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Therapeutisch verwendbares Eieninjektionpraparat und Verfahren zu
seiner Herstellung.
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Die Erfindung betriff L ein neue s Eisen-Injektionspräparat, welches
zur parenteralen Verabreichung geeignet ist, sowie ei. @ Verfahren zu seiner Herstellung.
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Es ist bekannt, daß man Eisen-(III)-hydroxid-Kohlenhydrat-Koaplexe
herstellen kann, indem man geeignete Kohlenhydrate in einer Lösung oder Suspension
mit Eisen-(III)-hydroxid bzw.
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Eisen-(III)-salzen und Alkali im Überschuß zur Reaktion bringt.
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(D. B. P. 938 502 ; Österreichisches Patent 199 794 ; Osterr. Patent
204 180). Auch können Dextrane (Polyisomaltosen) mit Eisen- (II)-salzen und Alkali
zu Eisen-(II)-hydroxid-Polyisomaltose-Komplexeu umgesetzt, und diese durch Oxydation
in den entsprechenden Eisen-(III)-hydroxid-Komplex übergeführt werden (Österr.
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Patent 208 003). Ferner ist bekannt, daß beim Erhitzen einer wässrigen
Lösung von Dextran zusammen mit einem wasserlöslichen Eisen- (III)-salz und Alkali
beim pH cl, 2, 3 ein fällbarer
Eisen-Komplex entsteht, der als solcher
durch Hydrolyse bis zur gewiinschten TeilchengroCe depolymerisiert, und anschliessend
durch Behandlung mit überschüssigem Alkali in einen Eisen-Dextran-Komplex übergeführt
werden kann oder gegebenenfalls ohne Depolymerisation direkt der Alkalibehandlung
unterworfen wird (US-Patent 2 885 393). Losungen solcher Eisen- (III)-hydroxid-Kohlenhydrat-Komplexe
sollen zweckmäßigerweise folgenden Anforderungen genügen ; rasche Resorbierbarkeit
; geringe Toxizität ; gute Verträglichkeit ; hoher Eisengehalt - vorzugsweise Lösungen
mit 5-10% elementarem Eisen-; hohe Thermostabilität; gute Lagerfähigkeit, sowie
leichte Verwertbarkeit für d ie Hamoglobinsynthese.
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Da die bekannten Eisensaccharat-Lösungen ausschließlich im alkalischen
Milieu beständig sind, können sie nur fiir intravenöse, nicht aber für intramuskuläre
Injektionen verwendet werden. Demgegenüber sind sowohl die Eisenhydrcxid-Inulinwie
auch die Eisenhydroxid-Polyisomaltose-Komplexe (Eisen-Dextran-Komplexe) als neutrale,
isotonische Lösungen für intramuskuläre Applikation verwendbar. Die Eisenhydroxid-Inulin-Komplexlosungen
befriedrigen jedoch bezüglich Thermo-Stabilität und Lagerfähigkeit nicht und auch
von den kostspieligen Eisenhydroxid-Polyisomaltose-Komplexen werden bezüglich der
Verträglichkeit nicht alle Anforderungen erfüllt (Hemmeier, G., Méd. Hyg. 4 (1957)
359 ; 183). Nach Injektion dieser Präparate verläßt der Kohlenhydrat-Anteil den
Körper fast unverandert, da das zur Inulin- bzw. Polyisomaltose
-Spaltung
notwendige Enzym praktisch fehlt. Während Eisen-Dextran-Präparate nur bei intramuskulärer
Applikation verträglich sind, läßt sich der erfincungsgemeBe Eisen-(III)-hydroxid-Polymaltose-Komplex
sowohl intramuskular als auch intravenös verabreichen.
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Von den bis jetzt bekannten Eisenhydroxid-Polymaltose-PrGparaten (Eisenhydroxid-Dextrin-Komplexe)
erfüllt keines die an ein gutes intramuskulär applizierbares Eisenpräparat t oben
gestellten Anforderungen. Solche Losungen enthalten nur ca. 2 % @ Eisen und eignen
sich deshalb wegen des groben Volumes der zu applizierenden Lösung nicht nur zur
intramuskulären Injektion.
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Nunmehr wurde gefunden, da3 die Eisenbindungs@apazität der Dextrine
mit sinltendem Molekulargewicht des Liganden zunimmt.
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Andererseits verkleinert sich die Komplexstabilität bei Eisenhydroxid-Komplexen
mit niedrigmolekularem Ligand-Anteil, wodurch Thermostabilitat und Lagerfähigkeit
der Präparate ungrinstig beeinflußt werden. Diese Nachteile werden erfindung : ;-gemäß
dadurch behoben, daß Dextrin mittela einer dem Stand der Technik entsprechenden
Abbaumethode, z.B. mittels Säurehydrolyse derart depolymerisiert und durch Fällung
mit wassermischbaren Lösungsmitteln, wie Alkoholen und Aceton fraktioniert wird,
daß aus den resultierenden Polymaltosefraktionen Eisen-(III)-hydroxid-Komplexe mit
hohen Eisengehalt und guter Theraostabilität gebildet werden können. @ Polymaltose-Fraktionen
dieser Art mit Grundvis@ositäten (intrinsic viscosity) bei 25°C @ = 0,025 bis 0,
075 eignen sich für die Erfindung.
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Der erfindungsgemäße Eisen-(III)-Polymaltose-Komplex besteht aus 15-2570
Eisen und 70 - 50% nichtretrogradierender Pol. maltose einer Grundviskositut bei
25°C [ # ]von 0, 025-0, 075.
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Polymaltose-Fraictionen mit kleinerer Grundviskosität ergeben Eisenhydroxid-Komplexe
mit höherem Eisengehalt. Sie sind aber finir die therapeutische VerwenXlung infolge
der aus der niedrigeren Komplexstabilitat resultierenden schlechten Vertraglichkeit,
Thermolabilität sowie der ungunstigen Lagerfähigkeit wegen unbrauchbar. Demgegenüber
ergeben die bei 25°C eine Grundviskosität @@@ @ größer als 0, 075 aufweisenden Fraktionen
wohl stabile, lagerfähige Komplexe. Der Eisengehalt dieser Losungen ist aber zu
niedrig, um das für intramuskulär applizierbare Eisenloungen notwendige kleine Volumen
bei hohem Eisengehalt zu erzielen.
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Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Eisen-(III)-hydroxid-Polymaltose-Komplexe
können sowohl zei-azie auch dreiwertige Eisenverbindungen mit den geeigneten Polymaltosefraktionen
und alcali im Überschuß zur Reaktion gebracht werden. Der bei Anwendung von zweiwetigen
Eisenverhindungen resultierende Eisen-(II)-hydroxid-Polymaltose-Komplex wird durch
Oxydation in den entsprechenden Eisen-(III)-@omplex @bergef@hrt. Als Oxydationsmittel
@ann z.B. rei@er oder Luft-Sauerstoff verwendet werden.
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Die alkalische Eise@-(III)-hydroxid-Polymaltoselösung kann v@r-«"'in,
ängig der Reinigung und l@@lierung durch Zugabe einer festen, flüssigencderg.'"'''riigeSure,.i...T!.K'tioneriauE'tqu-ceT-in
der H-Form, Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, neutralisiert werden. Will
man die @esultierende L@@ung ele@trolytso.. erhalten, so @@nn man @eben dem @@@i@@en@ustauscher
zusatzlich
einen Anionenaustauscher in der OlI-Form einsetzen,
oder oegen lasser dialysieren. Gut wasserlösliche pulverformige Präparate werden
durch schonendes Eindampfen der neutralen Lösungen oder durch Fällen mit einem geeigneten
wassermischbaren Lösungsmittel gewonnen.
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Das erfindungsgemaße Präparat liegt als gut wasserlösliches, hellbraurres,
nichthygroskopiaches Pulver vor. Wird die wässrige Lisung der Substanz tropfenwelse
mit 2 n IICl unter Rühren versetzt, so tritt bei Raumtemperatur bis pH = 1 keine
Trübung nuf. Bei der Elektrophorese wandert der sphärokolloide Eisen-(III)-hydroxid-Polymaltose-Komplex
in Acetatpuffer von pH 5,0 schwach @athodisch.
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Beispiel 1: 70 g eine@ Dextrinfraktion entsprechend einer Grundviskosität
beL2r'"C;=0,050werdenIn?QOnldeHbillierte'rGanserunter E'"ra3ngelöst.Indieauf650erwärmteL"n'ui;werden180g
f@i@ch gef@lltes, elektrolytfrei gewaschenes Ei@en-(III)-hydro-: @@@ ent@prechend
10 g elementarem Eisen unter @nergischem R@hren eingetragen. Hierauf werden 45 ml
10 n NaOH zur Sus-@ens@on gegeben. Die Reaktionstemperatur des gut turbinierte@
Ge@isches wird während 30 Minuten bei 65-70°C gehalten. Das Li en-(lII)-hy'JroxidgchLd.'beivollständigiL".'-i.ng.Da
abgek@hlte @@aktionsge@i@ch wird mittel@ 2 @ @@@@@@ure auf @H 6, 5 eingestellt,
des Eisen-(III)-hydrox@@-P@l@m@ll@@e-
Komplex im Verhältnis 1 Volumenteil
Lösung + 2 Volumentelle @@-proz. Methylalkohol ausgef@llt und der Niederschl@g im
Vakuum get@@cknet. Er kann zu einer @r@ktisch isotonischen, neutralen, sterilen,
wässerigen Lösung mit einem Eisengehalt von 5,@ Fe ver@rbeitet werden.
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Beispiel @: 35 g einer Dextrinfraktion entsprechend einer Grundviskosität
bL250''=0,055werdenin 100 ml destilliertem Wasser unter Erw@rmen gelö@t. In die
auf 75°C er@ärmte Lösung werden 75g einer xi echlcrid-Lsung (25 g weCl. 6 H2O gelöst
in 50 g destilliertem Wasser) von gleicher Temperatur gegeben und anschliessend
u@ter starkem Turbinieren 45 ml 10 n Natronlauge langsam einlaufen gelassen. Nach
15 Minuten Reaktionsdauer bei 75° wird die Lösung abgekühlt, von eventuell ungelösten
Anteilen abzentrifugiert und mit 90 ml stark saurem Kationenaustauscher und 20 ml
stark basischem Anionenaustausoher auf plI 6, 2 eingestellt. Des von den Austauscherharzen
abgetrennte Filtrat wird im Verhältnis l Volumenteil Losung + 2, 5 Volumeteile 96-proz.
Äthylalkohol gemischt und die überstehende Lösung von ausgefällten Ei3en- (lIl)-hydroxid-Komplex
abgetrennt.
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Der Niederschlag wird in 100 ml pyrogenfreiem destilliertem Wasser
gelost, durch Eindampfen im Vakuum noch allenfalls vorhandener Alkohol entfernt
und die Losung auf einen Eisengehalt bis zu 10 % eingestellt. Die durch Kochsalz-Zusatz
i isotonisch gemachte, praktisch neutrale Lösung wird ampulliert und während 30
Minuten im strömenden Wasserdampf sterilisiert.
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Wird die Ldeung in Mehrfachentnahme-Behälter abgefüllt, so kann man
ihr ohne Nachteil als Konservierungsmittel zusätzlich 0,5 % Phenol zugeben. et 35
g Dextrinfraktion entsprechend einer Grundviskosität bei 25°C 081= 0, 045 werden
in 75 ml destilliertem Wasser unter Erwärmen gelöst. In der 65°C warmen Ldstzg werden
50 g FeSO4#7H2O gelöst, die Lösung in 75 ml warmes Wapßer gegossen und anschlieesend
unter starkem Riihren 55 ml 10 n Natronlauge langsam einlaufen gelasse. Nach 30
Minuten Reakticnsdauer bei 65°C wird die Lösung abgekühlt, von ungelösten Anteilen
abzentrifugiert und gegen gut belüftetes, fliessendes, demineralisiertes Wasser
bis zur neutralen Reaktion und Abwesenheit von Sulfationen dialysiert. Die so erhaltene
Lösung wird unter vermindertem Drucl ; bei 40°C eingedampft, bis sie 5% Fe enthält,
durch Kochsalz-Zusatz isotoninch gemacht, ampulliert und im strdmenden Wasserdampf
wahrend 30 Minuten thermosterilisiert.
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BeisPiel 4s 140 g Dextrin mit einer Grundviskosität bei 25°C = 0,070
werden in 400 ml entsalztem Wasser unter Erwärmen gelöst und die Lösung mit 300
g einer Eisenchloridl@sung (100 g FeCl3.6 HOH gelöst in 200 g entsalztem Wasser)
gemischt. Das Gemisch wird mit Soda auf pH ca. 2,4 eingestellt und auf cri. 70°n
ers nt
Nun werden 45 ml 10 n NaOH zugegeben und das Gemisch wird
während 30 Minuten bei 70°C reagieren gelassen. Das abgekilhlte Reaktionsprodukt
wird gemäß Beispiel 1 zum Festpräparat aufgearbeitet.
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Beispiel 5: 35 g nichtretrogradierendes Dextrin entsprechend einer
Grundviskosität bei 25° C @@@ = 0.045 werden in 75 ml destilliertem Wasser unter
Erwärmen gelöst. In die auf 75° C erwärmte Lösung werden 75 g einer Eisenchlorid-Lösung
(25 g FeCl3 # 6 H2O) gelöst in 50 g dest. Wasser) von gleicher Temperatur gegeben
und unter Turbinieren 45 ml 10 N Natronlauge langsam einlaufen gelassen. Nach 15
Min. Reaktionsdauer bei 75° C wird die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, mittels
2 N Salzsäure auf pH 6.5 eingestellt, filtriert, der nichtionisohe Eisen (III)-Hydroxid-Polymaltose-Kcmplex
im Verhältnis l Volumenteil Filtrat + 2 Vclumenteile 99-proz. Methylalkohol ausgefällt
und im Vakuum bei ca. 40° C getrocknet. Der getrocknete Komplex enthalt 24* Eisen
und 52 Polymaltose einer Grundviskosität von 0, 030 bei 25 C. Die Elektrophorese
ergibt, daß der Komplex positiv geladen ist.