CZ20003535A3 - Sloučenina železa a dextranu - Google Patents
Sloučenina železa a dextranu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003535A3 CZ20003535A3 CZ20003535A CZ20003535A CZ20003535A3 CZ 20003535 A3 CZ20003535 A3 CZ 20003535A3 CZ 20003535 A CZ20003535 A CZ 20003535A CZ 20003535 A CZ20003535 A CZ 20003535A CZ 20003535 A3 CZ20003535 A3 CZ 20003535A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dextran
- daltons
- iron
- mol
- molecular weight
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
Sloučenina železa a dextranu pro použití jako složka léčebného prostředku pro profylaxi nebo léčení nedostatku železa, způsob výroby uvedené sloučeniny železa a dextranu a použití uvedené sloučeniny pro přípravu léčebného prostředku, který je možno podávat parenterálně.
Dosavadní stav techniky
Anemíe s nedostatkem železa byla popsána jako jeden z nej obvyklejších - a možná nej obvyklejší - pathologický stav člověka z celosvětového hlediska. Pokud nejsou přijata vhodná profylaktická opatření, je anemíe s nedostatkem železa problémem i v moderním chovu vepřů a jiných domácích zvířat.
Ačkoliv lze anemií s nedostatkem železa předcházet nebo ji léčit orálním podáním přípravků obsahujících železo, dává se v řadě případů přednost použití železitých přípravků podávaných parenterálně, aby se předešlo poměnlivosti v biologické dostupnosti při orálním podání a aby bylo zajištěno účinné podání.
Z těchto důvodů byly parenterální přípravky s obsahem železa, to znamená pro podkožní, nitrosvalové a nitrožiní podání, již po moho let k dispozici veterinárním a humáním praktickým lékařům.
Ačkoliv byly jako složky parenterálně podávaných léčiv proti anemií s nedostatkem železa navrženy nebo použity různé ♦ 4 4 ·
• 44 ·· ··
4 4 4 · · ·
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 ·
4 4 4 4 4
444 4444 44 44 sloučeniny, obsahující železo, jsou dnes nejobvyklejšími přípravky ty, které obsahují oxyhydroxid (nebo hydroxid) železítý ve spojení s dextranem. Dextran je polymerní cukr, vytvářený mikroorganizmem Leuconostoc mesenteroides.
Přípravek se železem pro parenterální injekci musí pochopitelně vyhovovat řadě poždavků včetně dobré dostupnosti železa pro syntézu hemoglobinu, působení bez místních a všeobecných vedlejších účinků a stálosti při uchovávání, která umožňuje dostatečnou skladovatelnost při teplotě místnosti.
Přípravky železa s dextranem pro léčení anemie jsou na trhu po desítky let; s cílem zlepšit stálost těchto přípravků a snížit rozsah vedlejších účinků po jejich podání bylo navrženo mnoho změn ve způsobu výroby a ve výběru výchozích látek.
Jako příklady patentů, zabývajících se těmito problémy, je možno uvést následovně:
US 2 885 393 (1959) popisuje základní postup přípravy komplexu železa s dextranem, ve kterém je střední molekulová hmotnost dextranu 30 000 až 80 000 Daltonů (30-80 kg.mol1) nebo nižší. Z údajů v patentu nevyplývá, zda jsou tyto komplexy vhodné pro léčbu lidí.
US Re. 24 642 (1959) obsahuje v zařazených odkazech podrobný rozbor požadavků na roztok obsahující železo, určený k nitrosvalové injekci. Patent pojednává o vcelku neiontovém komplexu hydroxidu železitého s dextranem o průměrné vnitřní viskozitě při 25°C od přibližně 0,025 do přibližně 0,25 a ····
ΦΦ φφ ·· • · φ φ φ φ φ φ φφφφφ φφ φ φφφφφφ φ· φφ φφφφ φφ φφφ φφφφ φφ φφ dále ο způsobu přípravy takového komplexu tím, že se popsaný dextran spojí s hydroxidem železítým, vytvořeným in šitu reakcí mezi železitou solí a alkalickou zásadou. Nejsou uvedeny žádné údaje o požadované molekulové hmotnosti dextranu a kromě částečné depolymerace není naznačena ani žádná chemická změna dextranu.
US 3 093 545 (1963). Tento patent uvádí některé podrobnosti, jako je teplota a hodnoty pH, při zdokonalené výrobě látky, zřejmě velmi podobné té, která byla připravena podle předchozího patentu.
GB 1 200 902 (1970) uvádí, že na rozdíl od výroby hydroxidu železitého in šitu je výhodné předem vytvořit hydroxid železitý za kontrolovaných podmínek, neboř takový hydroxid železitý vytváří ochotně komplexy s dextranem. Dále se uvádí, že jako teoretické možnosti přicházejí v úvahu nejenom částečně depolymerované dextrany se střední molekulovou hmotností v rozsahu např. 500 - 50 000 Daltonů (0,5-50 kg.mol1) , s výhodou v rozsahu 1 000 - 10 000 Daltonů (1-10 kg.mol’1) , ale také pozměněné formy nebo deriváty dextranu, jako jsou hydrogenované dextrany nebo oxidované dextrany nebo dextrany, na které bylo působeno zásadami. Jediné dextrany, které jsou jmenovitě uvedeny, jsou oxidované dextrany se střední molekulovou hmotností 3 000, resp. 5 000 Daltonů (3-5 kg.mol’1). Hydroxid železitý se připravuje před stykem s dextranem. To znamená, že výsledná látka sestává z oxyhydroxidu železitého, na kterém dextran vytváří povlak na rozdíl od homogenějších výrobků, vytvořených srážením hydroxidu železitého in šitu, t.zn. v přítomnosti dextranu.
• ···
• · · · • · · · • · · · ·· ·· *· ««
DK 117 730 (1970) se zabývá postupem, ve kterém reaguje hydrogenovaný dextran o molekulové hmotnosti mezi 2 000 a 10 000 Daltony (2-10 kg.mol’1) s hydroxidem železitým ve vodném prostředí. Průměrná molekulová hmotnost dextranu, použitého v příkladech provedení vynálezu, není uvedena. Jako vnitřní viskozita se však uvádí hodnota 0,05, což by odpovídalo střední molekulové hmotnosti přibližně 5 000 Daltonů (5 kg.mol'1) .
DK 122 398 (1972) rovněž popisuje použití hydrogenovaného dextranu pro přípravu komplexních sloučenin s hydroxidem železitým a uvádí, že se dosahuje podstatně nižší toxicity, než při použiti nehydrogenovaného dextranu. Předmětem patentu je způsob výroby, při kterém se vlhký hydroxid železitý smísí se suchým hydrogenovaným dextranem a po případném přidáni kyseliny citrónové nebo citrátu se směs zahřeje a čistí.
US 3 697 502 (1972) uvádí způsob výroby přípravku železa s dextranem, ve kterém se k dextranu přidá kyselina citrónová a současné i roztok hydroxidu alkalického kovu a roztok chloridu železítého. Střední molekulová hmotnost dextranu je mezi 3 000 a 20 000 Daltonů 3-20 kg.mol'1) . Dextran, použitý v příkladech provedení vynálezu, má molekulovou hmotnost 7 000 a 10 000 Daltonů (7 a 10 kg.mol1) .
DK 129 353 (1974) je zaměřen na podobný způsob výroby derivátu hydroxidu železitého s dextranem s průměrnou molekulovou hmotností dextranu nejvýše 50 000 Daltonů (50 kg.mol'1) , přičemž koncové skupiny jeho polymerního řetězce byly pozměněny tak, že koncové jednotky anhydroglukosy redukční povahy byly přeměněny na příslušné karboxylové ··«· •« · · · · • ·· · « · · · · • · · · · · · • · · ··»··· • · 9 9 9 9 9 • ···♦··· 9 9 99 kyseliny. Ačkoliv rozsah molekulových hmotností, uvedený pro dextran, je velmi široký - od 500 do 50 000 Daltonů (0,5-50 kg.mol1) , s výhodou od 1 000 do 10 000 Daltonů (1-10 kg.mol’1) - má jediný dextran, uvedený v příkladu, střední molekulovou hmotnost 5 000 Daltonů (5 kg.mol1) .
DK 129 942 (1974) se podobá předchozímu dánskému patentu a pojednává o přípravě komplexů hydroxidu železitého s dextranheptonovou kyselinou nebo dextrinheptonovou kyselinou. Heptonové kyseliny se připravují hydrolýzou příslušných kyanhydrinů.
US 4 827 945 (1989) a 5 102 652 (1992) se oba zabývají superparamagnetickými kovovými oxidy, potaženými polymemími látkami jako je dextran, nebo s nimi asociovanými. Polymer se uvede do styku se směsí kovových oxidů ve dvou různých oxidačních stupních k vytvoření kombinované superparamagnetické látky, která se dodatečně oxiduje tak, aby se veškerý kovový oxid přeměnil na nejvyšší oxidační stupeň. Vzniklá látka je zvláště užitečná v lékařské diagnostice jako kontrastní látka při zobrazování magnetickou rezonancí. Zmíněna je však také možnost jejich využití v léčbě anemie s nedostatkem železa. Molekulová hmotnost polymerů, včetně cukrů.jako je dextran, je s výhodou od 5 000 do 250 000 Daltonů (5-250 kg.mol1) .
GB 1 076 219 popisuje výrobu látky, obsahující železo, ve které je hydroxid železitý vázán na komplexotvornou složku, sestávající ze sorbitu, glukonové kyseliny a olígosacharidu ve stanovených poměrech, kde převládá sorbit.
V jednom z příkladů provedení vynálezu je jako oligosacharid použit hydrogenovaný dextran se střední molekulovou hmotností »» ·» ·» • · · · · . ·· · ···»·· ··· ·· ····
- 6 _ ·»· ·· ··* »··· ·· *· přibližně 1 000 Daltonů (1 kg.mol’1) . Z postupu, popsaného pro výrobu tohoto dextranu, lze odvodit, že musí mít vysoký podíl složek o velmi nízké molekulové hmotnosti. Ve spojitosti s předloženým vynálezem je velmi důležité vysvětleni, že v okamžiku tvorby komplexu je přítomno velké množství hydrogenovaného monomeru dextranu, tj. sorbitu.
Jak vyplývá ze svrchu uvedených patentů, mají přípravky vyrobené podle současného stavu techniky - vzdor řadě pokusů zlepšit přípravky železa s dextranem pro léčbu anemie - stále ještě některé nedostatky.
Je to způsobeno tím, že u některých pacientů mohou přípravky vyvolat pozdní přecitlivělost, nebo těžké anafylaktické vedlejší účinky, projevující se např. jako dyspnea (dusnost), nízký krevní tlak, šok a smrt. Je možno pozorovat i jiné toxické reakce.
Vedle toho nevyhovují některé přípravky, vyrobené podle dosavadního stavu techniky, současným požadavkům na stálost. Nedostatek stálosti se může projevit jako rosolovatění kapaliny nebo tvorba sraženiny hydroxidu nebo oxyhydroxidu železitého.
Podstata vynálezu
Na základě výzkumu, pokusů a praktických zkušeností bylo zjištěno, že svrchu uvedené nedostatky jsou spojeny s přítomností nedostatečně hydrolyzovaného dextranu o relativně vysoké molekulové hmotnosti, přítomného - i když v nepatrných množstvích - v dextranu, použitém jako výchozí látka, jakož i ·* ·· ·· -- - · · ·♦ · • ♦ · · · · · ·· · ·«···· ·· · · · · · · • · ·····«« ·· · · s přítomností v něm obsažených cukrů s nízkou molekulovou hmotností.
Všeobecně se uznává, že dextrany s vysokou molekulovou hmotností představují s ohledem na anafylaktické reakce větší riziko, než dextrany s nízkou molekulovou hmotností. Je skutečně běžnou praxí snižovat při infuzi klinického dextranu riziko anafylaktických reakcí tím, že se pacientovi předem injikuje dextran o nízké molekulové hmotnosti, jako je dextran s průměrnou molekulovou hmotností Mw přibližně 1 000 Dal tonů (1 kg. mol1) .
Výroba dextranu obvykle zahrnuje kyselou hydrolýzu dextranů s vyšší molekulovou hmotností, následovanou izolačními a čisticími postupy včetně srážení dextranu např. z vodného roztoku přidáním např. alkoholu.
Při tomto srážení se srazí nejen požadovaný podíl dextranu, ale srazí se také veškerý dextran o vyšší molekulové hmotnosti, takže získaný dextranový podíl často obsahuje dextrany o vysoké molekulové hmotnosti, které nebyly rozštěpeny předcházející kyselou hydrolýzou.
Vzhledem k tomu, že i velmi nízké koncentrace dextranů o vysoké molekulové hmotnosti jsou schopny vyvolat nepředvídatelné a často velmi závažné anafylaktické reakce, je význačným rysem předloženého vynálezu, že přítomnost takovýchto dextranů musí být vyloučena náhradou nebo doplněním běžných srážecích postupů membránovými postupy, schopnými vyloučit velmi účinně dextrany o vysoké molekulové hmotnosti, a to před tím, než se požadovaná dextranová frakce dostane do styku se sloučeninami železa.
• · · · · · · · • ·♦ · ·*···· • · · · · · * · · ··« ·· ··· ·«·· ·· ··
Bylo však zjištěno, že odstranění dextranů o vysoké molekulové hmotnosti z požadovaného podílu s molekulovou hmotností např. 10 000 Daltonů (10 kg.mol1) nezajišťuje, aby výsledná látka s železem a dextranem byla netoxická a stálá.
Bylo také zjištěno, že obtíže způsobuje i přítomnost cukrů o nízké molekulové hmotnosti, jako jsou monosacharidy, pocházející z hydrolytického postupu.
Přítomnosti takovýchto cukrů byl dosud připisován jen malý význam. Když však dextran, obsahující tyto cukry, reaguje se železem, pak hydroxid železitý, který se sráží v jejich přítomnosti, vytváří nejen asociační komplexy dextran - železo, ale se železem se spojují i cukry a vytvářejí komplexní nebo asociační sloučeniny.
Tyto sloučeniny železa s cukry jsou však daleko méně stálé než sloučeniny železa s dextranem a ve vodném roztoku z nich vzniká určitá koncentrace železitých iontů a cukrů o nízké molekulové hmotnosti, jako je glukosa.
Jak je dobře známo, mají železíté ionty, přítomné v přípravcích pro parenterální podávání, toxické účinky. Kromě toho se ukázalo, že nestálost vodného roztoku dextranů se železem nezpůsobují jen železíté ionty, ale i cukry s nízkou molekulovou hmotností, a to pro srážecí a /nebo želatinující pochody, které mohou v průběhu dní nebo měsíců způsobit úplné ztuhnutí roztoku. Zdá se dále, že přítomnost cukrů o nízké molekulové hmotnosti zvyšuje parenterální toxicitu roztoku železa s dextranem, zřejmě proto, že cukry jsou na překážku vazbě sloučenin železa na dextran a tím vytvářejí volné nebo slabě vázané ionty železa.
• · · ·
Ačkoliv vazba mezi cukry s nízkou molekulovou hmotností a sloučeninami železa je - jak vyplývá ze shora uvedených skutečností - poměrně slabá, postačuje k tomu, aby bránila účinnému odstranění cukrů a volných sloučenin železa dialysou, které se roztok železa s dextranem běžně podrobuje jako závěrečnému kroku.
Dalším důležitým rysem předloženého vynálezu je proto nutnost čistit dextranovou frakci membránovými postupy, které odstraňují cukry o nízké molekulové hmotnosti, a to dříve, než se použije v reakci, při které se vytváří komplex, obsahující železo nebo asociační sloučeniny.
Předložený vynález se tedy zabývá sloučeninami železa s dextranem, které mají mimořádně nízký výskyt nežádoucích postranních účinků a jsou dostatečně stálé i v průběhu sterilizace a uchovávání v podobě vodných roztoků. Tuto sloučeninu železa s dextranem lze použít jako složku léčebných prostředků pro profylaxi nebo léčení nedostatku železa parenterálním podáním u zvířat i lidí; sloučenina železa s dextranem se při tom vyznačuje tím, že obsahuje hydrogenovaný dextran s hmotnostní střední molekulovou hmotností (Mw) mezi 700 a 1 400 Daltony (0,7-1,4 kg.mol’1) , s výhodou přibližně 1 000 Daltonů (1 kg.mol’1) a s číselnou střední molekulovou hmotností (Mn) od 400 do 1 400 Daltonů (0,4-1,4 kg.mol1) , ve kterém má 90 hmotnostních % dextranu molekulovou hmotnost menší než 2 700 Daltonů (2,7 kg.mol1) a hmotnostní střední molekulová hmotnost 10 hmotnostních % dextranového podílu s nejvyššími molekulovými hmotnostmi je menší než 3 200 Daltonů (3,2 kg.mol1) . Uvedený dextran byl přitom ve stabilní asociaci s oxyhydroxidem železitým • · · · · ·
podroben čištění membránovými postupy, které mají vylučovací hranici mezi 340 a 800 Daltony (0,3 a 0.8 kg.mol1) .
V předloženém vynálezu znamenají výrazy hmotnostní střední molekulová hmotnost a číselná střední molekulová hmotnost příslušné střední molekulové hmotnosti v okamžiku, kdy dochází ke tvorbě komplexu, a to na základě všech dextranových molekul od monomeru výše.
Předpokládá se, že příčina, proč dextrany o svrchu uvedenm rozdělení molekulových hmotností nenalezly obchodní využití ve výrobě sloučenin železa s dextranem, je skutečnost, že nebyla věnována dostatečná pozornost přítomnosti cukrů s nízkou molekulovou hmotností, které způsobovaly toxicitu a malou stálost a že nebyla věnována pozornost tomu, že dextrany o hmotnostní střední molekulové hmotnosti kolem 1 000 Daltonů (1 kg.mol’1) jsou lidským i zvířecím organismem lépe snášeny než dextrany o vyšší molekulové hmotnosti, běžně používané u přípravků s železem.
Při použití pro parenterální podání se příslušná sloučenina rozpustí nebo rozptýlí ve vodné kapalině a může se uvést na trh jako taková, nejlépe s obsahem železa od 5 do 20 % (hmotnostních vztažených na objem). Sloučenina je však dostatečné stálá, aby mohla být vysušena v běžném sušicím postupu, jako je sušení rozprašováním; sloučenina může být proto uvedena na trh i jakožto taková nebo jako dílčí složka suchého prášku. Obsah železa je při tom obvykle 15 až 45 % (hmotn./hmotnost).
Vliv koncových skupin (částečně hydrogenovaných aldehydových skupin) polymerního řetězce je u dextranů s • · · · • · · · poměrně nízkou molekulovou hmotností, jako jsou ty, které přicházejí v úvahu podle předloženého vynálezu, podstatně výraznější, než u dextranů s vyšší molekulovou hmotností, a to proto, že počet funkčních koncových skupin je na hmotnostním základě vyšší. Tyto funkční koncové skupiny přispívají k růstu nestálosti v důsledku reakcí trojmocných iontů železa a cukrů s nízkou molekulovou hmotností. Nepřítomnost iontů trojmocného železa je proto ještě důležitější než v případě přítomnosti dextranů s vyšší molekulovou hmotností.
Předložený vynález také zahrnuje způsob výroby výše popsané sloučeniny železa s dextranem; postup se zakládá na následujících krocích :
Molekulová hmotnost dextranů se zmenší hydrolýzou a dextran se hydrogenuje tak, aby se funkční aldehydové koncové skupiny převedly na skupiny alkoholové; hydrogenovaný dextran ve formě vodného roztoku se spojí s nejméně jednou rozpustnou železitou solí. K výslednému roztoku se přidá zásada, aby se vytvořil hydroxid železitý a výsledná směs se zahřeje k přeměně hydroxydu železitého na oxyhydroxid železitý jako asociační sloučeninu s dextranem. Tento způsob se vyznačuje tím, že po hydrolýze, ale před spojením s vodorozpustnou železitou solí, se dextran čistí jedním nebo několika membránovými postupy za použití membrány s takovou vylučovací hranicí, která zadrží dextran s molekulovou hmotností vyšší než 2 700 Daltonů (2,7 kg.mol'1), následovanými případně další hydrolýzou a jedním nebo několika membránovými postupy s vylučovací hranicí mezi 340 a 800 Daltony (0,34 a 0,8 kg.mol1) .
• ·
Nejvýhodnější ztělesnění způsobu výroby zahrnuje následující úkony :
přípravu vodného roztoku, zahrnujícího vyčištěný hydrogenovaný dextran a nejméně jednu vodorozpustnou železitou sůl;
úpravu pH uvedeného vodného roztoku přidáním zásady na hodnotu vyšší než 10;
zahřátí směsi na teplotu nad 100°C, až se změní na Černý nebo tmavohnědý koloidni roztok, který lze zfiltrovat přes filtr 0,45 μπί; a další čištění a stabilizaci za použití filtrace, zahřívání a membránových postupů a přidání jednoho nebo několika stabilizátorů a dále případné vysušení roztoku k získáni požadované sloučeniny železa s dextranem v podobě stálého prášku. Injekční roztoky se mohou připravovat zpětným rozpuštěním tohoto prášku, úpravou pH, sterilizací pomocí filtrace a plněním do ampulí nebo lahviček. Sterilizace se může rovněž provádět autoklávováním naplněných ampulí nebo lahviček.
Jinou možností je vynecháni sušicího postupu a příprava injekčního roztoku z vyčištěného roztoku bez jeho předchozího vysušení.
V dalším výhodném ztělesněni se hydrogenace dextranu provádí ve vodném roztoku borohydridem sodným.
• · • · · · · · • · ·· ··
Stabilizace se s výhodou provádí přidáním soli organické hydroxykyseliny, nejlépe citrátu.
Předložený vynález rovněž zahrnuje použití sloučeniny, sestávající z hydrogenovaného dextranu, nebo jej obsahující, o hmotnostní střední molekulové hmotnosti 700 - 1 400 Daltonů (0,7-1,4 kg.mol1) , s výhodou přibližně 1 000 Daltonů (1 kg.mol’1) a s číselnou molekulovou hmotností od 400 do 1 400 Daltonů (0,4-1,4 kg.mol’1), ve kterém má 90 hmotnostních % dextranu molekulové hmotnosti menší než 2 700 Daltonů (2,7 kg.mol’1) a hmotnostní střední molekulová hmotnost 10 hmotnostních % dextranového podílu s nejvyššími molekulovými hmotnostmi je menší než 3 200 Daltonů, a to ve stálé asociaci s oxyhydroxidem železitým, přičemž byl tento hydrogenovaný dextran předběžně podroben vyčištění membránovými postupy s vylučovací hranicí mezi 340 a 800 Daltony (0,3 a 0,8 kg.mol1) ; a to pro přípravu léčebného přípravku pro parenterální podání, určeného k léčení nebo profylaxi anemie s nedostatkem železa u zvířat nebo lidí.
Předložený vynález je dále ozřejměn následujícími příklady, na něž se neomezuje.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1. Hydrolýza a hydrogenace dextranu
2,522 kg hydrolyžovaného dextranu, který byl zachycen jako podíl, prošlý membránou s vylučovací hranicí menší než • · · · •· ·· ·· • · · · · · · ···· • · · ····· • * * · «·«··· • · · · · ····
5000 Daltonů (5 kg.mol1), byl hydrolyzován při pH 1,5 a při teplotě 95°C.
Hydrolýza byla sledována chromatograficky za použití gelové permeační chromatografie (GPC) a byla zakončena ochlazením, když molekulové hmotnost hydrolyzované látky dosáhla požadované hodnoty, tj. hmotnostní střední molekulové hmotnosti 700 - 1 400 Daltonů (0,7-1,4 kg.mol1) .
Hydrolýzou vzniká dextran o nízké molekulové hmotnosti, ale také glukosa. Po ochlazení a neutralisaci bylo množství glukosy a oligomerů o velmi nízké molekulové hmotnosti sníženo membránovými postupy, které měly vylučovací hranici 340-800 Daltonů (0,34-0,8 kg.mol1). Po tomto postupu byl obsah dextranu stanoven optickou rotací (aD 20 přibližně 200) na 1,976 kg a obsah redukujícího cukru byl stanoven pomocí Somogyiho činidla na 36,8 %.
Redukční schopnost byla snížena působením borohydridu sodného. Na 1,976 kg dextranu bylo přidáno 57 kg borohydridu sodného při zásaditém pH.
Po působení borohydridu sodného byla zjištěna redukční schopnost 1,5%.
Poté byl roztok neutralizován na pH menší než 7,0 a následně deionizován. Střední molekulové hmotnosti a distribuce molekulovýchch hmotností byly stanoveny chromatograficky.
Chromatografie také potvrdila, že byly splněny výše uvedené podmínky, tj. že 90 hmotnostních % dextranu má • · · · • · · · ·· • · · · · · · · · • · · · · · · • « * ««·«*· • · · · ···· • · ······· ·· · ·
- 15 molekulové hmotnosti nižší než 2 700 Daltonů (2,7 kg.mol’1) a že hmotnostní střední molekulová hmotnost 10 hmotnostních % dextranového podílu s nejvyššími molekulovými hmotnostmi je nižší než 3 200 Daltonů (3,2 kg.mol'1) .
Bylo zjištěno, že hmotnostní střední molekulová hmotnost je 1 217 Daltonů a číselná střední molekulová hmotnost 845 Daltonů (0,845 kg.mol1) . Výsledné množství dextranu po deionizaci, stanovené optickou rotací, bylo 1,320 kg.
2. Syntéza železa s dextranem
120 kg dextranu, získaného výše uvedeným postupem, bylo jako 18% roztok smíseno se 150 kg FeCl3.6H2O.
Ke směsi bylo za míchání přidáno 93 kg Na2CO3 v nasyceném vodném roztoku a poté bylo pH zvýšeno na hodnotu 10,5 přidáním 24 litrů koncentrovaného vodného NaOH (27% hmotn./objem).
Takto získaná směs byla zahřívána na více než 100°C, dokud se nepřeměnila na černý, temně hnědě koloidní roztok, který bylo možno zfiltrovat přes filtr 0,45 pm a následně byla ochlazena. Po ochlazení byl roztok neutralizován za použití 12 1 koncentrované kyseliny chlorovodíkové na pH 5,8 a čištěn membránovými postupy, pokud obsah chloridu v roztoku nedosáhl hodnoty nižší než 0,68 %, vypočtené pro roztok, obsahující 5 % (hmotn./objem) železa.
Pokud byl obsah chloridu v roztoku menší než ten, který byl požadován k získání izotonického roztoku, byl přidán chlorid sodný a pH bylo následně upraveno na 5,6; roztok byl • · · · · · • · · · · · · ··«· • · · · · · · » • · * · ······ potom zfiltrován přes membránový filtr 0,45 pm (nebo případně přes filtr 0,2 μιη) .
Roztok byl vysušen rozprašováním a prášek železa s dextranem byl připraven k uvedení na trh nebo pro další zpracováni.
Jinou možnosti vedle sušení rozprašováním bylo použití roztoku pro bezprostřední výrobu injekčních roztoků s obsahem železa např. 5%, jak je uvedeno výše.
Pokud byl prášek železa s dextranem použit pro přípravu injekčních nebo infuzních roztoků, byl zpětně rozpuštěn ve vodném prostředí, bylo zjištěno pH, a pokud bylo třeba, bylo i upraveno a roztok byl po sterilizaci a filtraci plněn do ampulí nebo lahviček. Alternativně byla sterilizace prováděna autoklávováním po naplnění do ampuli nebo lahviček.
Příklad 2
1. Hydrolýza a hydrogenace dextranu
Tato část syntézy byla provedena tak, jak je popsáno ve výše uvedeném bodu 1 příkladu 1, s tím rozdílem, že bylo použito 54 kg borohydridu sodného a redukční schopnost se tím snížila na 3%.
2. Syntéza železa s dextranem
120 kg výše uvedeného dextranu bylo jako 18% roztok smíseno s 300 kg FeCl3.6H2O.
• · · · ·· • * · · · ·
K roztoku bylo za míchání přidáno 180 kg Na2CO3 jako nasycený vodný roztok a poté bylo pH směsi zvýšeno na hodnotu 11,5 za použití 38 litrů koncentrovaného vodného NaOH (27% hmotn./obj em) .
Získaná směs byla zahřívána na teplotu vyšší než 100°C, dokud se nezměnila na černý, temně hnědě koloidní roztok a mohla být zfiltrována přes filtr 0,45 pm a následně zchlazena. Ochlazený roztok byl neutralizován na pH 5,6 za použití 25 litrů koncentrované kyseliny chlorovodíkové a čištěn membránovými postupy, až se obsah chloridu snížil na méně než 1,1 % (počítáno na základě roztoku, obsahujícího 10 % železa (hmotn./objem).
Pak byla přidána hydroxykyselina v podobě 6 kg kyseliny citrónové, pH bylo upraveno na hodnotu větší než 8,0 za použití NaOH a roztok byl stabilizován zvýšením teploty nad 100°C po dobu 60 minut.
Následně bylo pH upraveno na 5,6 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové. V případě, že obsah chloridu v roztoku byl nižší než očekávaný, byl upraven přidáním NaCl.
Roztok byl nato zfiltrován přes membránový filtr 0,45 pm (nebo 0,2 pm).
Roztok byl vysušen rozprašováním a příprava prášku železa s dextranem tak byla dokončena.
Tento prášek se hodí pro výrobu kapalného přípravku železa s dextranem, obsahujícího přibližně 10 % železa (hmotn./objem).
- 18 Příklad 3
1. Hydrolýza a hydrogenace dextranu
Tato část syntézy byla provedena stejně jako ve výše uvedeném příkladu 2.
2. Syntéza železa s dextranem kg výše uvedeného dextranu bylo v podobě 10% vodného roztoku smíseno s 400 kg FeCl3.6H20.
K roztoku bylo za míchání přidáno 232 kg Na2CO3 v nasyceném vodném roztoku a poté byla hodnota pH zvýšena na 11,5 za použití 60 litrů koncentrovaného vodného NaOH (27%, hmotn./obj em) .
Výše uvedená směs byla zahřívána na více než 100°C, dokud se nezměnila na černý, tmavě hnědě koloidní roztok, který bylo možno zfiltrovat přes filtr 0,45 pm, načež byl ochlazen. Chladný roztok byl neutralizován 15 litry koncentrované kyseliny chlorovodíkové na pH 5,6 a čištěn membránovými postupy, až vykazoval obsah chloridu menší než 1,8 %, počítáno na základě roztoku, obsahujícího 20 % železa (hmotn./objem).
Potom byla přidána hydroxykyselina v podobě 8 kg kyseliny citrónové a pH bylo upraveno pomocí NaOH na hodnotu vyšší než 8,0; roztok byl pak stabilizován zahřátím na teplotu nad 100°C po dobu 60 minut.
• · · · · • *» *
99
9 9
9 9
Nato byla hodnota pH upravena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na 5,6. V případě, že obsah chloridu byl menší než očekávaný, byl upraven přidáním NaCl. Roztok byl pak zfiltrován přes membránový filtr 0,45 μτη (nebo 0,2 μικ) .
Roztok byl vysušen rozprašováním a tím byl dokončen prášek železa s dextranem. Tento prášek je vhodný pro přípravu kapalného přípravku s 20% (hmotn./objem) obsahem železa.
Ve všech třech příkladech je výtěžek prášku železa s dextranem vyšší než 95%, počítáno vzhledem k železu, použitému v postupu.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina železa s dextranem pro použití jako složka v léčebném prostředku pro profylaxi nebo léčení nedostatku železa u zvířat nebo lidí parenterálním podáním, obsahující ve stálé asociaci s oxyhydroxidem železitým hydrogenovaný dextran, vyznačující se tím, že má hmotnostní střední molekulovou hmotnost mezi 700 a 1 400 Daltony (0,7 a 1,4 kg.mol1), s výhodou 1 000 Daltonů (1 kg.mol“1) a číselnou střední molekulovou hmotnost od 400 do 1400 Daltonů (0,4-1,4 kg.mol’1) , kde 90 hmotnostních % dextranu má molekulové hmotnosti menší než 2 700 Daltonů (2,7 kg.mol“1) a hmotnostní střední molekulová hmotnost 10 hmotnostních % podílu dextranu s nejvyššími molekulovými hmotnostmi činí méně než 3 200 Daltonů (3,2 kg.mol’1), přičemž uvedený hydrogenovaný dextran byl podroben čištění membránovými postupy s vylučovací hranicí mezi 340 a 800 Daltony (0,3 a 0,8 kg.mol1).
- 2. Sloučenina železa a dextranu podle nároku 1, v y značující se tím, že je jedinou nebo dílčí složkou suchého prášku.
- 3. Sloučenina železa a dextranu podle nároku 2, vyznačující se tím, že že prášek, jehož je sloučenina jedinou nebo dílčí složkou, má obsah železa 15 45 % hmotnostních vůči hmotnosti.
- 4. Sloučenina železa a dextranu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpouští nebo rozptyluje ve vodné kapalině.0 ·00·0 0 0 0 • 0 • 0 00 0 0000 00 0 • 0 • 0 00 0 0 00 0 0 • 9 09 0 0 900 00
- 5. Sloučenina železa a dextranů podle nároku 4, vyznačující se tím, že se rozpouští nebo rozptyluje ve vodné kapalině v takovém množství, že obsah železa ve výsledném roztoku nebo disperzi činí 5 - 20 % hmotnostních vůči objemu.
- 6. Způsob výroby sloučeniny železa s dextranem podle nároku 1, při kterém se molekulová hmotnost dextranů zmenší hydrolýzou a dextran se hydrogenuje k přeměně funkčních aldehydových koncových skupin na skupiny alkoholové; hydrogenovaný dextran ve formě vodného roztoku se spojí s nejméně jednou rozpustnou železitou solí a k výslednému roztoku se přidá zásada, aby se vytvořil hydroxid železitý a výsledná směs se zahřeje k přeměně hydroxydu železitého na oxyhydroxid železitý jako asociační sloučeninu s dextranem, vyznačující se tím, že po hydrolýze, ale před spojením s vodorozpustnou železitou solí, se dextran čistí jedním nebo několika membránovými postupy za použití membrány s takovou vylučovací hranicí, která zadrží dextran s molekulovou hmotností vyšší než 2 700 Daltonů (2,7 kg.mol1) a případné následuje další hydrolýza a jeden nebo několik membránových postupů s vylučovací hranicí mezi 340 a 800 Daltony (0,34 a 0,8 kg.mol1) .
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tí, že zahrnuje následující kroky :přípravu vodného roztoku, obshujícího výsledný hydrogenovaný dextran a alespoň jednu vodorozpustnou železitou sůl;úpravu pH uvedeného roztoku na hodnotu vyšší než 10 přidáním zásady;« ··· • * 9 :í :9 9 9 » ·* zahřívání směsi na teplotu vyšší než 100°C, dokud se nezmění na černý, temně hnědě koloidní roztok, který lze zfiltrovat přes filtr 0,45 pm; a čištění a stabilizaci roztoku za použití filtrace, zahřátí a membránových postupů a přidání jednoho nebo více stabilizátorů a případně vysušení roztoku k získání požadované sloučeniny železa s dextranem v podobě stálého prášku.
- 8. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že hydrogenace dextranu se provádí borohydridem sodným ve vodném roztoku.
- 9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že stabilizace zahrnuje přidání alespoň jedné soli organické hydroxykyseliny, s výhodou vybrané mezi citronany.
- 10. Použití sloučeniny, obsahující, ve stálé asociaci s oxyhydroxidem železitým, hydrogenovaný dextran s hmotnostní střední molekulovou hmotností mezi 700 a 1 400 Daltony (0,7 a 1,4 kg.mol'1), s výhodou 1 000 Daltonů (1 kg.mol'1) a číselnou střední molekulovou hmotností od 400 do 1400 Daltonů (0,4-1,4 kg.mol'1) , kde 90 hmotnostních % dextranu má molekulové hmotnosti menší než 2 700 Daltonů (2,7 kg.mol1) a hmotnostní střední molekulová hmotnost 10 hmotnostních % podílu dextranu s nejvyššími molekulovými hmotnostmi činí méně než 3 200 Daltonů (3,2 kg.mol1), přičemž byl tento hydrogenovaný dextran podroben čištění membránovými postupy s vylučovací hranicí mezi 349 a 800 Daltony (0,349 a 0,8 kg.mol1), pro přípravu léčebného prostředku, který lze podat parenterálně, ·· ·· • ♦ * • · ·9 9 · • 9 9 • 9 99 pro profylaxi a léčení anemíe s nedostatkem železa u zvířat nebo lidí.
- 11. Způsob výroby injekčního roztoku, obsahujícího sloučeninu podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina se rozpustí jako prášek ve vodném prostředí, pokud je třeba, upraví se pH, podle volby se přidá stabilizátor a roztok se sterilizuje filtrací před naplněním do ampulí nebo lahviček, nebo autoklávováním po naplnění do takových ampulí nebo lahviček.
- 12. Způsob výroby injekčního roztoku, obsahujícího sloučeninu podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že roztok, připravený podle nároku 6, se vyčistí, upraví pokud jde o obsah železa a hodnotu pH, stabilizuje a sterilizuje filtrací před naplněním do ampulí nebo lahviček, nebo autoklávováním po naplnění do ampulí nebo lahviček.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK199800420A DK172860B1 (da) | 1998-03-25 | 1998-03-25 | Jerndextranforbindelse til anvendelse som komponent i et terapeutisk middel til forebyggelse af eller behandling af jernman |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003535A3 true CZ20003535A3 (cs) | 2001-04-11 |
| CZ300823B6 CZ300823B6 (cs) | 2009-08-19 |
Family
ID=8093321
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003535A CZ300823B6 (cs) | 1998-03-25 | 1999-03-24 | Sloucenina železa a dextranu |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6291440B1 (cs) |
| EP (1) | EP1066056B2 (cs) |
| JP (1) | JP4558198B2 (cs) |
| KR (1) | KR100612071B1 (cs) |
| CN (1) | CN1147322C (cs) |
| AR (1) | AR015738A1 (cs) |
| AT (1) | ATE220560T1 (cs) |
| AU (1) | AU740432B2 (cs) |
| BR (1) | BRPI9908914B8 (cs) |
| CA (1) | CA2322633C (cs) |
| CZ (1) | CZ300823B6 (cs) |
| DE (1) | DE69902154T3 (cs) |
| DK (2) | DK172860B1 (cs) |
| EA (1) | EA003427B1 (cs) |
| ES (1) | ES2180279T5 (cs) |
| HK (1) | HK1033426A1 (cs) |
| HU (1) | HU228483B1 (cs) |
| ID (1) | ID26778A (cs) |
| NO (1) | NO329591B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ505983A (cs) |
| PL (1) | PL195582B1 (cs) |
| PT (1) | PT1066056E (cs) |
| SI (1) | SI1066056T2 (cs) |
| SK (1) | SK284499B6 (cs) |
| TR (1) | TR200002733T2 (cs) |
| UA (1) | UA70939C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999048533A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200004016B (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK173138B1 (da) | 1998-11-20 | 2000-02-07 | Pharmacosmos Holding As | Fremgangsmåde til fremstilling af en jerndextranforbindelse, jerndextranforbindelse fremstillet efter fremgangsmåden, farma |
| US7871597B2 (en) | 1999-04-09 | 2011-01-18 | Amag Pharmaceuticals, Inc. | Polyol and polyether iron oxide complexes as pharmacological and/or MRI contrast agents |
| DE60043188D1 (de) * | 1999-04-09 | 2009-12-03 | Amag Pharmaceuticals Inc | Hitzebeständige umhüllte kolloidale eisenoxide |
| KR20020003344A (ko) * | 2001-12-17 | 2002-01-12 | 유형선 | 철분 보급제 경구 투여 제제 조성물 |
| BR0308773A (pt) * | 2002-04-09 | 2005-02-09 | Pharmacosmos Holding As | Compostos de dextrina de ferro para tratamento de anemia por deficiência de ferro |
| DE10249552A1 (de) | 2002-10-23 | 2004-05-13 | Vifor (International) Ag | Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US20060116349A1 (en) * | 2003-03-14 | 2006-06-01 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for administration of iron for the treatment of restless leg syndrome |
| DE102004031181A1 (de) * | 2004-06-28 | 2006-01-19 | Vifor (International) Ag | Phosphatadsorbens |
| ITMO20050056A1 (it) * | 2005-03-15 | 2006-09-16 | Biofer Spa | Processo per la preparazione di complessi del ferro trivalente con zuccheri mono-, di- e polisaccaridi. |
| EP1757299A1 (de) | 2005-08-25 | 2007-02-28 | Vifor (International) Ag | Eisen(III)-Komplexverbindungen zur Behandlung von Eisenmangel-Zuständen bei Patienten mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung |
| EP2626074A1 (en) | 2006-01-06 | 2013-08-14 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for administration of iron |
| EP1947120A1 (de) * | 2007-01-19 | 2008-07-23 | Vifor (International) Ag | Eisen-Kohlenhydrat-Komplex-Verbindungen |
| EP1997833A1 (de) * | 2007-05-29 | 2008-12-03 | Vifor (International) Ag | Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydratderivat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| CN101585887B (zh) * | 2008-05-22 | 2011-12-14 | 中国科学院过程工程研究所 | 应用纳滤技术对右旋糖酐铁络合物水溶液进行脱盐和浓缩的方法 |
| EP3156075B1 (en) | 2009-03-25 | 2020-10-14 | Pharmacosmos Holding A/S | An oligosaccharide and a process for preparation thereof |
| CN101967205B (zh) * | 2010-10-12 | 2013-04-17 | 滨州学院 | 一种β-葡聚糖铁复合物及其制备方法 |
| EP2537866A1 (en) | 2011-06-21 | 2012-12-26 | Serumwerk Bernburg AG | Hydroxyethyl starch derivatives, method for manufacturing the same and therapeutical uses thereof |
| PL398814A1 (pl) | 2012-04-16 | 2013-10-28 | Uniwersytet Jagiellonski | Zastosowanie pochodnych dekstranu do przeciwdzialania lub leczenia niedokrwistosci |
| US10172882B2 (en) | 2014-06-22 | 2019-01-08 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising ferric citrate and methods for the production thereof |
| HUE045092T2 (hu) * | 2014-10-27 | 2019-12-30 | Pharmacosmos Holding As | Vérszegénység kezelése vagy megelõzése vemhes nem-humán emlõsökben és utódaikban |
| JP7426927B2 (ja) | 2017-09-11 | 2024-02-02 | ファーマコスモス ホールディング エー／エス | 治療的使用のための鉄錯体化合 |
| CN109646454A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-04-19 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 异麦芽糖酐铁1000的制备方法 |
| CN110183548B (zh) * | 2019-06-28 | 2021-05-18 | 瑞普（天津）生物药业有限公司 | 一种低分子葡聚糖铁的制备方法及其应用 |
| BR112024002150A2 (pt) | 2021-08-03 | 2024-04-30 | Pharmacosmos Holding As | Compostos de complexo de ferro para uso subcutâneo na terapia de deficiência de ferro em animais de companhia |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE24642E (en) | 1959-04-28 | Therapeutic preparations of iron | ||
| DK117730A (cs) | ||||
| US2885393A (en) | 1956-02-24 | 1959-05-05 | R K Laros Company | Dextran-iron complex and process for making same |
| US3093545A (en) | 1960-08-29 | 1963-06-11 | Armour Pharma | Therapeutic iron-dextran preparations |
| US3234209A (en) * | 1963-09-13 | 1966-02-08 | Chemicals Inc | Process for making iron hydrogenated dextran |
| DE1293144B (de) * | 1964-11-04 | 1969-04-24 | Hausmann Ag Labor | Verfahren zur Herstellung von Komplexverbindungen des Eisens mit Sorbit, Gluconsaeure und einem Oligosaccharid |
| GB1183940A (en) | 1966-10-22 | 1970-03-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Ferric Hydroxide Complexes |
| GB1200902A (en) | 1967-05-13 | 1970-08-05 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Iron-dextran complexes |
| CH507993A (de) | 1967-07-13 | 1971-05-31 | Kutnowskie Zakl Farma | Verfahren zur Herstellung von Eisen(III)-komplexverbindungen mit hydriertem Dextran |
| DK129353B (da) | 1968-04-29 | 1974-09-30 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Analogifremgangsmåde til fremstilling af et ferrihydroxid-dextranderivatkompleks eller en opløsning deraf. |
| US3697502A (en) | 1969-11-03 | 1972-10-10 | Christensen Henry M | Method of making iron dextran-preparations |
| GB1562913A (en) * | 1976-06-16 | 1980-03-19 | Fisons Ltd | Fractionating fluid mixtures of dextrans |
| DE3422249A1 (de) * | 1984-06-15 | 1985-12-19 | Pfeifer & Langen, 5000 Köln | Wasserloesliches eisendextran und verfahren zu seiner herstellung |
| US4827945A (en) | 1986-07-03 | 1989-05-09 | Advanced Magnetics, Incorporated | Biologically degradable superparamagnetic materials for use in clinical applications |
| US5102652A (en) * | 1986-07-03 | 1992-04-07 | Advanced Magnetics Inc. | Low molecular weight carbohydrates as additives to stabilize metal oxide compositions |
| IT1263831B (it) * | 1993-01-29 | 1996-09-04 | Paolo Chiesi | Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo basico, un acido ed una ciclodestrina |
| RU2093577C1 (ru) * | 1993-11-04 | 1997-10-20 | Государственный институт кровезаменителей и медицинских препаратов | Способ получения декстрана |
| GB9402029D0 (en) * | 1994-02-03 | 1994-03-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulation |
| US5624668A (en) * | 1995-09-29 | 1997-04-29 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Iron dextran formulations |
-
1998
- 1998-03-25 DK DK199800420A patent/DK172860B1/da not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-24 AT AT99908785T patent/ATE220560T1/de active
- 1999-03-24 DK DK99908785T patent/DK1066056T4/da active
- 1999-03-24 CZ CZ20003535A patent/CZ300823B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 HU HU0101189A patent/HU228483B1/hu unknown
- 1999-03-24 BR BRPI9908914 patent/BRPI9908914B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 AR ARP990101309A patent/AR015738A1/es active IP Right Grant
- 1999-03-24 KR KR1020007010563A patent/KR100612071B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 EP EP99908785A patent/EP1066056B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 SK SK1409-2000A patent/SK284499B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 UA UA2000095459A patent/UA70939C2/uk unknown
- 1999-03-24 PL PL99343164A patent/PL195582B1/pl unknown
- 1999-03-24 SI SI9930103T patent/SI1066056T2/sl unknown
- 1999-03-24 JP JP2000537579A patent/JP4558198B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 CA CA002322633A patent/CA2322633C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-24 TR TR2000/02733T patent/TR200002733T2/xx unknown
- 1999-03-24 EA EA200000981A patent/EA003427B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 ES ES99908785T patent/ES2180279T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 DE DE69902154T patent/DE69902154T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 CN CNB998042498A patent/CN1147322C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 PT PT99908785T patent/PT1066056E/pt unknown
- 1999-03-24 NZ NZ505983A patent/NZ505983A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 AU AU28273/99A patent/AU740432B2/en not_active Ceased
- 1999-03-24 ID IDW20001881A patent/ID26778A/id unknown
- 1999-03-24 US US09/509,454 patent/US6291440B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 WO PCT/DK1999/000160 patent/WO1999048533A1/en active IP Right Grant
-
2000
- 2000-08-07 ZA ZA200004016A patent/ZA200004016B/xx unknown
- 2000-08-18 NO NO20004151A patent/NO329591B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-13 HK HK01104034A patent/HK1033426A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20003535A3 (cs) | Sloučenina železa a dextranu | |
| EP1123103B1 (en) | A process for producing an iron-dextran compound | |
| JP5426010B2 (ja) | 安定な鉄オリゴ糖化合物 | |
| AU2003226923B2 (en) | iron dextrin compounds for the treatment of iron deficiency anaemia | |
| MXPA00007959A (en) | An iron-dextran compound for use as a component in a therapeutical composition for prophylaxis or treatment of iron-deficiency, a process for producing said iron-dextran compound and use of said compoundfor the preparation of a parenterally administrabl | |
| CZ20004325A3 (cs) | Způsob výroby sloučeniny železa a dextranu | |
| MXPA00012377A (en) | A process for producing an iron-dextran compound | |
| JPH0597661A (ja) | 薬物徐放剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190324 |