CN105555280A - 用于预防转移形成和/或复发的多糖 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含通过α-糖苷键连接的任选取代的单糖单元，用于通过向罹患癌症的受试者的体腔施用来预防转移形成和/或复发的多糖。本发明还涉及一种用于预防罹患癌症的受试者中的转移形成的方法，其包括向所述受试者的体腔施用所述组合物，以及由此预防所述受试者中的转移形成。本发明也涉及一种组合物以及一种包括多糖和使其溶解的药学上可接受的物质的试剂盒和一种包括多糖和用于施用其的部件的装置。

Description

用于预防转移形成和/或复发的多糖
描述
本发明涉及包含通过α-糖苷键连接的任选取代的单糖单元，用于通过向罹患癌症的受试者的体腔施用来预防转移形成和/或复发的多糖。本发明还涉及一种用于预防罹患癌症的受试者中的转移形成的方法，其包括向所述受试者的体腔施用所述组合物，以及由此预防所述受试者中的转移形成。本发明也涉及组合物以及包括如本文所述的多糖和使其溶解的药学上可接受的物质(means)的试剂盒和包括如本文所述的多糖和用于施用其的部件的装置。
源于淀粉的多糖已例如作为血浆置换中的容量扩张剂而用于医学中以及也用于临床血液透析中(Sommermeyer等,1987,Krankenhauspharmazie,8(8):271-278；Weidler等,1991,Arzneimittelforschung/DrugResearch,41:494-498)。常常，特定形式的羟烷基化淀粉(HAS)，特定来说羟乙基化淀粉(HES)用于这些目的。
多年来，已描述多糖的其它潜在医学用途。
β-葡聚糖已被作为全面免疫刺激剂，以口服和静脉内用药形式加以研究，特定来说在癌症治疗中(A.Weitberg,JExpClinCancerRes(2008)27:40；WO2007/084661)以及在小鼠肉瘤模型中(US4,207,312)加以研究。发现β-葡聚糖例如对癌细胞不具有直接细胞毒性作用，而是具有免疫刺激作用(Chan等,JHematolOncol(2009),2:25；WO2004/030613)。
DE4023788A1描述了羟烷基淀粉用于内耳的高压氧疗法的用途。唯一实施例描述了向接受高压治疗的患者施用包含银杏(Ginkgobiloba)的提取物的HES溶液。然而，未指示这种治疗有治疗效果。
也存在对包含聚葡萄糖作为药物活性化合物载体的溶液的用途的若干公开：US6,207,654教导HES用以防止血清蛋白质从毛细血管内皮连接部泄漏的用途，并且提出使用包含HES和白介素-2(interleukin-2)的溶液来治疗病毒性和细菌性感染，目的在于预防恶性肿瘤。Mohamed等描述(EJSO(2003)29:261)并综述(SurgOncolClinNAm(2003)12:813)等张高分子量溶液作为载体用于腹膜内化学疗法的优势。此外，艾考糊精(icodextrin)已被描述为在小鼠模型中用于腹膜内腺病毒肿瘤治疗中的载体溶液的组分，显示艾考糊精溶液相较于PBS使总体存活期有所改进(Rocconi等,GynecologicOncology(2006)103:985)。
此外，聚葡萄糖已被推荐用于降低手术后粘附形成，参见例如VandenTol等(Surgery(2005)137(3):348)、US5,807,833和I.Bekes(DissertationanderMedizinischenderRWTHAachen(2008):"Nidationsprophylaxenachi.p.ImplantationvonSCOV.ip-ZelleninmittelsIcodextrin,undphysiologischer")。后述文件也考查了艾考糊精溶液用于预防肿瘤细胞在引入腹腔中的病灶中筑巢(nidation)的用途。相较于对照组(NaCl溶液)未见显著作用。
癌症仍然是一个主要死亡原因，尤其在发达国家。因此，对改进癌症治疗和预防的研究仍然是许多研究项目的焦点。多年来，已设计用于治疗原发性癌症的方法，其在大多数情况下至少在最初是有效的。然而，视癌症的种类而定，存在癌瘤再生长(复发)和/或癌细胞向身体其它部位扩散(转移)的风险。因此，五年存活率从例如对于原位乳腺癌的100％变化至对于卵巢癌的25％以及对于胰腺癌低至大约6％的值。因此，近年来，研究的主要焦点已从治疗原发性癌症向预防和治疗转移和复发转变。对于体腔(尤其是腹腔)的癌症，这个焦点尤其具有充分理由；在腹腔中生长的癌瘤仅在它们已达到某一尺寸之后引起症状，以致肿瘤细胞从肿瘤脱离，从而导致转移的风险在那些肿瘤中会大大增加。这个影响造成被诊断有所述癌症的患者的预后常常深不可测。
因此，本领域中需要提供用以预防肿瘤转移和复发的手段和方法。技术问题通过在权利要求和下文中表征的实施方案来解决。
因此，本发明涉及包含通过α-糖苷键连接的任选取代的单糖单元，用于通过向罹患癌症的受试者的体腔施用来预防转移形成和/或复发的多糖。
如本文所用，术语“具有”、“包含”或“包括”或其任何语法变化形式以非排它性方式使用。因此，这些术语可指以下两种情况：其中，除由这些术语引入的特征之外，在给定情形下描述的实体中不存在其它特征，以及其中存在一种或多种其它特征的情况。举例来说，表述“A具有B”、“A包含B”和“A包括B”是指以下两种情况：其中，除B之外，在A中不存在其它要素(即其中A仅仅以及排它地由B组成的情况)，以及其中，除B之外，在实体A中也存在一种或多种其它要素，诸如要素C、要素C和D、或甚至其它要素的情况。
此外，如本文所用，术语“优选地”、“更优选地”、“最优选地”、“特定来说”、“更特定来说”、“具体来说”、“更具体来说”或类似术语连同任选特征一起使用，而不限制替代性可能性。因此，由这些术语引入的特征是任选特征，并且不意图以任何方式限制本发明的范围。如本领域普通技术人员将认识到，本发明可通过使用替代性特征来进行。类似地，由“在本发明的一实施方案中”或类似表述引入的特征意图是任选特征，而不关于本发明的替代性实施方案进行任何限制，不关于本发明的范围进行任何限制以及不关于组合以所述方式引入的特征与本发明的其它任选或非任选特征的可能性进行任何限制。
此外，如本文所用，与参数的值关联的术语“约”涉及所述值包括是所述值的±10％、优选±5％、更优选±2％、最优选±1％的范围。类似地，关于术语“基本上由…组成(essentiallyconsistingof/consistingessentiallyof)”，当A至少在90％、优选95％、更优选98％以及最优选99％的程度上由B组成时，A基本上由B组成(AessentiallyconsistsofB/AconsistsessentiallyofB)。
如本文所用的术语“多糖”涉及包含通过α-糖苷键(α糖苷键)连接的任选取代的单糖单元的多糖。术语α-糖苷键为本领域普通技术人员所知，并且涉及糖的半缩醛基团与第二分子(优选是糖)的羟基之间的共价键。因此，“α-糖苷键”是例如在D-吡喃葡萄糖的情况下，以轴向定向固定α位中的异头碳原子的糖苷键。此外，术语“糖苷键连接”涉及通过糖苷键加以连接。本领域普通技术人员应了解在糖苷键的形成期间，水分子被释放，并且因此例如以糖苷键啮合的葡萄糖单元优选被称为脱水葡萄糖。
通常，含有α-糖苷键的多糖比含有β-糖苷键的那些更易于由人体消化。
用于分析多糖的方法，并且特定来说用以确定α-糖苷键的存在的方法在本领域中是熟知的。优选地，根据标准方案，通过IR和NMR分析，诸如1D和/或2DNMR光谱法，特定来说1H-NMR、13C-NMR、HSQC、TOCSY、COSY、NOESY等来进行测定和/或测量。
优选地，多糖是由或可由活生物体产生的多糖，或更优选是其衍生物。最优选地，多糖是由来自植物界的生物体产生的多糖。特定来说，多糖可由维管植物(导管植物)产生；通过使用源于细菌的酶产生；或可为所述多糖的衍生物。
优选地，在本发明的多糖中，超过90％的单糖单元通过α-糖苷键连接。更优选地，本发明的多糖中超过95％的单糖单元通过α-糖苷键连接。最优选地，本发明的多糖中超过98％的单糖单元通过α-糖苷键连接。
术语“单糖”为本领域普通技术人员所知。优选地，单糖是己糖，更优选是葡萄糖。最优选地，单糖是D-葡萄糖。优选地，本发明的多糖可包含超过一个单糖种类。如下文所述，包含在本发明的多糖中的单糖单元被取代或未被取代。
本领域普通技术人员应了解两个葡萄糖分子之间的糖苷键也可被称为“葡糖苷键”。此外，由作为单糖单元的脱水葡萄糖单元组成或基本上由其组成的多糖(特定来说生物聚合物)被称为“葡聚糖”。因此，例如由通过α-1,6-糖苷键连接的脱水葡萄糖单元组成或基本上由其组成的多糖被称为α-(1,6)-葡聚糖；在加以必要的变更下，由形成α-1,4-糖苷键连接的分子的主链以及通过α-1,6-糖苷键形成的分支点的脱水葡萄糖单元组成或基本上由其组成的多糖将被称为α-(1,4/1,6)-葡聚糖。本领域普通技术人员也应了解多糖中的脱水葡萄糖单元常为简单起见而被称为“葡萄糖单元”或“葡萄糖分子”。
在本发明的多糖的一优选实施方案中，包含在多糖中的至少70％的单糖单元是脱水葡萄糖和/或取代的脱水葡萄糖单元。更优选地，包含在多糖中的至少80％的单糖单元是脱水葡萄糖和/或取代的脱水葡萄糖单元。甚至更优选地，包含在多糖中的至少90％的单糖单元是脱水葡萄糖和/或取代的脱水葡萄糖单元。更优选地，包含在多糖中的至少95％、更优选至少96％、更优选至少97％、更优选至少98％以及更优选至少99％的单糖单元是脱水葡萄糖和/或取代的脱水葡萄糖单元。因此，在一优选实施方案中，本发明的多糖是葡聚糖或取代的葡聚糖。
优选地，任选取代的单糖单元(例如任选取代的脱水葡萄糖单元)通过α-1,4-糖苷键和/或通过α-1,6-糖苷键和/或通过α-1,3-糖苷键和/或通过α-1,2-糖苷键连接。因此，优选地，本发明的多糖是包含α-1,4-糖苷键和/或α-1,6-糖苷键和/或α-1,3-糖苷键和/或α-1,2糖苷键的多糖。
更优选地，多糖具有由α-1,4-糖苷键连接的脱水葡萄糖单元和/或α-1,6-糖苷键连接的脱水葡萄糖单元和/或α-1,3-糖苷键连接的脱水葡萄糖单元和/或α-1,2-糖苷键连接的脱水葡萄糖单元组成的主链，优选是由α-1,4-糖苷键连接的脱水葡萄糖单元和/或α-1,6-糖苷键连接的脱水葡萄糖单元和/或α-1,3-糖苷键连接的脱水葡萄糖单元组成的主链。
根据一个优选实施方案，多糖具有由α-1,4-糖苷键连接的脱水葡萄糖单元组成的主链。根据另一优选实施方案，多糖具有由α-1,3-糖苷键连接的脱水葡萄糖单元组成的主链。根据另一优选实施方案，多糖具有由α-1,6-糖苷键连接的脱水葡萄糖单元组成的主链。根据另一优选实施方案，多糖具有由α-1,6-糖苷键连接的脱水葡萄糖单元和α-1,4-糖苷键连接的脱水葡萄糖单元组成的主链。根据另一优选实施方案，多糖具有由α-1,6-糖苷键连接的脱水葡萄糖单元和α-1,3-糖苷键连接的脱水葡萄糖单元组成的主链。根据另一优选实施方案，多糖具有由α-1,6-糖苷键连接的脱水葡萄糖单元和α-1,3-糖苷键连接的脱水葡萄糖单元和α-1,4-糖苷键连接的脱水葡萄糖单元组成的主链。
在这个情形下的术语“主链”是指由共同产生分子的连续链的一系列共价键合的构筑嵌段，特定来说α-1,4-糖苷键连接的脱水葡萄糖单元和/或α-1,6-糖苷键连接的脱水葡萄糖单元和/或α-1,3-糖苷键连接的脱水葡萄糖单元和/或α-1,2-糖苷键连接的脱水葡萄糖单元形成的多糖的主链。优选地，单糖单元的提供最佳结构连续性(即在键联的种类方面的变化最小)的共价连接链被视为主链。应了解存在于这个链中的构筑嵌段可未被取代或被取代，其中各构筑嵌段中的取代样式可相同或可彼此不同。此外，给定单糖构筑嵌段可为分支点。因此，主链可被至少一个多糖链取代，从而产生支链多糖。
举例来说(但不带限制性)，明确涉及以下葡聚糖：具有α-1,4连接的主链以及α-1,6-连接的分支点，以及优选包含每10个α-1,4键联平均约1个α-1,6键联的α-(1,4/1,6)-葡聚糖；或具有例如α-1,4连接的主链以及α-1,6-连接的分支点，以及优选包含每10个α-1,4键联平均小于约1个α-1,6键联的α-(1,4/1,6)-葡聚糖，或具有α-1,4-连接的主链以及α-1,6连接的分支点，以及优选包含每30个α-1,4键联平均约1个α-1,6键联的α-(1,4/1,6)-葡聚糖。
本领域普通技术人员应了解，特定来说当术语“多糖”涉及生物多糖，即由或可由活生物体产生(即由或可由活生物体获得)的多糖时，多糖本身可包含少量杂质，例如像主链中或侧链中的杂质。因此，术语“多糖具有由…组成的主链”也指多糖包含所述少量杂质。优选地，多糖的所述少量杂质占多糖的总质量的小于10％，更优选占多糖的总质量的小于5％，更优选小于4％，更优选小于3％，更优选小于2％，更优选小于1％，更优选小于0.5％，以及最优选占多糖的总质量的小于0.1％。
优选地，多糖不包含呈β-1,3-糖苷键连接的脱水葡萄糖单元形式的杂质，更优选地，多糖不包含呈β-糖苷键连接的脱水葡萄糖单元形式的杂质，最优选地，多糖不包含呈β-糖苷键连接的单糖单元形式的杂质。
根据一优选实施方案，多糖包含α-1,4-糖苷键连接的任选取代的脱水葡萄糖单元。
根据另一优选实施方案，多糖包含α-1,6-糖苷键连接的任选取代的脱水葡萄糖单元。
根据另一优选实施方案，多糖包含α-1,4-糖苷键连接的和α-1,6-糖苷键连接的任选取代的脱水葡萄糖单元。
根据一个优选实施方案，多糖中至少90％的糖苷键联是α-1,4-糖苷键联和/或α-1,6-糖苷键联。更优选地，多糖中至少95％、更优选至少96％、更优选至少97％、更优选至少98％、更优选至少99％的糖苷键联是α-1,4-糖苷键联和/或α-1,6-糖苷键联。
优选地，本发明的多糖因此是任选取代的α-(1,6)-葡聚糖、任选取代的α-(1,4)-葡聚糖(例如麦芽糖糊精)、任选取代的α-(1,6/1,4)-葡聚糖(例如普鲁兰多糖(pullulan))或具有α-1,4连接的主链以及α-1,6连接的分支点的任选取代的α-(1,4/1,6)-葡聚糖。
本发明的多糖可为碱性或酸性多糖或两性离子或中性多糖。优选地，多糖是中性的，即优选是不带电荷的多糖。
优选地，本发明的多糖具有至少1kDa、更优选至少5kDa、更优选至少10kDa、更优选至少13kDa的数量平均分子量，在本文中被称为“平均分子量”。优选地，多糖具有至多1200kDa、更优选至多1000kDa、最优选至多800kDa的平均分子量。优选地，多糖具有在5至1200kDa、更优选10至1000kDa、以及更优选13至800kDa的范围内的平均分子量。最优选分子量也显示在下文和实施例中。测定多糖的分子量的方法在本领域中是已知的。通常根据以下方法测定本发明的多糖的Mw和Mn：如在本发明的情形下所用的术语“平均分子量”涉及如根据MALLS-GPC(多角度激光散射-凝胶渗透色谱法)测定的重量。对于测定，串联连接的2个TosohBioSepGMPWXL柱(13μm粒径，直径7.8mm，长度30cm，物品号08025)用作固定相。如下制备流动相。在容量瓶中，将3.74g乙酸钠*3H2O、0.344gNaN3溶解于800mlMilli-Q水中，并且添加6.9ml乙酸酐并将瓶填充直至1l。将约10mg多糖溶解于1ml流动相中，并且用针筒过滤器(0.22mm，mStarII，CoStarCambridge,MA)过滤粒子。在0.5ml/min的流速下进行测量。使用串联连接的多角度激光散射检测器和维持在恒温下的折射计作为检测器。Astra软件(5.3.4.14版，WyattTechnologyCooperation)用于使用0.147的dn/dc来确定样品的平均Mw和平均Mn。根据以下文献以及如WO2012/004007A1，实施例1.9中所述在λ＝690nm下测定值(溶剂NaOAc/H2O/0.02％NaN3，T＝20℃)：W.M.Kulicke,U.Kaiser,D.Schwengers,R.Lemmes,Starch,第43卷,第10期(1991),392-396。然而，在本说明书中提及的HAS和HES的Mw和Mn值是根据Sommermeyer等(在上述引文中)的方法测定的值。
优选地，多糖选自由以下组成的组：未取代的支链淀粉、取代的支链淀粉、未取代的淀粉、取代的淀粉、未取代的麦芽糖糊精、未取代的右旋糖苷、未取代的艾考糊精、取代的麦芽糖糊精、取代的右旋糖苷和取代的艾考糊精。更优选地，多糖选自由以下组成的组：(任选取代的)右旋糖苷、艾考糊精、麦芽糖糊精和羟烷基淀粉，更优选地，多糖选自由以下组成的组：右旋糖苷、艾考糊精和羟烷基淀粉。
特定来说，多糖不是透明质酸，并且优选不是包含葡糖胺或其衍生物的多糖。
根据一优选实施方案，本发明涉及一种用于通过向罹患癌症的受试者的体腔施用来预防转移形成和/或复发的多糖，其中所述多糖包含如上所述的取代或未取代的α-1,4-糖苷键连接的和/或α-1,6-糖苷键连接的脱水葡萄糖单元。更优选地，多糖包含以下或基本上由以下组成：α-1,4-糖苷键连接的和/或α-1,6-糖苷键连接的取代或未取代的脱水葡萄糖单元。甚至更优选地，多糖是右旋糖苷或艾考糊精，包括其取代的衍生物。
术语“右旋糖苷”为本领域普通技术人员所知，并且涉及通常包含α-1,6-糖苷键连接的脱水葡萄糖单元的主链以及α-1,4-和α-1,3-和任选α-1,2-键联作为分支点的葡聚糖。天然右旋糖苷具有在介于10与50,000kDa之间的范围内的分子量。优选右旋糖苷是分子量在介于10与10,000kDa之间，更优选10与1,000kDa之间，以及最优选35与75kDa之间的范围内的右旋糖苷。
优选地，包含右旋糖苷作为唯一多糖的组合物用于手术前、手术后或手术期内施用，如下文所详述。
术语“艾考糊精”也为熟练人士所知，并且涉及通常包含α-1,4-糖苷键连接的脱水葡萄糖单元的主链以及α-1,6-键联作为分支点的葡聚糖。优选艾考糊精具有5至30kDa、更优选10至20kDa、以及最优选13至16kDa的Mw。优选艾考糊精具有3至10kDa、更优选4至7.5kDa、以及最优选5至6kDa的Mn。因此，在一优选实施方案中，艾考糊精具有13至16kDa的Mw和5至6kDa的Mn。
当如本文所述的多糖已与它在它的产生过程中先前与之相伴的大多数组分分离时，它可被称为“分离的”或“纯化的”。优选地，如本文所述的包含多肽的组合物可为至少或约75％、80％、85％、90％、95％或99％纯净的。
优选地，包含艾考糊精作为唯一多糖的组合物用于手术前施用，如下文所详述。
根据一甚至更优选实施方案，本发明涉及一种用于通过向罹患癌症的受试者的体腔施用来预防转移形成和/或复发的多糖，其中所述多糖包含至少一个取代的脱水葡萄糖单元，其中所述至少一个脱水葡萄糖单元优选被至少一个选自由以下组成的组的取代基取代：糖基、烷基、环烷基、芳基、卤素、氨基酸和-(烷基-)n-H，其中n＝1-6，优选是1-3，并且其中各重复单元(“n”)中的烷基可相同或可彼此不同，并且其中在存在于所述多糖中的各基团-(烷基-O)n-H中，n可相同或可彼此不同。应了解当脱水葡萄糖单元的羟基被取代时，形成基团“-O-取代基”。或者，羟基可被相应取代基置换。因此，术语“取代的脱水葡萄糖单元”是指其中取代基可连接于羟基的氧，由此形成基团-O-取代基，或可直接连接于糖单元的碳原子的脱水葡萄糖单元。
如本文所用的术语“取代的脱水葡萄糖”或“取代的单糖”或“取代的多糖”为本领域普通技术人员所知，并且涉及包含在本发明的多糖中的在优选至少一个化学修饰反应中通过化学修饰加以修饰的脱水葡萄糖单元或单糖。术语“化学修饰反应”为本领域普通技术人员所知，并且涉及修饰本发明的多糖或包含在其中的脱水葡萄糖或单糖单元的化学结构，优选不改变它的特征性结构特征的化学反应。因此，优选地，术语化学修饰反应涉及部分水解或修饰本发明的多糖的侧链。优选地，对侧链的所述修饰使本发明的多糖在施用部位的半衰期增加。优选地，对侧链的修饰是烷基化(例如甲基化或乙基化)、酰化(更优选是乙酰化)、糖基化、羟基化、羟烷基化、脱酰化或脱甲基化、或用哌嗪、哌啶、哌啶胺、甘紫草酸(teneraicacid)、哌啶丙醇、卤素、氨基酸或多肽(优选是脂肽)、官能团衍生化或其任何组合。更优选地，对侧链的所述修饰是烷基化，甚至更优选是甲基化，或最优选是乙基化。优选地，衍生物与如本文所述的母体多糖关于本文提及的疾病具有相同或类似活性。优选地，对术语“取代”的定义在加以必要的变更下适用于对其它单糖单元的取代。优选地，对侧链的修饰是用无抗癌活性的取代基进行修饰。在任何情况下，取代的多糖的取代基(诸如烷基，如乙基)本身不具有迄今为止已知的癌症活性。
如本文所用，术语“烷基”是指由优选具有2至12个碳原子的链长度的饱和烃组成的直链或支链官能团或侧链。所述饱和烃可为直链，诸如丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基残基；或支链，即其中碳主链在一个或多个方向上分裂，包括例如异丙基、异丁基、叔丁基、1-异戊基、2-异戊基、3-异戊基和新戊基剩余部分。
优选地，多糖包含至少一个取代的单糖单元，特定来说是被至少一个基团-(烷基-O)n-H取代的脱水葡萄糖单元，其中n＝1-6，优选是1-3，并且其中各重复单元n中的烷基可相同或可彼此不同，并且其中在存在于多糖中的各基团-(烷基-O)n-H中，n可相同或可彼此不同。特定来说，多糖包含-O-(烷基-O)n-H基团，其中羟基的质子被基团-(烷基-O)n-H取代。整数n优选是1至6，更优选是1至4，诸如1、2、3或4，其中，如果存在超过一个基团-(烷基-O)n-H，那么n可相同或可彼此不同，并且烷基可相同以及可彼此不同，优选地，在各基团中，烷基是相同的。
优选地，多糖包含至少一个取代的脱水葡萄糖单元，其被至少一个基团-(乙基-O)n-H取代，优选包含至少一个取代的脱水葡萄糖单元，其中至少一个羟基的质子被基团-(乙基-O)n-H置换(由此形成-O-(乙基-O)n-H)，其中n＝1-6，优选是1-3，并且其中各重复单元n中的乙基可相同或可彼此不同，并且其中在存在于多糖中的各基团-(乙基-O)n-H中，n可相同或可彼此不同。
在一特别优选实施方案中，本发明的多糖是羟烷基淀粉(HAS)。羟烷基淀粉羟丙基淀粉和羟乙基淀粉是优选的，其中羟乙基淀粉是最优选的。
优选地，包含HAS作为唯一多糖的组合物用于手术前、手术后或手术期内施用，如下文所详述。
淀粉是一种依据式(C6H10O5)n的熟知多糖，其基本上由通过糖苷键联偶联的α-D葡萄糖单元组成。通常，淀粉基本上由直链淀粉和支链淀粉组成。直链淀粉由直链组成，其中葡萄糖单元通过α-1,4-糖苷键联加以连接。支链淀粉是具有α-1,4-糖苷键联和α-1,6-糖苷键联的高度分支结构。可由其制备羟烷基淀粉的天然淀粉包括但不限于谷物淀粉和马铃薯淀粉。谷物淀粉包括但不限于稻米淀粉、小麦淀粉(诸如单粒小麦(einkorn)淀粉、斯佩耳特小麦(spelt)淀粉、软质小麦淀粉、二粒小麦(emmer)淀粉、硬粒小麦淀粉或卡姆特小麦(kamut)淀粉)、玉米淀粉、黑麦淀粉、燕麦淀粉、大麦淀粉、黑小麦淀粉、斯佩耳特小麦淀粉和粟淀粉(诸如高粱淀粉或苔麸(teff)淀粉)。由其制备羟烷基淀粉的优选天然淀粉具有相对于直链淀粉，高含量的支链淀粉。这些淀粉的支链淀粉含量是例如至少70重量％、优选至少75重量％、更优选至少80重量％、更优选至少85重量％、更优选至少90重量％，诸如多达95重量％、多达96重量％、多达97重量％、多达98重量％、多达99重量％或多达100重量％。具有尤其高支链淀粉含量的天然淀粉是例如优选从属于传统育种(例如天然Eliane种类)或遗传修饰的支链淀粉马铃薯种类的基本上无直链淀粉马铃薯提取的适合马铃薯淀粉(诸如蜡质马铃薯淀粉)和蜡质种类的谷物(诸如蜡质玉米或蜡质稻米)的淀粉。
羟烷基淀粉(HAS)是部分水解的天然淀粉的醚衍生物，其中淀粉中的羟基被适合地羟烷基化；因此，HAS包含-O-(烷基-O)n-H基团，其中至少一个羟基的质子被基团-(烷基-O)n-H置换，其中n是1至6，优选是1至4，更优选是1至2，以及更优选是1。作为聚合物以及由于制备方法，HAS是一种多分散化合物，其中个别羟烷基淀粉分子就聚合度、分支位点的数目和样式以及取代样式(即羟烷基的数目和/或位点)而言可不同。因此，通常通过统计平均参数来表征羟烷基淀粉。这些参数通常是分子量分布、取代度和C2/C6取代比率。
有两种可能的方式描述取代度。关于相对于所有葡萄糖部分被取代的葡萄糖单体的部分来描述羟烷基淀粉的取代度(DS)。羟烷基淀粉的取代样式也可描述为摩尔取代度(MS)，其中计数每个葡萄糖部分的羟烷基的数目。在本发明的情形下，羟烷基淀粉的取代样式以MS描述。关于MS，也参照Sommermeyer等,(1987)Krankenhauspharmazie,8(8),271-278，特定来说第273页。在总体水解羟烷基淀粉之后，通过气相色谱法测定MS。给出相应羟烷基淀粉起始物质的MS值。假定在本发明的方法期间，MS值不受影响。
此外，特定羟烷基淀粉溶液优选借助于统计手段，通过平均分子量来定义。在这个情形下，视分子的数目和它们的分子量而定，Mn或Mn被计算为算术平均值。数量平均分子量Mn由以下等式定义：
Mn＝∑iniMi/∑ini
其中ni是具有摩尔质量Mi的种类i的羟烷基淀粉分子的数目。或者，质量分布可通过重量平均分子量Mw或Mw来描述。重量平均分子量Mw由以下等式定义：
Mw＝∑iniMi 2/∑iniMi
其中ni是具有摩尔质量Mi的种类i的羟烷基淀粉分子的数目。根据本发明，Mw值优选在1至2000kDa、更优选5至700kDa、更优选10至300kDa、以及更优选70至150kDa的范围内。
本领域普通技术人员应了解可根据Sommermeyer等(Krankenhauspharmazie,8,1987,08,第271-278页)或根据欧洲药典7.0,01/2011:1785,第984页测定平均分子量。两种方法之间的差异是所用光散射值dn/dc的值：在Sommermeyer方法中，使用dn/dc值0.135，而在药典方法中，这个值变为0.147+/-0.001。如果不另外指示，那么如本文所用的平均分子量的值涉及如用Sommermeyer方法(在上述引文中)测定的值。
通常被称为MS(分子取代度)的第二参数描述给定羟烷基淀粉的每个脱水葡萄糖单元的羟烷基化位点的数目，并且可根据Sommermeyer等(Krankenhauspharmazie8(8),1987,第271-278页，特定来说第273页)或根据欧洲药典7.0,01/2011:1785,第984页加以测定。MS的值对应于由α-淀粉酶对羟烷基淀粉的可降解性。通常，羟烷基淀粉的MS值越高，它的相应可降解性越低。也可根据Ying-CheLee等,Anal.Chem.55,1983,第334-338页；或K.L.Hodges等,Anal.Chem.51,1979,第2171页测定参数MS。根据这些方法，使已知量的羟烷基淀粉在二甲苯中经受醚裂解，借此添加己二酸和氢碘酸。随后通过气相色谱法，使用甲苯作为内部标准物以及碘代烷校正溶液作为外部标准物来测定释放的碘代烷的量。根据本发明，MS值优选在0.1至3、更优选0.2至1.3、以及更优选0.3至0.7的范围内。
被称为“C2/C6比率”的第三参数描述在C2位置中被取代的脱水葡萄糖单元的数目相对于在C6位置中被取代的脱水葡萄糖单元的数目的比率。在制备羟烷基淀粉期间，C2/C6比率可通过用于羟烷基化反应的pH来影响。通常，pH越高，C6位置中越多羟基被羟烷基化。可例如根据Sommermeyer等,Krankenhauspharmazie8(8),1987,第271-278页，特定来说第273页测定C2/C6比率。根据本发明，C2/C6比率的典型值在2至20、优选2至14、以及更优选2至12的范围内。
出于实际原因，以下命名应用于识别不同HAS和HES制剂：缩写字母代码指示修饰的种类(例如“HES”代表羟乙基淀粉)，继之以两个分别指示平均分子量和分子取代度的数字。因此，“HES130/0.4”指示具有130kDa的平均分子量和0.4的MS的羟乙基淀粉。本领域普通技术人员应了解因为部分水解以及侧链取代是统计性过程，所以指示的值是平均值，包括某一范围。优选地，MS值和C2/C6值指示值的±20％、更优选±10％以及最优选±5％范围。
因此，本发明的多糖的优选实施方案是HES70/0.5、HES130/0.4和HES450/0.7。所述特定HES衍生物尤其优选用于手术前、手术期内和手术后施用。
关于制备羟烷基淀粉，更特定来说制备羟乙基淀粉，参照例如Sommermeyer等,Chromatographia,25,1988,第167-168页；C.Jungheinrich等,Clin.Pharmacokin.,44(7),2005,第681-699页；J.-M.MishlerIV,Pharmacologyofhydroxyethylstarches,OxfordMedicalPublications,202002,第1-30页。
优选地，多糖具有渗透活性。如本文所用，术语“渗透活性”意指化合物具有导致渗透发生的性质。因此，当存在于在半透膜的一侧的溶液中时，本发明的渗透活性多糖导致存在于另一侧的蒸馏水经所述半透膜扩散。优选地，通过根据英国药典第V卷,附录V:N.Osmolality(2012)中所述的标准方法测定5％多糖溶液的重量摩尔渗透浓度来确定多糖具有渗透活性的性质。如通过上述方法所测定，具有100mOsmol/kg的重量摩尔渗透浓度的多糖被视为具有渗透活性。
优选地，多糖是生物可降解的，并且最优选地，多糖具有渗透活性并且是生物可降解的。
如本文所用的术语“生物可降解”意指本发明的多糖在特定时段内通过活生物体的作用被分解。优选地，所述术语涉及本发明的多糖通过已向其施用所述多糖的受试者的代谢作用被分解。更优选地，所述术语涉及本发明的多糖在施用部位通过存在于受试者中的细胞和/或酶的作用被分解。优选地，为降解初始施用的多糖的一半量所需的时段是至少或约一天，更优选是至少或约两天，并且最优选是至少或约三天。优选地，为降解初始施用的多糖的一半量所需的时段是至多两个月，更优选是至多一个月，并且最优选是至多两周。因此，本发明的生物可降解多糖在施用部位和/或在所述多糖向其施加的受试者内的半衰期优选是一天至两个月，更优选是两天至一个月，并且最优选是三天至两周。如本文所用的术语“分解”涉及在施用部位减小和/或终止生物可降解多糖的渗透活性的任何过程。因此，本领域普通技术人员应了解术语“分解”优选涉及本发明的生物可降解多糖的完全分解或部分分解，或从施用部位移除生物可降解多糖。优选地，生物可降解多糖在允许降解产物由本发明的受试者代谢和/或排泄的程度上被分解。根据上文，然而应了解术语“分解”也包括在不存在对多糖分子的任何分解下或连同对多糖分子的任何分解一起，由存在于和/或迁移至多糖施用部位的细胞摄取多糖。优选地，根据Bekes(在上述引文中)的方法，通过测定样品中的聚合葡萄糖，以及将测定量与施用量或与早先抽取的样品进行比较来确定生物可降解性。本领域普通技术人员应了解包含通过α-糖苷键连接的脱水葡萄糖单元的本发明的多糖可由α-淀粉酶生物降解。
如本文所用的术语“预防”是指实现合乎需要的结果，其中患有本文提及的疾病或病症的第一受试者在如本文所述加以治疗后保持的健康状况好于尚未被治疗的第二受试者，或除施用如本文所述的组合物之外，已与所述第一受试者同等地被治疗的第二受试者。也就是说，用于预防转移形成和/或复发的多糖或预防转移形成和/或复发的方法实现以下结果：其中如上指示的第一受试者借助于转移的形成延迟和/或较少转移而保持更好健康状况。优选地，第一受试者持续至少某一时期(例如五年)不经历转移。应了解时期取决于已施用的组合物的量和在本说明书中其它地方讨论的受试者的个体因素。应了解预防可能并非在用本发明的组合物治疗的所有受试者中都有效。然而，所述术语要求群组或群体中有优选统计显著部分的受试者被有效预防罹患本文提及的疾病或病症或它的伴随症状。优选地，在这个情形下设想受试者的群组或群体通常(即在无本发明的预防措施下)将显现如本文提及的疾病或病症。可由本领域普通技术人员使用各种熟知统计评估工具(例如确定置信区间、p值确定、史都登氏t检验(Student'st-test)、曼-惠特尼检验(Mann-Whitneytest)等)不再费周折地确定某一部分是否是统计显著的。优选置信区间是至少90％、至少95％、至少97％、至少98％或至少99％。p值优选是0.1、0.05、0.01、0.005或0.0001。优选地，治疗应有效针对给定群组或群体中至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的受试者。
在本发明的情形下，“癌症”是指包括人的动物的特征在于一组身体细胞(“癌细胞”)的生长不受控制的疾病。这个不受控制的生长可伴有侵入并破坏周围组织，并且癌细胞有可能向体内其它位置散布(转移)。优选地，转移是下文定义的一种癌症的转移，更优选是优选癌症的转移。为本领域普通技术人员所知的是癌症可在初始成功治疗之后再出现(复发)。优选地，复发是在用抗癌药物或/和放射疗法治疗之后，癌症在受试者中复发。更优选地，复发是癌症在受试者中复发，其中复发的癌细胞对抗癌药物或/和放射疗法具有抗性。优选地，复发是下文定义的一种癌症的复发，更优选是优选癌症的复发。
如本文所用的术语“癌症”优选是指由已丧失对正常生长控制的易感性的细胞(“癌细胞”)的增生引起或特征在于所述增生的增生性病症或疾病。这个不受控制的生长可伴有侵入并破坏周围组织，并且癌细胞有可能从它们的最初或原始出现源头向体内其它位置散布(转移)。为本领域普通技术人员所知的是形成实体肿瘤的癌症可在初始成功治疗之后再出现(复发)。优选地，所述术语涵盖肿瘤和任何其它增生性病症。因此，所述术语意图包括涉及恶性细胞的所有病理学病状，而不管时期或侵袭性如何。所述术语优选包括出现在实体组织或器官中的实体肿瘤以及造血性肿瘤(例如白血病和淋巴瘤)。
癌症可定位于特定组织或器官(例如在卵巢、前列腺或胰腺中)，并且因此可未已超出起源组织进行散布。此外，癌症可为侵袭性的，并且因此可已超出它起源于其中的组织的层次散布至正常周围组织中(常常也被称为局部晚期癌症)。侵袭性癌症可为或可不为转移性的。因此，癌症可也为转移性的。如果癌症已从它的原始位置散布至身体的远端部分，那么它是转移性的。举例来说，本领域中熟知的是乳腺癌细胞可散布至另一器官或身体部分，诸如淋巴结。
优选地，癌症选自由以下组成的清单：急性成淋巴细胞性白血病(成人)、急性成淋巴细胞性白血病(儿童期)、急性骨髓性白血病(成人)、急性骨髓性白血病(儿童期)、肾上腺皮质癌、肾上腺皮质癌(儿童期)、AIDS相关癌症、AIDS相关淋巴瘤、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤(儿童期)、非典型畸胎样/杆状肿瘤(儿童期)、中枢神经系统癌症、基底细胞癌、胆管癌(肝外)、膀胱癌、膀胱癌(儿童期)、骨癌、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、脑干神经胶质瘤(儿童期)、脑肿瘤(成人)、脑肿瘤(儿童期)、脑干神经胶质瘤(儿童期)、中枢神经系统脑肿瘤、非典型畸胎样/杆状肿瘤(儿童期)、脑肿瘤、中枢神经系统胚胎性肿瘤(儿童期)、星形细胞瘤(儿童期)脑肿瘤、颅咽管瘤、脑肿瘤(儿童期)、成室管膜细胞瘤脑肿瘤(儿童期)、室管膜瘤脑肿瘤(儿童期)、成神经管细胞瘤脑肿瘤(儿童期)、髓质上皮瘤脑肿瘤(儿童期)、中分化松果体实质肿瘤、脑肿瘤(儿童期)、幕上原始神经外胚层肿瘤和成松果体细胞瘤脑肿瘤(儿童期)、脑和脊髓肿瘤(儿童期)、乳腺癌、乳腺癌(儿童期)、乳腺癌(男性)、支气管肿瘤(儿童期)、伯基特淋巴瘤(BurkittLymphoma)、类癌瘤肿瘤(儿童期)、类癌瘤肿瘤、胃肠癌、非典型畸胎样/杆状肿瘤(儿童期)、中枢神经系统胚胎性肿瘤(儿童期)、中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、原发性子宫颈癌、子宫颈癌(儿童期)、儿童期癌症、脊索瘤(儿童期)、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生性病症、结肠癌、结肠直肠癌(儿童期)、颅咽管瘤(儿童期)、皮肤性T细胞淋巴瘤、胚胎性肿瘤、中枢神经系统(儿童期)、子宫内膜癌、成室管膜细胞瘤(儿童期)、室管膜瘤(儿童期)、食道癌、食道癌(儿童期)、成嗅神经细胞瘤(儿童期)、尤因肉瘤家族肿瘤(EwingSarcomaFamilyofTumor)、颅外生殖细胞肿瘤(儿童期)、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、眼内黑素瘤、眼癌、成视网膜细胞瘤、胆囊癌、胃(胃)癌(Gastric(Stomach)Cancer)、胃(胃)癌(儿童期)、胃肠道类癌肿瘤、胃肠基质肿瘤(GIST)、胃肠基质细胞肿瘤(儿童期)、颅外生殖细胞肿瘤(儿童期)、性腺外生殖细胞肿瘤、生殖细胞肿瘤、卵巢癌、妊娠性滋养层肿瘤(GestationalTrophoblasticTumor)、神经胶质瘤(成人)、神经胶质瘤(儿童期)、脑干癌、毛细胞白血病、头颈部癌、心脏癌(儿童期)、肝细胞(肝)癌(成人)(原发性)、肝细胞(肝)癌(儿童期)(原发性)、朗格汉斯细胞(LangerhansCell)组织细胞增多症、霍奇金淋巴瘤(HodgkinLymphoma)(成人)、霍奇金淋巴瘤(儿童期)、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞肿瘤(内分泌胰腺)、卡波西肉瘤(KaposiSarcoma)、肾(肾细胞)癌、肾癌(儿童期)、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、喉癌、喉癌(儿童期)、急性成淋巴细胞性白血病(成人)、急性成淋巴细胞性白血病(儿童期)、急性骨髓性白血病(成人)、急性骨髓性白血病(儿童期)、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、唇和口腔癌、肝癌(成人)(原发性)、肝癌(儿童期)(原发性)、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤(成人)、非霍奇金淋巴瘤(儿童期)、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Macroglobulinemia)、骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、成神经管细胞瘤(儿童期)、髓质上皮瘤(儿童期)、黑素瘤、眼内(眼)黑素瘤、梅克尔细胞癌(MerkelCellCarcinoma)、恶性间皮瘤(成人)、间皮瘤(儿童期)、隐匿性原发性转移性鳞状颈部癌、口腔癌、多发性内分泌贅瘤形成综合征(儿童期)、多发性骨髓瘤/浆细胞赘瘤、蕈样真菌病(MycosisFungoides)、脊髓发育不良综合征、脊髓发育不良/骨髓增生性赘瘤、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病(成人)、急性骨髓性白血病(儿童期)、多发性骨髓瘤、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、鼻咽癌(儿童期)、成神经细胞瘤、口腔癌(儿童期)、唇和口腔癌、口咽癌、骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌(儿童期)、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低恶性潜在肿瘤、胰腺癌、胰腺癌(儿童期)、胰腺癌、胰岛细胞肿瘤、乳头状瘤病(儿童期)、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、中分化松果体实质肿瘤(儿童期)、成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤(儿童期)、垂体肿瘤、浆细胞赘瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、妊娠和乳腺癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、伴有染色体15变化的呼吸道癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤(儿童期)、唾液腺癌、唾液腺癌(儿童期)、肉瘤、尤因肉瘤家族肿瘤、卡波西肉瘤、软组织(成人)肉瘤、软组织(儿童期)肉瘤、子宫肉瘤、西泽里综合征(SézarySyndrome)、皮肤癌(非黑素瘤)、皮肤癌(儿童期)、皮肤癌(黑素瘤)、梅克尔细胞皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤(成人)、软组织肉瘤(儿童期)、鳞状细胞癌，参见皮肤癌(非黑素瘤)、胃(胃)癌、胃(胃)癌(儿童期)、幕上原始神经外胚层肿瘤(儿童期)、皮肤性T细胞淋巴瘤、睾丸癌、睾丸癌(儿童期)、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、胸腺瘤和胸腺癌(儿童期)、甲状腺癌、甲状腺癌(儿童期)、肾盂和输尿管的移行细胞癌、妊娠性滋养层肿瘤、原发部位未知的成人癌、原发部位未知的(儿童期)癌症、儿童期罕见癌症、输尿管和肾盂移行细胞癌、尿道癌、子宫内膜性子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、阴道癌(儿童期)、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和威尔姆斯肿瘤(WilmsTumor)。
更优选地，癌症是形成肿瘤的癌症。甚至更优选地，癌症是卵巢癌、卵巢癌瘤、胃癌、肺癌、胰腺癌、膀胱癌或肝癌。最优选地，癌症是结肠直肠癌或乳腺癌。
如本文所用的术语“体腔”涉及受试者的身体和/或其器官或部分(包括例如膀胱)内可填充有液体或气体的任何中空间隙。优选地，体腔是衬有浆膜的体腔，例如更优选是腹腔、胸膜腔、滑膜腔或心包腔。最优选地，体腔是腹腔。
术语“受试者”涉及动物，优选是哺乳动物，更优选是人。
术语“罹患癌症的受试者”涉及在它的身体中包含或具有癌细胞(优选是肿瘤)的受试者。优选地，所述术语涉及已知癌细胞存在于受试者的身体中的所述受试者；因此，更优选地，罹患癌症的受试者是被诊断为罹患癌症或已知已罹患癌症的受试者。
根据本发明，术语“施用”涉及向受试者施加如本文所述的组合物(例如本发明的多糖或包括所述多糖的制剂)。优选地，所述术语涉及历经一段时期连续施用。更优选地，所述术语涉及重复或一次性施加。优选地，施用涉及向体腔，更优选向腹腔施用。组合物或多糖可通过为本领域技术人员所知的任何适合方法来施用。优选施用模式取决于多糖或包含多糖的组合物是将作为手术前、手术期内和/或手术后施用加以施用。举例来说，组合物或多糖可向开放体腔(其已通过手术干预打开，因此是在手术期内)或向闭合体腔(即通过较小开放切割或较小侵袭性程序在手术前和/或在手术后)施用。适合施用方法为本领域技术人员所知，并且包括例如注射或输注，特定来说腹膜内注射或腹膜内输注。
如本文所用的术语“手术”涉及优选在受试者的体腔中进行的手术干预。应了解所述术语涉及任何种类的手术干预，而不管手术是否在受试者受癌症折磨的情形下进行。更优选地，本发明的手术是部分或更优选完全移除肿瘤(肿瘤切除)和/或转移(转移切除)的手术干预，或用于获得肿瘤和/或转移的活检体的手术干预。
如本文所用的术语“组合物”涉及包含以下、基本上由以下组成或由以下组成的组合物：如本文指定的多糖。优选地，组合物是药物组合物。优选地，组合物由本发明的多糖组成。
根据另一优选实施方案，组合物包含其它成分，更优选是如为本领域普通技术人员所知以及如本文通过举例方式指定的药学上可接受的成分。术语“其它成分”例如涉及至少一种如本文指定的溶剂或涉及其它药学上可接受的添加剂和/或赋形剂。
优选药学上可接受的成分是优选选自由以下组成的清单的赋形剂：单糖、二糖、无机盐、抗微生物剂、抗氧化剂、表面活性剂、缓冲剂、酸、碱及其任何组合。
优选单糖是糖，诸如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等；二糖乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等也通过举例方式提及。
优选无机盐或缓冲剂是柠檬酸、氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硝酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠及其任何组合。用于防止或检测微生物生长的优选抗微生物剂是氯化苯甲烃铵、苄索氯铵、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶鎓、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、硫柳汞及其任何组合。优选抗氧化剂是抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、单硫代甘油、五倍子酸丙酯、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠、焦亚硫酸钠及其任何组合。优选表面活性剂是聚山梨醇酯或普洛尼克(pluronic)脱水山梨醇酯；脂质，诸如磷脂和卵磷脂以及其它磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、酸和脂肪酯；类固醇，诸如胆固醇；和螯合剂，诸如EDTA或锌；及其任何可相容组合。优选酸和碱是盐酸、乙酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、甲酸、三氯乙酸、硝酸、高氯酸、磷酸、硫酸、反丁烯二酸及其组合、和/或氢氧化钠、乙酸钠、氢氧化铵、氢氧化钾、乙酸铵、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸钠、甲酸钠、硫酸钠、硫酸钾、反丁烯二酸钾及其组合。其它优选药学上可接受的成分包括维生素、微量营养素、抗氧化剂等。
优选地，“其它成分”是盖仑成分(galenicingredient)，即不介导与癌细胞相关的药物作用的成分。因此，优选地，组合物包含本发明的多糖作为唯一预防转移形成和/或复发的成分。
更优选地，组合物包含本发明的多糖作为唯一欧洲药品管理局(EMA)和/或食物与药品管理局(FDA)核准的抗癌化合物。
最优选地，组合物包含本发明的多糖作为唯一欧洲药品管理局(EMA)和/或食物与药品管理局(FDA)核准的治疗活性化合物。
在一优选实施方案中，多糖优选是右旋糖苷或HAS，更优选是HAS，最优选是HES，或本发明的组合物优选包含右旋糖苷或HAS，更优选包含HAS，最优选包含HES，并且多糖或组合物在手术后施用。因此，本发明也涉及用于通过向罹患癌症的受试者的体腔施用来预防转移形成和/或复发的一种多糖和一种包含多糖的组合物，其中所述多糖或所述组合物将在手术后施用，并且其中所述多糖优选是右旋糖苷或HAS，更优选是HAS，最优选是HES。术语“手术后施用”涉及在进行如上定义的手术干预之后施用。优选地，所述术语涉及在手术之后即刻与此后四周之间的时段。更优选地，所述术语涉及在手术之后即刻与此后一周之间的时段，甚至更优选地，所述术语涉及在手术之后即刻与此后24小时之间的时段；最优选地，所述术语涉及在手术之后即刻与此后四小时之间的时段。“在手术之后”是指在完成手术之后，即在例如通过缝合线或缝合钉使先前形成的切口闭合之后的时间。优选地，“在手术之后”是指在器官处进行切口闭合，但在使体腔闭合之前。在各情况下，本发明的多糖或组合物优选通过注射，更优选通过腹膜内注射或腹膜内输注来施用。
在另一优选实施方案中，多糖优选是右旋糖苷或HAS，更优选是HAS，最优选是HES，或本发明的组合物优选包含右旋糖苷或HAS，更优选包含HAS，最优选包含HES，并且多糖或组合物在手术期内施用。如熟练人士所了解，术语“手术期内施用”涉及在手术干预期间，即在使切口闭合之前施用。因此，本发明也涉及用于通过向罹患癌症的受试者的体腔施用来预防转移形成和/或复发的一种多糖和一种包含多糖的组合物，其中所述多糖或所述组合物将在手术期内施用，并且其中所述多糖是右旋糖苷或HAS，更优选是HAS，最优选是HES。
在另一优选实施方案中，多糖优选是艾考糊精、右旋糖苷或HAS，更优选是右旋糖苷或HAS；更优选是HAS，最优选是HES，或本发明的组合物优选包含艾考糊精、右旋糖苷或HAS，更优选包含右旋糖苷或HAS；更优选包含HAS，最优选包含HES，并且多糖或组合物在手术前施用。术语“手术前施用”涉及在手术之前四周与手术之前即刻之间的时段内施用。更优选地，所述术语涉及在手术之前三周与手术之前即刻之间的时段。甚至更优选地，所述术语涉及在手术之前两周与手术之前即刻之间的时段。最优选地，所述术语涉及在手术之前一周与手术之前即刻之间的时段。应了解，优选地，向受试者施用多糖将不在已获得所述受试者受癌症折磨的诊断之前开始。因此，优选地，手术前施用是在癌症诊断与如上文定义的手术之间的时段期间施用。因此，本发明也涉及用于通过向罹患癌症的受试者的体腔施用来预防转移形成和/或复发的一种多糖和一种包含多糖的组合物，其中所述多糖或所述组合物将在手术前施用，并且其中所述多糖是艾考糊精、右旋糖苷或HAS，更优选是右旋糖苷或HAS；更优选是HAS，最优选是HES。在这个情况下，本发明的多糖或组合物优选通过注射，更优选通过腹膜内注射或腹膜内输注来施用。
优选地，组合物是药学上可接受的溶液。如本文所用的术语“药学上可接受的溶液”涉及包含本发明的多糖和一种或多种药学上可接受的液体载体的组合物。
优选向如上文定义的受试者的体腔中施用本发明的组合物，更优选是药学上可接受的溶液。更优选地，向腹腔施用药学上可接受的溶液。术语“向体腔施用”为熟练人士所了解，并且涉及向体腔内的管腔施用。
液体载体在可与制剂的成分相容以及不对其接受者有害的意义上必须是“可接受的”。选择液体载体以便不影响多糖的生物活性。因此，液体载体优选是非有害成分于适合溶剂中的等张或轻微低张或高张溶液。优选地，适合溶剂包括水，更优选包括蒸馏水；因此，药学上可接受的溶液优选是水溶液。更优选地，液体载体是生理盐水溶液、磷酸盐缓冲盐水溶液、心脏停搏溶液、林格氏溶液(Ringer'ssolution)或亨克氏溶液(Hank'ssolution)。此外，药学上可接受的溶液优选包括其它载体或无毒非治疗性非免疫原性稳定剂等。
优选地，以溶液的总体积计，多糖在药理学上可接受的溶液中的浓度是0.5％(w/v)至25％(w/v)，更优选是2％(w/v)至15％(w/v)，甚至更优选是3％(w/v)至12.5％(w/v)，并且最优选是4％(w/v)至10％(w/v)。用于本发明的特定实施方案的优选浓度和浓度范围是以下：优选地，以溶液的总体积计，HAS(特定来说HES)在药理学上可接受的溶液中的浓度是0.5％(w/v)至25％(w/v)，更优选是2％(w/v)至15％(w/v)，甚至更优选是3％(w/v)至12.5％(w/v)，并且最优选是4％(w/v)至10％(w/v)。优选地，以溶液的总体积计，右旋糖苷在药理学上可接受的溶液中的浓度是0.5％(w/v)至25％(w/v)，更优选是3％(w/v)至20％(w/v)，甚至更优选是5％(w/v)至15％(w/v)，并且最优选是7.5％(w/v)至12.5％(w/v)。优选地，以溶液的总体积计，艾考糊精在药理学上可接受的溶液中的浓度是0.5％(w/v)至25％(w/v)，更优选是1％(w/v)至15％(w/v)，甚至更优选是2％(w/v)至12.5％(w/v)，并且最优选是3％(w/v)至6％(w/v)。
包含本发明的多糖的优选药学上可接受的溶液例如是：60g/LHES70/0.5，于生理盐水(0.9％)中；100g/LHES130/0.4，于生理盐水(0.9％)中；和60g/LHES450/0.7，于心脏停搏灌注溶液(0.721g/LDL-天冬氨酸氢镁4水合物、1.091g/L盐酸普鲁卡因(Procainehydrochloride)、0.074g/L氯化钙2水合物、1.461g/L氯化钠、0.373g/L氯化钾、1.982g/L葡萄糖单水合物、36.44g/L甘露糖醇)中。所述溶液尤其优选用于手术前、手术期内和手术后施用。
包含本发明的多糖的另一优选药学上可接受的溶液是40g/L艾考糊精，于5.4g/L氯化钠、4.5g/L乳酸钠、257mg/L氯化钙、61mg/L氯化镁的水溶液中，其特别优选用于手术前施用。
有利的是，在构成本发明的基础的研究期间发现本发明的多糖在向哺乳动物的腹腔施加时会干扰癌细胞在腹腔中筑巢。甚至更惊人地，发现抑制作用也可在不存在例如由手术创伤在腹部中引起的病变下观察到。这意味着多糖适用于在可通过从原发性肿瘤、转移肿瘤或复发肿瘤脱离而产生的游离癌细胞在体腔中筑巢的危险存在的任何时间预防转移和/或复发。
以上作出的定义在加以必要的变更下适用于以下。以下进一步作出的其它定义和解释在加以必要的变更下也适用于本说明书中所述的所有实施方案。
本发明也涉及本发明的多糖用于制造用以预防罹患癌症的受试者中的转移形成的药物制剂(例如药剂)的用途。
本发明还涉及用于预防罹患癌症的受试者的体腔中的转移形成的方法，其包括a)向所述受试者的体腔施用包含多糖的药学上可接受的溶液，以及b)由此预防所述受试者的体腔中的转移形成。
本发明的方法优选是体内方法。此外，除以上明确提及的步骤之外，它也可包括各种步骤。此外，所述步骤中的一个或多个可通过自动化设备来进行。举例来说，其它治疗步骤可例如涉及在步骤a)之前将受试者鉴定为受癌症折磨，或在步骤a)之后从所述体腔移除所述包含多糖的药学上可接受的溶液并联合重复步骤a)，即用所述包含多糖的药学上可接受的溶液冲洗所述体腔。
优选地，在向所述受试者的体腔施用包含多糖的药学上可接受的溶液的步骤之前、期间或之后进行手术移除癌细胞。更优选地，在其中癌症形成实体肿瘤的情况下，手术移除癌细胞是在步骤a)中施用所述包含多糖的水溶液之前或之后移除所述癌症的至少一部分原发性肿瘤。更优选地，在所述情况下，通过手术移除至少原发性肿瘤或其一部分。最优选地，在所述情况下，完全移除至少原发性肿瘤。
优选地，施用的包含多糖的药学上可接受的溶液的量由所述溶液将向其中施用的体腔的尺寸和/或容量决定。熟练人士应了解在原则上，优选的是施用高体积的包含多糖的药学上可接受的溶液。然而，也应了解待施用的体积天然地受体腔的容量限制，并且此外，可通过使用较小体积的包含较高浓度的所述多糖的溶液来施用有效剂量的多糖。
本发明的多糖的有效剂量是预防受试者中的转移和/或复发的剂量。化合物的功效和毒性可通过标准药物程序在细胞培养物或实验动物中测定，例如ED50(在群体中的50％中具有治疗有效性的剂量)和LD50(对群体中的50％具有致死性的剂量)。治疗作用与毒性作用之间的剂量比率是治疗指数，并且它可表示为比率LD50/ED50。
剂量方案将由主治医师和其它临床因素决定，优选根据任一上述方法决定。如医学领域中所熟知，用于任一患者的剂量取决于许多因素，包括患者的身材、体表面积、年龄、待施用的特定化合物、性别、施用时间和途径、总体健康状况和同时施用的其它药物。可通过定期评估来监测功效。典型剂量可例如在每次向腹腔中施用5g至250g多糖的范围内；然而，低于或高于这个示例性范围的剂量被设想，尤其在考虑以上提及的因素以及考虑例如心包其它体腔的尺寸较小的情况下。设想的是优选相应地调整剂量。通常，呈定期施用药物组合物的形式的方案应持续4至7天，在每天5g至250g的范围内。
施用包含本文提及的多糖的药学上可接受的溶液至少一次以预防本说明书中叙述的疾病或病状。然而，可施用所述包含多糖的药学上可接受的溶液超过一次，例如每四至七天，持续多达数周。
应了解本文所述的其它施用模式关于用于预防体腔中的转移形成的方法也适用。
此外，本发明涉及一种包括多糖和使其溶解的药理学上可接受的物质的试剂盒。
如本文所用的术语“试剂盒”是指可或可不包装在一起的本发明的以上提及的化合物、部件或试剂的集合。试剂盒的组分可包含在单独小瓶(即呈具有各单独部分的试剂盒形式)中或提供于单一小瓶中。此外，应了解，优选地，本发明的试剂盒将用于实施上文提及的方法。更优选地，设想所有组分都以备用方式提供以实施以上提及的方法。此外，试剂盒优选含有用于执行所述方法的说明书。说明书可通过呈纸张或电子形式的使用者手册来提供。举例来说，手册可包含用于解释在使用本发明的试剂盒执行以上提及的方法时获得的结果的说明书。
此外，本发明涉及一种包括多糖和用于施用其的部件的装置。
如本文所用的术语“装置”涉及包括至少在权利要求中或本文中提及，优选包含在药学上可接受的溶液中的本发明的多糖以及向受试者施用其的部件的系统。用于施用本发明的多糖(包括包含其的药学上可接受的溶液)的部件为熟练人士所熟知，并且包括例如注射器、输注套件、吸入器等。优选地，上述部件为单一装置所包括。
举例来说(但不带限制性)，提及以下优选实施方案：
1.一种包含通过α-糖苷键连接的任选取代的单糖单元的多糖，其作为治疗活性化合物用于通过向罹患癌症的受试者的体腔施用来预防转移形成和/或复发。
2.如实施方案1所述的供使用的多糖，其中所述多糖用于手术后施用、手术期内施用和/或手术前施用。
3.如实施方案1或2所述的供使用的多糖，其中所述多糖包含α-1,4-糖苷键和/或α-1,6-糖苷键和/或α-1,3-糖苷键和/或1,2糖苷键。
4.如实施方案1至3中任一项所述的供使用的多糖，其中包含在所述多糖中的至少95％、更优选至少96％、更优选至少97％、更优选至少98％、更优选至少99％的所述单糖单元是脱水葡萄糖和/或取代的脱水葡萄糖单元。
5.如实施方案1至4中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖包含α-1,6-糖苷键连接的脱水葡萄糖单元。
6.如实施方案1至4中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖包含α-1,4-糖苷键连接的任选取代的脱水葡萄糖单元和α-1,6-糖苷键连接的任选取代的脱水葡萄糖单元。
7.如实施方案1至6中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖是直链或支链的。
8.如实施方案1至7中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖不是透明质酸，优选不是聚葡糖胺。
9.如实施方案1至8中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖选自由以下组成的组：未取代的支链淀粉、取代的支链淀粉、未取代的淀粉、取代的淀粉、未取代的麦芽糖糊精、未取代的右旋糖苷、未取代的艾考糊精、取代的麦芽糖糊精、取代的右旋糖苷和取代的艾考糊精。
10.如实施方案1至9中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖包含至少一个取代的脱水葡萄糖单元，其中所述至少一个脱水葡萄糖单元优选被至少一个选自由以下组成的组的取代基取代：糖基、烷基、芳基、环烷基、卤素、氨基酸和-(烷基-)n-H，其中n＝1-6，优选是1-3，并且其中各重复单元n中的所述烷基可相同或可彼此不同，并且其中在存在于所述多糖中的各基团-(烷基-O)n-H中，n可相同或可彼此不同。
11.如实施方案1至10中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖包含至少一个取代的脱水葡萄糖单元，其被至少一个基团-(烷基-O)n-H取代，其中n＝1-6，优选是1-3，并且其中各重复单元n中的所述烷基可相同或可彼此不同，并且其中在存在于所述多糖中的各基团-(烷基-O)n-H中，n可相同或可彼此不同。
12.如实施方案1至11中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖包含至少一个取代的脱水葡萄糖单元，其被至少一个基团-(乙基-O)n-H取代，其中n＝1-6，优选是1-3，并且其中各重复单元n中的所述乙基可相同或可彼此不同，并且其中在存在于所述多糖中的各基团-(乙基-O)n-H中，n可相同或可彼此不同。
13.如实施方案1至12中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖是羟烷基淀粉。
14.如实施方案1至13中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖是羟乙基淀粉。
15.如实施方案1至12中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖选自由右旋糖苷、羟烷基淀粉和艾考糊精组成的组。
16.如实施方案1至15中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖是右旋糖苷或HAS，更优选是HAS，最优选是HES，并且其中所述多糖用于手术后施用或将在手术后施用。
17.如实施方案1至15中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖是右旋糖苷或HAS，更优选是HAS，最优选是HES，并且其中所述多糖用于手术期内施用或将在手术期内施用。
18.如实施方案1至15中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖是艾考糊精、右旋糖苷或HAS，更优选是右旋糖苷或HAS；更优选是HAS，最优选是HES，并且其中所述多糖用于手术前施用或将在手术前施用。
19.如实施方案1至9中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖是艾考糊精，并且其中所述多糖用于手术前施用或将在手术前施用。
20.如实施方案10至14中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖具有在0.1至3的范围内的摩尔取代度(MS)值。
21.如实施方案1至20中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖具有渗透活性和/或是生物可降解的。
22.如实施方案1至21中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖具有5至1200kDa、优选70至800kDa的平均分子量。
23.如实施方案1至22中任一项所述的供使用的多糖，其中所述癌症形成实体肿瘤。
24.如实施方案1至23中任一项所述的供使用的多糖，其中所述癌症是卵巢癌、卵巢癌瘤、胃癌、肺癌、胰腺癌、膀胱癌、肝癌、结肠直肠癌或乳腺癌。
25.如实施方案1至24中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖包含在药学上可接受的液体溶液中。
26.如实施方案25所述的供使用的多糖，其中以组合物的总体积计，所述多糖在所述组合物中的浓度是1％(w/v)至25％(w/v)，优选是2％(w/v)至15％(w/v)，更优选是3％(w/v)至12.5％(w/v)，并且最优选是4％(w/v)至10％(w/v)。
27.如实施方案1至26中任一项所述的供使用的多糖，其中所述受试者的体腔，优选是腹腔中的转移和/或复发得以预防。
28.如实施方案25或26中任一项所述的供使用的多糖，其中所述药学上可接受的液体溶液是水溶液。
29.一种用于通过向罹患癌症的受试者的体腔施用来预防转移形成和/或复发的组合物，优选是药物组合物，其包含治疗活性多糖，所述多糖包含通过α-糖苷键连接的任选取代的单糖单元。
30.如实施方案29所述的供使用的组合物，其中所述组合物包含多糖作为预防转移形成和/或复发的唯一活性成分。
31.如实施方案29或30所述的供使用的组合物，其中所述多糖是右旋糖苷或HAS，更优选是HAS，最优选是HES，并且其中所述组合物用于手术期内施用或将在手术期内施用。
32.如实施方案29或30所述的供使用的组合物，其中所述多糖是右旋糖苷或HAS，更优选是HAS，最优选是HES，并且其中所述组合物用于手术后施用或将在手术后施用。
33.如实施方案29或30所述的供使用的组合物，其中所述多糖是艾考糊精、右旋糖苷或HAS，更优选是右旋糖苷或HAS；更优选是HAS，最优选是HES，并且其中所述组合物用于手术前施用或将在手术前施用。
34.如实施方案29或30所述的供使用的组合物，其中所述多糖是艾考糊精，并且其中所述组合物用于手术前施用或将在手术前施用。
35.多糖的用途，优选是一种如实施方案1至28中任一项所述的多糖的用途，其用于制造用以预防罹患癌症的受试者中的转移形成的组合物。
36.一种用于预防罹患癌症的受试者中的转移形成和/或复发的方法，其包括
a)对有需要的受试者向所述受试者的体腔施用治疗量的包含根据实施方案1至28中任一项所述的多糖的组合物，以及
b)由此预防所述受试者中的转移形成。
37.如实施方案36所述的用于预防罹患癌症的受试者中的转移形成的方法，其中在体腔中，优选在所述多糖向其中施用的所述体腔中的转移形成得以预防。
38.如实施方案36或37所述的用于预防罹患癌症的受试者的体腔中的转移形成的方法，其中所述癌症形成实体肿瘤，并且其中所述方法包括在步骤a)中施用所述包含多糖的水溶液之后移除所述癌症的至少一部分原发性肿瘤的另一步骤。
39.如实施方案36至38中任一项所述的用于预防罹患癌症的受试者的体腔中的转移形成的方法，其中通过手术移除至少所述原发性肿瘤或其一部分。
40.如实施方案36至39中任一项所述的用于预防罹患癌症的受试者的体腔中的转移形成的方法，其中完全移除至少所述原发性肿瘤。
41.一种试剂盒，其包括多糖，优选是如实施方案1至28中任一项中定义的多糖，以及使其溶解的药学上可接受的物质。
42.一种装置，其包括多糖，优选是如实施方案1至28中任一项中定义的多糖，以及用于施用其的部件。
43.如实施方案42所述的装置，其中所述多糖包含在水溶液中，并且其中所述用于施用的部件是用于施用液体的部件。
44.如实施方案1至28中任一项所述的供使用的多糖或如实施方案29或30所述的供使用的组合物，其中所述多糖用于手术前施用。
45.如实施方案1至28中任一项所述的供使用的多糖或如实施方案29或30所述的供使用的组合物，其中所述多糖用于手术后施用。
46.如实施方案1至28中任一项所述的供使用的多糖或如实施方案29或30所述的供使用的组合物，其中所述多糖用于手术期内施用。
47.如实施方案1至28中任一项所述的供使用的多糖或如实施方案29或30所述的供使用的组合物，其中所述受试者是人。
本说明书中引用的所有参考文献都关于它们的整个公开内容和本说明书中明确提及的公开内容同此以引用的方式并入本文。
附图简述
图1显示如在实施例1中所观察，用LS174T肿瘤细胞接种的小鼠的腹膜癌指数(PCI；所有动物的平均值±SEM)的进展。在第0天，通过腹膜内注射将2x106个LS174T细胞施用至所有BALB/c裸小鼠的腹腔中。在细胞植入之后10至15分钟内，小鼠用各种物质腹膜内治疗一次。相应治疗剂由以下符号指示。黑色棒条：0.9％等张盐水(NaCl)，指示为“对照1”。白色棒条：指示为“对照2”。垂直线：(6％HES70/0.5)，指示为“HES1”。对角线：(HES130/0.4)，指示为“HES2”。水平线：Cardioplegische(HES450/0.7)，指示为“HES3”。斑点棒条：指示为“艾考糊精”。
图2显示如在实施例1中所观察，用LS174T肿瘤细胞接种的小鼠的腹膜癌指数(PCI；所有动物的单一值；黑色线：中值)随时间的进展。治疗剂由以下符号指示：当向小鼠施用指示为“对照1”的0.9％等张盐水(NaCl)时，使用“▲”(黑色直立三角)。当向小鼠施用指示为“对照2”的时，使用“△”(白色直立三角)。当向小鼠施用指示为“HES1”的(6％HES70/0.5)时，使用“●”(黑色圆圈)。当向小鼠施用指示为“HES2”的10％(HES130/0.4)时，使用(白色杂交圆圈)。当向小鼠施用指示为“HES3”的Cardioplegische(HES450/0.7)时，使用“○”(白色圆圈)。当向小鼠施用指示为“艾考糊精”的时，使用“■”(实心黑色方块)。
图3显示如在实施例1中所观察，针对肝的腹膜癌指数(PCI；所有动物的平均值±SEM)的进展。相应治疗剂由以下符号指示。黑色棒条：0.9％等张盐水(NaCl)，指示为“对照1”。白色棒条：指示为“对照2”。垂直线：(6％HES70/0.5)，指示为“HES1”。对角线：10％(HES130/0.4)，指示为“HES2”。水平线：Cardioplegische(HES450/0.7)，指示为“HES3”。斑点棒条：指示为“艾考糊精”。
图4显示如在实施例1中所观察，针对肝的腹膜癌指数(PCI；所有动物的单一值；黑色线：中值)的进展。治疗剂由以下符号指示：当向小鼠施用指示为“对照1”的0.9％等张盐水(NaCl)时，使用“▲”(黑色直立三角)。当向小鼠施用指示为“对照2”的时，使用“△”(白色直立三角)。当向小鼠施用指示为“HES1”的(6％HES70/0.5)时，使用“●”(黑色圆圈)。当向小鼠施用指示为“HES2”的10％(HES130/0.4)时，使用(白色杂交圆圈)。当向小鼠施用指示为“HES3”的Cardioplegische(HES450/0.7)时，使用“○”(白色圆圈)。当向小鼠施用指示为“艾考糊精”的时，使用“■”(实心黑色方块)。
图5显示如在实施例1中所观察，针对肾的腹膜癌指数(PCI；所有动物的平均值±SEM)的进展。相应治疗剂由以下符号指示。黑色棒条：0.9％等张盐水(NaCl)，指示为“对照1”。白色棒条：指示为“对照2”。垂直线：(6％HES70/0.5)，指示为“HES1”。对角线：10％(HES130/0.4)，指示为“HES2”。水平线：Cardioplegische(HES450/0.7)，指示为“HES3”。斑点棒条：指示为“艾考糊精”。
图6显示如在实施例1中所观察，针对肾的腹膜癌指数(PCI；所有动物的单一值；黑色线：中值)的进展。治疗剂由以下符号指示：当向小鼠施用指示为“对照1”的0.9％等张盐水(NaCl)时，使用“▲”(黑色直立三角)。当向小鼠施用指示为“对照2”的时，使用“△”(白色直立三角)。当向小鼠施用指示为“HES1”的(6％HES70/0.5)时，使用“●”(黑色圆圈)。当向小鼠施用指示为“HES2”的10％(HES130/0.4)时，使用(白色杂交圆圈)。当向小鼠施用指示为“HES3”的Cardioplegische(HES450/0.7)时，使用“○”(白色圆圈)。当向小鼠施用指示为“艾考糊精”的时，使用“■”(实心黑色方块)。
图7显示如在实施例1中所观察，针对结肠的腹膜癌指数(PCI；所有动物的平均值±SEM)的进展。相应治疗剂由以下符号指示。黑色棒条：0.9％等张盐水(NaCl)，指示为“对照1”。白色棒条：指示为“对照2”。垂直线：(6％HES70/0.5)，指示为“HES1”。对角线：10％(HES130/0.4)，指示为“HES2”。水平线：Cardioplegische(HES450/0.7)，指示为“HES3”。斑点棒条：指示为“艾考糊精”。
图8显示如在实施例1中所观察，针对结肠的腹膜癌指数(PCI；所有动物的单一值；黑色线：中值)的进展。治疗剂由以下符号指示：当向小鼠施用指示为“对照1”的0.9％等张盐水(NaCl)时，使用“▲”(黑色直立三角)。当向小鼠施用指示为“对照2”的时，使用“△”(白色直立三角)。当向小鼠施用指示为“HES1”的(6％HES70/0.5)时，使用“●”(黑色圆圈)。当向小鼠施用指示为“HES2”的10％(HES130/0.4)时，使用(白色杂交圆圈)。当向小鼠施用指示为“HES3”的Cardioplegische(HES450/0.7)时，使用“○”(白色圆圈)。当向小鼠施用指示为“艾考糊精”的时，使用“■”(实心黑色方块)。
图9显示显示如在实施例2中所观察，用LS174T肿瘤细胞接种的小鼠的腹膜癌指数(PCI；所有动物的平均值±SEM)的进展。在第0天，通过腹膜内注射将2x106个LS174T细胞施用至所有BALB/c裸小鼠的腹腔中。在细胞植入之后10至15分钟内，小鼠用各种物质腹膜内治疗一次。相应治疗剂由以下符号指示。黑色棒条：未治疗，指示为“对照1”。白色棒条：0.9％等张盐水(NaCl)，指示为“对照2”。垂直线：Voluven6％(HES130/0.4)，指示为“HES1”。对角线：10％(HES130/0.4)，指示为“HES2”。水平线：10％右旋糖苷40，指示为“右旋糖苷”。斑点棒条：指示为“艾考糊精”。
图10显示如在实施例2中所观察，用LS174-T肿瘤细胞接种的小鼠的腹膜癌指数(PCI；所有动物的单一值；黑色线：中值)随时间的进展。治疗剂由以下符号指示：“▲”(黑色直立三角)用于未治疗小鼠，指示为“对照1”。当向小鼠施用指示为“对照2”的0.9％等张盐水(NaCl)时，使用“△”(白色直立三角)。当向小鼠施用指示为“HES1”的6％(HES130/0.4)时，使用“●”(黑色圆圈)。当向小鼠施用指示为“HES2”的10％(HES130/0.4)时，使用“○”(白色杂交圆圈)。当向小鼠施用指示为“右旋糖苷”的10％右旋糖苷40时，使用“◆”(黑金菱形)。当向小鼠施用指示为“艾考糊精”的时，使用“■”(实心黑色方块)。
图11显示如在实施例2中所观察，针对肝的腹膜癌指数(PCI；所有动物的平均值±SEM)的进展。相应治疗剂由以下符号指示。黑色棒条：未治疗，指示为“对照1”。白色棒条：0.9％等张盐水(NaCl)，指示为“对照2”。垂直线：Voluven6％(HES130/0.4)，指示为“HES1”。对角线：10％(HES130/0.4)，指示为“HES2”。水平线：10％右旋糖苷40，指示为“右旋糖苷”。斑点棒条：指示为“艾考糊精”。
图12显示如在实施例2中所观察，针对肝的腹膜癌指数(PCI；所有动物的单一值；黑色线：中值)的进展。治疗剂由以下符号指示：“▲”(黑色直立三角)用于未治疗小鼠，指示为“对照1”。当向小鼠施用指示为“对照2”的0.9％等张盐水(NaCl)时，使用“△”(白色直立三角)。当向小鼠施用指示为“HES1”的6％(HES130/0.4)时，使用“●”(黑色圆圈)。当向小鼠施用指示为“HES2”的10％(HES130/0.4)时，使用“○”(白色杂交圆圈)。当向小鼠施用指示为“右旋糖苷”的10％右旋糖苷40时，使用“◆”(黑金菱形)。当向小鼠施用指示为“艾考糊精”的时，使用“■”(实心黑色方块)。
图13显示如在实施例2中所观察，针对结肠的腹膜癌指数(PCI；所有动物的平均值±SEM)的进展。相应治疗剂由以下符号指示。黑色棒条：未治疗，指示为“对照1”。白色棒条：0.9％等张盐水(NaCl)，指示为“对照2”。垂直线：Voluven6％(HES130/0.4)，指示为“HES1”。对角线：10％(HES130/0.4)，指示为“HES2”。水平线：10％右旋糖苷40，指示为“右旋糖苷”。斑点棒条：指示为“艾考糊精”。
图14显示如在实施例2中所观察，针对结肠的腹膜癌指数(PCI；所有动物的单一值；黑色线：中值)的进展。治疗剂由以下符号指示：“▲”(黑色直立三角)用于未治疗小鼠，指示为“对照1”。当向小鼠施用指示为“对照2”的0.9％等张盐水(NaCl)时，使用“△”(白色直立三角)。当向小鼠施用指示为“HES1”的6％(HES130/0.4)时，使用“●”(黑色圆圈)。当向小鼠施用指示为“HES2”的10％(HES130/0.4)时，使用“○”(白色杂交圆圈)。当向小鼠施用指示为“右旋糖苷”的10％右旋糖苷40时，使用“◆”(黑金菱形)。当向小鼠施用指示为“艾考糊精”的时，使用“■”(实心黑色方块)。
以下实施例将仅说明本发明。它们无论如何都不应解释为限制本发明的范围。
实施例1：
概述：在用人结肠癌细胞LS174T接种之后，成年雌性BALB/c裸小鼠以单次腹膜内注射盐水、流体溶液6％、10％、Cardioplegische(“心脏停搏灌注溶液”-参见下文)或治疗以历经实验过程测定肿瘤细胞生长和体重。
物质：
盐水(0.9％NaCl)(批号120148091，FreseniusKabiDeutschlandGmbH,BadHomburg,Germany)和Thelosan(含800mg/L透明质酸钠、800mg/L硫酸软骨素(chondroitinsulphate)、8.3g/LNaCl的注射用水)(批号20EBD010，FreseniusKabiDeutschlandGmbH,BadHomburg,Germany)用作对照1和对照2。含有羟乙基淀粉(HES)的测试物品流体溶液6％(60g/L聚(O-2-羟乙基)淀粉(HES70/0.5)、9g/LNaCl)(批号90FIS521)、10％(100g/L聚(O-2-羟乙基)淀粉(HES130/0.4)、9g/LNaCl)(批号14FC3308)和Cardioplegische(60g/L聚(O-2-羟乙基)淀粉(HES450/0.7)、0.721g/LDL-天冬氨酸氢镁4H2O、1.091g/L盐酸普鲁卡因、0.074g/L氯化钙2H2O、1.461g/L氯化钠、0.373g/L氯化钾、1.982g/L葡萄糖单水合物、36.44g/L甘露糖醇、其它组分：盐酸、氢氧化钠、注射用水)(批号16FA0199)以备用产品形式从FreseniusKabiDeutschlandGmbH(BadHomburg,Germany)获得。
(40g/L艾考糊精、5.4g/L氯化钠、4.5g/L乳酸钠、257mg/L氯化钙、61mg/L氯化镁)(批号11892004)以备用产品形式从BaxterDeutschlandGmbH(Unterschleisheim,Germany)获得。所有溶液都储存在室温(<25℃)下直至使用。所有溶液都在无菌条件下注射。
动物：
成年雌性BALB/c裸小鼠(品系CAnN.Cg-Foxnlnu/Crl)(CharlesRiverGmbH,Sulzfeld,Germany)用于研究中。在实验开始时，它们是5-6周龄，并且具有在16与18g之间的中值体重。
所有小鼠都维持在严格控制以及标准化屏障条件下。它们被舍饲-最多四只小鼠/笼-在处于以下环境条件下的个别通风的笼中：22+/-3℃室温，30-70％相对湿度，12小时人工荧光光照/12小时黑暗。它们接受热压处理的食物和垫料(Ssniff,Soest,Germany)，并且随意取用热压处理的公用自来水。
癌病模型：
研究由6个实验组组成，各自含有25(组1)或24(组2-6)只雌性BALB/c裸小鼠。在第0天，通过腹膜内注射将2x106个LS174T细胞于300μlPBS中施用至所有BALB/c裸小鼠(组1-6)的腹腔中。新鲜制备的细胞混悬液用于各轮植入，其中组1-6各自4个动物被植入。对于每组24个动物的植入，针对24个动物(组1-6)需要用新鲜制备的细胞混悬液进行6轮植入(在末轮中考虑用于组1的1个额外动物的细胞)。在细胞植入之后10至15分钟内，动物用不同淀粉溶液和(组2-5)腹膜内治疗一次。组6的动物接受所有溶液都如所供应，各自以每只小鼠500μl的体积加以施用。组1的动物接受500μl盐水溶液(参见表1)。
表1
每隔一天(星期一、星期三和星期五)获取动物重量。每日监测动物行为。
在研究的过程期间，由于伦理原因(腹水、局部麻痹、腹壁肿胀)，出自所有研究组的若干动物提前被处死，并且进行尸检。在第43研究日，由于伦理原因，终止研究，处死所有剩余动物并进行尸检。在尸检时，称重所有动物，并且通过颈部脱位来杀死。宏观检查动物，并且通过计算腹膜癌指数(PCI)来对可见肿瘤进行定量。
出于这个目的，腹腔的所有肿瘤通过11种不同目标区域加以分类(参见下表2)，并且使用肿瘤直径，根据病变尺寸评分分类成LS-0至LS-4，列于表2中。接着，累加不同目标区域内对应各病变尺寸的肿瘤的数目，并且乘以分别对应于LS-0、LS-1、LS-2、LS-3和LS-4的相应因数0、1、2、3或4以获得病变尺寸特异性PCI值PCILS0至PCILS4。最后，累加这5个结果以得到总体腹膜癌指数(PCI总体)。
另外，计算各组的器官特异性PCI值。出于这个目的，计算如上所述的各动物针对各目标区域的个别PCI值，从而获得器官特异性PCI值PCIRI1至PCIRI11。最后，对于各目标区域，累加每组所有动物的PCIRI值，并且确定平均值和中值。
表2：腹膜癌指数(PCI)：评估流程
统计评估：
使用描述性数据分析(平均值伴SEM；中值)来分析动物重量、每组PCI总体值以及器官特异性PCI值。此外，也显示遍及所有样品的所有单一值和器官特异性(单一值和中值)。所有数据分析都使用来自GraphPadSoftware,Inc.,SanDiego,USA的GraphPadPrism5进行。
结果：
相较于对照组，羟乙基淀粉和艾考糊精导致腹膜癌指数明确降低(图1和2)。这个作用尤其在肝(图3和4)、肾(图5和6)和结肠(图7和8)中被观察到。未检测到物质相关毒性，因为所有组的动物重量进展都是类似的(未显示)。
实施例2
概述：在用人结肠癌细胞LS147T接种之后，成年雌性BALB/c裸小鼠以单次i.p.注射盐水、6％、10％、10％右旋糖苷40或治疗以历经实验过程相较于未治疗对照组测定肿瘤细胞生长和体重。
物质：
盐水(0.9％NaCl)(批号120148091，B.BraunMelsungenAG,Melsungen,Germany)用作对照2。含有羟乙基淀粉(HES)的测试物品6％(60g/L聚(O-2-羟乙基)淀粉(HES130/0.4)、9g/LNaCl)(批号14EL3310)和10％(100g/L聚(O-2-羟乙基)淀粉(HES130/0.4)、9g/LNaCl)(批号14FC3308)以备用产品形式从FreseniusKabiDeutschlandGmbH(BadHomburg,Germany)获得。10％右旋糖苷40(100g/L聚葡萄糖、9g/LNaCI)(批号2881143432)从AlleManPharmaGmbH(Rimbach,Germany)获得，并且(40g/L艾考糊精、5.4g/L氯化钠、4.5g/L乳酸钠、257mg/L氯化钙、61mg/L氯化镁)(批号11892004)以备用产品形式从BaxterDeutschlandGmbH(Unterschleiβheim,Germany)获得。所有溶液都储存在室温(<25℃)下直至使用。所有溶液都在无菌条件下注射。
动物：
成年雌性BALB/c裸小鼠(品系CAnN.Cg-Foxnlnu/Crl)(CharlesRiverGmbH,Sulzfeld,Germany)用于研究中。在实验开始时，它们是5-6周龄，并且具有在16与20g之间的中值体重。
所有小鼠都维持在严格控制以及标准化屏障条件下。它们被舍饲-最多四只小鼠/笼-在处于以下环境条件下的个别通风的笼中：22+/-3℃室温，30-70％相对湿度，12小时人工荧光光照/12小时黑暗。它们接受热压处理的食物和垫料(Ssniff,Soest,Germany)，并且随意取用热压处理的公用自来水。
癌病模型：
研究由6个实验组组成，各自含有25只雌性BALB/c裸小鼠。在第0天，通过腹膜内注射将2x106个LS174T细胞于300μlPBS中施用至所有BALB/c裸小鼠(组1-6)的腹腔中。新鲜制备的细胞混悬液用于各轮植入，其中组1-6各自4个动物被植入。对于每组25个动物的植入，针对25个动物(组1-6)需要用新鲜制备的细胞混悬液进行6轮植入(在末轮中考虑用于组1的1个额外动物的细胞)。在细胞植入之后10至15分钟内，动物用6％、10％、10％右旋糖苷40和(组3-6)腹膜内治疗一次。所有溶液都如所供应，各自以每只小鼠500μl的体积加以施用。组1的动物保持未治疗，并且组2的动物接受500μl盐水溶液(参见表3)。
表3
每隔一天(星期一、星期三和星期五)获取动物重量。每日监测动物行为。
在研究的过程期间，由于伦理原因(腹水、局部麻痹、腹壁肿胀)，出自所有研究组的若干动物提前被处死，并且进行尸检。在第34研究日，由于伦理原因，终止研究，处死所有剩余动物并进行尸检。在尸检时，称重所有动物，并且通过颈部脱位来杀死。宏观检查动物，并且通过计算腹膜癌指数(PCI)来对可见肿瘤进行定量。
出于这个目的，腹腔的所有肿瘤通过11种不同目标区域加以分类(参见上表2)，并且使用肿瘤直径，根据病变尺寸评分分类成LS-0至LS-4，列于表2中。接着，累加不同目标区域内对应各病变尺寸的肿瘤的数目，并且乘以分别对应于LS-0、LS-1、LS-2、LS-3和LS-4的相应因数0、1、2、3或4以获得病变尺寸特异性PCI值PCILS0至PCILS4。最后，累加这5个结果以得到总体腹膜癌指数(PCI总体)。
另外，计算各组的器官特异性PCI值。出于这个目的，计算如上所述的各动物针对各目标区域的个别PCI值，从而获得器官特异性PCI值PCIRI1至PCIRI11。最后，对于各目标区域，累加每组所有动物的PCIRI值，并且确定平均值和中值。
统计评估：
使用描述性数据分析(平均值伴SEM；中值)来分析动物重量、每组PCI总体值以及器官特异性PCI值。此外，也显示遍及所有样品的所有单一值和器官特异性(单一值和中值)。所有数据分析都使用来自GraphPadSoftware,Inc.,SanDiego,USA的GraphPadPrism5进行。
结果：
相较于对照组，羟乙基淀粉、右旋糖苷40和艾考糊精导致腹膜癌指数明确降低(图9和10)。这个作用尤其在肝(图11和12)和结肠(图13和14)中被观察到。未检测到物质相关毒性，因为所有组中的动物重量进展都是类似的。

Claims (32)

1.一种包含通过α-糖苷键连接的任选取代的单糖单元的多糖，其中所述多糖是中性不带电荷的多糖，所述多糖作为治疗活性化合物用于通过向罹患癌症的受试者的体腔施用来预防转移形成和/或复发。
2.如权利要求1所述的供使用的多糖，其中所述多糖用于手术后施用、手术期内施用和/或手术前施用。
3.如权利要求1或2所述的供使用的多糖，其中所述多糖包含糖苷键连接的脱水葡萄糖单元，优选包含α-1,4-糖苷键连接的脱水葡萄糖单元和α-1,6-糖苷键连接的脱水葡萄糖单元，其中所述脱水葡萄糖单元任选被取代。
4.如权利要求1至3中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖中至少90％的所述糖苷键联是α-1,4-糖苷键联和/或α-1,6-糖苷键联。
5.如权利要求1至4中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖还包含至少一个羟烷基。
6.如权利要求1至5中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖是羟烷基淀粉，优选是羟乙基淀粉。
7.如权利要求1至6中任一项所述的供使用的多糖，其中所述癌症形成实体肿瘤。
8.如权利要求1至7中任一项所述的供使用的多糖，其中所述癌症是卵巢癌、卵巢癌瘤、胃癌、肺癌、胰腺癌、膀胱癌、肝癌、结肠直肠癌或乳腺癌。
9.如权利要求1至8中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖包含在药学上可接受的溶液，优选是水溶液中。
10.如权利要求9所述的供使用的多糖，其中所述多糖在所述药学上可接受的溶液中的浓度是1％(w/v)至25％(w/v)，优选是2％(w/v)至15％(w/v)，更优选是3％(w/v)至12.5％(w/v)，并且最优选是4％(w/v)至10％(w/v)。
11.如权利要求1或10中任一项所述的供使用的多糖，其中所述受试者的体腔，优选是腹腔中的转移和/或复发得以预防。
12.如权利要求1至11中任一项所述的供使用的多糖，其中所述多糖具有5至1200kDa、优选13至800kDa的平均分子量。
13.如权利要求5或6所述的供使用的多糖，其中所述多糖具有在0.1至3的范围内的摩尔取代度(MS)值。
14.一种用于通过向罹患癌症的受试者的体腔施用来预防转移形成和/或复发的组合物，优选是药物组合物，其包含治疗活性多糖，所述多糖包含通过α-糖苷键连接的任选取代的单糖单元。
15.如权利要求14所述的供使用的组合物，其中所述组合物包含多糖作为预防转移形成和/或复发的唯一成分。
16.一种试剂盒，其包括根据权利要求14或15所述的包含根据权利要求1至13中任一项所述的多糖的组合物以及使其溶解的药学上可接受的物质。
17.一种用于预防罹患癌症的受试者中的转移形成和/或复发的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含多糖的组合物，所述多糖包含通过α-糖苷键连接的任选取代的单糖单元。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述多糖包含糖苷键连接的脱水葡萄糖单元，优选包含α-1,4-糖苷键连接的脱水葡萄糖单元和α-1,6-糖苷键连接的脱水葡萄糖单元，其中所述脱水葡萄糖单元任选被取代。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述多糖还包含至少一个羟烷基。
20.如权利要求17所述的方法，其中所述多糖是羟烷基淀粉。
21.如权利要求17所述的方法，其中所述多糖是羟乙基淀粉。
22.如权利要求17所述的方法，其中向所述受试者的体腔施用所述多糖。
23.如权利要求17所述的方法，其中向所述受试者的腹腔施用所述多糖。
24.如权利要求17所述的方法，其中所述癌症呈实体肿瘤形式。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述方法还包括在施用所述组合物之后移除所述实体肿瘤的至少一部分的步骤。
26.如权利要求24所述的方法，其中所述实体肿瘤或其一部分在施用所述组合物之前从所述受试者手术移除。
27.如权利要求17所述的方法，其中所述组合物在手术后、在手术期内、在手术前或以其组合方式施用。
28.如权利要求17所述的方法，其中所述组合物以药学上可接受的溶液形式施用。
28.如权利要求28所述的方法，其中所述药学上可接受的溶液具有1％(w/v)至25％(w/v)的多糖浓度。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述药学上可接受的溶液具有2％(w/v)至15％(w/v)的多糖浓度。
30.如权利要求28所述的方法，其中所述药学上可接受的溶液具有3％(w/v)至12.5％(w/v)的多糖浓度。
31.如权利要求28所述的方法，其中所述药学上可接受的溶液具有4％(w/v)至10％(w/v)的多糖浓度。
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