5％(w/v)的范围内)。优选地，在所述可药用溶液中艾考糊精的浓度在1％至7.5％(w/v)、更优选地2％至6％(w/v)、甚至更优选地3％至5％的范围内，最优选地约为4％(w/v)。在优选实施方式中，在所述可药用溶液中艾考糊精的浓度为4％±1％(w/v)(即在3％至5％(w/v)的范围内)，更优选为4％±0.5％(w/v)(即在3.5％至4.5％(w/v)的范围内)。优选的溶液包含3％至5％(w/v)的艾考糊精和7.5至12.5％(w/v)的HES。
其他优选的组合物以及它们的浓度范围示出在表1中。
表1：本发明的溶液、优选为可药用溶液的优选组合物；所有组合物优选为水性溶液：
组合物编号 艾考糊精[％(w/v)] HAS[％(w/v)]
1 2-6 2-15
2 2-6 5-14
3 2-6 7.5-12
4 2-6 10
5 3-5.5 2-15
6 3-5.5 5-14
7 3-5.5 7.5-12
8 3-5.5 10
9 3.5-5 2-15
10 3.5-5 5-14
11 3.5-5 7.5-12
12 3.5-5 10
13 4 2-15
14 4 5-14
15 4 7.5-12
16 4 10
17 3-5 7.5-12.5
包含本发明的多糖的优选的可药用溶液是例如：20g/L的HES 130/0.4和30g/L的艾考糊精在生理盐水(0.9％)中；100g/L的HES 130/0.4和40g/L的艾考糊精在生理盐水(0.9％)中；以及100g/L的HES 130/0.4和40g/L的艾考糊精在水性溶液中，所述水性溶液还包含5.4g/L的氯化钠、4.5g/L的乳酸钠、257mg/L的氯化钙和61mg/L的氯化镁。所述溶液对于术前、术中和术后给药来说是特别优选的。
本发明还涉及将本发明的可药用溶液用作药物。此外，本发明涉及将本发明的可药用溶液通过给药到患有癌症的对象的体腔，用于预防肿瘤转移形成和/或复发。当在本文中使用时，术语“预防”是指在对象中，相对于本文中指称的疾病或病症保持一定时间段的健康。应该理解，所述时间段取决于已给药的组合物的量并取决于本说明书中别处讨论的对象的个体因素。应该理解，预防可能不是在用本发明的组合物治疗的所有对象中都是有效的。然而，所述术语要求组群或群体的优选地统计学显著部分的对象被有效地预防患有本文中指称的疾病或病症或其伴随的症状。优选地，在这种情形中设想的对象组群或群体在正常情况下，即在不使用本发明的预防措施的情况下，将发生本文中指称的疾病或病症。一个部分是否是统计学显著的，可以由本领域技术人员使用各种公知的统计评估工具例如置信区间的确定、p-值确定、Student’s t-检验、Mann-Whitney检验等，不费周折地确定。优选的置信区间是至少90％、至少95％、至少97％、至少98％或至少99％。p-值优选为0.1、0.05、0.01、0.005或0.0001。优选地，治疗将对给定组群或群体的至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的对象有效。本文描述的组合物和它们的使用方法也可以被描述为降低已给药组合物的患者经历癌症的转移生长或在被认为无癌症后经历癌症复发(不论与以前经历的类型是相同还是不同，并且不论在体内的相同还是不同位置中)的可能性。
当在本文中使用时，术语“癌症”优选地是指动物、优选为人类的增殖性病症或疾病，其由对正常的生长控制已失去易感性的细胞(“癌细胞”)的增殖引起或以其为特征。这种不受控制的生长可能伴有对周围组织的侵入和破坏以及癌细胞向体内其他位置的可能的扩散(转移)。本领域技术人员知道，在旨在移除癌症的实体表象或旨在杀死其任何循环的癌细胞的初始治疗后，癌症可能重新出现。这种重新出现被称为“复发”。优选地，术语“癌症”涵盖肿瘤和任何其他的增殖性病症。因此，该术语意味着包括涉及恶性细胞的所有病理状况，不论何种阶段或是否侵入。该术语优选地包括在实体组织或器官中发生的实体肿瘤以及非实体的例如造血癌症(例如白血病和淋巴瘤)。
优选地，根据本发明，所述癌症定位于特定组织或器官(例如在卵巢、前列腺或胰腺中)，并且因此尚未扩散到起源组织之外。在另一个优选实施方式中，所述癌症是侵入性的，并因此可能已扩散到它起源的组织层之外进入正常的周围组织中(通常也被称为局部晚期癌)。侵入性癌症可能是或可能不是转移的。因此，所述癌症也可能是转移的。如果癌症已从其起源位置扩散到身体的远处部位，则它是转移的。例如，在本领域中公知，乳腺癌细胞可以扩散到另一个器官或身体部位例如淋巴结。优选地，所述癌症是与至少一个体腔流体连通的器官的实体肿瘤，例如优选为肺、胃、胰腺、肝、卵巢、子宫、肾、回肠、结肠、直肠、膀胱或前列腺的实体肿瘤。更优选地，所述癌症是本文中别处指明的在至少一个体腔中或与至少一个体腔流体连通的实体肿瘤。优选地，所述流体连通不是通过血液和/或淋巴的流体连通。
优选地，所述癌症选自急性成淋巴细胞性白血病(成年人)、急性成淋巴细胞性白血病(儿童期)、急性髓性白血病(成年人)、急性髓性白血病(儿童期)、肾上腺皮质癌、肾上腺皮质癌(儿童期)、AIDS相关的癌症、AIDS相关的淋巴瘤、肛门癌、阑尾癌、星型细胞瘤(儿童期)、非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤(儿童期)、中枢神经系统癌、基底细胞癌、胆管癌(肝外)、膀胱癌、膀胱癌(儿童期)、骨癌、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、脑干胶质细胞瘤(儿童期)、脑瘤(成年人)、脑瘤(儿童期)、脑干胶质瘤(儿童期)、中枢神经系统脑瘤、非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤(儿童期)、脑瘤、中枢神经系统胚胎性肿瘤(儿童期)、星型细胞瘤(儿童期)脑瘤、颅咽管瘤、脑瘤(儿童期)、成室管膜细胞瘤脑瘤(儿童期)、室管膜瘤脑瘤(儿童期)、成神经管细胞瘤脑瘤(儿童期)、髓上皮瘤脑瘤(儿童期)、中分化的松果体实质肿瘤、脑瘤(儿童期)、幕上原始神经外胚层肿瘤和成松果体细胞瘤脑瘤(儿童期)、脑和脊髓肿瘤(儿童期)、乳腺癌、乳腺癌(儿童期)、乳腺癌(男性)、支气管肿瘤(儿童期)、伯基特淋巴瘤、类癌瘤(儿童期)、类癌瘤、胃肠道癌、非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤(儿童期)、中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、原发宫颈癌、宫颈癌(儿童期)、儿童期癌症、脊索瘤(儿童期)、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓性增生病症、结肠癌、结肠直肠癌(儿童期)、颅咽管瘤(儿童期)、皮肤T细胞淋巴瘤、胚胎性肿瘤、子宫内膜癌、成室管膜细胞瘤(儿童期)、室管膜细胞瘤(儿童期)、食管癌、食管癌(儿童期)、鼻腔神经胶质瘤(儿童期)、尤文氏肉瘤家族的肿瘤、颅外胚细胞瘤(儿童期)、性腺外胚细胞瘤、肝外胆管癌、眼癌、眼内黑素瘤、成视网膜细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃癌(儿童期)、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、胃肠道间质细胞瘤(儿童期)、胚细胞瘤、颅外胚细胞瘤(儿童期)、胚细胞瘤、性腺外胚细胞瘤、胚细胞瘤、卵巢癌、妊娠滋养细胞肿瘤、神经胶质瘤(成年人)、神经胶质瘤(儿童期)、脑干癌、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌(儿童期)、肝细胞(肝)癌(成年人)(原发性)、肝细胞(肝)癌(儿童期)(原发性)、组织细胞增生症、朗格汉斯细胞、霍奇金淋巴瘤(成年人)、霍奇金淋巴瘤(儿童期)、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、卡波斯肉瘤、肾(肾细胞)癌、肾癌(儿童期)、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、喉癌(儿童期)、白血病、急性成淋巴细胞性白血病(成年人)、急性成淋巴细胞性白血病(儿童期)、急性髓性白血病(成年人)、急性髓性白血病(儿童期)、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、唇和口腔癌、肝癌(成年人)(原发性)、肝癌(儿童期)(原发性)、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤(成年人)、非霍奇金淋巴瘤(儿童期)、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症、骨骼的恶性纤维性组织细胞瘤和骨肉瘤、成神经管细胞瘤(儿童期)、髓质上皮瘤(儿童期)、黑素瘤、眼内(眼)黑素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤(成年人)、恶性间皮瘤(儿童期)、原发隐性的转移性颈部鳞状细胞癌、口腔癌、多发性内分泌瘤综合征(儿童期)、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、蕈样肉芽肿、骨髓异常增生综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、慢性骨髓性白血病、急性髓性白血病(成年人)、急性髓性白血病(儿童期)、多发性骨髓瘤、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、鼻咽癌(儿童期)、成神经细胞瘤、口腔癌(儿童期)、唇和口腔癌、口咽癌、骨肉瘤和骨骼的恶性纤维性组织细胞瘤、卵巢癌(儿童期)、卵巢上皮癌、卵巢胚细胞瘤、卵巢低恶性潜力肿瘤、胰腺癌、胰腺癌(儿童期)、胰腺癌、胰岛细胞瘤、乳头瘤样增生(儿童期)、副鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽喉癌、中分化的松果体实质肿瘤(儿童期)、成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤(儿童期)、垂体肿瘤、浆细胞瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、妊娠和乳腺癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、具有15号染色体改变的呼吸道癌症、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤(儿童期)、唾液腺癌、唾液腺癌(儿童期)、肉瘤、尤文氏肉瘤家族的肿瘤、卡波斯肉瘤、软组织(成年人)肉瘤、软组织(儿童期)肉瘤、子宫肉瘤、扎里综合征、皮肤癌(非黑素瘤)、皮肤癌(儿童期)、皮肤癌(黑素瘤)、梅克尔细胞皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤(成年人)、软组织肉瘤(儿童期)、鳞状细胞癌、胃癌、胃癌(儿童期)、幕上原始神经外胚层肿瘤(儿童期)、皮肤T细胞淋巴瘤、睾丸癌、睾丸癌(儿童期)、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、胸腺瘤和胸腺癌(儿童期)、甲状腺癌、甲状腺癌(儿童期)、肾盂和输尿管的移行细胞癌、妊娠滋养细胞肿瘤、成年人的原发位点未知的癌、儿童期的原发位点未知的癌、儿童期的不寻常癌症、输尿管和肾盂的移行细胞癌、尿道癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、阴道癌、阴道癌(儿童期)、外阴癌和Wilms肿瘤。
更优选地，所述癌症是形成肿瘤、优选地在本文中别处指明的体腔内形成肿瘤的癌症。甚至更优选地，所述癌症选自腹部癌症、卵巢癌、卵巢上皮癌、肺癌和膀胱癌，其中术语腹部癌症优选地包含胃癌、阑尾癌、肝癌、胰腺癌、肾癌、腹膜癌、腹膜间皮瘤、肾上腺皮质癌和结肠癌。
甚至更优选地，所述癌症选自腹部癌症和乳腺癌，优选地所述腹部癌症选自腹膜癌和结肠直肠癌。本发明的组合物和方法可以在所述对象的癌症处于晚期阶段时使用。
当在本文中使用时，术语“体腔”是指对象身体内可能装有液体、气体和/或器官或其部分的任何中空空间，包括例如膀胱。因此，淋巴系统和循环系统的内腔不是体腔。优选地，所述体腔是衬有浆膜的体腔，例如，更优选为腹腔、腹膜腔、胸膜腔、滑液腔、膀胱腔或心包腔。最优选地，所述体腔是腹腔和腹膜腔。术语“给药到体腔”被本领域技术人员所理解，并且是指给药到体腔内的空腔。
术语“对象”是指动物，优选为哺乳动物，更优选为人类。
术语“患有癌症的对象”是指在体内包含和/或已包含癌细胞、优选为肿瘤的对象。优选地，所述术语是指已知包含和/或包含癌细胞的对象；因此，更优选地，患有癌症的对象是被诊断为患有癌症或已知已患有癌症的对象。
根据本发明，术语“给药”是指向对象施用符合本发明的组合物，优选为所述可药用溶液。优选地，所述术语是指连续给药。更优选地，所述术语是指重复施用，或者最优选地是指一次性施用。符合本发明的溶液可以被给药到体腔内，并移除且用第二份溶液替换。然而，最优选地，所述溶液作为“一次性使用”给药，即所述溶液被一次给药到体腔内并等到它被对象生物体排泄。
优选地，给药是指给药到本文中别处指定的体腔，更优选为腹腔或腹膜腔，例如优选为腹膜内和/或腹膜后给药。
优选地，不论对象是否接受或将接受附加治疗例如手术干预、细胞减灭疗法和/或化疗治疗，都进行给药。优选地，所述溶液的给药在细胞减灭疗法或区域性疗法之前、期间或之后用作附加治疗。因此，所述可药用溶液优选地用于术后、术中和/或术前用途。
优选地，给药是在18℃至43℃的温度下给药所述可药用溶液。更优选地，给药是在适合于所述患者的温度，即优选地环境温度(20℃至25℃)至略高于体温(40℃至43℃)之间、即20℃至43℃之间的温度下给药所述可药用溶液。优选地，所述溶液的温度在20℃至42℃的范围内，更优选地在36℃至42℃的范围内，最优选地在36℃至40℃的范围内。
术语“术后”、“术中”和“术前”给药对于本领域技术人员来说是已知的，并且是指本发明的可药用溶液的给药相对于手术干预(“手术”)的时间安排。优选地，术后、术中和术前给药是在上文中所指定的对象的体腔内给药。已知术语手术优选地是指任何种类的手术干预，不论所述手术是否在患者患有癌症的背景下进行。更优选地，本发明的手术是优选地从体腔部分或更优选地完全移除作为原发或继发肿瘤的肿瘤(肿瘤切除术)和/或转移肿瘤(转移肿瘤切除术)的手术干预，或者是用于优选地从体腔获得肿瘤和/或转移肿瘤的活检样本的手术干预。此外，优选地，所述手术是本文中别处指明的细胞减灭手术。
术语“术后给药”优选地是指在进行如上所定义的手术干预后给药。优选地，所述术语是指手术刚结束后至其后四周之间的时间框。更优选地，所述术语是指手术刚结束后至其后一周之间的时间框，甚至更优选地，所述术语是指手术刚结束后至其后24小时之间的时间框；最优选地，所述术语是指手术刚结束后至其后4小时之间的时间框。“手术后”是指手术完成后的当时，即在例如用缝合线或缝合钉封闭以前形成的切口后。在这种情况下，本发明的多糖或组合物优选地通过注射、更优选地通过腹膜内注射给药。
术语“术中给药”优选地是指在手术干预期间给药，即在产生切口之后和封闭切口之前。
术语“术前给药”优选地是指在手术前四周至即将手术前、即优选地产生切口前之间的时间框中给药。应该理解，所述术语优选地包括在是否将进行手术干预的决定尚未做出的时间点处给药。更优选地，所述术语是指在手术前三周至即将手术前之间的时间框。甚至更优选地，所述术语是指在手术前两周至即将手术前之间的时间框。最优选地，所述术语是指在手术前一周至即将手术前之间的时间框。应该理解，优选地，本发明的可药用溶液向对象的给药将不在获得患有癌症的对象的诊断之前开始。因此，优选地，术前给药是在癌症诊断至上文中所定义的手术之间的时间框内的给药。优选地，术前给药是向本文中别处指明的体腔的术前给药。
有利的是，在本发明的基础工作期间发现，包含本发明的多糖的可药用溶液当施用到哺乳动物的腹腔时干扰癌细胞在所述腹腔中的定殖，并且当与只包含所述多糖之一的溶液相比时，这种效应更加显著。这意味着当体腔内存在可能由从原发肿瘤，转移癌或者复发癌脱离产生的游离癌细胞或游离循环癌细胞的定殖风险时，所述溶液在肿瘤转移和/或复发的预防中具有改进的用途。通过优选地给药毒性比现有技术中使用的组合物(例如包含细胞毒性抗肿瘤剂的组合物)更低的组合物，可以降低对患者的副作用，由此避免对患者组织的附加压力，并且降低健康护理人员在操作所述溶液时污染的风险。
上面给出的定义在细节上作必要的修改后适用于下文。下面进一步做出的其他定义和解释在细节上作必要的修改后也适用于本说明书中描述的所有实施方式。
本发明还涉及组成如上文中所定义的可药用溶液在癌症治疗中的用途，优选地用于预防癌症的转移形成和/或复发。
本发明还涉及包含预先称重的量的艾考糊精和HAS以及溶解它们的可药用工具的试剂盒。
当在本文中使用时，术语“试剂盒”是指本发明的上述化合物、工具或试剂的集合，其可以包装在一起或可以不包装在一起。所述试剂盒的组分可以用分开的小瓶盛装(即试剂盒单独的部分)或提供在单个小瓶中。此外，应该理解，优选地，本发明的试剂盒将被用于实践上文中提到的方法。更优选地，设想了将所有组分以即用方式提供，用于实施在本说明书中提到的方法。此外，所述试剂盒优选地含有用于执行所述方法的说明书。所述说明书可以通过采取纸质或电子形式的用户手册来提供。例如，所述手册可以包含使用本发明的试剂盒，用于操作执行上述方法所需的设备的说明书。优选地，HAS和艾考糊精作为混合物包含在所述试剂盒中。
此外，本发明涉及包含组成如上文中所定义的可药用溶液及其给药工具的装置。
当在本文中使用时，术语“装置”是指用于至少储存权利要求书中或上文中提到的符合本发明的可药用溶液的工具例如预装填的小管、瓶子或袋子和将其给药到对象的工具的系统。给药本发明的可药用溶液的工具对于专业技术人员来说是公知的，并且包括例如注射器、输液套装、输注泵等。优选地，上述工具被单一装置盛装。
本发明还涉及艾考糊精和HAS用于制造药物组合物的用途，所述药物组合物用于在患有癌症的对象中预防肿瘤转移形成。优选地，所述药物组合物是上文中限定的可药用溶液。
此外，本发明还涉及用于在患有癌症的对象中预防肿瘤转移形成和/或复发的方法，所述方法包括：
a)向所述对象的体腔给药包含浓度为1％至7.5％(w/v)的艾考糊精和浓度为1％至15％(w/v)的羟烷基淀粉(HAS)的可药用溶液，并且
b)由此在所述对象中预防肿瘤转移形成和/或复发。
本发明的方法优选为体内方法。优选地，通过自动化设备执行一个或多个步骤。此外，所述方法可以包括上面明确提出的步骤之外的步骤。例如，其他治疗步骤可能涉及例如在步骤a)之前鉴定对象正患有癌症，或者在步骤a)后从体腔移除包含多糖的可药用溶液，其优选地与重复步骤a)相组合，即用另一剂可药用溶液反复地冲洗体腔。优选地，在对象中预防肿瘤转移形成和/或复发是在所述对象的体腔中预防肿瘤转移形成和/或复发。更优选地，在对象中预防肿瘤转移形成和/或复发是在对象的施用了所述可药用溶液的体腔中预防肿瘤转移形成和/或复发。优选地，在体腔中预防肿瘤转移形成和/或复发是在与所述体腔内衬相连的至少一个器官和/或组织中预防肿瘤转移形成和/或复发。
优选地，在向对象的体腔给药本发明的包含多糖的可药用溶液的步骤之前、期间或之后，进行癌细胞的手术移除。更优选地，在癌症形成实体肿瘤的情况下，癌细胞的手术移除是在步骤a)中给药所述水性溶液之前或之后移除至少一部分所述癌症的可见实体肿瘤。优选地，所述可见实体肿瘤是原发肿瘤。更优选地，在这种情况下，通过手术至少移除所述原发肿瘤或其一部分。最优选地，在这种情况下，至少完全移除所述原发肿瘤。
优选地，给药的可药用溶液的量由所述溶液将要给药的体腔的尺寸和/或容量决定。专业技术人员理解，原则上，给药大体积的所述可药用溶液是优选的。然而，还应理解，待给药的体积受到体腔容量的天然限制。
本发明的可药用溶液的有效剂量是在对象中预防肿瘤转移和/或复发的剂量。化合物的效能和毒性可以通过标准的制药程序，在细胞培养物或实验动物中确定，例如ED50(在50％的群体中治疗有效的剂量)和LD50(对50％的群体致死的剂量)。治疗和毒性效应之间的剂量比是治疗指数，并且它可以表示为比率LD50/ED50。
剂量方式由主治医生和其他临床因素，优选地按照任一上述方法来确定。正如在医学领域中公知的，用于任一患者的剂量取决于许多因素，包括患者的身材、身体表面积、年龄、待给药的具体化合物、性别、给药的时间和途径、总体健康和同时给药的其他药物。效能可以通过定期评估来监测。典型的剂量可以例如在每单次在腹腔中给药250mL至2L可药用溶液的范围内；然而，可以设想低于或高于这个示例性范围的剂量，特别是在考虑到上述因素并考虑到其他体腔例如心包腔的较小尺寸时。因此，给药的可药用溶液的总量可以在20mL直至10L的范围内，特别是如果提供重复给药的话。设想了优选地，对剂量进行相应调整。一般来说，作为药物组合物的常规单次给药的剂量方式应该在250mL直至3L的范围内。
本文中提到的可药用溶液被给药至少一次，以便预防在本说明书中描述的疾病或病症。然而，所述可药用溶液可以给药超过一次，例如每4至7天一次，直至数周。
本发明还涉及包含总浓度在1％至20％(w/v)范围内的艾考糊精和羟烷基淀粉的可药用溶液，其中所述艾考糊精相对于羟烷基淀粉的重量比在0.05:1至5:1的范围内，其通过给药到患有癌症的对象的体腔用于预防肿瘤转移形成和/或复发。
当在本文中使用时，术语“总浓度”是指本发明的可药用溶液中艾考糊精浓度与HAS浓度的算术和。正如应该认识到的，此外，可能存在于所述溶液中的其他多糖优选地不被包括在所述总浓度的计算中。
本发明的艾考糊精相对于羟烷基淀粉的“重量比”通过用所述可药用溶液中的艾考糊精浓度除以HAS浓度来计算。因此，如果例如艾考糊精以4％(w/v)的浓度存在于所述溶液中，并且HAS以10％(w/v)的浓度存在，则所述重量比被计算为4％/10％＝0.4，其也可以表示为0.4:1。优选地，所述艾考糊精相对于羟烷基淀粉的重量比在0.05:1至5:1的范围内，更优选地在0.1:1至4:1的范围内，更优选地在0.2:1至3:1的范围内，最优选地在0.3:1至2:1的范围内。
本说明书中引用的所有参考文献，它们的整个公开内容和在本说明书中具体提到的公开内容，通过参考并入本文。
实施例
下面的实施例仅仅说明本发明。无论如何，它们不应被解释为限制本发明的范围。
实施例1：
概述：将成年雌性BALB/c裸小鼠在用人类结肠腺癌细胞LS174T(CL-188TM)接种后，用盐水、艾考糊精(4％)、单独的或与4％艾考糊精溶液相组合的血容量代用品(10％)以及含有溶解在4％艾考糊精溶液中的10％HES 130/0.4的溶液的单次i.p.注射进行处理，以在实验的过程中确定肿瘤细胞生长和体重。
物质：
盐水(0.9％NaCl)(批号134002，B.Braun Melsungen AG,Melsungen,Germany)被用作对照。含有羟乙基淀粉(HES)的试验物品血容量代用品(10％)(聚(O-2-羟乙基)淀粉(HES 130/0.4)100g/L，NaCl 9g/L)(批号14FC3308)作为即用产品购自费森尤斯卡比德国有限公司(Fresenius Kabi Deutschland GmbH)(德国，巴特洪堡(BadHomburg,Germany))。4％艾考糊精(40g/L，氯化钠5.4g/L，乳酸钠4.5g/L，氯化钙257mg/L，氯化镁61mg/L)(批号11892004，巴克斯特德国有限公司(Baxter Deutschland GmbH),德国，翁特尔斯希莱斯海姆(UnterschleiBheim,Germany))作为即用溶液购买。HES 130/0.4(批号17123722)由费森尤斯卡比德国有限公司(Fresenius Kabi Deutschland GmbH)(德国，巴特洪堡(Bad Homburg,Germany))作为固体粉末提供，溶解在可商购的(如上所述)4％艾考糊精中至终浓度为10％w/v，并除菌过滤。所有溶液储存在室温(<25℃)下直至使用。所有溶液在无菌条件下注射。
动物：
在研究中使用成年雌性BALB/c裸小鼠(CAnN.Cg-Foxn1nu/Crl株)(Charles RiverGmbH,Sulzfeld,Germany)。在实验开始时，它们为6-7周龄，并且体重中值在15至20g之间。所有小鼠被保持在严格受控和标准化的屏蔽环境下。它们以最高4只小鼠/笼，在下列环境条件下饲养在独立通风的笼子中：22+/-3℃的室温下，相对湿度为45-65％，12小时人造荧光/12小时黑暗。它们接受压热灭菌的食物和寝具(Ssniff,Soest,Germany)并随意取用压热灭菌的社区自来水。
癌转移模型：
研究由6个实验组构成，每组含有25只雌性BALB/c裸小鼠。在第0天，将300μl PBS中的2x106个LS174T细胞通过腹膜内注射给药到所有BALB/c裸小鼠(第1-6组)的腹腔中。将新鲜制备的细胞悬液用于每一轮植入，其中第1-6组各4只动物被植入。对于每组的25只动物的植入来说，需要针对24只动物(第1-6组)的新鲜制备的细胞悬液的6轮植入。对于第六和最后一轮植入来说，将新鲜制备的细胞悬液用于30只小鼠(5只动物x 6组)。在细胞植入后10至15分钟内，第4-6组的每只小鼠腹膜内接受500μl的艾考糊精(4％)+血容量代用品(10％)(1:1v/v)(第4组)、艾考糊精(4％)+血容量代用品(10％)(4:1v/v)(第5组)或溶解在艾考糊精(4％)中的HES 130/0.4(10％终浓度，w/v)(第6组)。第1组的动物接受500μl盐水，第2组的动物接受500μl艾考糊精(4％)，并且第3组的动物用500μl血容量代用品(10％)处理(参见表2)。所有处理通过腹膜内(i.p.)给药。
含有4％艾考糊精的溶液是基于其可商购的溶液，含有血容量代用品(10％)的溶液是基于可商购的溶液。因此，溶液含有略微不同的盐浓度。
表2
在所述研究的过程中，第1-5组中的几只动物由于道德原因(腹水；腹壁肿胀)在方案完成之前被处死并进行尸检。在第27天，由于道德原因终结所述研究，将所有剩余的动物处死并进行尸检。在尸检时，将所有动物称重并通过颈椎脱位处死。对动物进行宏观检查，可见肿瘤的量化通过计算腹膜癌指数(PCI)来进行。
为此目的，将腹腔的所有肿瘤通过11个不同目标区域(参见下面的表3)进行归类，并使用表3中列出的肿瘤直径按照病变尺寸分值分类为LS-0至LS-4。然后将每个病变尺寸的不同目标区域内的肿瘤数目相加，并分别乘以LS-0、LS-1、LS-2、LS-3和LS-4的相应系数0、1、2、3或4，以获得病变尺寸特异性PCI值PCILS0至PCILS4。最后，将这5个结果相加以便得到总腹膜癌指数(PCItotal)。
此外，为每个组计算器官特异性PCI值。为此目的，如上所述为每只动物计算每个目标区域的个体PCI值，获得器官特异性PCI值PCIRI1至PCIRI11。最后，对于每个目标区域，将每个组的所有动物的PCIRI值相加并确定平均值和中值。
表3：腹膜癌指数(PCI)确定方案
统计评估：动物体重、每个组的PCI总值以及器官特异性PCI值使用描述性数据分析(平均值和SEM；中值)来分析。此外，所有单个值也被显示在所有样品和器官特异性值上(单个值和中值)。所有数据分析使用来自于GraphPad Software,Inc(美国，圣地亚哥)的GraphPad Prism 5来进行。
结果：
使用多糖组合的处理，与对照组和使用单个多糖的处理两者相比，引起了总体腹膜癌指数(PCI)、特别是肠系膜的PCI的降低。对于结肠的PCI来说，包含4％艾考糊精和10％HES 130/0.4的溶液(标为“艾考糊精(4％)+HES 130/0.4(10％)”)的效果特别显著。正如由动物体重发展所示，没有检测到与物质相关的毒性。
实施例2
概述：将成年雌性BALB/c裸小鼠在用人类结肠腺癌细胞LS174T(CL-188TM)接种后，用盐水、艾考糊精(4％)、艾考糊精(7.5％)单独的10％、或HES130/0.4与艾考糊精的不同组合的单次i.p.注射进行处理，以在实验的过程中确定肿瘤细胞生长和体重。
物质：
盐水(0.9％NaCl)(批号1440030，B.Braun Melsungen AG,Melsungen,Germany)用作对照。含有羟乙基淀粉(HES)的试验物品10％(聚(O-2-羟乙基)淀粉(HES130/0.4)100g/L，NaCl 9g/L)(批号14FC3308)作为即用产品购自费森尤斯卡比德国有限公司(Fresenius Kabi Deutschland GmbH)(德国，巴特洪堡(Bad Homburg,Germany))。4％艾考糊精(40g/L，氯化钠5.4g/L，乳酸钠4.5g/L，氯化钙257mg/L，氯化镁61mg/L)(批号13892004，Baxter AG,(奥地利，维也纳))和7.5％艾考糊精(75g/L，氯化钠5.4g/L，乳酸钠4.5g/L，氯化钙257mg/L，氯化镁61mg/L)(批号14I18G40，Baxter Healthcare Ltd.,(英国，塞特福德)(Thetford,UK))作为即用溶液购买。HES 130/0.4(批号17123722)由费森尤斯卡比德国有限公司(Fresenius Kabi Deutschland GmbH)(德国，巴特洪堡(Bad Homburg,Germany))作为固体粉末提供。艾考糊精粉末(批次141001SS-05)由费森尤斯卡比德国有限公司(Fresenius Kabi Deutschland GmbH)(德国，巴特洪堡(Bad Homburg,Germany))在将原始的4％艾考糊精即用溶液(批号13892004)透析并冻干后提供。该粉末被用于生产在盐水中含有15％艾考糊精的溶液。所有溶液储存在室温(<25℃)下直至使用。所有溶液在无菌条件下注射。
动物：
在研究中使用成年雌性BALB/c裸小鼠(CAnN.Cg-Foxn1nu/Crl株)(Charles RiverGmbH,德国，苏尔茨费尔德(Sulzfeld,Germany))。在实验开始时，它们为6-7周龄，并且体重中值在16g至18g之间。
所有小鼠被维持在严格受控和标准化的屏蔽环境下。它们以最高4只小鼠/笼，在下列环境条件下饲养在独立通风的笼子中：22+/-3℃的室温，相对湿度为45-65％，12小时人造荧光/12小时黑暗。它们接受压热灭菌的食物和寝具(Ssniff,Soest,Germany)并随意取用压热灭菌的社区自来水。
癌转移模型：
研究由6个实验组构成，每组含有25只雌性BALB/c裸小鼠。在第0天，将300μl PBS中的2x106个LS174T细胞通过腹膜内注射给药到所有BALB/c裸小鼠(第1-6组)的腹腔中。将新鲜制备的细胞悬液用于每一轮植入，其中第1-6组各4只动物被植入。对于每组的25只动物的植入来说，需要针对24只动物(第1-6组)的新鲜制备的细胞悬液的6轮植入。对于第六和最后一轮植入来说，将新鲜制备的细胞悬液用于30只小鼠(5只动物x 6组)。在细胞植入后10至15分钟内，每只小鼠分别腹膜内接受500μl的10％(第2组)、4％艾考糊精(第3组)、7.5％艾考糊精(第4组)、溶解在7.5％艾考糊精中的HES 130/0.4(10％)(第5组)、溶解在盐水中的HES 130/0.4(20％终浓度，w/v)+艾考糊精(15％终浓度，w/v)(第6组)或作为对照的盐水(第1组)。含有4％艾考糊精或7.5％艾考糊精的溶液是其可商购溶液，被称为10％的溶液是可商购的溶液因此，所述溶液含有略微不同的盐浓度。相反，含有15％艾考糊精和20％HES 130/0.4的溶液通过将15％w/v的分离的艾考糊精和20％提供的HES 130/0.4溶解在盐水中来制备。
表4
在所述研究的过程中，第1-5组中的几只动物由于道德原因(腹水；腹壁肿胀)在方案完成之前被处死并进行尸检。在第31天，由于道德原因终结所述研究，将所有剩余的动物处死并进行尸检。在尸检时，将所有动物称重并通过颈椎脱位处死。对动物进行宏观检查，可见肿瘤的量化通过计算腹膜癌指数(PCI)来进行。
为此目的，将腹腔的所有肿瘤通过11个不同目标区域(参见实验1的表3)进行归类，并使用表3中列出的肿瘤直径按照病变尺寸分值分类为LS-0至LS-4。然后将每个病变尺寸的不同目标区域内的肿瘤数目相加，并分别乘以LS-0、LS-1、LS-2、LS-3和LS-4的相应系数0、1、2、3或4，以获得病变尺寸特异性PCI值PCILS0至PCILS4。最后，将这5个结果相加以便得到总腹膜癌指数(PCItotal)。
此外，为每个组计算器官特异性PCI值。为此目的，如上所述为每只动物计算每个目标区域的个体PCI值，获得器官特异性PCI值PCIRI1至PCIRI11。最后，对于每个目标区域，将每个组的所有动物的PCIRI值相加并确定平均值和中值。
统计评估：动物体重、每个组的PCI总值以及器官特异性PCI值使用描述性数据分析(平均值和SEM；中值)来分析。此外，所有单个值也被显示在所有样品和器官特异性值上(单个值和中值)。所有数据分析使用来自于美国，圣地亚哥的GraphPad Software,Inc.的GraphPad Prism 5来进行。
结果：
与对照组相比，使用10％或7.5％艾考糊精中的HES 130/0.4(10％)的处理引起腹膜癌指数的降低。使用4％艾考糊精或溶解在盐水中的HES 130/0.4(20％w/v)+艾考糊精(15％w/v)的处理引起较小的PCI降低。7.5％艾考糊精给药不伴有PCI降低。正如由动物体重发展所示，没有检测到与物质相关的毒性。
实施例3：概述
图11示出了在实施例1和2中获得的数据的汇编。为了使数据可比，将对照(盐水)的总PCI值设为100％，并将其他值表示为对照的％。正如将会认识到的，包含高达5％的艾考糊精和高达10％的HES的溶液与对照和包含单一多糖的溶液两者相比，显示出提供改进的保护以免于肿瘤细胞营巢。进一步提高艾考糊精浓度至高于7.5％和/或提高HES浓度至20％不引起进一步改进。尽管含有7.5％艾考糊精的溶液与4％艾考糊精溶液相比不提高保护效果，但它与对照溶液的给药相比仍然是有效的。不希望受到理论限制，从这些数据可以得出结论，保护效果可能不是由本发明的溶液的渗透压(高渗)效应造成的。
实施例4：与葡聚糖40的比较
图12示出了在实施例1中和从专利申请PCT/EP2014/065990中作为“实施例2”所公开的以前实验获得的数据的汇编。为了使数据可比，将对照(盐水)的总PCI值设为100％，并将其他值表示为对照的％。正如将会认识到的，包含高达5％的艾考糊精和高达10％的HES的溶液与对照和包含单一多糖的溶液两者相比，显示出提供改进的保护以免于肿瘤细胞营巢。这种效应与葡聚糖40的效应相比更加显著。

Claims (23)

1.可药用溶液通过给药到患有癌症的对象的体腔在预防肿瘤转移形成和/或复发中的应用，所述可药用溶液包含艾考糊精和羟烷基淀粉(HAS)，其中所述艾考糊精以1至7.5％(w/v)的浓度存在，并且其中所述HAS以1至15％(w/v)的浓度存在。
2.权利要求1的可药用溶液的用途，其中所述HAS是羟乙基淀粉(HES)。
3.权利要求1或2的可药用溶液的应用，其中所述HAS、优选地HES，具有0.1至3范围内的摩尔取代(MS)值。
4.权利要求1至3任一项的可药用溶液的应用，其中所述HAS、优选地HES，具有70至150kDa的平均分子量(Mw)。
5.权利要求1至4任一项的可药用溶液的应用，其中所述艾考糊精具有10至20kDa的平均分子量(Mw)。
6.权利要求1至5任一项的可药用溶液的应用，其中所述所述艾考糊精以3至5％(w/v)的浓度存在，和/或其中所述HAS以7.5至12.5％(w/v)的浓度存在。
7.权利要求1至6任一项的可药用溶液的应用，其中艾考糊精和HAS的总浓度为7至15％(w/v)。
8.权利要求1至7任一项的可药用溶液的应用，其中所述癌症是卵巢癌、卵巢上皮癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、膀胱癌、肝癌、结肠直肠癌、乳腺癌，优选为结肠癌。
9.权利要求1至8任一项的可药用溶液的应用，其中预防所述对象的体腔、优选为腹腔中的肿瘤转移和/或复发。
10.权利要求1至9任一项的可药用溶液的应用，其中所述溶液用于术后给药、用于术中给药和/或用于术前给药。
11.试剂盒，其包含预先称重的量的艾考糊精和HAS以及溶解它们的可药用工具。
12.装置，其包含组成限定在权利要求1至7任一项中的可药用溶液及其给药工具。
13.可药用溶液通过给药到患有癌症的对象的体腔用于预防肿瘤转移形成和/或复发，所述可药用溶液包含总浓度在1至20％(w/v)范围内的艾考糊精和羟烷基淀粉，其中所述艾考糊精相对于羟烷基淀粉的重量比在0.05:1至5:1的范围内。
14.权利要求13的可药用溶液的应用，其中艾考糊精和羟烷基淀粉的总浓度在5至16％(w/v)的范围内。
15.权利要求14的可药用溶液的应用，其中艾考糊精和羟烷基淀粉的总浓度在14％±1％(w/v)的范围内，并且其中所述艾考糊精相对于羟烷基淀粉的重量比在0.3:1至0.5:1的范围内。
16.用于在患有癌症的对象中预防肿瘤转移形成和/或复发的方法，所述方法包括向所述对象的体腔给药可药用溶液，所述可药用溶液包含浓度为1％至7.5％(w/v)、优选为3％至5％(w/v)的艾考糊精和浓度为1％至15％(w/v)、优选为5％至12.5％的羟烷基淀粉(HAS)。
17.权利要求16的方法，其中在对象中预防肿瘤转移形成和/或复发是在所述对象的体腔中预防肿瘤转移形成和/或复发。
18.权利要求16或17的方法，其中所述可药用溶液包含浓度为3％至5％(w/v)的艾考糊精和浓度为5％至12.5％(w/v)的羟烷基淀粉(HAS)。
19.权利要求16或17的方法，其中艾考糊精和羟烷基淀粉的总浓度在7.5％至15％(w/v)的范围内。
20.溶液，其包含艾考糊精和羟烷基淀粉(HAS)，其中所述艾考糊精以1至7.5％(w/v)的浓度存在，并且其中所述HAS以1至15％(w/v)的浓度存在。
21.权利要求20的溶液，其中所述可药用溶液包含浓度为3％至5％(w/v)的艾考糊精和浓度为5％至12.5％(w/v)的羟烷基淀粉(HAS)。
22.组合物，其包含艾考糊精和羟烷基淀粉(HAS)。
23.权利要求22的组合物，其中所述艾考糊精相对于羟烷基淀粉的重量比在0.3:1至0.5:1的范围内。
CN201680007721.2A 2015-01-30 2016-02-01 改性葡萄糖聚合物的混合物在减少肿瘤转移中的应用 Pending CN107206016A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211003927.1A CN115969875A (zh) 2015-01-30 2016-02-01 改性葡萄糖聚合物的混合物在减少肿瘤转移中的应用

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15153178.7 2015-01-30
EP15153178 2015-01-30
PCT/EP2016/052076 WO2016120490A1 (en) 2015-01-30 2016-02-01 Use of a mixture of modified glucose polymers for reducing tumor metastasis

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211003927.1A Division CN115969875A (zh) 2015-01-30 2016-02-01 改性葡萄糖聚合物的混合物在减少肿瘤转移中的应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107206016A true CN107206016A (zh) 2017-09-26

Family

ID=52469605

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680007721.2A Pending CN107206016A (zh) 2015-01-30 2016-02-01 改性葡萄糖聚合物的混合物在减少肿瘤转移中的应用
CN202211003927.1A Pending CN115969875A (zh) 2015-01-30 2016-02-01 改性葡萄糖聚合物的混合物在减少肿瘤转移中的应用

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211003927.1A Pending CN115969875A (zh) 2015-01-30 2016-02-01 改性葡萄糖聚合物的混合物在减少肿瘤转移中的应用

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20180021367A1 (zh)
EP (1) EP3250193B1 (zh)
JP (1) JP6347899B2 (zh)
KR (1) KR101899276B1 (zh)
CN (2) CN107206016A (zh)
AU (1) AU2016211128B2 (zh)
BR (1) BR112017014467A2 (zh)
CA (1) CA2974865C (zh)
CL (1) CL2017001941A1 (zh)
EA (1) EA034858B1 (zh)
HK (1) HK1247130A1 (zh)
MX (1) MX2017009733A (zh)
WO (1) WO2016120490A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106176805A (zh) * 2016-08-24 2016-12-07 华仁药业股份有限公司 一种妇科手术用防粘连冲洗液及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002036167A1 (en) * 2000-11-03 2002-05-10 Ml Laboratories Plc Formulations comprising dextrin polymers in combination with sugars for the delivery of nucleic acids
CN101130087A (zh) * 2007-08-14 2008-02-27 北京费森尤斯卡比医药有限公司 腹腔化疗用药物载体溶液及药物组合物
WO2012004008A1 (en) * 2010-07-09 2012-01-12 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation
US20130197212A1 (en) * 2012-01-30 2013-08-01 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Hydroxyalkyl starch for the treatment of head and neck cancers by reduction of tumor growth rates

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070155672A1 (en) * 2006-01-05 2007-07-05 Markus Voges Sterilized peritoneal dialysis solutions containing heparin
CN102858351A (zh) * 2010-04-23 2013-01-02 巴克斯特国际公司 减少或防止腹膜透析治疗期间血管钙化的方法和组合物

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002036167A1 (en) * 2000-11-03 2002-05-10 Ml Laboratories Plc Formulations comprising dextrin polymers in combination with sugars for the delivery of nucleic acids
CN101130087A (zh) * 2007-08-14 2008-02-27 北京费森尤斯卡比医药有限公司 腹腔化疗用药物载体溶液及药物组合物
WO2012004008A1 (en) * 2010-07-09 2012-01-12 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation
US20130197212A1 (en) * 2012-01-30 2013-08-01 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Hydroxyalkyl starch for the treatment of head and neck cancers by reduction of tumor growth rates
US20130197211A1 (en) * 2012-01-30 2013-08-01 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Hydroxyalkyl starch for the treatment of cancers by reduction of tumor growth rates
CN104080463A (zh) * 2012-01-30 2014-10-01 弗雷泽纽斯卡比德国有限公司 通过降低肿瘤生长速率治疗癌症的羟烷基淀粉与细胞抑制剂的组合

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
K. HOSIE等: ""Fluid Dynamics in Man of an Intraperitoneal Drug Delivery Solution: 4% Icodextrin"", 《DRUG DELIVERY》 *
K.B.HOSIE等: ""A pilot study of adjuvant intraperitoneal 5-fluorouracil using 4% icodextrin as a novel carrier solution"", 《EUROPEAN JOURNAL OF SURGICAL ONCOLOGY》 *
RODNEY P. ROCCONI等: ""Icodextrin enhances survival in an intraperitoneal ovarian cancer murine model utilizing gene therapy"", 《GYNECOLOGIC ONCOLOGY》 *
SOPHIE R.PESTIEAU等: ""Impact of carrier solutions on pharmacokinetics of intraperitoneal chemotherapy"", 《CANCER CHEMOTHER PHARMACOL》 *
梁桦等: ""含不同羟乙基淀粉溶液血清对人肺腺癌A549细胞黏附、侵袭、迁移行为的抑制作用"", 《实用医学杂志》 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3250193B1 (en) 2021-09-08
EP3250193A1 (en) 2017-12-06
AU2016211128B2 (en) 2018-01-04
KR101899276B1 (ko) 2018-09-14
CL2017001941A1 (es) 2018-05-04
CN115969875A (zh) 2023-04-18
BR112017014467A2 (pt) 2018-01-16
JP2018503655A (ja) 2018-02-08
HK1247130A1 (zh) 2018-09-21
CA2974865A1 (en) 2016-08-04
KR20170105634A (ko) 2017-09-19
WO2016120490A1 (en) 2016-08-04
EA034858B1 (ru) 2020-03-30
CA2974865C (en) 2018-11-06
AU2016211128A1 (en) 2017-07-13
US20180021367A1 (en) 2018-01-25
JP6347899B2 (ja) 2018-06-27
EA201791713A1 (ru) 2018-01-31
MX2017009733A (es) 2018-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104619329B (zh) 用于治疗与升高的诱导型一氧化氮合酶相关联的疾病的半乳糖‑鼠李糖半乳糖醛酸酯组合物
CN103096924A (zh) 多糖组合物和用于治疗和预防与祖细胞动员相关联的病症的方法
Ab’lah et al. Starch as oral colon-specific nano-and microparticulate drug carriers
CN107206016A (zh) 改性葡萄糖聚合物的混合物在减少肿瘤转移中的应用
CN104080463A (zh) 通过降低肿瘤生长速率治疗癌症的羟烷基淀粉与细胞抑制剂的组合
CN110250110A (zh) 一种顺铂所致急性肾损伤的小鼠模型的构建方法
ES2628207T3 (es) Polisacárido para uso en la prevención de la formación de metástasis y/o recidiva
Brydon et al. hydroxypropyl cellulose as therapy for chronic diarrhoea in patients with bile acid malabsorption-possible mechanisms.
Javaid et al. A summarized review about natural polymers role in floating drug delivery system and in-vivo evaluation studies
CN101073665B (zh) 淋巴毒素在制备增加化疗药物敏感性的药物中的应用
Vashist et al. Chitosan Derivative and their application as Immunotherapy, Anticancer agents and in Drug delivery
Farhaj et al. Carbohydrate Polymer-Based Targeted Pharmaceutical Formulations for Colorectal Cancer: Systematic Review of the Literature. Polysaccharides 2022, 3, 692–714
Al-Mamory et al. The Effect of Carrageenan on Lymphoma Patients under Chemotherapy (A case series study).
CN106232142A (zh) 用于治疗血液学赘瘤的羟烷基淀粉
IT202100002204A1 (it) Composizione per il trattamento della disfagia
Hong et al. Mechanism by Which Orally Administered ك-1, 3-Glucans Enhance the Tumoricidal Activity of Antitumor Monoclonal Antibodies in Murine Tumor Models
Zip__________ MOVING?
JP2016003194A (ja) 体内のコレステロール低下剤、飲食品、飼料および医薬品

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination