DE753235C

DE753235C - Verfahren zur Herstellung waessriger Lactoflavinloesungen

Info

Publication number: DE753235C
Application number: DEH167511D
Authority: DE
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1941-04-03
Filing date: 1942-02-10
Publication date: 1951-01-29
Also published as: US2349986A; GB555346A; DK61632C; FR880123A; NL57104C

Description

Verfahren zur Herstellung wäßriger Lactoflavinlösungen Zur Herstellung wässeriger Lösungen von Lactoflavin (VitaminB 2) in Konzentrationen, die für die Therapie wünschenswert sind, ist die Verwendung von Lösungsvermittlern unulngänglich notwendig. Es sind aber bisher nur wenige physiologisch indifferente Stoffe l)elianntgeworden, die als solche oder in wässeriger Lösung die Löslichkeit von Lactofiavin zu crhöhen vermögen. Mit diesen Verbindungen kann indessen, wie sich beispielsweise aus der deutschen Patentschrift 688 047 ergibt, nur eine bescheidene Löslichkeitserhöhung des Lactoflavins von 0,013 % auf höchstens 0,40/0 bei verhältnismäßig großen Mengen des Lösungsvermittlers erreicht werden.
Es-wurde nun gefunden, daß die wässerigen Lösungen der Salze der 2, 4-Dioxybenzoesäure oder deren Monoalkyläther mit Alkalien oder starken organischen Basen ein für Lactoflavin ganz besonders ausgeprägtes Lösungsvermögen besitzen. So vermag die 6°/oige Lösung des Natriumsalzes der 2,4-Dioxybenzoesäure etwa 0,5%, die 25%ige Lösung des Lithiumsalzes über 3 0/o Lactoflavin aufzulösen. Mit einer Io°/oigen Lösung des Natriumsalzes der 2-Oxy-4-äthoxyl>enzoesäure können bei 200 bis zu I,80/o mit einer 25 0/oigen Lösung des Natriumsalzes der 2-Oxy-4-methoxybenzoesäure über 3 0/o Lactoflavin in Lösung gehalten werden.
Vermittels der Salze mit organischen Basen lassen sich wässerige Lösungen mit bis zu 4% Lactofiavingehalt herstellen.
Die wasserlöslichen Salze der Dioxybenzoesäure und deren Monoalkyläther mit Alkalien oder starken organischen Basen sind ungiftig und gut verträglich. So zeigt beispielsweise ein Kaninchen nach intravenöser Verabreichung von I,5 g je Kilogramm keinerlei Symptome einer toxischen Wirkung. Das pH der wasserlöslichen Salze der Dioxybenzoesäure und deren Monoalkyläther mit Alkalien oder starken organischen Basen liegt zwischen 5 und 6, einem Gebiet, in welchem Lacto-Bavin völlig beständig ist.
Lösungen der wasserlöslichen Salze der 2, -Dioxybenzoesäure und deren Monoalkyläther mit Alkalien oder starken organischen Basen für sich oder in Mischung miteinander oder zusammen mit anderen Stoffen, welche als Lösungsvermittler oder als Puffersubstanzen bekannt sind, sollen deshalb als Lösungsvermittler .für Lactoflavin Verwendung finden.
Beispiel I 5,5 Gewichtsteile Natriumsalz der 2, 4-Dioxybenzoesäure werden in 100 Gewichtsteilen Wasser gelöst und diese Lösung mit 0,5 Gewichtsteilen Lactoflavin bei Zimmertemperatur geschüttelt, bis dieses völlig in Lösung gegangen ist.
Beispiel 2 24,07 Gewichtsteile 2, 4-Dioxybenzoesäure werden mit 0,I Gewichtsteilen Lithiumcarbonat neutralisiert und mit Wasser auf 100 Volumteile aufgefüllt. Zu der filtrierten Lösung, deren pH = 5,2 betragen soll, werden 3,0 Gewichtsteile Lactoflavin hinzugegeben.
Das Lactoflavin löst sich beim Schütteln oder Rühren ohne äußere Erwärmung in wenigen Minuten völlig klar auf.
Beispiel 3 10 Gewichtsteile Natriumsalz der 2-Oxy-4-äthoxybenzoesäure werden in 100 Gewichtsteilen Wasser gelöst und diese Lösung mit i,8 Gewichtsteilen Lactoflavin bei Zimmertemperatur geschüttelt, bis dieses in Lösung gegangen ist.
Beispiel 4 2j Gewichtsteile des Natriumsalzes der 2-Oxy-4-methoxybenzoesäure und 3 Gewichtsteile Lactoflavin werden mit 72 Gewichtsteilen Wasser geschüttelt, bis eine klare Lösung entstanden ist.
Beispiel 5 15 Gewichtsteile Methylaminsalz der 2-Oxy-4-methoxybenzoesäure (farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 121 bis 1220) und I Gewichtsteil Lactoflavin werden mit go Gewichtsteilen Wasser geschüttelt, wodurch in wenigen Minuten eine klare Lösung entsteht, die I °/o Lactoflavin enthält.
Beispiel 6 10 Gewichtsteile 2, 4-Dioxybenzoesäure werden in 40 Gewichtsteilen Wasser suspendiert und durch Zusatz von 8,7 Gewichtsteilen einer 30 Obigen wässerigen Lösung von Dimethylamin oder der äquivalenten Menge Dimethylamin beliebiger Konzentration neutralisiert und auf 63 Volumteile gebracht, wodurch eine 20 Obige Lösung des Dimethylaminsalzes der 2, 4-Dioxybenzoesäure entsteht.
In dieser Lösung löst sich Lactoflavin bis zu 3,40/0 leicht auf.
Beispiel 7 Man neutralisiert 10 Gewichtsteile 2, 4-Dioxybenzoesäure mit 20,I Gewichtsteilen einer Io°/eigen wässerigen Lösung von Methylamin, setzt 2,4 Gewichtsteile Lactoflavin zu, das -sich darin in wenigen Minuten klar auflöst, und verdünnt mit Wasser auf 60 Volumteile.
Man erhält so eine 20%ige Lösung des Methylaminsalzes der 2, 4-Dioxybenzoesäure, die 4°/o Lactoflavin enthält.
Beispiel 8 20 Gewichtsteile des Morpholinsalzes der 2, 4-Dioxybenzoesäure (Schmelzpunkt I60 bis 161°), 2,5 Gewichtsteile Lactoflavin und 75 Gewichtsteile Wasser werden zusammen geschüttelt, bis eine homogene Lösung eingetreten ist. Die klare Lösung wird mit Wasser auf 100 Volumteile gebracht; sie enthält 20 °/o Morpholinsalz der 2, +-Dioxybenzoesäure und 2,5% Lactoflavin.
Beispiel 9 40 zog Gewichtsteile des Diäthylaminoäthanolsalzes der 2, 4-Dioxybenzoesäure (Schmelzpunkt go bis 9I°) werden in Wasser auf 100 Volumteile gelöst und darin 2 Gewichtsteile Lactoflavin durch Schütteln in Lösung gebracht. Diese Lösung enthält 400/0 Diäthylamino-äthanolsalz der 2, -Dioxybellzoesäure und 20/o Lactoflavin.
I neispiel 10 Alaun löst 1 5, Gewichtsteile 2-Oxy-4-methoxybenzoesäure in 48 Gewichtsteilen einer 200/oigeii wässerigen Lösung von Diäthanolamin, setzt dann 1 Gewichtsteil Lactoliavin zu und verdünnt mit Wasser auf 100 Baumteile.
Die entstehende annähernd neutrale Lösung enthält 1 0/o Lactoflavin.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung wässeriger Lactoflavinlösungen unter Verwendung von Lösungsvermittlern, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsvermittler wasserlösliche Salze der 2, 4-Dioxybenzoesäure oder deren Monoalkyläther mit Alkalien oder starken organischen Basen verwendet werden.