CN1293577A - 作为用于缺铁的预防或治疗的治疗组合物组分的铁－葡聚糖化合物,用于制备所述铁－葡聚糖化合物食的方法和所述化合物在可胃肠外给药的治疗组合物制备中的用途 - Google Patents

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Abstract

用于缺铁性贫血的胃肠外治疗的铁－葡聚糖化合物包含重均分子量(MW)在700与1400道尔顿之间、优选为大约1000道尔顿、数均分子量(Mn)为400至1400道尔顿的氢化葡聚糖,其中90重量%葡聚糖的分子量低于2700道尔顿,10重量%最高分子量的葡聚糖部分的Mw低于3200道尔顿,所述氢化葡聚糖已被截留值在340与800道尔顿之间的膜处理法进行过纯化,与羟基氧化铁稳定地缔合。制备该化合物所用的膜处理法可除去分子量高于大约2700道尔顿的葡聚糖,膜处理法还可从氢化葡聚糖中除去分子量低于大约340道尔顿的糖类,然后在所述葡聚糖的存在下沉淀出氢氧化铁,再进行加热处理和纯化。

Description

作为用于缺铁的预防或治疗的治疗组合物组分的铁-葡聚糖化合物、用于制备所述铁-葡聚糖化合物的方法和所述化合物在可胃肠外给药的治疗组合物制备中的用途
发明背景和现有技术
缺铁性贫血被称为全球范围内人类最普遍的病理学状态之一-很可能是最普遍的。在猪和其他家畜的现代农场饲养中，除非采取适当的预防性措施，缺铁性贫血也是一个问题。
缺铁性贫血通常可以通过含铁制剂的口服给药得以预防或治愈，尽管如此，在很多情况下优选使用可胃肠外给药的铁制剂，以避免口服给药的生物利用度差异，确保有效的给药。
因此，用于胃肠外用途、即皮下、肌内或静脉内给药的含铁制剂多年来一直为人或兽医的医务人员所采用。
不同含铁物质已经被用作或者被提示作为抗缺铁性贫血的可胃肠外注射的制剂组分，尽管如此，今天所接受的最普遍的制剂包含羟基氧化铁(或氢氧化铁)与葡聚糖的结合产物。葡聚糖是一种聚合的碳水化合物，由肠系膜明串珠菌这种微生物产生。
用于胃肠外注射的含铁制剂显然应当满足下面几个要求，包括易于获得用于血红蛋白合成的铁、没有局部或全身副作用和贮藏稳定性，在环境温度下能够达到令人满意的贮藏期限。
用于贫血治疗的铁-葡聚糖制剂上市已有几十年，为了提高制剂的稳定性，为了减少给药时的副作用，在制备方法上和原料选择上存在很多差异。
作为涉及这些问题的专利实例可以引用如下：
US2885393(1959)描述了制备铁-葡聚糖配合物的基本方法，其中葡聚糖的平均分子量为30000至80000道尔顿或以下。从该专利说明书看不出这些配合物适合于人的治疗。
USRe．24642(1959)包含对用于肌内注射的铁溶液的要求的详细说明，引用在此作为参考文献。该专利涉及氢氧化铁与葡聚糖的基本上是非离子型的配合物，该葡聚糖在25℃下的平均特性粘度为约0．025至约0．25，以及用于制备该配合物的方法，该方法使所述葡聚糖与通过铁盐与碱之间的反应就地生成的氢氧化铁接触。没有给出关于葡聚糖的所需分子量的信息，除了部分解聚作用以外，也没有提示葡聚糖的化学修饰。
US3093545(1963)公开了在制备一种产物的改进方法中的一些详细内容，例如温度和pH值，该产物非常类似于上述最后一篇专利中制备的产物。
GB1200902(1970)讲授了与就地制备氢氧化铁形成对照的是，在所控制的条件下预先生成氢氧化铁是有利的，因为该氢氧化铁易于与葡聚糖形成配合物。据称，不仅部分解聚的葡聚糖，其重均分子量例如在500-50000道尔顿的范围内、优选在1000-10000道尔顿的范围内，而且葡聚糖的修饰形式或衍生物、例如氢化葡聚糖或氧化葡聚糖或碱处理过的葡聚糖，在理论上都有加以考虑的可能性。不过，具体提到的葡聚糖只有平均分子量分别为3000和5000道尔顿的氧化葡聚糖。氢氧化铁是在与葡聚糖接触之前制备的。这意味着所得产物由羟基氧化铁组成，葡聚糖在其上形成一层包衣，而不是通过就地沉淀氢氧化铁所形成的更均匀的产物，后者意味着在葡聚糖的存在下。
DK 117730(1970)涉及一种方法，其中分子量在2000与10000道尔顿之间的氢化葡聚糖与氢氧化铁在含水介质中反应。实施例中所用的葡聚糖的平均分子量没有指出。不过，特性粘度据称为大约0．05，可能相当于大约5000道尔顿的平均分子量。
DK122398(1972)也公开了氢化葡聚糖在制备与氢氧化铁的配位化合物中的用途，并说明，比使用非氢化葡聚糖得到相当低的毒性。该专利的主题是一种方法，其中湿润的氢氧化铁与干燥的氢化葡聚糖混合，在可选地加入柠檬酸或柠檬酸盐后，将混合物加热并纯化。
US3697502(1972)公开了用于制备铁-葡聚糖制剂的方法，其中向葡聚糖中加入柠檬酸，同时加入碱金属氢氧化物溶液和氯化铁溶液。葡聚糖的平均分子量在3000与20000道尔顿之间。实施例中所用的葡聚糖分别具有7000和10000道尔顿的分子量。
DK 129353(1974)涉及用于制备氢氧化铁-葡聚糖衍生物的相似方法，葡聚糖的平均分子量最高为50000道尔顿，其聚合物链的端基经过修饰，使末端的还原性葡糖酐单元转化为对应的羧酸根。所指出的对葡聚糖分子量的限制是非常宽的，即500至50000道尔顿，优选为1000至10000道尔顿，尽管如此，唯一例举的葡聚糖具有5000道尔顿的平均分子量。
DK 129942(1974)类似于上述最后一篇DK专利，涉及氢氧化铁与葡聚糖hepton acid或糊精hepton acid的配合物的制备。hepton acid是通过水解对应的cyanhydrids而制备的。
US 4827945(1989)和5102652(1992)都涉及超顺磁性金属氧化物，例如涂覆或缔合葡聚糖等聚合材料的氧化铁。聚合物与两种不同氧化阶段的金属氧化物混合物接触，得到超顺磁性结合产物，然后进行氧化，将所有金属氧化物转化为所述氧化步骤的最高一步。该产物尤其可作为造影剂，用于医学诊断中的磁共振成像。不过，也提到了它们可以用于缺铁性贫血的治疗。包括葡聚糖等碳水化合物在内的聚合物的分子量优选为5000至250000道尔顿。
GB专利1076219描述了一种铁制剂的制备，其中氢氧化铁与一种配合物形成剂键合，后者由一定比例的山梨醇、葡糖酸和一种低聚糖组成，其中的山梨醇是主要组分。在该专利说明书的一个实施例中，使用平均分子量约为1000道尔顿的氢化葡聚糖作为低聚糖。从所描述的该葡聚糖的制备方法可以推断，极低分子量组分的含量必须是高的。不过，关于本发明更为重要的是，在形成配合物的时候，存在大量氢化的葡聚糖单体，即山梨醇，这一点参见下文的解释。
上述专利文献反映了人们为了改进用于贫血治疗的铁-葡聚糖制剂所作的努力，尽管如此，按照现有技术水平制备的制剂仍然存在某些不足。
这是因为，在某些患者中，制剂可能导致延迟过敏或严重的过敏性副作用，例如引起呼吸困难、低血压、休克和死亡。还可能观察到其他毒性反应。
此外，若干现有技术制剂不能满足目前关于稳定性的要求。缺乏稳定性可以表现为液体的胶凝或氢氧化铁或羟基氧化铁的沉淀。
发明概述
基于研究、试验和实际经验，我们现在已经认识到，上述不足与用作原料的葡聚糖中存在不充分水解的相对高分子量的葡聚糖有关，尽管量是微小的，还与其中存在低分子量糖类有关。
一般认为，高分子量葡聚糖引起过敏性反应的风险高于低分子量葡聚糖。实际上，在临床注入葡聚糖时，目前为了减少过敏性反应的做法是通过注射低分子量葡聚糖对患者进行预处理，例如重均分子量Mw为大约1000道尔顿的葡聚糖。
葡聚糖的制备通常涉及高分子量葡聚糖的酸水解，然后是分离和纯化操作，包括加入例如一种醇，使葡聚糖从例如一种含水溶液中沉淀出来。
这样的沉淀操作不仅沉淀出所需的葡聚糖部分，而且也会沉淀出任何高分子量葡聚糖，因此，所回收的葡聚糖部分通常含有高分子量葡聚糖，在进行酸水解时还没有分开。
由于即使非常小浓度的高分子量葡聚糖也能够导致不可预知的并且通常是相当严重的过敏性反应，本发明的一个特征是必须避免这种葡聚糖的存在，即，在使所需的葡聚糖部分与铁化合物接触之前，用能够非常有效除去高分子量葡聚糖存在的膜处理法代替或补充常规的沉淀方法。
不过，我们已经体验到，从重均分子量例如为1000道尔顿的所需葡聚糖部分中除去高分子量葡聚糖不能确保所得铁-葡聚糖是无毒的和稳定的。另外也揭示了水解过程产生的单糖等低分子量碳水化合物的存在制造了一些困难。
该糖类的存在迄今被认为是无关紧要的。不过，当含有糖类的葡聚糖与铁反应时，由于在溶液中沉淀出氢氧化铁，不仅形成葡聚糖-铁缔合化合物，而且糖类与铁结合，形成配合物或缔合化合物。
不过，这些以糖类为基础的铁化合物的稳定性比葡聚糖-铁化合物低得多，在含水溶液中它们生成一定浓度的游离铁离子和低分子量糖，例如葡萄糖。
正如人们所熟知的，游离铁离子当存在于胃肠外给药制剂中时产生毒性作用。此外，由于沉淀和／或凝胶形成反应可能导致溶液在数天或数月内完全固化，结果是不仅铁离子、而且低分子量糖类导致含水铁-葡聚糖溶液的不稳定。此外，低分子量糖类的存在似乎增加铁-葡聚糖溶液的胃肠外毒性，这显然是因为糖类干扰铁化合物与葡聚糖的键合，从而形成游离的或仅微弱键合的铁离子。
尽管按照上述的低分子量糖类与铁化合物之间的键合是相当弱的，也足以妨碍通过渗析过程有效除去糖类和游离铁化合物，渗析是一种常规的铁-葡聚糖溶液的后处理方法。
因此，本发明的一个更重要的特征是葡聚糖部分在用于形成含铁配合物或缔合化合物的反应之前必须用膜处理法纯化，除去低分子量糖类。
本发明因此涉及铁-葡聚糖化合物，极少发生并非所需的副作用，在作为含水溶液进行灭菌和贮藏的过程中的稳定性也是令人满意的，该铁-葡聚糖化合物可以用作治疗组合物的组分，该组合物通过胃肠外给药用于哺乳动物或人缺铁的预防或治疗，该铁-葡聚糖化合物的特征在于它包含重均分子量(Mw)在700与1400道尔顿之间、优选为大约1000道尔顿、数均分子量(Mn)为400至1400道尔顿的氢化葡聚糖，其中90重量％葡聚糖的分子量低于2700道尔顿，10重量％最高分子量葡聚糖部分的Mw低于3200道尔顿，所述氢化葡聚糖已被截留值在340与800道尔顿之间的膜处理法进行过纯化，与羟基氧化铁稳定地缔合。
关于本发明的“重均分子量”和“数均分子量”分别指在配合物的形成发生时的平均分子量，以来自单体及以上的所有葡聚糖分子为基础。
据信，上文定义的分子量分布的葡聚糖还没有发现其在铁-葡聚糖化合物的制备中的商业应用的原因是，对低分子量糖类的存在还没有引起足够的关注，为此体验到了毒性和不稳定性，其原因还有对重均分子量在1000道尔顿左右的葡聚糖比常用在铁制剂中的高分子量葡聚糖更好地被人或动物有机体所耐受这样一个事实还没有引起足够的关注。
当用于胃肠外给药时，将本发明化合物溶解或分散在一种含水液体中，也可以是市售成品，含铁量优选为5-20％w／v。另一方面，化合物的稳定性足以用常规的干燥方法干燥而不变质，例如喷雾干燥，为此化合物也可以作为干燥粉末的唯一成分或部分成分上市出售。其含铁量一般为15-45％w／w。
在按照本发明加以考虑的相对低分子量的葡聚糖中，聚合物链上端基(部分氢化的醛基)的影响比高分子量葡聚糖更为显著，这是因为末端官能团的重量份数更大。这些末端官能团通过涉及Fe3+与低分子量糖的反应能够降低稳定性。因此，不存在Fe3+与低分子量糖甚至比处理高分子量葡聚糖更重要。
本发明也包含如上所述的铁-葡聚糖化合物的制备方法，该方法的特征在于下列步骤：
通过水解降低葡聚糖的分子量，氢化葡聚糖，使末端醛基转化为醇基；使氢化葡聚糖的含水溶液与至少一种水溶性铁盐结合；向所得溶液中加入碱，生成氢氧化铁，将所得混合物加热，使氢氧化铁转化为与葡聚糖缔合的羟基氧化铁，该方法的特征在于，在水解之后、与水溶性铁盐结合之前，将葡聚糖用一种或多种膜处理法纯化，所用膜的截留值适合截留分子量在2700道尔顿以上的葡聚糖，可能的话再进行进一步的水解，然后是一种或多种膜处理法，所用膜的截留值在340与800道尔顿之间。
该方法的优选实施方式包括如下：
制备一种含水溶液，包含纯化过的氢化葡聚糖和至少一种水溶性铁盐；
加入一种碱，调节所述含水溶液的pH为10以上；
将混合物加热至100℃以上的温度，直到其变为黑色或暗棕色胶体溶液为止，该溶液可以通过0．45μm滤器过滤；
用过滤、加热和膜处理法以及加入一种或多种稳定剂进行进一步纯化和稳定化，可选地将溶液干燥，得到所需的铁-葡聚糖化合物的稳定粉末。将该粉末再次溶解、调节pH、过滤灭菌并灌装在安瓿或小瓶内，制备注射液。灭菌也可以是用压热器处理灌装后的安瓿或小瓶。
或者，省略干燥操作，从纯化后的溶液制备注射液，中间不经过干燥。
在进一步优选的实施方式中，利用硼氢化钠水溶液进行葡聚糖的氢化。
适宜加入一种有机羟基酸的盐进行稳定化，优选为柠檬酸盐。
本发明也包含由氢化葡聚糖组成或含有氢化葡聚糖的化合物的用途，该氢化葡聚糖的重均分子量为700-1400道尔顿、优选为大约1000道尔顿，数均分子量(Mn)为400至1400道尔顿，其中90重量％葡聚糖的分子量低于2700道尔顿，10重量％最高分子量葡聚糖部分的Mw低于3200道尔顿，与羟基氧化铁稳定地缔合，所述氢化葡聚糖已被截留值在340与800道尔顿之间的膜处理法进行过纯化，该化合物用于可胃肠外给药的治疗组合物的制备，该组合物用于动物或人缺铁性贫血的预防或治疗。
利用下列非限制性实施例进一步阐述本发明。
实施例1
(ⅰ)葡聚糖的水解和氢化
将2522kg作为截留值＜5000道尔顿的膜渗透物收集的葡聚糖在pH1．5和95℃温度下水解。
水解用凝胶渗透色谱法(GPC)监测，当被水解原料的分子量估计已经达到所需值时冷却以终止水解，所需重均分子量为700-1400道尔顿。
通过水解产生低分子量葡聚糖，也生成了葡萄糖。冷却和中和后，葡萄糖和极低分子量低聚物的量通过截留值为340-800道尔顿的膜处理法而减少了。通过该处理法后，用旋光度(αD20-200)测定葡聚糖的含量为1976kg，利用Somogyi试剂测定还原糖的量为36．8％。
硼氢化钠处理可降低还原能力。在碱性pH下为1976kg葡聚糖而加入57kg硼氢化钠。
硼氢化钠处理后，测定还原能力为1．5％。
然后将溶液中和至pH＜7．0，随后去离子化。用色谱法测定平均分子量和分子量分布。
色谱法测定也揭示达到了上述条件，即90重量％葡聚糖的分子量低于2700道尔顿，10重量％最高分子量葡聚糖部分的重均分子量(Mw)低于3200道尔顿。
测得Mw为1217，Mn为845道尔顿。葡聚糖去离子化后的最终量为1320kg，用旋光度测定。
(ⅱ)铁-葡聚糖的合成
将如上制备的120kg葡聚糖的18％溶液与150kg FeCl3·6H2O混合。
向搅拌的混合物中加入93kg Na2CO3的饱和水溶液，然后用24升浓的含水NaOH(27％w／v)使pH升至10．5。
将所得混合物加热至100℃以上，直到变为黑色、暗棕色胶体溶液为止，该溶液可以通过0．45μm滤器过滤，随后冷却。冷却后，溶液用12升浓的氢氯酸中和，得到pH为5．80，用膜处理法纯化，直到以含有5％w／v铁的溶液为基础计算溶液中氯化物含量低于0．68％时为止。
如果溶液的氯化物含量低于得到等渗溶液所需的值，则加入氯化钠，最后调节pH为5．6，使溶液通过0．45μm(或者0．2μm)滤膜过滤。
将溶液喷雾干燥，得到铁-葡聚糖粉末以备上市出售，或者进一步加工。
作为喷雾干燥的替代选择，溶液可以用于直接制备注射液，如上所述，含铁量例如5％。
当铁-葡聚糖粉末用于制备注射液或输液时，将粉末再次溶解在含水介质中，检查pH，必要时进行调节，过滤灭菌后将溶液灌装在安瓿或小瓶内。或者，灭菌可以是在灌装安瓿或小瓶后用压热器处理。
实施例2
(ⅰ)葡聚糖的水解和氢化
这部分合成如上实施例1(ⅰ)下所述进行，但是使用54kg硼氢化钠，由此还原能力降低至3．0％。
(ⅱ)铁-葡聚糖的合成
将120kg上述葡聚糖的18％溶液与300kg FeCl3·6H2O混合。
向搅拌的混合物中加入180kg Na2CO3的饱和水溶液，然后用38升浓的含水NaOH(27％w／v)使混合物的pH升至11．5。
将所得混合物加热至100℃以上，直到变为黑色、暗棕色胶体溶液为止，该溶液可以通过0．45μm滤器过滤，随后冷却。冷却后的溶液用25升浓的氢氯酸中和至pH5．60，用膜处理法纯化，直到以含有10％w／v铁的溶液为基础计算溶液中氯化物含量低于1．1％时为止。
然后加入一种羟基酸，即6kg柠檬酸，用NaOH调节pH为8．0以上，将溶液温度升至100℃以上60分钟进行稳定化。
随后，利用浓的氢氯酸调节pH至5．6。在溶液的氯化物含量低于所需值的情况下，加入NaCl进行调整。然后使溶液通过通过0．45μm(或0．2μm)滤膜过滤。将溶液喷雾干燥，最终得到铁-葡聚糖粉末。该粉末适用于制备含有大约10％w／v铁的液体铁-葡聚糖制剂。实施例3(ⅰ)葡聚糖的水解和氢化这部分合成如上实施例2进行。(ⅱ)铁-葡聚糖的合成将80kg上述葡聚糖的10％溶液与400kg FeCl3·6H2O混合。向搅拌的混合物中加入232kg Na2CO3的饱和水溶液，然后用60升浓的含水NaOH(27％w／v)使混合物的pH升至11．5。
将上述混合物加热至100℃以上，直到变为黑色、暗棕色胶体溶液为止，该溶液可以通过0．45μm滤器过滤，随后冷却。冷溶液用15升浓的氢氯酸中和至pH5．60，用膜处理法纯化，直到以含有20％w／v铁的溶液为基础计算溶液中氯化物含量低于1．8％时为止。
然后加入由8kg柠檬酸构成的羟基酸，用NaOH调节pH为8．0以上，然后将溶液温度升至100℃以上60分钟进行稳定化。
随后，用浓的氢氯酸调节pH至5．6。在溶液的氯化物含量低于所需值的情况下，加入NaCl调整氯化物含量。使溶液通过通过0．45μm(或0．2μm)滤膜过滤。
将溶液喷雾干燥，最终得到铁-葡聚糖粉末。该粉末适用于制备含有20％w／v铁的液体制剂。
在全部三个实施例中，铁-葡聚糖粉末的产率以该方法所用的铁为基础计算在95％以上。

Claims (12)

1、用作治疗组合物组分的铁-葡聚糖化合物，该组合物通过胃肠外给药用于动物或人缺铁的预防或治疗，该铁-葡聚糖化合物包含重均分子量(Mw)在700与1400道尔顿之间、优选为大约1000道尔顿、数均分子量(Mn)为400至1400道尔顿的氢化葡聚糖，其中90重量％葡聚糖的分子量低于2700道尔顿，10重量％最高分子量葡聚糖部分的Mw低于3200道尔顿，所述氢化葡聚糖已被截留值在340与800道尔顿之间的膜处理法进行过纯化，与羟基氧化铁稳定地缔合。
2、根据权利要求1的化合物，其特征在于是干燥粉末的唯一成分或部分成分。
3、根据权利要求2的化合物，其特征在于化合物是唯一成分或部分成分的粉末的含铁量为15-45％w／w。
4、根据权利要求1的化合物，其特征在于是溶解或分散在一种含水液体中的。
5、根据权利要求4的化合物，其特征在于它溶解或分散在含水液体中的量使所得溶液或分散系中的含铁量为5-20％w／v。
6、用于制备如权利要求1所定义的铁-葡聚糖化合物的方法，其中通过水解降低葡聚糖的分子量，氢化葡聚糖，使末端醛基转化为醇基；使氢化葡聚糖的含水溶液与至少一种水溶性铁盐结合；向所得溶液中加入碱，生成氢氧化铁，将所得混合物加热，使氢氧化铁转化为与葡聚糖缔合的羟基氧化铁，该方法的特征在于，在水解之后、与水溶性铁盐结合之前，将葡聚糖用一种或多种膜处理法纯化，所用膜的截留值适合截留分子量在2700道尔顿以上的葡聚糖，可能的话再进行进一步的水解，然后是一种或多种膜处理法，所用膜的截留值在340与800道尔顿之间。
7、根据权利要求6的方法，其特征在于下列步骤：
制备一种含水溶液，包含所得氢化葡聚糖和至少一种水溶性铁盐；
加入一种碱，调节所述含水溶液的pH为10以上；
将混合物加热至100℃以上的温度，直到其变为黑色、暗棕色胶体溶液为止，该溶液可以通过0．45μm滤器过滤；
用过滤、加热和膜处理法以及加入一种或多种稳定剂进行溶液的纯化和稳定化，任选地将溶液干燥，得到所需的铁-葡聚糖化合物的稳定粉末。
8、根据权利要求6的方法，其特征在于利用硼氢化钠水溶液进行葡聚糖的氢化。
9、根据权利要求7的方法，其特征在于稳定化包括加入至少一种有机羟基酸的盐，优选地选自柠檬酸盐。
10、包含氢化葡聚糖的化合物的用途，该氢化葡聚糖的重均分子量(Mw)在700与1400道尔顿之间、优选为大约1000道尔顿，数均分子量(Mn)为400至1400道尔顿，其中90重量％葡聚糖的分子量低于2700道尔顿，10重量％最高分子量葡聚糖部分的Mw低于3200道尔顿，所述氢化葡聚糖已被截留值在340与800道尔顿之间的膜处理法进行过纯化，与羟基氧化铁稳定地缔合，该化合物用于可胃肠外给药的治疗组合物的制备，该组合物用于动物或人缺铁性贫血的预防或治疗。
11、用于制备含有根据权利要求1的化合物的注射液的方法，其特征在于将该化合物的干燥粉末溶于一种含水介质，调节pH，必要时可选地加入稳定剂，将该液体过滤灭菌，然后灌装在安瓿或小瓶内，或者在灌装安瓿或小瓶之后用压热器处理。
12、用于制备含有根据权利要求1的化合物的注射液的方法，其特征在于将权利要求6的方法所得液体纯化，调节含铁量和pH值，稳定化，过滤灭菌，然后灌装在安瓿或小瓶内，或者在灌装安瓿或小瓶之后用压热器处理。
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