DE1293144B - Verfahren zur Herstellung von Komplexverbindungen des Eisens mit Sorbit, Gluconsaeure und einem Oligosaccharid - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Komplexverbindungen des Eisens mit Sorbit, Gluconsaeure und einem OligosaccharidInfo
- Publication number
- DE1293144B DE1293144B DEL49194A DEL0049194A DE1293144B DE 1293144 B DE1293144 B DE 1293144B DE L49194 A DEL49194 A DE L49194A DE L0049194 A DEL0049194 A DE L0049194A DE 1293144 B DE1293144 B DE 1293144B
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- iron
- solution
- sorbitol
- gluconic acid
- mol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 77
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 title claims description 36
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 title claims description 21
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 title claims description 16
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 title claims description 16
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 15
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 title claims description 15
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 title claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 title claims description 7
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 title claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 44
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 11
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 11
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 11
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 claims description 2
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 13
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical class [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 9
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 9
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K ferric hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Fe+3] MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 B. sorbitol Chemical compound 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 3
- MVZXTUSAYBWAAM-UHFFFAOYSA-N iron;sulfuric acid Chemical compound [Fe].OS(O)(=O)=O MVZXTUSAYBWAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 3
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 3
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001526 Air embolism Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002588 FeOOH Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000064246 Yponomeuta rorrellus Species 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-UHFFFAOYSA-N alphachloralose Chemical compound O1C(C(Cl)(Cl)Cl)OC2C(O)C(C(O)CO)OC21 OJYGBLRPYBAHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004698 iron complex Chemical class 0.000 description 1
- YPLPZEKZDGQOOQ-UHFFFAOYSA-M iron oxychloride Chemical compound [O][Fe]Cl YPLPZEKZDGQOOQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/295—Iron group metal compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/02—Iron compounds
- C07F15/025—Iron compounds without a metal-carbon linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B31/00—Preparation of derivatives of starch
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
- Parenteral zu verabreichende Komplexe des Eisens(III) sind bereits bekannt. Die mit Zucker als Komplexbildner hergestellten »Eisensaccharate «werden intravenös verwendet; sie lassen sich jedoch wegen der hohen Alkalität ihrer wäßrigen Lösungen nur schlecht intramuskulär anwenden. »Eisendextrinate « und «Eisendextranate« können intramuskulär verabreicht werden.
- Jedoch besitzen diese Produkte hohe mittlere Molekulargewichte (im allgemeinen zwischen 100000 bis 200000) und werden dementsprechend im menschlichen und tierischen Körper nur unvollständig resorbiert. Außerdem führt die Verabreichung dieser Produkte oft zu unerwünschten Verfärbungen am Ort der Applikation. Man hat auch bereits Komplexverbindungen des Ferrihydroxids mit einem Gemisch aus Gluconsäure und Sorbit hergestellt. Hierbei wurde 1 Mol Ferrihydroxid mit mindestens l/2 Mol Gluconsäure und mindestens 1/2 Mol Sorbit umgesetzt (deutsche Patentschrift 862 482). Die so hergestellten Komplexe sind jedoch nicht genügend stabil. In neuerer Zeit wurden Komplexe des Eisens mit einem Hexit, z. B. Sorbit, und einer Hydroxycarbonsäure, z. B. Citronen- oder Gluconsäure, in einer niedriger molekularen Form (mittleres Molekulargewicht etwa 5000) hergestellt und mit Dextrinen (durchschnittliche Molgewichte von etwa 1000 bis 5000) stabilisiert (kanadische Patentschrift 659 420). Diese Produkte werden rasch resorbiert; etwa 3501o des verabreichten Eisens werden aber innerhalb kurzer Zeit über die Nieren wieder ausgeschieden (vgl. A. P r i n g 1 e et al., The Lancet, 1962, II, Nr. 7259, S. 749 bis 752). Das in dieser Weise ausgeschiedene Eisen ist für die Heilung des Körpers verloren. Der raschen Resorption steht also bei diesen Produkten eine hohe Rate an nicht verwertbarem Eisen gegenüber. Außerdem besitzen diese Produkte eine verhältnismäßig hohe Toxizität.
- Die LD50 beträgt, gemessen an weißen Mäusen bei subkutaner Anwendung, 36 mg/kg, bei intraperitonealer Anwendung 50 mg/kg und bei intravenöser Anwendung 35 mg/kg (vgl. S. 11, oben, der kanadischen Patentschrift 659 420). Die hohe Toxizität beruht wahrscheinlich darauf, daß diese Produkte keine einheitliche Zusammensetzung besitzen und Anteile mit leicht ionisierbarem Eisen enthalten, die sich im menschlichen Körper toxisch auswirken. Gemäß den Angaben der kanadischen Patentschrift 659 420 sind in diesen Präparaten die Hydroxycarbonsäure und die Hexitkomponente an das Eisenatom gebunden, während das Dextrin in freier Form vorliegt und als Stabilisator der an sich ungenügend stabilen Dispersion des Komplexes im Wasser dient. Etwa 6 0/o des in diesen Präparaten enthaltenen Eisens wandert in der Elektrophorese mit größerer Geschwindigkeit zur Anode als das übrige Eisen, d. h. das Präparat ist elektrophoretisch uneinheitlich.
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Komplexverbindungen des Eisens mit Sorbit, Gluconsäure und einem Oligosaccharid, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder a) 1 Mol frisch gefälltes, in reaktionsfähiger Form vorliegendes, gegebenenfalls während der Umsetzung gebildetes Ferrihydroxid mit etwa 2 Mol eines aus Sorbit, Gluconsäure und einem Oligo--. saccharid bestehendem Komplexbildnergemisehes, das aus etwa 1,15 Mol Sorbit, 0,40 Mol Gluconsäure und 0,5 Mol (bezogen auf die Monosaccharideinheit) eines Dextrin, Dextrans, hy- drierten Dextrins oder hydrierten Dextrans mit einem mittleren Molgewicht von etwa 500 bis 1200 besteht, in einem wäßrig-alkalischen Medium erhitzt, bis das Ferrihydroxid in Lösung gegangen ist, oder daß man b) 2 Mol des unter a) genannten Komplexbildnergemisches zu einer 1 Mol einer Ferriverbindung enthaltenden, sauren wäßrigen Lösung zugibt, die so erhaltene saure Lösung bei niedriger Temperatur langsam auf einen pH-Wert von etwa 2,5 bringt, den pH-Wert anschließend auf 9,5 erhöht und die so erhaltene alkalische Lösung kurz zum Sieden erhitzt.
- Man erhält so Komplexverbindungen des Eisens, die eine einheitliche Zusammensetzung haben, bei parenteraler Verabreichung leicht resorbierbar sind und eine geringe Toxizität bei hoher Verwertbarkeit des verabreichten Eisens im menschlichen und tierischen Körper besitzen.
- Im Gegensatz zu den in der obengenannten kanadischen Patentschrift beschriebenen Verbindungen sind die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Produkte elektrophoretisch einheitliche Komplexe, die alle drei Komplexbildner in komplexer Form gebunden enthalten, so daß die Bildung von ionisierbares Eisen enthaltenden Anteilen vermieden wird. Die Toxizität der gemäß der Erfindung hergestellten Präparate ist wesentlich niedriger als die der aus der kanadischen Patentschrift bekannten Präparate. Abgesehen davon ist der Anteil des nicht im menschlichen Körper verbrauchten Eisens, d. h. des über die Nieren ausgeschiedenen Eisens bei den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wesentlich niedriger als bei den in der kanadischen Patentschrift beschriebenen Verbindungen. Dies wurde dadurch erreicht, daß die Mengenverhältnisse der Komplexbildner und der Eisenverbindung und die Verfahrensbedingungen planmäßig darauf eingestellt wurden, elektrophoretisch einheitliche, von ionisierbarem Eisen freie Komplexe herzustellen.
- Die als Ausgangsprodukte zu verwendenden Eisen(III)-verbindungen entsprechen den bereits aus ähnlichen anderen Verfahren bekannten Eisen(III)-verbindungen. Bevorzugt wird Eisenchlorid als Ausgangsprodukt verwendet, das bei der alkalischen Komplexbildung durch Umsetzung mit Soda, Natriumhydrogencarbonat oder Natronlauge in Eisenhydroxid übergeführt und in frisch gefällter Form weiterverarbeitet wird. Die Bildung des Eisenhydroxids erfolgt in an sich bekannter Weise derart, daß möglichst weitgehend die reaktionsfähige y-Form gebildet und die Bildung der reaktionsträgen o a-Form des Eisenhydroxids vermieden wird. Das Verhältnis der Natronlauge zu den anderen- Feststoffen wird bei der alkalischen Komplexbildung so geregelt, daß die aus der Eisenverbindung stammende Säure neutralisiert wird und außerdem (nach erfolgter Neutralisation) ein Überschuß von etwa 0,25 Mol NaOH pro Grammatom Eisen verbleibt. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches soll bei der alkalischen Komplexbildung bei etwa 9 bis 9,5~liegen. Während der Reaktion wird etwas Natronlauge verbraucht. Am Schluß der Umsetzung sollen sich etwa 0,25 Mol NaOH titrieren lassen. Bei Verwendung von FeCl3 als Ausgangsprodukt werden zweckmäßig auf 1 Mol FeCl3 etwa 3,5 Mol NaOH eingesetzt.
- Die alkalische Komplexbildung wird zweckmäßig derart durchgeführt, daß die 60"C warme Lösung der Komplexbildner in Wasser vorgelegt wird und die Eisenverbindung z. B. das Eisenchlorid sowie die Natronlauge mit getrennten Lösungen (je eine Lösung von Eisen chlorid einerseits und von Natronlauge andererseits) in berechneten Mengen in das Reaktionsgemisch eingeführt werden. Dabei entsteht sehr rasch der Komplex, d. h. eine klare Lösung. Erst zum Schluß der Zugabe der beiden Lösungen können geringe Niederschläge auftreten, die sich beim späteren Erhitzen lösen. Nach beendigter Zugabe der Lösungen wird etwa 30 Minuten auf Siedetemperatur erhitzt, wobei klare Lösung erfolgt und ein höherer Grad von Stabilisierung erreicht wird.
- Man kann die Bildung der Komplexe auf alkalischem Wege auch derart durchführen, daß man eine Suspension von frisch gefälltem und gewaschenem Ferrihydroxid vorlegt, die Komplexbildner und gegebenenfalls die zur Einstellung des pH-Wertes benötigte Natronlauge zugibt und das so erhaltene Reaktionsgemisch bis zum Erhalt einer klaren Lösung kocht.
- Die Komplexverbindungen können auch in der Weise hergestellt werden, daß zunächst ein «saurer Komplex « gebildet und dieser dann durch Erhitzen in einem wäßrig-alkalischen Medium in den gewünschten Ferrihydroxidkomplex übergeführt wird. Der «saure Komplex« kann beispielsweise derart gebildet werden, daß zu einer 1 Mol Ferrichlorid und 2 Mol des Komplexbildners enthaltenden wäßrigen Lösung langsam bei Zimmertemperatur so viel Natriumcarbonat- oder Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben wird, daß der pH-Wert der Reaktionslösung bis auf etwa 2,5 ansteigt. Die Farbe der Reaktionslösung schlägt hierbei auf Rotbraun um. Die Bildung des sauren Komplexes wird dadurch bewiesen, daß beim Versetzen der so erhaltenen Lösung mit Methanol ein Niederschlag gebildet wird, der sowohl Eisen als auch die Komplexbildner enthält, während eine Ferrichloridlösung ohne Zusatz von Komplexbildnern bzw. eine Lösung der Komplexbildner ohne Zusatz von Ferrichlorid unter vergleichbaren Bedingungen keine Fällung ergibt, d. h. in den zuletzt erwähnten Fällen das Eisen bzw. der Ligand in Lösung bleiben. Dies trifft selbst dann zu, wenn zu den Lösungen in den beiden zuletzt erwähnten Fällen sehr hohe Methanolmengen zugesetzt werden.
- Wenn der pH-Wert der zunächst erhaltenen Lösung des sauren Komplexes von 2,5 auf etwa 9,5 erhöht wird, was beispielsweise durch Zusatz entsprechender Mengen von Natronlauge erfolgen kann, fällt ab pH = etwa 3 ein Niederschlag aus, der sich aber während der weiteren Zugabe von Alkalihydroxid bis pH 9,5 bei Raumtemperatur praktisch wieder vollständig auflöst. Nachdem der pH-Wert von etwa 9,5 erreicht ist, wird die Reaktionslösung kurz zum Sieden erhitzt, sofort wieder abgekühlt, durch Zugabe einer geeigneten Säure auf einen pH-Wert von etwa 7,0 gebracht und aufgearbeitet.
- Beim alkalischen und beim sauren Verfahren soll das Verhältnis Wasser zu Feststoffe zweckmäßig so eingestellt werden, daß auf 2 bis 4 Gewichtsteile Wasser etwa 1 Teil Feststoffe entfällt.
- Das Verhältnis der drei Komplexbildner soll etwa 1,15 Mol Sorbit zu 0,4 Mol Gluconsäure zu 0,5 Mol Oligosaccharid betragen. Das Wort «etwa« ist dabei dahingehend zu verstehen, daß Abweichungen in einer Höhe von 120 0/o im Verhältnis der Komplexbildner untereinander und im Verhältnis Eisenhydroxid zu Komplexbildner zulässig sind. Im übrigen ist das Verfahren im Sinne der Aufgabenstellung derart durchzu- führen, daß ein elektrophoretisch einheitlicher, niedrigmolekularer Komplex gebildet wird, in dem alle drei Komplexbildner in komplexer Form gebunden sind.
- Als Oligosaccharid wird bevorzugt ein hydriertes Dextrin mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 500 bis etwa 1200 verwendet.
- Die gemäß dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Endprodukte besitzen folgende Eigenschaften: Die in dem Komplexbildner enthaltene Gluconsäure bewirkt eine gute Thermostabilität der gebildeten Komplexe im neutralen und im schwachsauren pH-Bereich. Der Gehalt an Gluconsäure wirkt sich also infolge der Verschiebung des isoelektrischen Punktes auf die Thermostabilität positiv aus. Die Komplexstabilität würde jedoch durch einen zu hohen Gehalt an Gluconsäure verschlechtert werden, was sich im Sinne einer höheren Toxizität der Komplexe auswirken würde. Der Sorbit und besonders das Oligosaccharid wirken sich auf die Bildung einheitlicher Komplexe und damit auf die Verminderung der Toxizität bzw. die Erhöhung der Verträglichkeit des Präparates sehr positiv aus. Durch die Verwendung von niedrigmolekularen Oligosacchariden mit einem durchschnittlichen Molgewicht von nur etwa 500 bis 1200 wird andererseits vermieden, daß die durchschnittliche Teilchengröße der gebildeten Komplexe zu hochmolekular und die Resorbierbarkeit der Komplexe zu stark herabgesetzt wird.
- Bei der Elektrophorese zeigt sich, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Eisenhydroxidkomplexe als einheitliche Komplexe bei pH 7,4 und 8,6 zur Anode wandern und folglich negativ geladen sind. Die Komplexe lassen sich aus den wäßrigen Lösungen in an sich bekannter Weise mit wassermischbaren organischen Lösungsmitteln ausfällen. Der Eisengehalt der getrockneten Präparate beträgt etwa 21 bis 260/o. Aus den Trockenpräparaten lassen sich ohne Schwierigkeiten wäßrige Lösungen mit einem Gehalt von 5 bis 100/o Eisen herstellen. Die wäßrigen Lösungen sind beim Sterilisieren in strömendem Dampf stabil.
- In pharmakologischen Versuchen und bei der klinischen Prüfung erwiesen sich die gemäß der Erfindung hergestellten Präparate als gut verträglich und als hoch wirksam zur Bekämpfung von Eisenmangelzuständen.
- Die mittlere letale Dosis nach intramuskulärerInjektion einer 5 oder 100/o Fe(III) enthaltenden Lösung des Komplexes betrug bei der Maus etwa 350 mg Fe je Kilogramm im 10-Tage-Versuch.
- Die mittlere letale Dosis nach intramuskulärer Injektion einer 50/o Fe(III) enthaltenden Lösung des Komplexes beim Meerschweinchen im 10-Tage-Versuch war höher als 350mg Fe(III) je Kilogramm.
- Multiple intramuskuläre Injektionen während 101 Tagen mit einer Totaldosis von 450 mg Fe(III) je Kilogramm waren gut verträglich und beeinflußten beim Meerschweinchen das normale Wachstum nicht.
- Bei Ratten mit Bleianämie stieg nach intramuskulärer Zufuhr des Komplexes in einer Dosis von 10 mg Fe(III) je Kilogramm die Erythrocytenzahl im Vergleich zu den Kontrolltieren an.
- Eine einmalige intramuskuläre Verabreichung von 2 ml der Lösung des Komplexes [entsprechend 100 mg Fe(III)] am 4. Lebenstag führte bei Saugferkeln am 53. Lebenstag zu einem Anstieg der Erythrocytenzahl von 4,6 auf 6,9 Mio/mm3 und des Hämoglobingehaltes von 10,4 auf 11,9 g je 100 ml.
- Im klinischen Versuch erwies sich das Präparat als wirksam und gut verträglich. Die Patienten schieden nach der intramuskulären Injektion der Komplexe mit dem Harn durchschnittlich nur etwa 10°/o der verabreichten Eisenmenge aus.
- Die gemäß der Erfindung hergestellten Präparate zeigten nach intramuskulärer Injektion an der Injektionsstelle keine Fleckenbildung.
- Die Resorption ist sehr gut. Die Präparate werden vom Ort der intramuskulären Injektion sehr schnell abtransportiert. So wurden z. B. an Kaninchen nach intramuskulärer Injektion von 10 mg Fe als Komplex je Kilogramm Körpergewicht nach 4 Tagen nur noch 2,9 0/o - Fe als Rückstand am Ort der Injektion bestimmt. Bei Ferkeln ist das injizierte Eisen wenige Tage nach der Injektion am Ort der Zufuhr des Komplexes verschwunden.
- Demgegenüber ist die Resorption von Eisen-Dextran-Präparaten, die gemäß schweizerischer Patentschrift 366 537 bzw. deutscher Auslegeschrift 1 117 250 hergestellt wurden, erheblich geringer. Zum Beweis hierfür wurden die nachfolgenden Versuche durchgeführt: Erwachsenen Kaninchen (eines davon kleine Hermelin-Rasse H) wurden mit einer Dosierung von 10 mg Fe(III) je Kilogramm intramuskuläre Injektionen von Eisendextran in den Hinterschenkel gesetzt; in den kontralateralen Schenkel wurde ein Vergleichspräparat injiziert. Nach 10 Tagen wurden die Tiere durch Luftembolie getötet, sämtliche braungefärbten Muskel-, Haut- und Fettpartien wurden chemisch auf ihren Eisengehalt untersucht (der Wert von Nullproben wurde abgezogen):
Fe-Komplex Gewicht Milligramm Milliliter des Tieres Fe injiziert injiziert 0/o Fe retiniert Bekannte Fe-Dextran-Verbindung . .. 4600 g 46,0 0,46 re 15,8 (nach 10 Tagen) Bekante Fe-Dextran-Verbindung . ...# 4020 g 40,0 0,40 li 18,3 (nach 10 Tagen) Erfindung . ....... .... .... 3500 g 35,0 0,35 li 2,9 (nach 4 Tagen) - Die Eisenretention ist also bei den bekannten Präparaten nach 10 Tagen noch um ein Vielfaches höher als bei der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung nach 4 Tagen.
- Aus den obigen Eigenschaften ergibt sich, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen im Vergleich zu den bekannten Präparaten einen wesentlichen Fortschritt erbringen. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung: Beispiel 1 Zu einer Suspension aus 975 g durch Fällen von Ferrichlorid mit Sodalösung frisch hergestelltem, elektrolytfrei gewaschenem Eisen(III)-hydroxid (entsprechend 56 g Eisen) und 200 ml Wasser werden unter kräftigem Rühren 284 g Sorbit, 81 g Natriumgluconat und 108 g hydriertes oligomeres Dextrin gegeben, die Reaktionsmischung mit 50 ml 10 n-Natronlauge auf pH12 eingestellt und auf 80°C erwärmt.
- Dabei löste sich das Eisenhydroxid ab 50"C, und bei 80°C lag eine vollständige Lösung vor, welche noch während 15 Minuten zum Sieden erhitzt wurde. Die abgekühlte Lösung wurde mit Salzsäure auf 7,0 eingestellt, daraus durch Fällen mit Methanol im-Verhältnis 1 Teil Lösung + 1,5 Teile 99 0/o Methanol der Eisenkomplex isoliert und getrocknet. Der Eisengehalt des Trockenpräparates betrug 25,7 0/o. Dies entspricht einem (FeOOH)n-Gehalt von 40,8 0/o (MG 89). Die restlichen - 59,2 0/o verteilen sich auf die Komplexbildner, und zwar im Verhältnis von etwa 0,4 Mol Sorbit zu 0,3 Mol Gluconsäure zu 0,3 Mol Polyglucose. Den erwähnten molaren Verhältnissen entsprechen folgende Gewichtsverhältnisse: 23,7 0/o Sorbit zu 19,2 0/o Gluconsäure zu 16,3 0/o Polyglucose.
- Beispiel 2 42 g Sorbit, 12 g Natriumgluconat und 16 g hydriertes oligomeres Dextrin werden mit Wasser ad 250 g gelöst, die Lösung auf 60°C erwärmt und unter gutem Rühren gleichzeitig 95 g 10 n-Natronlauge und 184 g einer 30gewichtsprozentigen wäßrigen Eisenchloridlösung (d = 1,162) so zugegeben, daß die Reaktionslösung einen pH-Wert zwischen 9,0 bis 9,5 aufweist.
- Dabei geht das Eisenhydroxid direkt in Lösung. Nach beendigter Zugabe der Reaktionsteilnehmer wird das Reaktionsgemisch während 20Minuten zum Sieden erhitzt, abgekühlt, mit Salzsäure auf 7,0 eingestellt und aus der filtrierten Lösung durch Fällen mit Aceton im Verhältnis 1 Teil Lösung + 1,5 Teile Aceton der Eisenhydroxidkomplex isoliert und getrocknet. Eisengehalt 22,8 g/Gewichtsprozent Fe.
- Beispiel 3 Zu 184 g 30gewichtsprozentige wäßrige Eisen (IIl)-chloridlösung (d = 1,162) werden bei Raumtemperatur 42 g Sorbit, 12 g Natriumgluconat, 16 g hydriertes oligomeres Dextrin und 30 g Wasser gegeben und unter kräftigem Rühren 140 ml 20 g/volumprozentige Sodalösung langsam zulaufen gelassen. Dabei steigt der pH-Wert der Reaktionslösung von 0,6 auf 2,5 an, und die Farbe der Reaktionslösung schlägt auf Rotbraun um. Nun werden 20,5 ml 10 n-Natronlauge zugegeben, so daß der pH-Wert bis 9,5 steigt. Dabei fällt ab pH 3 ein Eisenoxychloridkomplex aus, welcher sich bei Raumtemperatur während der weiteren Alkalihydroxidzugabe bis pH 9,5 praktisch wieder vollständig löst. Anschließend wird die Reaktionslösung noch bis zum Sieden erhitzt, sofort wieder abgekühlt, mit Salzsäure auf pH 7,0 neutralisiert und gemäß Beispiel 2 aufgearbeitet. Der Eisengehalt des Präparates betrug 26,0 %.
Claims (1)
- Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Komplexverbindungen des Eisens mit Sorbit, Gluconsäure und einem Oligosaccharid, dadurch g e k e n n -zeichnet, daß man entweder a) 1 Mol frisch gefälltes, in reaktionsfähiger Form vorliegendes, gegebenenfalls während der Umsetzung gebildetes Ferrihydroxid mit etwa 2 Mol eines Komplexbildnergemisches, das aus etwa 1,15 Mol Sorbit, 0,40 Mol Gluconsäure und 0,5 Mol (bezogen auf die Monosaccharideinheit) eines Dextrins, Dextrans, hydrierten Dextrins oder hydrierten Dextrans mit einem mittleren Molgewicht von etwa 500 bis 1200 besteht, in einem wäßrigalkalischen Medium erhitzt, bis das Ferrihydroxid in Lösung gegangen ist, oder daß man b) 2 Mol des unter a) genannten Komplexbildnergemisches zu einer 1 Mol einer Ferriverbindung enthaltenden, sauren wäßrigen Lösung zugibt, die so erhaltene saure Lösung bei niedriger Temperatur langsam auf einen pH-Wert von etwa 2,5 bringt, den pH-Wert anschließend auf 9,5 erhöht und die so erhaltene alkalische Lösung kurz zum Sieden erhitzt.
Priority Applications (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEL49194A DE1293144B (de) | 1964-11-04 | 1964-11-04 | Verfahren zur Herstellung von Komplexverbindungen des Eisens mit Sorbit, Gluconsaeure und einem Oligosaccharid |
DK545765A DK116688B (da) | 1964-11-04 | 1965-10-25 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af let resorberbare jernkomplekser til parenteral indgift. |
IL2451365A IL24513A (en) | 1964-11-04 | 1965-10-25 | Iron-containing therapeutic preparations |
ES0319085A ES319085A1 (es) | 1964-11-04 | 1965-10-29 | PROCEDIMIENTO PARA LA FABRICACION DE NUEVOS COMPLEJOS DE HIERRO PARA ADMINISTRACION PARENTERAL Y DE FáCIL REABSORCION |
GB4635665A GB1076219A (en) | 1964-11-04 | 1965-11-02 | Parenteral iron preparations |
NL6514241A NL6514241A (de) | 1964-11-04 | 1965-11-03 | |
CH1515165A CH475007A (de) | 1964-11-04 | 1965-11-03 | Verfahren zur Herstellung von parenteral zu verabreichenden, leicht resorbierbaren Komplexen des Eisens |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEL49194A DE1293144B (de) | 1964-11-04 | 1964-11-04 | Verfahren zur Herstellung von Komplexverbindungen des Eisens mit Sorbit, Gluconsaeure und einem Oligosaccharid |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1293144B true DE1293144B (de) | 1969-04-24 |
Family
ID=7272836
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEL49194A Pending DE1293144B (de) | 1964-11-04 | 1964-11-04 | Verfahren zur Herstellung von Komplexverbindungen des Eisens mit Sorbit, Gluconsaeure und einem Oligosaccharid |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
CH (1) | CH475007A (de) |
DE (1) | DE1293144B (de) |
DK (1) | DK116688B (de) |
ES (1) | ES319085A1 (de) |
GB (1) | GB1076219A (de) |
IL (1) | IL24513A (de) |
NL (1) | NL6514241A (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2659799A1 (de) * | 1976-01-01 | 1977-07-14 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Dextrin-carbonsaeure-polyeisen(iii)- komplex und verfahren zu seiner herstellung |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU187167B (en) * | 1982-10-15 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing pharmaceutical solution of new type polynuclear iron/iii/ mixed complex activity |
DK172860B1 (da) | 1998-03-25 | 1999-08-16 | Pharmacosmos Holding As | Jerndextranforbindelse til anvendelse som komponent i et terapeutisk middel til forebyggelse af eller behandling af jernman |
SI1492821T1 (sl) * | 2002-04-09 | 2006-12-31 | Pharmacosmos Holding As | Zelezove dekstrinske spojine za zdravljenje anemije zaradi pomanjkanja zeleza |
WO2005111052A1 (de) * | 2004-05-17 | 2005-11-24 | Cilag Ag | Verfahren zur herstellung von eisen (iii) gluconatkomlex |
MX2011009936A (es) * | 2009-03-25 | 2011-10-06 | Pharmacosmos Holding As | Un compuesto de oligosacarido de hierro estable. |
EP2997968A1 (de) | 2014-09-22 | 2016-03-23 | Ioulia Tseti | Eisen-(III)-Hydroxidkomplexe mit aktivierten Glucosesirups und Verfahren zur Herstellung davon |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH366537A (de) * | 1958-02-13 | 1963-01-15 | Hausmann Ag Labor | Verfahren zur Herstellung eines therapeutisch anwendbaren Eisen-Polyisomaltosat-Komplexes |
DE1172250B (de) * | 1958-02-13 | 1964-06-18 | Hausmann Ag Labor | Verfahren zur Herstellung von therapeutisch verwendbaren Eisen(ó¾)-Dextran-Komplex-verbindungen |
-
1964
- 1964-11-04 DE DEL49194A patent/DE1293144B/de active Pending
-
1965
- 1965-10-25 DK DK545765A patent/DK116688B/da unknown
- 1965-10-25 IL IL2451365A patent/IL24513A/en unknown
- 1965-10-29 ES ES0319085A patent/ES319085A1/es not_active Expired
- 1965-11-02 GB GB4635665A patent/GB1076219A/en not_active Expired
- 1965-11-03 NL NL6514241A patent/NL6514241A/xx unknown
- 1965-11-03 CH CH1515165A patent/CH475007A/de not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH366537A (de) * | 1958-02-13 | 1963-01-15 | Hausmann Ag Labor | Verfahren zur Herstellung eines therapeutisch anwendbaren Eisen-Polyisomaltosat-Komplexes |
DE1172250B (de) * | 1958-02-13 | 1964-06-18 | Hausmann Ag Labor | Verfahren zur Herstellung von therapeutisch verwendbaren Eisen(ó¾)-Dextran-Komplex-verbindungen |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2659799A1 (de) * | 1976-01-01 | 1977-07-14 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Dextrin-carbonsaeure-polyeisen(iii)- komplex und verfahren zu seiner herstellung |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES319085A1 (es) | 1966-04-16 |
GB1076219A (en) | 1967-07-19 |
DK116688B (da) | 1970-02-02 |
NL6514241A (de) | 1966-05-05 |
CH475007A (de) | 1969-07-15 |
IL24513A (en) | 1969-06-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2287204B1 (de) | Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE1668033C2 (de) | Eisenkomplexverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE2240782A1 (de) | Verfahren zur herstellung eines eisensaccharid-komplexes | |
DE2701405C2 (de) | Triferridoxorubicin, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltendes pharmazeutisches Mittel | |
DE1767921A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer organischer Eisen (III)-Komplexverbindungen | |
EP0044050B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Eisen (III)-Hydroxid-Dextran-Komplexen und diese enthaltende pharmazeutische sterile Lösung | |
DE1293144B (de) | Verfahren zur Herstellung von Komplexverbindungen des Eisens mit Sorbit, Gluconsaeure und einem Oligosaccharid | |
DE2119964C3 (de) | Methyl N (N5 methyl N1 nitroso carbamoyiyD glycosaminid und Ver fahren zu dessen Herstellung | |
DE2641388B2 (de) | 3',4'-Didesoxykanamycin B-N-methansulfonsäuren und deren Alkalimetallsalze sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE2830007A1 (de) | Neue inosadiaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antitumormittel | |
DE2716535C3 (de) | Verwendung von D-Glucaro-l,5-lactam | |
DE938502C (de) | Verfahren zur Herstellung einer kolloidalen Eisenzubereitung | |
DE1617463A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von injizierbaren kolloidalen Eisenzubereitungen | |
DE2001731C3 (de) | Erythromycinasparaginat, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Mittel | |
DE1086012B (de) | Verfahren zur Herstellung von protrahiert wirkenden Vitamin-B-Praeparaten | |
DE2241076C3 (de) | Tetracyclinkomplex und dessen Salze, Verfahren zu dessen Herstellung und diesen Komplex enthaltende pahrmazeutische Zusammensetzungen | |
DE1467980C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von injizierbaren, haltbaren Eisen(lll)-hydroxyd-Polymaltose-Komplexen und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE2413802C2 (de) | Gemischte Salze von Sulfoglykopeptiden mit Metallbasen und organischen Basen sowie sie enthaltende Arzneimittel | |
DE415095C (de) | Verfahren zur Herstellung einer in Wasser leicht loeslichen Wismutkomplexverbindung der Chinolinreihe | |
DE629841C (de) | Verfahren zur Herstellung einer waessrigen Chininloesung fuer Injektionszwecke | |
AT215081B (de) | Verfahren zur Herstellung eines stabilisierten, positiv geladenen Eisensols | |
DE2118893C3 (de) | D-Pantethein-S-sulfonsäuren und deren Salze | |
DE208189C (de) | ||
DE1053734B (de) | Verfahren zur Loeslichmachung und Stabilisierung der Tetracyclinantibiotika | |
AT230017B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer, antibiotisch wirksamer Verbindungen |