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Verfahren zur Herstellung von konzentrierten und beständigen wässerigen Theophyllinlösungen bzw. festen Theophyllinwirkstoffkombinationen
Die Theophyllintherapie ist nach wie vor sehr bedeutsam. Der Einsatz von wässerigen bzw. schwach alkoholischen Theophyllinlösungen z. B. für die Injektion scheitert-jedoch an der unzureichenden Wasser- löslichkeit des Theophyllins. Hiedurch wird besonders auch die sinnvolle Kombination von Theophyllin mit wässerigen bzw. schwach alkoholischen Auszügen von herz- oder kreislaufwirksamen Pflanzen, z. B.
Arnica montana und Crataegus oxyacantha, stark eingeschränkt.
Zur Steigerung der Wasserlöslichkeit des Theophyllins sind bereits verschiedene Substanzen vorgeschlagen worden : Alkalisch reagierende organische Stoffe bilden mit Theophyllin Salze und vermögen auf diese Weise die Löslichkeit zu erhöhen. In Verbindung mit pflanzlichen Extrakten bewirken solche alkalischen Zusätze jedoch einen oxydativen Abbau von Wirkstoffen polyphenolischen Charakters, wie sie z. B. in Arnica- und Crataegusextrakten vorliegen.
Die Löslichkeit des Theophyllins lässt sich weiterhin durch. Zusatz neutraler hydrotroper Substanzen steigern. Theophyllin und oxyalkylierte Theophyllinderivate erhöhen z. B. gegenseitig ihre Wasserlöslichkeit, doch ist dieser Effekt erst wirkungsvoll, wenn die Konzentration des Theophyllinderivates die des Theophyllins beträchtlich übersteigt. Hiedurch kann eine gegebenenfalls unerwünschte Veränderung der therapeutischen Wirksamkeit bedingt sein. Es ist bekannt, dass sich auch durch Zusatz von Phenolderivaten eine Erhöhung der Wasserlöslichkeit des Theophyllins erzielen lässt, doch führt deren therapeutische Verwendung häufig zu unerwünschten Nebenwirkungen. Vorgeschlagen wurden ferner Derivate von Pyridincarbonsäuren sowie alkylierte Pyridincarbonsäureamide.
Überraschenderweise zeigte sich nun, dass die Löslichkeit des Theophyllins in wässerigen Pflanzenextrakten wesentlich verbessert werden kann, wenn gleichzeitig Tannin als Lösungsvermittler zugegeben wird. Hiebei sind bestimmte Tanninverhältnisse wesentlich. Der Ausdruck"wässerige Pflanzenextrakte" umfasst dabei die Wirkstoffextrakte, die eine im wesentlichen wässerige Flüssigphase aufweisen, beispielsweise also auch wässerig-alkoholische, insbesondere schwach alkoholische Auszüge. Die erhaltenen Theophyllinkonzentrationen liegen dabei höher, als sie bisher durch hydrotrope Substanzen erreicht werden konnten.
Dieser Effekt war keineswegs vorherzusehen, da Tannin allgemein als Alkaloidfällungsreagenz bekannt ist und Mischungen von Tannin mit alkaloidhaltigen Extrakten in der einschlägigen Literatur als unverträglich angesehen werden. Es war überraschend, dass bestimmte Tanningehalte in einem Pflanzenextrakt nicht eine Verschlechterung der Theophyllinlöslichkeit hervorrufen, sondern die Löslichkeit erhöhen.
Durch eingehende Versuche konnte ermittelt werden, dass die Löslichkeit von Theophyllin in einem 15 % Äthanol enthaltenden Amicaextrakt zwar schon grösser ist als in dem reinen Lösungsmittel, aber noch wesentlich und zu optimalen therapeutischen Konzentrationen gesteigert werden kann, wenn in einem bestimmten Verhältnis Tannin zugemischt wird (Tabelle 1). Die maximale Löslichkeit wird hier bei einem Gehalt von zirka 3 % Tannin bezogen auf den Pflanzenextrakt, erreicht. Eine darüber hinaus-
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gehende Tanninkonzentration lässt die Theophyllinlöslichkeit wieder absinken, bis bei einem Gehalt von 10% Tannin, bezogen auf den Pflanzenextrakt, praktisch kein Theophyllin mehr in Lösung bleibt.
Tabelle 1
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<tb>
<tb> Lösungsmittel <SEP> Tannin <SEP> Theophyllin
<tb> Äthanol <SEP> (15%)-0, <SEP> 67% <SEP>
<tb> Arnica-Extrakt
<tb> (15% <SEP> Äthanol)-1, <SEP> 59% <SEP>
<tb> Arnica-Extrakt
<tb> (15% <SEP> Äthanol) <SEP> 0, <SEP> 5% <SEP> 5, <SEP> 4 <SEP> % <SEP>
<tb> Arnica-Extrakt
<tb> (15 <SEP> % <SEP> Äthanol) <SEP> 1, <SEP> 00/0 <SEP> 6, <SEP> 52 <SEP> % <SEP>
<tb> Arnica-Extrakt
<tb> (15 <SEP> % <SEP> Äthanol) <SEP> 2, <SEP> 0% <SEP> 8, <SEP> 50%
<tb> Arnica-Extrakt
<tb> (15 <SEP> % <SEP> Äthanol) <SEP> 3, <SEP> 0% <SEP> 9, <SEP> 00% <SEP>
<tb> Arnica-Extrakt
<tb> (15 <SEP> % <SEP> Äthanol) <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> % <SEP> 6, <SEP> 35 <SEP> % <SEP>
<tb> Arnica-Extrakt
<tb> (15 <SEP> % <SEP> Äthanol) <SEP> 5, <SEP> 0% <SEP> 3, <SEP> 80 <SEP> % <SEP>
<tb> Arnica-Extrakt
<tb> (15 <SEP> % <SEP> Äthanol) <SEP> 7, <SEP> 0% <SEP> 2,
<SEP> 05 <SEP> % <SEP>
<tb> Arnica-Extrakt
<tb> (15 <SEP> % <SEP> Äthanol) <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> % <SEP> 0. <SEP> 00 <SEP> % <SEP>
<tb>
Analoge Ergebnisse wurden bei Verwendung eines 1151o Äthanol enthaltenden Crataegusextrakts und
Tannin erzielt. Die Theophyllinlöslichkeit lässt sich weiter steigern, wenn neben Tannin andere, bereits bekannte Lösungsvermittler, wie z. B. Benzylalkohol, 1, 2-Propandiol, zugesetzt werden.
Zur Herstellung der erfindungsgemässen Gemische mit erhöhter Theophyllinlöslichkeit hat sich als zweckmässig erwiesen, das Gemisch von Theophyllin und den tanninhaltigen Pflanzenextrakten zu erhitzen. Insbesondere werden hiebei Temperaturen bis 100 C und zweckmässigerweise solche im Bereich von etwa 900C gewählt. Hiebei hat sich gezeigt, dass die Erhitzungsdauer nur kurz zu sein braucht.
Nach einer kurzfristigen Erhitzung von beispielsweise 15 min oder auch weniger auf zirka 900C erhält man beständige konzentrierte Theophyllinlösungen, deren Theophyllingehalt durch weiteres Erhitzen in Gegenwart eines Theophyllinüberschusses normalerweise nicht mehr ansteigt. Die erfindungsgemässe Eigenschaft der erhöhten Löslichkeit behalten die Wirkstoffgemische nach dem Erhitzen bei, selbst wenn sie anschliessend zur Trockne eingedampft und dann in der Kälte oder mit nur schwach erwärmten, insbesondere auf etwa Körpertemperatur erwärmten Flüssigkeiten wieder aufgenommen werden. Dieses Merkmal ist wichtig für eine Ausführungsform der Erfindung gemäss der feste Wirkstoffkombination aus Theophyllin, Tannin und Pflanzenextrakten gewonnen werden können.
Diese beispielsweise durch Eindampfen von wässerigen, die genannten Wirkstoffe enthaltenden Lösungen erhaltenen festen Wirkstoffkombinationen zeichnen sich durch die hohe Löslichkeit und damit erhöhte Resorbierbarkeit aus.
Die Bestimmung der Theophyllinlöslichkeit im Rahmen der Erfindungsbeschreibung erfolgte in der Weise, dass eine überschüssige Theophyllinmenge 2 h mit dem tanninhaitigen Drogenextrakt unter Rückflusskühlung auf dem siedenden Wasserbad erhitzt wurde. Nach 10tägigem Stehen bei Zimmertemperatur wurde vom ungelösten Theophyllin abfiltriert und der Trockenrückstand einer aliquoten Menge der Lösung bestimmt. Aus der Differenz zu dem Rückstand eines ohne Theophyllin in gleicher Weise behandelten Extraktes wurde der Gehalt an gelöstem Theophyllin errechnet.
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Unter Zusatz von Tannin lassen sich therapeutisch wirksame Theophyllinlösungen in hydrophilen, herzwirksamenpflanzenextrakten herstellen. Wie aus dem Schrifttum hervorgeht und wie durch tierexperimentelle Kreislaufversuche bestätigt werden konnte, haben z. B. Wirkstoffe aus Arnica montana sowie Crataegus oxyacantha eine günstige, die Herz-und Kreislauffunktion fördernde Wirkung.
Kombiniert man solche in Form von Extrakten vorliegende pflanzliche Wirkstoffe, z. B. aus Amica bzw. Crataegus in der oben beschriebenen Weise mit Theophyllin, insbesondere mit einer optimalen Theophyllinmenge, dann wird der erwünschte, die Herz- und Kreislauffunktion fördernde Effekt der pflanzlichen Wirkstoffe in unerwartetem Masse verbessert. Dieser überraschend günstige Effekt des Theophyllinzusatzes konnte in eingehenden Kreislaufversuchen am Herz-Lungen-Präparat des Meerschweinchens und in andern tierexperimentellen Kreislaufversuchsanordnungen belegt werden.
Beispiel 1 : 5 Gew.-Teile TheophyMin und 2 Gew.-Teile Tannin werden mit 100 Vol.-Teilen Arnicaextrakt (15 lu Äthanol), entsprechend 100 Gew.-Teilen Flores Arnicas cum calycibus, auf dem
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Beispiel 3 : 25, 0 g Theophyllin und 5, 0 g Tannin werden in 500 ml Arnikaextrakt (15je Äthanol) durchErhitzen gelöst und anschliessend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird bei 80 C völlig getrocknet und löste sich bei gelindem Erwärmen (35'C) innerhalb weniger Minuten in 15% igem Äthanol wieder auf.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von konzentrierten und beständigen wässerigen Theophyllinlösungen bzw. festen Theophyllinwirkstoffkombinationen mit erhöhter Resorbierbarkeit unter Verwendung von Lösungsvermittlern, dadurch gekennzeichnet, dass Theophyllin zusammen mit wässerigen Pflanzenextrakten, insbesondere kreislaufwirksamen Pflanzenextrakten aus z. B. Arnica montana bzw. Crataegus oxacantha, und Tannin als Lösungsvermittler eingesetzt wird.
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