DE1467980C3 - Verfahren zur Herstellung von injizierbaren, haltbaren Eisen(lll)-hydroxyd-Polymaltose-Komplexen und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von injizierbaren, haltbaren Eisend II)-hydroxyd-Polymaltose-Komplexen und deren wäßrigen Lösungen und pharmazeutische Präparate, in denen die erfindungsgemäß hergestellten Eisend I I)-hydroxyd-Polymaltose-Komplexe. als einziger Wirkstoff enthalten sind. ■

Es ist bekannt, daß man Eisen(III)-hydroxyd-Kohlenhydrat-Komplexe herstellen kann, indem man geeignete Kohlenhydrate in einer Lösung oder Suspension mit EisendII)-hydroxyd bzw. Eisen(III)-salzen und Alkali im Überschuß zur Reaktion bringt (deutsche Patentschrift 938 502, USA.-Patentschrift 2 820 740, österreichische Patentschrift 199 794; österreichische Patentschrift 204.180). Ferner ist bekannt, daß beim Erhitzen einer wäßrigen Lösung von Dextran zusammen mit einem wasserlöslichen EisendII)-saiz und Alkali beim pH etwa 2,3 ein fällbarer Eisen-Komplex entsteht, der als solcher durch Hydrolyse bis zur gewünschten Teilchengröße depolymarisiert, und anschließend durch Behandlung mit überschüssigem Alkali in einen Eisen-Dextran-Komplex übergeführt werden kann oder gegebenenfalls ohne Depolymerisation direkt der Alkalibehandlung unterworfen wird (USA.-Patentschrift 2 885 393). Lösungen solcher Eisend I l)-hydroxyd-Kohlenhydrat-KompIexe sollen zweckmäßigerweise folgenden Anforderungen genügen: rasche Resorbierbarkeit; geringe Toxizität; gute Verträglichkeit; hoher Eisengehalt — vorzugsweise Lösungen mit 5 bis 10% elementarem Eisen —; hohe Thermostabilität; gute Lagerfähigkeit, sowie leichte Verwertbarkeit für die Hämoglobinsynthese.

Da die bekannten Eisensaccharat-Lösungen ausschließlich im alkalischen Bereich beständig sind, können sie nur für intravenöse, nicht aber für intramuskuläre Injektionen verwendet werden. Demgegenüber sind sowohl die Eisenhydroxid-Inulin- wie auch die Eisenhydroxyd-Polyisomaltose-Komplexe (Eisen-Dextran-Komplexe) als neutrale, isotonische Lösungen für intramuskuläre Applikation verwendbar. Die Eisenhydroxid-Inulin-KompIexlösungen befriedigen jedoch bezüglich Thermostabilitüt und Lagerfähigkeit nicht, und auch von den kostspieligen Eisenhydroxyd-Polyisomaltose-Komplcxen werden bezüglich der Verträglichkeit nicht alle Anforderungen erfüllt (Hemmeler. G., Med. Hyg. .15 [19571 359; 183). Nach Injektion dieser Präparate verläßt der Kohlenhydrat-Anteil den Körper fast unverändert, da das zur Inulin- bzw. Polyisomaltose-Spaltung notwendige Enzym praktisch fehlt. Während Eisen-Dextran-Präparate nur bei intramuskulärer Applikation verträglich sind, läßt sich der erfindungsgemäße Eisen(III)-hydroxyd-Polymaltose-Komplex sowohl intramuskulär als auch intravenös verabreichen.

Von den bis jetzt bekannten Eisenhydroxyd-Polymaltose-Präparaten (Eisenhydroxyd-Dextrin-Komplexe, vergleich Acta Medica Scand. Vol. 138, Suppl. 241) erfüllt keines die an ein gutes intramuskulär applizierbares Eisenpräparat oben gestellten Anforderungen. Solche Lösungen enthalten nur etwa 2% Eisen und eignen sich deshalb wegen des großen Volumens der zu applizierenden Lösung nicht nur zur intramuskulären Injektion.

Nunmehr wurde gefunden, daß die Eisenbindungskapazität der Dextrine mit sinkendem Molekulargewicht des Liganden zunimmt. Andererseits verkleinert sich die Komplexstabilität bei Eisenhydroxyd-Komplexen mit niedrigmolekularem Ligand-Anteil, wodurch Thermostabilität und Lagerfähigkeit der Präparate ungünstig beeinflußt werden. Diese Nachteile werden erfindungsgemäß dadurch behoben, daß Dextrin mittels einer dem Stand der Technik entsprechenden Abbaumethode, z. B. mittels Säurehydrolyse derart depolymerisiert und durch Fällung mit wassermischbaren Lösungsmitteln wie Alkoholen und Aceton fraktioniert wird, daß aus den resultierenden Polymaltosefraktionen Eisen(III)-hydroxyd-KompIexe mit hohem Eisengehalt und guter Thermostabilität gebildet werden können. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von injizierbaren, haltbaren Eisen(III)-hydroxyd-Polymaltose-KompIexen und deren wäßrigen Lösungen durch Erwärmen von wäßrigen Ferrihydroxyd-Suspensionen in Gegenwart eines Alkalihydroxyds als Peptisierungsmittel und eines Dextrins als Stabilisierungsmittel. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Lösung oder Suspension eines wasserlöslichen Dextrins mit einer Grundviskosität bei 25⁰C von etwa 0,025 bis 0,075 zusammen mit einer Lösung einer Eisen(III)-_# verbindung oder einer. EisendII)-hydroxyd-Suspension und Alkali im Überschuß umsetzt, den pH-Wert auf etwa 6 bis 7 einstellt und den negativ geladenen Eisen-Dextrin-Komplex gegebenenfalls aus der Lösung in an sich bekannter Weise isoliert.
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls pharma-

zeutische Präparate, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als einzigen Wirkstoff einen erfindungsgemäß hergestellten Eisend I O-hydroxyd-Polymaltose-Komplex enthalten.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können, wie oben angegeben, Polymaltosefraktionen mit Grundviskositäten (intrinsic viscosity) bei 25° C [η] = 0,025 bis 0,075 verwendet werden.

Der erfindungsgemäße Eisen(III)-Polymaltose-Komplex besteht aus 15 bis 25% Eisen und 70 bis 50%

nichtretrogradierender Polymaltose einer Grundviskosität bei 25⁰C [η] von 0,025 bis 0,075.

Polymaltose-Fraktionen mit kleinerer Grundviskosität ergeben Eisenhydroxyd-Komplexe mit höherem

Eisengehalt. Sie sind aber für die therapeutische Verwendung infolge der aus der niedrigeren Komplexstabilität resultierenden schlechten Verträglichkeit, Thermostabilität sowie der ungünstigen Lagerfähigkeit wegen unbrauchbar. Demgegenüber ergeben die bei 25 C eine Grundviskosität [i_t] größer als 0,075 aufweisenden Fraktionen wohl stabile, lagerfähige Komplexe. Der Eisengehalt dieser Lösungen ist aber zu niedrig, um das für intramuskulär applizierbare Eisenlösungen notwendige kleine Volumen bei hohem Eisengehalt zu erzielen.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann das EisendII)-hydroxyd ex tempore im Reaktionsgemisch durch Umsetzung von Eisen(III)-verbindungen mit Eisend II )-hydroxyd bildenden Verbindungen hergestellt werden. Man kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren auch frischgefälltes, elektrolytfrei gewaschenes Eisen(III)-hydroxyd einsetzen.

Die alkalische Eisend I I)-hydroxyd-Polymaltoselösung kann vor der Reinigung und Isolierung durch Zugabe einer festen, flüssigen oder gasförmigen Säure, wie z. B. Kationenaustauscher in der H-Form, Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, neutralisiert werden. Will man die resultierende Lösung elektrolytfrei erhalten, so kann man neben dem Kationenaustauscher zusätzlich einen Anionenaustauscher in der OH-Form einsetzen oder gegen Wasser dialysieren.

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene neutrale Lösung des Eisend II )-hydroxyd-PolymaItose-Komplexes kann mit Hilfe von Ionenaustauschern blutisotonisch eingestellt werden.

Gut wasserlösliche, pulverförmige Präparate werden durch schonendes Eindampfen der neutralen Lösungen oder durch Fällen mit einem geeigneten wassermischbaren Lösungsmittel gewonnen. Das schonende Eindampfen kann auch im Vakuum erfolgen.

Das erfindungsgemäße Präparat liegt als gut wasserlösliches, hellbraunes, nichthygroskopisches Pulver vor. Wird die wäßrige Lösung der Substanz tropfenweise mit 2n HCl unter Rühren versetzt, so tritt bei Raumtemperatur bis pH = 1 keine Trübung auf. Bei der Elektrophorese wandert der sphärokolloide Eisen-(III)-hydroxyd-PoIymaltose-KompIex im Acetatpuffer von pH 5,0 schwach kathodisch.

Beispiel 1

70 g einer Dextrinfraktion entsprechend einer Grundviskosität bei 25^CC [η] = 0,050 werden in 300 ml destilliertem Wasser unter Erwärmen gelöst. In die auf 65⁰C erwärmte Lösung werden 180 g frischgefälltes, elektrolytfrei gewaschenes Eisend 11)-hydroxyd entsprechend 10 g elementarem Eisen unter energischem Rühren eingetragen. Hierauf werden 45 ml 1On NaOH zur Suspension gegeben. Die Reaktionstemperatur des kräftig gerührten Gemischs wird während 30 Minuten bei 65 bis 7O⁰C gehalten. Das EisendII)-hydroxyd geht dabei vollständig in Lösung. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mittels 2n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, der Eisend 11)-hydroxyd-Polymaltose-Komplex im Verhältnis 1 Volumteil Lösung+ 2 Volumteile 99%igem Methylalkohol ausgefällt und der Niederschlag im Vakuum getrocknet. Er kann zu einer praktisch isotonischen, neutralen, sterilen, wäßrigen Lösung mit einem Eisengehalt von 5% Fe verarbeitet werden.

Beispiel 2

35 g einer Dextrinfraktion entsprechend einer Grund viskosität bei 25 ¹C [*/] = 0,055 werden in 100 ml destilliertem Wasser unter Erwärmen gslöst. In die auf 75' C erwärmte Lösung werden 75 g einer Eisenchlorid-Lösung (25 g FeCl₃ · 6 H₂O gelöst in 50 g destilliertem Wasser) von gleicher Temperatur gegeben und anschließend unter starkem Rühren

ίο 45 ml 1On Natronlauge langsam einlaufen gelassen. Nach 15 Minuten Reaktionsdauer bei 75°C wird die Lösung abgekühlt, von eventuell ungelösten Anteilen abzentrifugiert und mit 90 ml stark saurem Kationenaustauscher und 20 ml stark basischem Anionenaus- tauscher auf pH 6,2 eingestellt. Das von den Austauscherharzen abgetrennte Filtrat wird im Verhältnis I Volumteil Lösung+ 2,5 Volumteile 96%igem Äthylalkohol gemischt und die überstehende Lösung vom ausgefällten EisendII)-hydroxyd-Komplex abgetrennt. Der Niederschlag wird in 100 ml pyrogenfreiem destilliertem Wasser gelöst, durch Eindampfen im Vakuum noch allenfalls vorhandener Alkohol entfernt und die Lösung auf einen Eisengehalt bis zu 10% eingestellt. Die durch Kochsalz-Zusatz isotonisch gemachte, praktisch neutrale Lösung wird in Ampullen abgefüllt und während 30 Minuten im strömenden Wasserdampf sterilisiert. Wird die Lösung in Mehrfachentnahme-Behälter abgefüllt, so kann man ihr ohne Nachteil als Konservierungsmittel zusätzlich 0,5% Phenol zugeben.

Beispiel 3

140 g Dextrin mit einer Grundviskosität bei 25⁰C [»/] = 0,070 werden in 400 ml entsalztem Wasser unter Erwärmen gelöst und die Lösung mit 300 g einer Eisenchloridlösung (100 g FeCl₃ · 6 H₂O, gelöst in 200 g entsalztem Wasser) gemischt. Das Gemisch wird mit Soda auf pH etwa 2,4 eingestellt und auf etwa 7O⁰C erwärmt. Nun werden 45 ml I0n NaOH zugegeben, und das Gemisch wird während 30 Minuten bei 70⁰C reagieren gelassen. Das abgekühlte Reaktionsprodukt wird gemäß Beispiel 1 zum Festpräparat aufgearbeitet.
45

Beispiel 4

35 g nichtretrogradierendes Dextrin entsprechend einer Grundviskosität bei 25⁰C [η] = 0,045 werden in 75 ml destilliertem Wasser unter Erwärmen gelöst. In die auf 75⁰C erwärmte Lösung werden 75 g einer Eisenchlorid-Lösung (25 g FeCI₃ · 6 H₂O, gelöst in 50 g destilliertem Wasser) von gleicher Temperatur gegeben und unter Rühren 45 ml 1On Natronlauge langsam einlaufen gelassen. Nach 15 Minuten Reaktionsdauer bei 75⁰C wird die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, mittels 2n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, filtriert, der nichtionische Eisen(III)-Hydroxid-Polymaltose-Komplex im Verhältnis 1 Volumteil Filtrat+ 2 Volumteile 99%igem Methylalkohol ausgefällt und im Vakuum bei etwa 40⁰C getrocknet. Der getrocknete Komplex enthält 24% Eisen und 52% Polymaltose einer Grundviskosität von 0,030 bei 25⁰C. Die Elektrophorese ergibt, daß der Komplex positiv geladen ist.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von injizierbaren, haltbaren Eisend I IJ-hydroxyd-Polymaltose-Komplexen und deren wäßrigen Lösungen durch Erwärmen von wäßrigen Ferrihydroxyd-Suspensionen in Gegenwart eines Alkalihydroxyds als Pcptisierungsmittel und eines Dextrins als Stabilisierungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lösung, oder Suspension eines wasserlöslichen Dextrins mit einer Grundviskosität bei 25 C von etwa 0,025 bis 0,075 zusammen mit einer Lösung einer EisendII)-verbindung oder einer Eisend I I)-hydroxyd-Suspension und Alkali im Überschuß umsetzt, den pH-Wert auf etwa 6 bis 7 einstellt und den negativ geladenen Eisen-Dextrin-Komplex gegebenenfalls aus der Lösung in an sich bekannter Weise isoliert.

2. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie als einzigen Wirkstoff einen gemäß Anspruch 1 hergestellten Eisend 11)-hydroxyd-Polymaltose-Komplex enthalten.