DK156121B - Fremgangsmaade til fremstilling af et rectalt administrerbart suppositorium indeholdende et adjuvans - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af et rectalt administrerbart suppositorium indeholdende et adjuvans Download PDFInfo
- Publication number
- DK156121B DK156121B DK543380AA DK543380A DK156121B DK 156121 B DK156121 B DK 156121B DK 543380A A DK543380A A DK 543380AA DK 543380 A DK543380 A DK 543380A DK 156121 B DK156121 B DK 156121B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- sodium
- drug
- adjuvant
- salicylate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 50
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 125
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 122
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 74
- -1 alkali metal salicylate Chemical class 0.000 claims description 39
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 15
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 15
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- QRMZSPFSDQBLIX-UHFFFAOYSA-N homovanillic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1O QRMZSPFSDQBLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N cefmetazole Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSCC#N)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N 0.000 claims description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 11
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 claims description 11
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 10
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 claims description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 229960003585 cefmetazole Drugs 0.000 claims description 9
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims description 9
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 claims description 8
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 claims description 8
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 6
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 6
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 5
- QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N carbidopa Chemical compound O.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 claims description 5
- JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N cyclobenzaprine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 5
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 claims description 5
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 5
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 claims description 5
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 claims description 4
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 claims description 4
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 4
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003572 cyclobenzaprine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 4
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 claims description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 4
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 4
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 claims description 4
- UYTSRQMXRROFPU-UWTATZPHSA-N (2s)-2-amino-3-fluoropropanoic acid Chemical compound FC[C@@H](N)C(O)=O UYTSRQMXRROFPU-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 3
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 claims description 3
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 claims description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims description 3
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 3
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 3
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 claims description 3
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 2
- PRKWVSHZYDOZLP-UHFFFAOYSA-N 2-[(6,7-dichloro-2-methyl-1-oxo-2-phenyl-3h-inden-5-yl)oxy]acetic acid Chemical compound C1C2=CC(OCC(O)=O)=C(Cl)C(Cl)=C2C(=O)C1(C)C1=CC=CC=C1 PRKWVSHZYDOZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RGHMISIYKIHAJW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxymandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 RGHMISIYKIHAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 claims description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 claims description 2
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 3
- CCVYRRGZDBSHFU-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1O CCVYRRGZDBSHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UIAFKZKHHVMJGS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O UIAFKZKHHVMJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AUZQQIPZESHNMG-UHFFFAOYSA-N 3-methoxysalicylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O AUZQQIPZESHNMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IZZIWIAOVZOBLF-UHFFFAOYSA-N 5-methoxysalicylic acid Chemical group COC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 IZZIWIAOVZOBLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 claims 2
- DHKIVCMLYUCALN-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyphenyl)methanesulfonic acid Chemical compound OC1=CC=CC=C1CS(O)(=O)=O DHKIVCMLYUCALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NWCHELUCVWSRRS-SECBINFHSA-N (2r)-2-hydroxy-2-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@](O)(C)C1=CC=CC=C1 NWCHELUCVWSRRS-SECBINFHSA-N 0.000 claims 1
- ONTYUVGQYZATHC-UHFFFAOYSA-N (3,4-dihydroxyphenyl)methanesulfonic acid Chemical compound OC1=CC=C(CS(O)(=O)=O)C=C1O ONTYUVGQYZATHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UYDGECQHZQNTQS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dimethylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC(C)=C(C(N)=O)C(N)=N1 UYDGECQHZQNTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XUFUYOGWFZSHGE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,5-di(propan-2-yl)benzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(O)C(C(O)=O)=C1 XUFUYOGWFZSHGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YQDOJQUHDQGQPH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1O YQDOJQUHDQGQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SWDNKOFGNPGRPI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CC=C1O SWDNKOFGNPGRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AAUQLHHARJUJEH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methoxybenzoic acid Natural products COC1=CC=CC(O)=C1C(O)=O AAUQLHHARJUJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DLGBEGBHXSAQOC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 DLGBEGBHXSAQOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XIIKROUWHAKQKZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-octoxybenzoic acid Chemical compound CCCCCCCCOC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 XIIKROUWHAKQKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IULJSGIJJZZUMF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O IULJSGIJJZZUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BFBZHSOXKROMBG-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC(Br)=C1O BFBZHSOXKROMBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC(C=CC(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WPFOUMKVNYDAOU-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-2-hydroxy-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 WPFOUMKVNYDAOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JXQCUCDXLSGQNZ-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-2-hydroxy-6-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(C)(C)C)C(O)=C1C(O)=O JXQCUCDXLSGQNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NKBASRXWGAGQDP-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O NKBASRXWGAGQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229940114055 beta-resorcylic acid Drugs 0.000 claims 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 claims 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 claims 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N cis-caffeic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims 1
- LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N dizocilpine Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N 0.000 claims 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 claims 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims 1
- XBECFEJUQZXMFE-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminobutyl)acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)NCCCCN XBECFEJUQZXMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims 1
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 claims 1
- WHSXTWFYRGOBGO-UHFFFAOYSA-N o-cresotic acid Natural products CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O WHSXTWFYRGOBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 claims 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 claims 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 claims 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 45
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 34
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 34
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 7
- 125000005027 hydroxyaryl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 41
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 41
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 24
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 23
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- XBYKLNAHPCSCOD-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxy-5-methoxybenzoate Chemical compound [Na+].COC1=CC=C(O)C(C([O-])=O)=C1 XBYKLNAHPCSCOD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 8
- RDAOPIAYYCMHLN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-methoxybenzoate Chemical compound [Na+].COC1=CC=CC=C1C([O-])=O RDAOPIAYYCMHLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- AETSDHMVQHOYPB-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methoxybenzoate Chemical compound [Na+].COC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 AETSDHMVQHOYPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 8
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 7
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 7
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 7
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- MOIJZWWOFOQFMH-UHFFFAOYSA-M Gentisic acid sodium Chemical compound [Na+].OC1=CC=C(O)C(C([O-])=O)=C1 MOIJZWWOFOQFMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940071221 dihydroxybenzoate Drugs 0.000 description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- AUZQQIPZESHNMG-UHFFFAOYSA-M 2-carboxy-6-methoxyphenolate Chemical compound COC1=CC=CC(C([O-])=O)=C1O AUZQQIPZESHNMG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- ZMCZDOLAWCDIQV-UHFFFAOYSA-M sodium;2,4-dimethoxybenzoate Chemical compound [Na+].COC1=CC=C(C([O-])=O)C(OC)=C1 ZMCZDOLAWCDIQV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007904 elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 4
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- ZGIYTLGBDAOYFL-UHFFFAOYSA-M sodium;2,4-dihydroxybenzoate Chemical compound [Na+].OC1=CC=C(C([O-])=O)C(O)=C1 ZGIYTLGBDAOYFL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-N sodium;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229960002676 cefmetazole sodium Drugs 0.000 description 3
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 3
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 3
- 229940001089 sinemet Drugs 0.000 description 3
- RSCGMZIEBCRSHM-UHFFFAOYSA-M sodium;3,5-dihydroxybenzoate Chemical compound [Na+].OC1=CC(O)=CC(C([O-])=O)=C1 RSCGMZIEBCRSHM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- CDQTVTSDYVLCHM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methoxybenzenesulfonic acid Chemical compound COC1=CC=C(O)C(S(O)(=O)=O)=C1 CDQTVTSDYVLCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPWNQTHUCYMVMZ-UHFFFAOYSA-N 4,4'-sulfonyldiphenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 VPWNQTHUCYMVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSHRZBZHCYJUIU-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)O.CC1=C(C(=CC=C1)C)[Na] Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)O.CC1=C(C(=CC=C1)C)[Na] LSHRZBZHCYJUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- CGQCWMIAEPEHNQ-UHFFFAOYSA-N Vanillylmandelic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)C(O)=O)=CC=C1O CGQCWMIAEPEHNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- JQWYTSHFVIDUHA-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxy-3-methoxybenzoate Chemical compound [Na+].COC1=CC=CC(C([O-])=O)=C1O JQWYTSHFVIDUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-M vanillate Chemical compound COC1=CC(C([O-])=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-AWEZNQCLSA-N (2s)-1-naphthalen-1-yloxy-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound C1=CC=C2C(OC[C@@H](O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- MWAIHVKTPZNJAX-HSBCLPKZSA-N (z)-but-2-enedioic acid;(2s)-pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)[C@@H]1CCCN1 MWAIHVKTPZNJAX-HSBCLPKZSA-N 0.000 description 1
- XDPKQGKEOCYMQC-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylpyrazolidine-3,5-dione Chemical compound O=C1CC(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 XDPKQGKEOCYMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOQWBBOSABAVJC-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)-4-[2-(trifluoromethylsulfanyl)dibenzo[1,3-e:1',2'-f][7]annulen-11-ylidene]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(SC(F)(F)F)=CC=C2C=CC2=CC=CC=C2C1=C(CC1)CCN1CC1CC1 MOQWBBOSABAVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1OC FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NNYHKYDYHWSHKQ-UHFFFAOYSA-N 4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CSC2CCN12 NNYHKYDYHWSHKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBEPMLYZCPHOBB-UHFFFAOYSA-N 5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCSC2CCN12 GBEPMLYZCPHOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRDAGKVHMGNVHB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide;3,5-diamino-6-chloro-n-(diaminomethylidene)pyrazine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(N)=NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N.C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O QRDAGKVHMGNVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKHERPPDYPMNX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(Cl)=CC=C21 WQKHERPPDYPMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VATIMCNDILNPMW-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1h-diazepine Chemical compound ClC1=CC=CC=NN1 VATIMCNDILNPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIOOLZKXYIONBS-UHFFFAOYSA-L [Na+].C(C=1C(O)=CC=CC1)(=O)[O-].[Na+].COC1=CC=C(C(C(=O)[O-])=C1)O.[Na+] Chemical compound [Na+].C(C=1C(O)=CC=CC1)(=O)[O-].[Na+].COC1=CC=C(C(C(=O)[O-])=C1)O.[Na+] WIOOLZKXYIONBS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAXRZFFMBAMXAC-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 ZAXRZFFMBAMXAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004104 amiloride hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- LTKVFMLMEYCWMK-UHFFFAOYSA-N amiloride hydrochloride dihydrate Chemical compound [H+].O.O.[Cl-].NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N LTKVFMLMEYCWMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- BITQGIOJQWZUPL-PBCQUBLHSA-M cefmetazole sodium Chemical compound [Na+].S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C([O-])=O)=O)(NC(=O)CSCC#N)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C BITQGIOJQWZUPL-PBCQUBLHSA-M 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003544 deproteinization Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 150000005169 dihydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- GQIOMLJVVCGPES-UHFFFAOYSA-L disodium;2-carboxyphenolate Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1[O-].OC(=O)C1=CC=CC=C1[O-] GQIOMLJVVCGPES-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003921 octisalate Drugs 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- GKZIWHRNKRBEOH-UHFFFAOYSA-N phenylalanylphenylalanine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 GKZIWHRNKRBEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- ONJSZLXSECQROL-UHFFFAOYSA-N salicyluric acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1O ONJSZLXSECQROL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- FWDLHTBMGQEUDU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 FWDLHTBMGQEUDU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UOJUZGHNSCNBAQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxy-3,5-di(propan-2-yl)benzoate Chemical compound [Na+].CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(O)C(C([O-])=O)=C1 UOJUZGHNSCNBAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ODAXNLPYGWAGTH-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxy-3-methylbenzoate Chemical compound [Na+].CC1=CC=CC(C([O-])=O)=C1O ODAXNLPYGWAGTH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFOBCVHZFXANV-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxy-5-methoxybenzenesulfonate Chemical compound [Na+].COC1=CC=C(O)C(S([O-])(=O)=O)=C1 BEFOBCVHZFXANV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KFVFFDSMNCKBLV-UHFFFAOYSA-M sodium;5-butoxy-2-hydroxybenzoate Chemical compound [Na+].CCCCOC1=CC=C(O)C(C([O-])=O)=C1 KFVFFDSMNCKBLV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007905 soft elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
Description
DK 156121 B
Den foreliggendé opfindelse omhandler et adjuvans til admi-nistrering af lægemidler til varmblodede dyr ved rectal indgift, hvorved der sker en forogelse af absorptions-hastigheden for sâdanne rectalt indgivne lægemidler fra 5 rectalomrâdet til blodstrcmmen.
En kendt metode til lægemiddeladministrering er inkor-porering af et lægemiddel i et suppositorium, som gene-relt sagt er en medikeret fast doseringsform, der al-mindeligvis er beregnet til anvendelse i rectum, vagina lo og i mindre grad i urethra. Stobte rectalsuppositorier gor sædvanligvis brug af hjælpemidler, som smelter eller blodgores ved legemstemperaturen, sâ lægemidlet kan fri-gores til anvendelse. Pâ den anden side er blode ela-stiske gelatinekapsel-suppositorier afhængige af tilste-15 deværelsen af fugt i rectum, hvilket forârsager, at kapslen âbner sig og frigor sit flydende indhold, som indeholder det terapeutiske middel. Lægemidler admini-streret pâ suppositorieform administreres til enten lokal eller systemisk virkning. Virkningen af lægemidlet er 2o afhængig af naturen af lægemidlet, dets koncentration og dets absorptionshastighed eller -grad. Skcnt rectalsuppositorier er almindeligt anvendt til behandling af constipatio og hæmorrhoider, dvs. til lokal virkning, administreres sâdanne rectalsuppositorier ogsâ rectalt 25 til systemisk virkning. En lang række forskellige lægemidler kan administreres rectalt som ved anvendelse af suppositorier, herunder f.eks. analgetika, antispasmotika, sedativer, tranquilisere og antibakterielle midler.
Rectal lægemiddeladministrering har mange fordele frem 3o for andre administreringsveje, sâsom oral administrering og parentéral administrering. For eksempel undergâr mange lægemiddelstoffer, der indgives oralt, inaktivering i maven pâ grUnd af mavens sure, enzymatiske indhold, 4
DK 156121 B
2 eller lægemidlet kan undergâ fordejelsespâvirkning i tar-men og/eller mikrobiel nedbrydning i den nedre del af tarmen. Oral administrering af lægemidler dirigerer ogsâ aile de absorberede stoffer gennem leveren, hvor de kan 5 inaktiveres eller effektiviteten nedsættes.
Rectal administrering loser fuldstændig eller delvis disse kendte ulemper ved oral lægemiddeladministrering.
Rectal lægemiddeladministrering har ogsâ fordele frem for parentéral administrering. For eksempel kræver lo rectal lægemiddeladministrering ikke uddannet personale, som det kræves til parentéral administrering, og patien-ten er ogsâ udsat for betydelig mindre fare.
Under hensyn til kendte ulemper ved oral og parentéral lægemiddeladministrering muligg0r lægemiddeladministre-15 ring ved rectal indgift, at mange lægmidler absorberes fra det anorectale omrâde, og de bevarer alligevel deres terapeutiske værdi. Den nedre hæmorrhoidale vene, der omgiver colon og rectum, udmunder i den nedre vena cava og passerer derved forbi leveren. Derfor absorberes 2o lægemidler direkte i den generelle cirkulation, nâr de administreres rectalt. En yderligere baggrund for rectal indgift af lægemidler fâs i en artikel med benævnelsen "Rectal Administration of Drugs" af N. Senior, "Advances in Pharmaceutical Sciences", udgivet af Bean, Beckett. og 25 Corlass, bind IV, Academie Press (1974) og i kapitel .8, "Suppositories" af Joachim Anschel og Herbert A. Lieber-man, Lachman og Lieberman "Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lea og Febiger (1976).
Trods de kendte fordele ved rectal administrering af læge-3o midler er en sâdan administrering ikke helt uden proble-mer. For det ferste absorberes mange rectalt administre-rede lægemidler i ringe grad, mens andre absorberes lang-somt, og hvis dette er tilfældet, inaktiveres eller ned- 3
DK 156121 B
brydes de ofte, mens de stadig er i rectalomrâdet. Det vil derfor være yderst fordelagtigt, hvis rectalt admini-strerede lægemidler kunne absorberes med for0get hastig-hed fra rectalomrâdet til blodstrommen.
5 Opfindelsen angâr sâledes en fremgangsmâde .til fremstilling af et rectalt administrerbart suppositorium af den i krav l's· indledning angivne art.
Fremgangsmâden ifolge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anforte.
10 FR patentskrift nr. 1650M beskriver en oplosning indeholdende tetracyclin, HCl og shicimsyre, GB offentliggorelsesskrift nr.
2 000 025 omhandler en oplosning·af nitroimidazol og mono- eller dihydroxybenzoesyr'e, DE patentskrift nr. 917 564 tilvejebringer stabile oplosninger af dimethoxymethylfuranchroman mèd 2,4-dioxy-15 benzoesyre og baser, DE patentskrift nr. 753 235 viser fremstil-lingen af vandige oplosninger af lactoflavin med 2,4-dioxybenzoe-syre, og GB offentliggorelsesskrift nr. 1 483 165 lærer, at an-vendelsen af natriumsalicylat sammen med indomethacin reducerer det antiinflammatoriske middels gastrointestinale virkninger. Der 20 er imidlertid ikke vist eller antydet et rectalt suppositorium med forbedret rectal absorption af det indeholdte lægemiddel.
Fremstilling af et rectalt administrerbart suppositorium ved fremgangsmâden giver en enestàendë metode til at foroge ab-sorptionshastigheden for rectalt administrerede lægemidler fra 25 rectalomrâdet til blodstrommen. Det omhaïidlede adjuvans kan anvendes i forbindelse med en blod elastis-k gelatinekapsel eller et stobt suppositorium. Den forbedrede absorption af læge-midlerne opnâs ved inkorporering af hydroxyaryl- eller hydroxy-aralkylsyrer eller salte, amider, eller estere deraf i laege-middelformuleringen.
4
DK 156121 B
Ved hjælp af den foreligende opfindelsen opnâr man, at ab-sorptionshastigheden for rectalt administrerede lægemidler i varmblodede dyrs blodstram forages, idet man fremstiller en lægemiddelform, der kan administreres rectalt, hvilken 5 lægemiddelform indeholder en effektiv enhedsdosis af læge- midlet, der er af en sâdan type, at det kan absorberes fra rectaloxnrâdet ind i blodbanen, og hydroxyaryl- eller hydroxy-aralkylsyrer eller salte, amider eller estere deraf, idet hydroxyaryl- eller hydroxyaralkylsyrerne eller saltene, amider-10 ne eller estrene deraf forefindes i lægemidlet i en mængde tilstrækkelig til effektivt at forage absorptionshastigheden for et lægemiddel i blodstrammen fra rectalomrâdet ved rectal administrering af lægemidlet i et varmblodet dyr.
Den medfalgende tegning'har fire figurer, soin i det falgende 15 vil blive beskrevet detaljeret, hvilke figurer viser den foragede absorptionshastighed for rectalt administrerede lægemidler under anvendelse af det omhandlede adjuvans. Pâ teg-ningen viser fig. 1 grafisk den foragede absorptionshastighed af theophyl-20 lin ved anvendelse af det. omhandlede adjuvans-,- fig. 2 viser grafisk den foragede absorptionshastighed for lidocain-HCl, nâr adjuvanset anvendes, fig. 3 viser grafisk den foragede absorptionshastighed af lidocain-HCl fra rectalomrâdet ved anvendelse af adjuvanset, og 25 fig. 4 viser grafisk den foragede absorptionshastighed af theo-phyllin ved rectal administrering under anvendelse af adjuvanset .
Den omhandlede lægemiddelform, der kan administreres rectalt, er en sâdan, som indeholder en effektiv enhedsdosis af et læ-30 gemiddel, der kan absorberes i et varmblodet dyrs blodstram fra rectalomrâdet, og hydroxyaryl- eller hydroxyaralkylsyrer 5
DK 156121 B
eller salte, amider eller estere deraf i en tilstrækkelig mængde til effektivt at foroge ansorptionshastigheden.
Adjuvanset kan foroge absorptionshastigheden for en række lægemidler i rectalomrâdet, idet det kan anvendes 5 i forbindelse med en række forskellige lægemiddelkategorier, herunder, men ikke udelukkende, xanthiner, midler mod cancer, antibiotika (sâsom erythromycin, chloramphenicol, penicillin og cephalosporin) og antiarrhytmika (sâsom guinidin og lidocain), hvilke lægemidler aile kan absorberes i patientens blodstrom 10 fra rectalomrâdet. André specifikke lægemidler, der er nytti-ge i forbindelse med den foreliggende opfindelse, vil blive angivet nærmere i det folgende. Den mængde lægemiddel, der anvendes i de her omhandlede præparater, varierer inden for vide grænser, idet der dog generelt anvendes vilkârlige tera-15 peutisk effektive enhedsdosismængder af det valgte lægemiddel.
De hydroxyaryl- eller hydroxyaralkylsyrer eller salte, amider eller estere deraf, der anvendes som adjuvanser i de omhandlede suppositorier, har den i krav 1 angivne formel og omfat-ter endvidere de forskellige isomere deraf.
20 I almindelighed vælges identiteten og mængden af adjuvanset til anvendelse i forbindelse med lægemidlet, sâ der opnâs en forogelse af absorptionshastigheden af lægemidlet fra rectal-omrâdet i blodstrommen.
Adjuvanset kan selvsagt anvendes i forbindelse med et læge-25 middelpræparat af passende storrelse eller form og forskellige typer rectalsuppositorier, som er kendt i farmacien; alternativt kan lægemidlet administreres med adjuvanset ved hjælp af mikroklyster. Suppositorier med adjuvanset kan være kakaosmor-suppositorier, suppositorier 30 med syntetisk fedt og gelatinekapsler, herunder suppositorier af typen blod elastisk gelatinekapsel, sâvel som andre orga-ner med kontrolleret afgivelse, sâsom osmostisk pumpe eller andre polymère organer.
DK 156121 B
6
En foretrukken suppositorieform omfatter en bled elastisk gelatinekapsel, der har en ydre skal, soin omslutter læge-midlet og adjuvanset i et passende hjælpemiddel, soin ikke angriber den somlose gelatinekapsels vægge. Skallen ind-5 kapsler en forud valgt lægemiddelform og adjuvanset. Gela tinekapsel skallen kan formuleres i overensstemmelse med kon-ventionel teknik til fremstilling af fyldte, semlose, blo-de elastiske gelatinekapsler indeholdende terapeutisk effek-tive enhedsdosismængder af det aktive stof i laegemidlet. Et 10 konventionelt skalpræparat indeholder f. eks. 30-53 vægt- dele gélatine, 15-48 vægtdele bledgeringsraiddel, sâsom gly-cerol eller sorbitol, og 16-40 vægtdele vand. Gelatine-skallen kan yderligere indeholde konserveringsmidler, sâsom blandede parabener, almindeligvis methyl- eller propylpara-15 bener i forholdet 4:1. Parabenerne kan inkorporeres i skal-præparatet i mindre mængder sammenlignet med totalvægten af skalpræparatet. Konventionelle gelatinekapsler gor brug af gélatine, der har en bloom-styrke pâ 160-200, skont denne storrelse kan variere.
20 Pâ konventionel mâde blandes gelâtinepræparatët, og det smeltes under vakuumbetingelser. Kapslerne kan dannes og fyldes samtidig under anvendelse af en konventionel metode, hvortil apparatur f.eks. er omhandlet i US patentskrifterne nr. 1 970 396, 2 288 327 og 2 318 718. Gelatinekapslerne 25 dannes i en onsket form og storrelse til indsætning i recatal-omrâdet. Det vil imidlertid forstâs, at den blode elastiske gelatineskal og fremgangsmâden til inkorporering og ifyldning af komponenterne ikke udgor nogen del af opfindelsen.
Den foreliggende opfindelse er særlig hensigtsmæssig i for-30 bindelse med administrering af lægemidler, nâr der onskes langvarig frigorelse eller programmeret frigorelse af lægemidler, sâ de aktive stoffer langsomt frigores i rectalomrâ-det i et varmblodet dyr. Den foreliggende opfindelse muliggor et produkt med hurtig absorption af det frigjorte lægemiddel i blod-35 streranen ved hjælp af den nedre hæmorrhoidale vene i stedet for, at det fores opad i den nedre del af tarmen. Denne teknik nedsætter 7
DK 156121 B
derved eller fjerner helt tab af lægemiddeleffektivitet for-bundet med passage af lægemidlet gennem leveren.
Opfindelsen forklares naermere ved hjælp af de efterfolgende eksempler.
5 EKSEMPEL I .
Der henvises til tegningen, hvor figur 1 viser virkningen af salicylsÿre pâ den relative absorptionshastighed af theophyllin fra rectalomrâdet i en rotte. I dette ekspe-riment vises mængden af tilbageværende theophyllin, der 10 oprindeligt havde en koncentration pâ ca. 200 mg/ml, i vandig oplosning og kontinuerligt recirkuleret eller per-fuseret til rectalomrâdet i rotten, efter en times forlob, som den nederste kurve, mens forsog udfort i nærvsrelse af endvidere 0,2% natriumsalicylat er vist som den overste 15 kurve. Det er klart, at tilsætningen af salicylat har en mærkbar virkning pâ absorptionshastigheden af theophyllin i dyret, idet adjuvansvirkningen er st0rst ved en pH-værdi under 5,5 og over 7,5.
En lignende accelererende virkning pâ absorptionen af det Ο Λ antiarrhytmiske lægemiddel lidocain med natriumsalicylat ses af figurerne 2 og 3, hvor den mængde lægemiddel, der er absorberet, er vist mod tiden og pH. For dette lægemiddel er virkningen af det hydroxyaromatiske carboxylat fremtrædende under en pH-værdi pâ 7,0. Under en pH-værdi 25 pâ 6,0 nærmer absorptionshastigheden for lægemidlet som sâdan sig.faktisk til nul, hvorimod absorptionshastigheden i nærværelse af salicylatet eller dets sure form er væsentlig og synes at foroges ved lavere pH-værdier.
Figur 4 viser, at adjuvansvirkningen pâ den rectale ab-30 sorption for disse lægemidler ikke er begrænset til sa-licylsyre alene, men er generel for de omhandlede adôu-vanser. Denne adjuva'nsvirkning er évident for data op-nâet med adskillige resorcylsyrer og gentisinsyrer.
8
DK 156121 B
EKSEMPEL II
Forskellige af de omhandlede adjuvansers evne til at forage absorptionshastigheden for betydningsfulde lægemidler, som administreres rectalt, fra rectalomrâdet ind i blod-5 strammen vises ved en in situ, perfusionsmetode af rectum. Rectum af en hanrotte af typen Sprague-Dowley med en vsegt pâ 275-300 g udsættes for abdominal indskæring, en glas-kanyle indsættes i den distale retning og bindes fast for at holde den i stilling. En anden kanyle indsættes gen-lo nem anus 1 cm inde i rectum og fastg0res ved ligation.
Sâledes udsættes ca. 2 cm af rectum for perfusatet. Perfusatet (6 ml) cirkuleres med en hastighed pâ 2 ml/min. ved 38°C. Som perfusât anvendes 1/15 M phosphatpuffer-oplasninger, og ionstyrken af perfusatet indstilles til 15 0,75 med natriumchlorid, hvis det er nedvendigt. Adju- vanset anvendes i en koncentration pâ 0,5%, mens koncen-trationen af de forskellige lægemidler varieres i over-ensstemmelse med de kendte effektive doser for lægemid-lerne. Den mængde lægemiddel, der bliver tilbage i per-2o fusatet, analyseres som en funktion af tiden ved passende-metoder, f.eks. hejtryksvæskechromatografi. Blodkoncen-trationer mâles ogsâ i blodpraver taget fra en vene i benet pâ rotten. Resultaterne af denne metode viser, at den procentvise absorption af de forskellige lægemidler 25 efter 1 times forlob fra perfusatet i rotterectum for-oges signifikant ved tilstedeværelsen af et adjuvans.
Den efterfslgende tabel angiver kombinationer af lægemiddel og adjuvans, som bedommes efter den i det fore- 3o gâende beskrevne metode: Lægemiddel : Ad.juvans : 9
DK 156121 B
I. 3,5-diamino-N-(aminoimino- natriumsalicylat methyl)-6-chlorpyrazin- carboxamid (amilorid) 5 2. 6-chlor-3,4-dihydro-2H- natriumhomovanil- 1,2,4-benzothiadiazin-7- lat suifonamid-1,1-dioxid (hydrochlorthiazid) 3. amilorid-hydrochlorid og· 2,5-dihydroxy- lo hydrochlorthiazid benzoat (moduretic) 4. S-a-hydrozino-3,4-dihydroxy- natrium-5-methoxy- α-methylbenzen-propansyre- salicylat monohydrat (carbidopa) 15 5. carbidopa og 3-hydroxy-L- natrium-3-methoxy- tyrosin (levodopa) (Sinemet) salicylat 6. (6R-ci s)-3-[[(aminocarbonyl- natriumsalicylat oxy1methyl]-7-methoxv-8-oxo- 7-[(2-thienylacetyl))aminol-2o 5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]- oct-2-en-2-carboxylsyre (cefoxitin) 7· 3-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 2,5-dihydroxy- 5-yliden)-N,N-dimethyl-1- benzoat 25 propanamin (cyclobenzaprin) 8. 2 *,41-difluor-4-hydroxy- natriumhomovanil- [l,l'-biphenyl]-3-carboxyl- lat syre (diflunisal) 9. l-(p-chlorbenzoyl)-5- natriumhomovanil- 3o methoxy-2-methylindol-3- lat eddikesyre (indomethacin) 10. 3-hydroxy-α-methyl-L- natriumsalicylat tyrosin (methyldopa) II. (Z)-5-fluor-2-methyl-l- natrium-5-methoxy- 35 [[4-(methylsulfinyl)phenyl]- salicylat methylen]-lH-inden-3-eddikesyre (sulindac) Lægemiddel: Ad,iuvans;
DK 156121 B
10 12. S- ( - ) -1- ( tert. -butylamino ) - natriumsalicylat 3- [(4-morpholino-l,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy] - 2- 5 propanol (timolol) 13. (-)-1-(cyclopropylmethyl)- natriumsalicylat 4- [3-(trif luormethylthio)-5H-dibenzo ( a, d) cyclohepten- 5- yliden]piperidin-hydro-lo · chlorid 14. N-[(S)-1-(ethoxycarbonyl)-3- natriumhomo- phenylpropyl]-L-alanyl-L- vanillat prolin-maleat 15. (+)10,ll-dihydro-5-methyl-5H- 2,5-dihydroxy- 15 dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10- benzoat imin-oxalat 16. l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro- natrium-5-methoxy- 4-oxo-7-(l-piperazinyl)-3- salicylat quinolincarboxylsyre 2o 17. 3-fluor-D-alanin og D-4-(l- natrium-3-methoxy- methyl-3-oxo-l-butenylamino)- salicylat 3-isoxazolidinon?-natriumsalt-hêmihydrat 18. L-N-(2-oxopiperidin-6-yl- natriumsalicylat 25 carbonyl)-histidyl-L-thiazol- idin-4-carboxamid 19. N- f ormimidoyl- thi enamyc in- 2,5- dihydroxy- monohydrat benzoat 20. (6,7-dichlor-2-methyl-2- natriumhomo- 3o pheny1-1-oxo-5-indanyloxy)- vanillat eddikesyre 21. α-methyl-4-(2-methylpropyl)- natriumhomo- benzeneddikesyre (ibuprofen) vanillat 22. (+)-β-methoxy-a-methyl-2- natriumsalicylat 35 naphthaleneddikesyre (naproxen) 23. 5-(4-chlorbenzoyl)-l,4-dimethyl- natrium-5-methoxy- IH-pyrrol-2-eddikesyre salicylat 24. 4-butyl-l,2-diphenyl-3,5-pyrazo- natriumsalicylat lidindion (phenylbutazon) Lægemiddel: Ad.juvans : 11
DK 156121 B
25. 9-fluor-ΙΙβ,17,21-trihydroxy- natriumsalicylat l6a-methylpregna-l.4-dien-3,20-dion (dexamethason) 5 26. 11β,17,21-trihydroxypregna-1,4- natriumhomo- dien-3,20-dion (prednisolon) vanillat 27. 2- ( 2,6-dichloranilino)-2- 2,5-dihydroxy- imidazolin (clonidin) benzoat 28. l-(isopropylamino)-3-(l-naph- natrium-5-methoxy- lo thyloxy)-2-propanol (propranolol) salicylat 29. 7-chlor-l, 3“dihydro-l-methyl-5- natrium-3-niethoxy- phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2- salicylat on (diazepam) 30. 7-chlor-N-methyl-5-phenyl-3H- natriumsalicylat 15 l,4-benzodiazepin-2-amin-4- oxid (chlordiazepoxid) 31· 5-(amino suifonyl)-4-chlor-2- 2,5-dihydroxy- [(2-furanylmethyl)amino]- benzoat benzoesyre (furosemid) 2o 32. 7-[(hydroxyphenylacetyl)amino]- natriumhomo- 3-[[(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)- vanillat thio Jmethyul]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct.-2-en-2-carboxylsyre (cephamandol) 25 33. l-ethyl-l,4-dihydro-7-methyl-4- natriumhomo- oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxyl- vanillat syre (nalidixinsyre) 34. 6-[[amino(4-hydroxyphenyl)ace- natriumsalicylat tyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo- 3o 4-thia-l-azabicyclo-[3.2.0]- heptan-2-carboxylsyre (amoxicillin) 35. 4-[4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy- natrium-5-methoxy- l-piperidinyl]-l-(4-fluorphe- salicylat 35 nyl)-l-butanon (halogenperidol) 36. l-(3-mercapto-2-methyl-l-oxo- natriumsalicylat propÿl)-L-prolin (captopril)
DK 156121 B
12
Som allerede beskrevet kan adjuvanseme, der anvendes ved fremgangsmâden if0lge opfindelsen bevirke forogelse af ab-sorptionshastigheden for lægemidler fra rectalregionen for en lang.række lægemidler. Uden at begrænse den brede an-5 vendelighed skal der ogsâ nævnes en række lægemidler, hvortil det omhândlede adjuvans er nyttigt: 3,5-diamino-N- ( aminoiminomethyl ) -6-chlorpyrazin-carboxamid (amilorid), 6- chlor-3,4-dihydro-2H-l,24-benzothiadiazin-7-• lo sulfonamid-l,l-dioxid (hydrochlorthiazid), amilorid-hydrochlorid og hydrochlorthiazid (Moduretic), S-a-hydrozino-3,4-dihydroxy-a-methylbenzenpropansyre-monohydrat (carbidopa), carbidopa og 3-hydroxy-L-tyrosin (levodopa) (Sinemet), 15 (6R-cis)-3-[[(aminocarbonyl)oxy]methyl]-7-methoxy-8-oxo- 7- [(2-thienylacetyl)amino]-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct- 2- en-2-carboxylsyre (cefoxitin), 3- (5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-N,N-dimethyl- 1-propanamin (cyclobenzaprin), 2o 2’,4’-difluor-4-hydroxy[1,1'-biphenyl]-3-carboxylsyre (diflunisal), 1-(p-chlorbenzoyl)-5-m©thoxy-2-methylindol-3-eddike-syre (indomethacin), 3-hydroxy-α-methyl-L-tyrosin (methyldopa), 25 (Z)“5-fluor-2-methyl-l-[[4-(methylsulfinyl)phenyl]-methylen]-lH-inden-3-eddikesyre (sulindac), S-(-)-1-(tert.-butylamino)-3-[(4-morpholino-l,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanol (timolol), (-)-1-(cyclopropylmethyl)-4-[3-(trifluormethylthio)-3o 5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5“yliden]piperidin-hydro-chlorid,
DK 156121 B
13 N-[(S)-1(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-L-alanyl-L-prôlinmaleat, (+)lO,ll-dihydror5-methyl-5H-diÎ>enzo[a, d]cyclohepten- 5,10-iminoxalat, 5 l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)- 3-quinolincarboxylsyre, 3-fluor-D-alain og D-4-(lHnethyl-3-oxo-l-butenylami.no)- 3- i soxazolidinon-natriumsalt-hemihydrat, L-N- ( 2-oxopip.eridin-6-yl-carbonyl)-histidyl-L-thiazoli-lo din-4-carboxamid, N-formimidoyl-thienamycin-monohydrat, (6,7-dichlor-2-methyl-2-phenyl-l-oxo-5-indanyloxy)-eddikesyre, ct-methyl-4-(2-methylpropyl)benzeneddikesyre (ibuprofen), 15 (+)-6-methoxy-a-methyl-2-naphthaleneddikesyre (naproxen), 5-(4-chlorbenzoyl)-l,4-dimethyl-lH-pyrrol-2-eddikesyre, 4- butyl-l,2-diphenyl-3,5-pyrazolidindion (phenylbutazon), 9-fluor-ΙΙβ,17,21-trihydroxy-l6a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion (dexamethason), 2o lip,17,21-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion (predni-solon), 2-(2,6-dichloranilino)-2-imidazolin (clonidin), 1-(isopropylamino)-3-( 1-naphthyloxy)-2-.propanol (pro-pranolol), 25 7-chlor-l,3-dihydro-1-methyl-5-pheny1-2H-1,4-benzo- diazepin-2-on (diazepam), 7-chlor-N-methyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-amin-4-oxid (chlordiazepoxid), 5- (aminosulfonyl)-4-chlor-2-[(2-furanylmethyl)amino]-3o benzoesyre (furosemid),
DK 156121 B
14 7-[(hydroxyphenylac e tyl)amino]-3-[[(1-metbyl-lH-tetra-zol-5-yl)thio]methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carboxylsyre(cephamandol), 1-ethyl-l,4-dihydro-7-ineth.yl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-5 carboxylsyre (nalidixinsyre), 6- [[amino(4-hydroxyphenyl)acetyl]-amino]-3,3-dimethyl- 7- oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylsyre ( amoxicillin), 4-[4-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-l-piperidinyl]-1-(4-lo fluorphenyl)-l-butanon (halogenperidol),
1-(3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-L-prolin (captopril). EKSEMPEL III
Et suppositorie hensigtsmæssigt til human anvendelse fremstilles ved at anvende f0lgende bestanddele: 15 Bestanddel: . Mængde.: A. Natrium-5-niethoxysalicylat 500 mg B. Cefoxitin 1 g C. ¥itepsol®H-15 1,5 g supp o sitorie-excipient^^ 2o [glycerolestere af blandinger af mættede vegetabilske fedtsyrer, overvejende laurinsyre, afledt fra rensede, særligt udvalgte kokos-naddekemer, ved séparation i fedt-25 syre- og glycerid-dele, fraktioneret destination af fedtsyredelen, efter-fulgt af hydrogenering og forestring med glycerol].
1) Fra Dynamit-Nobel Chemicals, A.G., Troisdorf-Oberlar, 3o Tyskland.
DK 156121 B
15
Terre ingredienser A og B formales sammen til et godt blandet, fint pulver. Ingrediens C opvarmes separat til 40-50°C, indtil den er flydende, hvorefter den Mandes med den fine pulverb'landing af A og B og udhældes i en form 5 til dannelse af et enhedsdosissuppositorium.
Pâ lignende mâde kan felgende mængder af forskellige læ-gemidler inkorporeres i suppositorier under anvendelse af samme excipiens og adjuvans og den i det foregâende be-skrevne fremstillingsteknik: lo Lægemiddel: Mængde (mg): hydrochlorthiazid 75
Sinemet (carbidopa og levodopa) 50/200 cyclobenzaprin 10 diflunisal 250 15 indomethacin 75 methyldopa 500 sulindac 200 ibuprofen 600 naproxen 250 2o phenylbutazon 100 dexamethason 4 prednisolon 25 clonidin 0,1 propranolol 40 25 diazepam 5 chlordiazepoxid 5 furosemid 60 cephamandol 1000 nalidixinsyre 1000 3o amoxicillin 500 haloperidol 3 captopril 150 timolol 25 Lægemiddel: Mængde (mg):
DK 156121 B
16 (-)-1-(cyclopropylmethyl)-4-[3-(tri-fluormethylthio)-5H-dibenzo( a, d) -cyclohepten-5-yliden]piperidin-5 hydrochlorid 30 N-[(S)-1-(ethoxycarbonyl)-3-phenyl- propyl]-L-alanyl-L-prolinmaleat 25 (+)10,11-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo-[ a, d]cyclohepten-5·,10-iminoxalat 3 lo l-ethyl-6-fluor-l,4-dih.ydro-4-oxo-7- (1-pip erazinyl)-3-quinolincarboxylsyre 200 3-fluor-D-alanin og D-4-(l-methyl-3-oxo-l-butenylamino)-3-isoxazolidinon-natriumsalt-hemihydrat 500/1500 15 L-N-(2-oxopiperidin-6-yl-carbonyl)- histidyl-L-thiazolidin-4-carboxamid 2 N-formimidoyl-thienamycin-monohydrat· 500 - (6,7-dichlor-2-meth.yl-2-phenyl-l-oxo-5-indanyloxy )eddikesyre 100 2o Adjuvanserne kan anvendes blandt falgende salte eller deres syrer:
Natrium-5-methoxysalicylat Natriumsalicylat Natriumhomovanillat -25 Natrium-2,5-dihydroxybenzoat
Natrium-2,4-dihydroxybenzoat Natrium-3,4-dihydroxymandelat Natrium-3-methoxy-4-hydroxymandelat Natrium-3-methoxy-4-hydroxycinnamat 3o Natrium-5-methoxy-2-h.ydroxyphenylsulfonat
Natrium-3-methylsalicylat
DK 156121 B
17
Natrium-5-methylsalicylat Natrium-5-tert.-octylsalicylat Natrium-3-tert.-butyl-6-methylsalicylat Natrium-3,5-diisopropylsalicylat 5 Natrium-3-tert.-butyl-5-methylcalicylat
Natriumguaicolsulfonat Natrium-5-bromsalicylat Natrium-3,5-dibromsalicylat Natrium-5-iodsalicylat lo Natrium-3,.5-dibromsalicylat
Natrium-2-hydroxyphenylacétat Natrium-3-hydroxy-2-napbthoat Natriummandelat Natriumphenylacétat 15 Natrium-2-hydroxyphenylmethansulfonat N atrium-5-trifluormethy1-2-hydroxybenzoat Natrium-4-hydroxy-3-bydroxyphenylmethansulfonat Natrium-3-methoxysalicylat Natrium-5-octyloxysalicylat 2o Natrium-5-butoxysalicylat
Natrium-p-hydroxyphenoxyacetat Natrium-3,4-dihydroxyphenylacetat Natrium-5-chlorsalicylat Natrium-3,4-dihydroxycinnamat 25 Natrium-3,5-dihydroxybenzoat
Natrium-2-hydroxy-3-methoxybenzoat Natrium-l-hydroxy-2-naphthoat Natriumsalicylurat
EKSEMPEL IV
3o Forskellige adjuvansers evne til at forage absorptions-hastigheden for betydningsfulde lægemidler, som admini-streres rectalt, fra rectalomrâdet ind i blodstrammen vises ved en in situ perfusionsmetode for rectum. Rectum pâ en hanrotte af typen Sprague-Dawley med en vægt pâ s - ' 18
DK 156121 B
275-300 g blotlægges ved abdominal incision, en glaska-nyle sættes ind i den distale retning og dindes fast for at holde den pâ plads. En anden kanyle indsættes gennem anus 1 cm inde i rectum og fastholdes ved ligation. Sâ-5 ledes er ca. 2 cm af rectum udsat for perfusatet. Perfu-satet (6 ml) cirkuleres med en hastighed pâ 2 ml/min. ved 38°C. Som perfusât anvendes 1/15 M phosphatpufferoplos-ninger, og ionstyrken af perfusatet indstilles til 0,75 med natriumchlorid efter behov. Den som adjuvans an-lo vendte hydroxyaromatiske syre anvendes i en koncentra- tion pâ 0,5%, mens koncentrationen af de forskellige læ-gemidler varieres i overensstemmelse med de kendte effek-tive doser for lægemidlerne. Mængden af lægemiddel, der bliver tilbage i perfusatet, analyseres som funktion af 15 tiden ved passende metoder, f.eks. ho jtryksvæskechromâto-grafi. Blodkoncentrationer mâles ogsâ pâ blodprover ud-taget fra en vene i rottens ben. Resultaterne af denne metode viser, at den procentuelle absorption af de forskellige lægemidler efter en times forlob fra perfusatet 2o i rotterectum er signifikant foroget ved tilstedeværelsen af adjuvanset ifolge opfindelsen. I det folgende angives en tabel med lægemiddel- og adjuvanskombinationer, som bedommes i overensstemmelse med den i det foregâende be-skrevne metode: 25 1. 3,7-dihydro-l, 3-dimethyl- natriumsalicylat, lH-purin-2,6-dion natriumbenzoat, (theophyllin) natrium-o-anisat, natrium-p-anisat, natrium-3-methoxy- 3o salicylat, natrium-2,4-dihydroxy-benzoat, natrium-2,5-dihydroxy-benzoat,
DK 156121 B
19 natrium-3,5-dihydroxy-benzoat, natrium-2,4-dimethoxy-benzoat, 5 natriumbomovanillat, natrium-5-methoxy-salicylat.
2. 2-(diethylamino)-N- natriumsalicylat, (2,6-dimethyl-phenyl)- natriumbenzoat, lo acetamid (lidocain) natrium-o-anisat, natrium-p-anisat, natrium-3-methoxy-salicylat, natrium-2,4-dihydroxy- 15 -benzoat, natrium-2,5~dih.ydro.xy-benzoat, natrium-3,5-dihydroxy-benzoat, 2o natrium-2,4-dimethoxy- benzoat, natriumhomovanillat, natrium-5-methoxy-salicylat.
25 3. 3-hydroxy-L-tyrosin natriumsalicylat, (levodopa), (L-dopa) natriumbenzoat, natrium-o-anisat, natrium-p-anisat, natrium-3-methoxy- 3o salicylat, natrium-2,4-dihydroxy-benzoat, natrium-2,5-dihydroxy-benzoat,
DK 156121 B
20 natrium-3,5-dihydroxy-benzoat, natrium-2,4-dimethoxy-benzoat, 5 natriumhomovanillat, natrium-5-methoxy-salicylat, 4. Cefmetazol natriumsalicylat, natri'umbenzoat, lo natrium-o-anisat, natrium-p-anisat, natrium-3-methoxy-salicylat, natrium-2,4-dihydroxy- 15 benzoat, natrium-2,5-dihydroxy-benzoat, natrium-3,5-dihydroxy-benzoat, 2o natrium-2,4-dimethoxy- benzoat, natriumhomovanillat, natrium-5-methoxy-- salicylat.
25 EKSEMPEL Y
Forskellige hydroxyaromatiske syrers evne til at virke som adjuvans ved fremgangsmâden ifalge opfindelsen til at foroge absorptionshastigheden for betydningsfulde lægemidler, som administreres rectalt, fra rectalomrâdet ind i blodstrommen, 3o vises ogsâ ved en in vivo absorptionsmetode for rectum.
Rectum fra hanrotter af typen Sprague-Dawley med en vægt pâ 275-300 g blotlægges ved abdominal incision. En 0,3 ml . pr0ve af lægemiddeloplosningen injiceres ind i en 2 cm
DK 156121 B
21 sektion af rectum, og lægemiddeloplosningen holdes i den sektion ved ligatering af rectum med trâd. Altemativt injiceres 0,3 ml af lægemiddeloplosningen i rectum un-der anvendelse af en kanyle, og anus bindes stramt for 5 at undgâ lækage af lægemiddelopl0sningen. Den som ad-juvans anvendte hydroxyaromatiske syre anvendes i en koncentration pâ 0,5%, mens koncentrationen af de for-skellige lægemidler varieres i overensstemmelse med de kendte effektive doser for lægemidlerne. Den mængde 10 lægemiddel, der er til stede i blodet,. analyseres som funktion af tiden ved ekstraktion med ether ved et pH pâ mindre end 2,0 efter deproteinisering med en 3%1s trichloreddikesyreopl0sning. Efter centrifugering af-dampes etherlaget, og resten oploses i methanol. Denne 15 methanolprove indeholdende lægemidlet afpr0ves ved hoj-tryksvæskechromatografi. Blodkoncentrationerne mâles ogsâ i blodprover udtaget fra en vene i rottens ben under anvendelse af en kanyle.
Resultaterne fra denne metode viser, at den procentvise 20 absorption af forskellige lægemidler efter en times for-lob i blodstrommen foroges signifikant ved anvendelse af en hydroxyaromatisk syre som adjuvans. I det folgende angiver en tabel kombinationer af lægemidler og adju-vanser, som bedommes efter den i det foregâende beskrevne 25 metode: 3,7-dihydro-l,3-dimethyl- natriumsalicylat, lH-purin-2,6-dion natriumbenzoat, (theophyllin) natrium-o-anisat, natrium-p-anisat, 30 natrium-3-methoxy- salicylat, natrium-2,4-dihydroxy-benzoat, natrium-2,5-dihydroxy- 55 benzoat,
DK 156121 B
22 natrium-3,5-dihydroxy-benzoat, natrium-2,4-dimethoxy-benzoat, 5 natriumhomovanillat, natrium-5-methoxy-salicylat.
2. 2-(diethylamino)-N- natriumsalicylat, (2,6-dimethyl-phenyl)- natriumbenzoat,
Po acetamid (lidocain) natrium-o-anisat, natrium-p-anisat, natrium-3-methoxy-salicylat, natrium-2,4-dihydroxy- 15 -benzoat,........- natrium-2,5-dihydroxy-benzoat, natrium-3,5'-dihydr oxy-benzoat, 2o natrium-2,4-dimethoxy- benzoat, natriumhomovanillat, natrium-5-methoxy-salicylat, 25 3. 3-hydroxy-L-tyro sin natriumsalicylat, (levodopa), (L-dopa) natriumbenzoat, natrium-o-anisat, natrium-p-anisat, natrium-3-methoxy- 5o salj.cÿlat, natrium-2,4-dihydroxy-benzoat, natrium-2,5-dihydrcxy-benzoat,
DK 156121 B
23 natrium-3 , 5-dihydroxy-benzoat, . natrium-2,4-dimethoxy-benzoat, 5 natriumhomovanillat, natrium-5-methoxy-salicÿlat, 4. Cefmetazol natriumsalicylat, natriumb enzoat, lo natrium-o-anisat, natrium-p-anisat, natrium-3-methoxy-salicylat, natrium-2,4-dihydroxy- 15 benzoat-jp-.
natrium-2,5-dihydroxy-benzoat, natrium- 3 * 5-dih.ydroxy-benzoat, 2"o . natrium-2,4-dimethoxy- benzoat, natriumhomovanillat, natrium-5-methoxy-salicylat,
25 EKSEMPEL VI
Forskellige adjuvansers evne til at foroge absorptions-hastigheden for insulin, som administreras rectalt, fra rectalregionen ind i blodstrommen, vises med en mikro-klysterteknik. Insulin administreres til en hanrotte af 3o typen Sprague-Dawley med en vægt pâ 275-500 g under an-vendelse af et mikroklyster. Mikroklysteret fremstilles med 0,2 M phosphatpuffer, pH 5,0. Et volumen pâ 0,3 ml indgives rectalt. Blodprover udtages fra en halsvene i rotten med bestemte tidsintervaller. Mikroklysteret pâ
DK 156121 B
24 0,3 ml bestâr af 5 mg adjuvans og 1,8 I.E. insulin. Plasmakoncentrationer for glucose mâles under anven-delse af o-toluidin-metoden. Resultaterne af denne metode viser, at plasmaglpcosekoncentrationeme faider 5 hurtigt efter administrering af insulin-mikroklysteret i nærvaerelse af ad juvans. Plasmaglucosekoncentrationer-ne genvindes gradvis pâ 60 til 120 minutter efter administrering. Adjuvanset foroger i hoj grad rectalabsorp-tionen af insulin. Folgende tabel angiver lægemiddel-10 og adjuvanskombinationer, som bedommes efter den i det foregâende beskrevne metode: Lægemiddel: Ad.juvans :
Insulin Natriumsalicylat, natrium- 5-methoxy- 15 salicylat, natrium-3-methoxy-salicylat, natr iumhomovanillat.
EKSEMPEL VII
20 Forskellige adjuvansers evne til at foroge absorptions-hastigheden for heparin, som administreres rectalt, fra rectalomrâdet til blodstrommen, vises ved anvendelse af en mikroklysterteknik. En hanrotte af typen Sprague-Dawley modtager 1000 enheder heparin (Na-sait) opl0st i 25 et 0,1 ml vandigt mikroklyster, der ogsâ indeholder 20 mg absorptionsadjuvans. Resultaterne af denne metode viser, at der sker en drastisk forogelse af storkningstiden efter rectal administrering af heparin med adjuvans. Storkningstider var mere end 90 minutter i blodprover ud-30 taget 15-90 minutter efter indgiften. F0lgende tabel angiver kombinationer af lægemiddel og adjuvans, som be-dommes efter den i det foregâende beskrevne metode:
DK 156121 B
r: 25 Lægemiddel: Ad.iuvans:
Heparin Natriumsalicylat, riatrium-5-methoxy- salicylat, 5 natrium-3-methoxy- salicylat, natriumhomovanillat.
EKSEMPEL VIII
Forskellige adjuvansers evne til at for0ge absorptions-10 hastigheden af cefmetazol, som administreras rectalt, fra rectalomrâdet ind i blodstrommen vises under anven-delse af suppositorie- og mikroklysterformuleringer.
Fire han-beaglehunde med en vægt pâ 9,5-11 kg anvendes og fastes i to dage fer forseget. "Witepsol"® h-15 an- 15 vendes som excipiens til fremstilling af suppositorie-formuleringen af cefmetazol. Mikroklysterformuleringer fremstilles med vandig 0,02 M phosphatpuffer med et slut-pH pâ 7,4. Enten indgives et suppositorium med 1 g eller 1 ml mikroklyster til hver hund. Formuleringer kan inde-2o holde forskellige mængder adjuvans. Der udtages blod-prever fra forbensvenen ved forud bestemte prevetider efter dosering. Blodprover hepariniseres og centrifu-geres ved 3.000 omdr./min. i 10 minutter. Koncentratio-nen af cefmetazol i plasmaet fra hundene analyseres som 25 funktion af tiden under anvendelse af piasmapreve for at bestemme cefmetazol. Resultaterne af denne metode viser, at inkorporeringen af adjuvans signifikant for-egede den rectale absorption af cefmetazol fra bâde mikroklyster- og suppositorieformuleringer. Supposi-3o torieformuleringerne udviser sterre biotilgængelighed for cefmetazol end mikroklysterformuleringerne sammenlig-net med intraven0s administrering. I det felgende gives en tabel med kombinationer af lægemiddel og adjuvans, som er bedomt i overensstemmelse med den i det foregâende 35 beskrevne metode: Lægemiddel: Ad.iuvans :
DK 156121 B
26
Natrium-cefmetazol Natriumsalicylat, natrium-5-methoxy- salicylat, 5 natriumhomovanillat.
EKSEMPEL IX
Forskellige adjuvansers evne til at for0ge lymfetrans-porten af vandopl0selige lægemidler efter rectal admini-strering i forbindelse med salicylat-baserede absorp-lo tionsadjuvanser vises ved en mikroklysterteknik. En han-rotte af typen Sprague-Dawley og med en vægt pâ 200-225 g anæstetiseres med pentobarbital, og ductus thoracicus (lymfe-hovedkanalen) kanyleres. Stremmen gennem denne kanal omfatter mesenterial-drænet. Lægemidler og absorp-15 tionsad^uvanser indgives i form af et 0,2 ml vandigt mi-kroklyster 1/15 M phosphatpuffer ved pH 7,4 (for insulin et pH pâ 5,0). Blodprever (0,3 ml) udtages fra den ex-temale jugularvene i rotten og centrifugeres ved 2.000 omdr./min. i 10 minutter til opsamling af plasma. Med 2o undtagelse af phenolrodt udfores bestemmelsen af læge-middelkoncentrationen i plasma og lymfe under anvendelse af en hojtrykschromatografiteknik ved 254 nm. Plasma-og lymfeprover deproteiniseres med acetonitril. Phenol-rodt bestemmes ved 540 nm efter tilsætning af 1,0 N 25 natriumhydroxid til plasma- eller lymfeproverne. Insu-linen bestemmes med et immunospecifikt enzym-prevesæt fra Toyo Jozo Ltd., Japan. Resultaterne af denne metode viser, at absorptionen af lægemidlet i plasma og i lymfe samlet fra ductus thoracicus er betydeligt foroget ved 3o tilstedeværelsen af det hydroxyaromatiske syreadjuvans ifolge opfindelsen. I det f0lgende angives en tabel med kombinationer af lægemidler og adjuvanser, der er bedomt efter den i det foregâende beskrevne metode.
Lægemiddel : Ad.juvans :
DK 156121 B
27 1. (6R-ci s)-3-[[(aminocarbonyl)- Natrium-5-methoxy- oxy]methyl]-7-methoxy-8-oxo- =salicylat, 7-[(2-thienylacetyl)amino]- natriumsalicylat 5 -5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]- oct.-2-en-2-carboxylsyre (cefoxitin) 2. 4,4,-(3H-2,l-benzoxathiol- Natrium-5-methoxy- 3-yliden)bisphenol-S,S- salicylat, lo dioxid (phenolrodt) natriumsalicylat 3. Insulin Natrium-5-methoxy- salicylat, natriumsalicylat 4. 3 » 7-dihydro-l,3-dimethyl- Natrium-5-methoxy- 15 lH-purin-2,6-dion salicylat, (theophyllin) natriumsalicylat.
EKSEMPEL X
Forskellige af dipeptiderne og metabolitterne af epinephrin- adjuvanserne ifolge opfindelsens evne til at foroge ab-« 2o sorptionshastigheden for betydningsfulde lægemidler, som administreras rectalt, fra rectalomrâdet over i blod-strommen, vises med en mikroklysterteknik. En hanrotte af typen Sprague-Dawley med en vægt pâ 225-250 g holdes fastende i 16 timer for forsoget, som udfores under pen-25 tobarbitol-anæstesi. Under forsoget holdes rotten pâ en 38°C overflade. Lægemidlet med adjuvans administre-res rectalt som et 0,3 ml mikroklyster under anvendelse af en 0,01 M phosphatpuffer ved et pH pâ 7,4, nâr dipep-tidet anvendes som adjuvans, og ved et pH pâ 4,5·, nâr 30 metabolitterne af epinephrin anvendes. Efter administre-
DK 156121 B
28 ring af lægemiddeloplosningen ligateres rotteanus med trâd for at undgâ lækage af oplosningen. Blodprover ud-tages fra jugularvenen med regelmæssige mellemrum og centrifugeres ved 3.000 omdr./min, i 10 minutter til til- 5 vejebringelse af en plasmaprove. Den maengde lægemiddel, der absorberes, analyseres som funktion af tiden ved pas- sende metoder, f.eks. hojtryksvæskechromatografi. Re-sultaterne af denne metode viser, at plasmakoncentratio-neme for forskellige lægemidler foroges signifikant lo efter rectal administrering i nærværelse af et adjuvans, og relativt hoje koncentrationer holdes i over 1,5 timer. Folgende tabel angiver kombinationer af lægemiddel og adjuvans, som er bedomt efter den i det foregâende be-skrevne metode: 15 Lægemiddel: Ad.iuvans : 1. (6R-cis)-3-[[(aminocarbonyl)- Phenylalanyl-phenyl- oxy]methyl]-7-methoxy-8-oxo- alanin, 7-[(2-thi enylac etyl)amino]- 4-hydroxy-3-methoxy- 5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]- mandelsyre, 2o oct.-2-en-2-carboxylsyre 3j4-dihydroxy- (cefoxitin) mandelsyre 2. Cefmetazol phenylalanyl-phenyl- alanin, 4-hydroxy-3-methoxy- 25 mandelsyre, 3.4- dihydroxy-mandelsyre 3. 4,4'-(3H-2,1-benzoxathiol- phenylalanyl-phenyl- 3-yliden)bisphenol-S,S- alanin, 3o dioxid (phenolrodt) 4-hydroxy-3-methoxy- mandelsyre, 3.4- dihydroxy-mandelsyre.
DK 156121 B
29
EKSEMPEL XI
Forskellige adjuvansers evne til at forege absorptions-hastigheden af betydningsfulde lægemidler, som administrer es rectalt, fra rectalomrâdet ind i blodstremmen, 5 vises ved anvendelse af suppositorie- og mikroklyster-formuleringer. Tolv hanhunde af beagle-typen med en vægt pâ 9,5-11 kg anvendes og fastes i 36 timer fer forseget. Hundene opdeles i tre grupper pâ fire og overkrydses med hensyn til doseringsformen. "Witepsol"® lo H-15 anvendes som excipiens til fremstilling med 8%1 s gélatine i saltvand. Suppositorier administreres i mængden 0,5 g. Mikroklystere administreres med et volumen pâ 0,5 ml. Formuleringerne kan indeholde va-rierende mængder adjuvans. Der udtages blodprever med 15 intervaller fra den externale jugularvene. Blodprever hepariniseres og centrifugeres ved 4.000 x G i 10 minut- ter. Plasmakoncentrationerne af lægemidlerne analyseres som funktion af tiden under anvendelse af plasmaprever’ til bestemmelse af lægemiddelkoncentrationen. Resultaterne 2o af denne metode viser, at inkorporeringen af adjuvans i betydelig grad foregede biotilgængeligheden for lægemidlerne i blodstremmen. Felgende tabel angiver kombi-nationer af lægemidler og adjuvanser, som er bedemt i overensstemmelse med den i det foregâende beskrevne me-25 tode: Lægemiddel:» Ad.iuvans: 10 C^H^KN^O^S Natrium-5-methoxy- (penicillin G) salicylat, natriumsalicylat 5o 2. Gentamycin natrium-5-methoxy- salicylat, natriumsalicylat
DK 156121 B
30 3. (6R-cis)-3-[[aminocarbonyl)- natrium-5-methoxy- oxy]methyl]-7-methoxy-8- salicylat, amino]-5-thia-l-azabicyclo- natriumsalicylat.
[4.2.0]oct.-2-en-2-carboxyl-5 syre (cefoxitin)
EKSEMPBL XII
Forskellige af de hydroxyaromatiske syreadjuvansers evne til at forage absorptionshastigheden for insulin, som administreras rectalt, fra rectalomrâdet til blodstrammen lo vises ved anvendelse af en mikroklysterteknik. En han-beaglehund med en vægt pâ 9,5-11 kg anvendes. Rectal administrering af insulin sker i form af et mikroklyster pâ 0,5 ml eller 0,25 ml. Insulinmikroklyster-formule-ringer oparbejdes i enten 0,9%'s natriumchlorid eller i 15 0,9%'s natriumchlorid med 4% gélatine. Der udtages blod- praver med mellemrum i f.eks. jugularvenen, og der be-handles med EDTA. Blodpraver centrifugeres ved 4.000 x G i 10 minutter. Plasmaglucosekoncentrationer bestemmes ved 650 nm under anvendelse af o-toluidinmetoden. Plasma-2o insulinkoncentrationer bestemmes under anvendelse af en immunospecifik enzymprave (Toyo Jozo Company, Ltd., Japan). Resultaterne af denne prave viser, at tilstedeværelsen af adjuvanset forârsagede en betydelig nedgang i plasma-glucosekoncentrationerne samtidig med en stor foragelse 25 i plasmainsulinkoncentrationerne. I det folgende er der en tabel med kombinationer af lægemiddel og adjuvanser, som er bedomt efter den i det foregâende beskrevne metode: Lægemiddel : Ad.juvans :
Insulin Natrium-5-methoxy- 3o salicylat, natriumsalicylat.
DK 156121 B
31
Som allerede beskrevet for0ger adjuvanserne absorptionshastigheden for lægemidler fra rec-talomrâdet i nyttig grad for en række meget forskellige lægemidler. I det folgende gives eksempler pâ en række 5 lægemidler, hvortil adjuvanset er særligt nyttigt: 3,7-Dihydro-l,3-dimethy1-ΙΗ-purin-2,6-dion (theophyllin), 2- (Diethylamino)-N-(2,6-dimethyl-phenyl)acetamid (lido-cain)} 3- Hydroxy-L-tyrosin (levodopa) (L-dopa)j lo Cefmetazolj
Insulinj
Heparinj (6R-cis)-3-[[(Aminocarbonyl)oxy]methyl]-7-methoxy]-8-oxo-7“[(2-thienylacetyl)amino]-5-thia-l-azabicyclo 15 [4.2.0]oct.-2-en-2-carboxylsyre (cefoxitin)j 4,4’-(3H-2,l-Benzoxathiol-3-yliden)bisphenol-S,S- dioxid (phenolr0dt)i °16H -^KNgO^S (penicillin G)j
Gentamycin,
2o EKSEMPEL XIII
Fremstilling_af_natrium-2-hydro3^-5-methoxjr-benzensulfonat.
p-Methoxyphenol (12,4 g) blev oplost i chloroform (100 ml) og afkolet i is. Chlorsulfonsyre (11,6 g) blev drâbevis sat til den omr0rte reaktionsblanding. Kolebadet blev 25 fjernet efter tilsætningen, og omroring blev fortsat i 24 timer ved stuetemperatur. Chloroformen blev derpâ afdampet, og resten blev vakuumt0rret til et hygrosko-pisk lysebrunt fast stof med en vægt pâ 20,5 g, som var 2-hydroxy-5-methoxy-benzensulfonsyre.
3o MR (CDC13) og 3,73 (3H, s, 0CH3), 6,8-7,2 (3H, m, aro-matisk H), og 9,86 (2H, bred s, OH og SO^H).
IR (film) 3500-2900, 1512, 1470, 1229, 1198, 996, 938 cm"1.
DK 156121 B
32
Ovennævnte sulfonsyre (10 g) blev oplest i vand (10 ml) og udhældt i 75 ml mættet natriumchloridoplosning. Et hvidt fast stof udskilte straks. Det blev frafiltreret og torret. Krystallisation fra vand gav det rene natri-r 5 umsalt af 2-hydroxy-5-methoxybenzensulfonsyre (6,6 g).
MR (D20) og 3,83 (3H, s, 0CH3), 7,05 og 7,33 (3H, multiplets, aromatisk).
IR (KBr) 3260, 1518, 1440, 1300, 1280, 1240, 1210, 1905, 1045 cm-1.
lo
Claims (7)
1. Fremgangsmâde til fremstilling af et rectalt admini-5 strerbart suppositorium ved formulering pâ i og for sig kendt mâde, kendetegnet vedf at man anvender en terapeutisk effektiv dosis af et lægemiddel, der kan absorberes i blodstr0mmen fra rectalomrâdet, og et adju-vans med formlen 10 o 15 H hvori Ri er -CO2H, -(CH2)C00H, -C-CO2H, eller -SO3H, OH 20 eller et farmaceutisk acceptabelt sait deraf, hvori R2 er OH, H, alkoxy med 1-10 carbonatomer, alkyl med 1-10 carbonatomer, halogen eller trihalogenalkyl med 1-5 carbonatomer, og y er et helt tal 1 eller 2, med undtagelse af en kom-25 bination af indomethacin, niflumsyre, phenylbutazon eller acetylsalicylsyre med salicylsyre eller et alkalime-talsalicylat.
2. Fremgangsmâde if0lge krav 1, kendetegnet 30 ved, at der som lægemiddel kan anvendes xanthiner, anti-cancermidler, antibiotika, polypeptider, antiarytmiske midler, andre cardiovasculære midler, antidiabetika, midler mod mavesâr, fungicider, midler mod kvalme, seda-tiver, diuretika, antihypertensiver og lægemidler til 35 behandling af Parkinson's syge. DK 156121 B ]
3. Fremgangsmâde if0lge krav 1, kendetegnet ved, at lægemidlet omfatter chloramphenicol, penicillin eller cephalosporin. i i i
4. Fremgangsmâde if0lge krav 1,kendetegnet ved, at lægemidlet omfatter quinidin, lidocain, theo-phyllin, L-dopa, cefmetazol, insulin, cefoxitin, hepa-rin, phenolr0dt, penicillin G eller gentamycin.
5. Fremgangsmâde if0lge krav 1, kendetegnet ved, at lægemidlet omfatter amilorid, hydrochlorthiazid, moduretic, carbidopa, levodopa, cetoxitin, cefmetazol, cyclobenzaprin, diflunisal, indomethacin, methyldopa, sulindac, timolol, (-)-l-(cyclopropylmethyl)4-[3-(tri-15 fluormethylthio)-5H-dibenzo-{a,d)-cyclohepten-5-yli- den]piperidin-hydrochlorid, N-[(S)-1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-L-alanyl-L-prolin-maleat, (+)10,11-dihy-dro-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imin-oxa-lat, l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazi-20 nyl)-3-quinolin-carboxylsyre, 3-fluor-D-alanin og D-4(l- methyl-3-oxo-l-butenylamino)-3-isoxazolidinon-natrium-salt-hemihydrat, L-N-(2-oxopiperidin-6-yl-carbonyl)-hi-stidyl-L-thiazolidin-4-carboxamid, N-formimidoyl-thie-namycin-monohydrat, (6,7-dichlor-2-methyl-2-phenyl-l-25 oxo-5-indanyloxy)eddikesyre, ibuprofen, naproxen, 5—(4— chlorbenzoyl)-1,4-dimethyl-lH-pyrrol-2-eddikesyre, phe-nylbutazon, dexamethason, prednisolon, clonidin, propra-nolol, diazepam, chlordiazepoxid, furosemid, cephaman-dol, nalidixinsyre, amoxicillin, halogenperidol eller 30 captopril.
6. Fremgangsmâde if0lge et vilkârligt af kravene 1-5, kendetegnet ved, at adjuvanset er 5-methoxy-salicylsyre, salicylsyre, homovanillinsyre, 2,5-dihy-35 droxybenzoesyre, 2,4-dihydroxybenzoesyre, 3,4-dihydroxy- mandelsyre, 3-methoxy-4-hydroxykanelsyre, 5-methoxy-2- DK 156121 B hydroxyphenylsulfonsyre, 3-methylsalicylsyre, 5-methyl-salicylsyre, 5-tert.-octylsalicylsyre, 3-tert.-butyl-6-methylsalicylsyre, 3,5-diisopropylsalicylsyre, 3-tert.-butyl-5-methylsalicylsyre, guaicolsulfonsyre, 5-brom-5 salicylsyre, 3,5-dibromsalicylsyre, 5-iodsalicylsyre, 3,5-diiodsalicylsyre, 2-hydroxyphenyleddikesyre, 3-hy-droxy-2-naphthoesyre, mandelsyre, phenylmælkesyre, 2-hy-droxyphenylmethansulfonsyre, 5-trifluormethyl-2-hydroxy-benzoesyre, 4-hydroxy-3-hydroxyphenylmethansulfonsyre, 10 3-methoxysalicylsyre, 5-octyloxysalicylsyre, 5-butoxy- salicylsyre, p-hydroxyphenoxyeddikesyre, 3,4-dihydroxy-phenyleddikesyre, 5-chlorsalicylsyre, 3,4-dihydroxy-kanelsyre, 3,5-dihydroxybenzoesyre, 2-hydroxy-3-methoxy-benzoesyre, l-hydroxy-2-naphthoesyre, salicylurinsyre 15 eller et natriurasalt af en af de nævnte syrer.
7. Fremgangsmâde if0lge et vilkârligt af kravene 1-6, kendetegnet ved, at der fremstilles enr bl0d gelatinekapsel indeholdende lægemidlet og adjuvanset. 20 25 30
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10564579A | 1979-12-20 | 1979-12-20 | |
| US10564579 | 1979-12-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK543380A DK543380A (da) | 1981-07-23 |
| DK156121B true DK156121B (da) | 1989-06-26 |
| DK156121C DK156121C (da) | 1989-12-11 |
Family
ID=22307007
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK543380A DK156121C (da) | 1979-12-20 | 1980-12-19 | Fremgangsmaade til fremstilling af et rectalt administrerbart suppositorium indeholdende et adjuvans |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0031561B1 (da) |
| JP (1) | JPS5753413A (da) |
| AT (1) | ATE12581T1 (da) |
| AU (1) | AU541247B2 (da) |
| CA (1) | CA1165688A (da) |
| DE (1) | DE3070488D1 (da) |
| DK (1) | DK156121C (da) |
| GR (1) | GR72756B (da) |
| IE (1) | IE50636B1 (da) |
| NZ (1) | NZ195846A (da) |
| PT (1) | PT72238B (da) |
| ZA (1) | ZA807969B (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56122310A (en) * | 1980-03-03 | 1981-09-25 | Teijin Ltd | Suppository |
| DE3171774D1 (en) * | 1980-03-31 | 1985-09-19 | Teijin Ltd | Pharmaceutical composition for intrarectal administration, and suppository prepared therefrom |
| US4900730A (en) * | 1981-01-14 | 1990-02-13 | Toyo Jozo Co., Ltd. | Preparation which promotes the absorption of peptides |
| GB2092002B (en) * | 1981-01-14 | 1985-09-11 | Toyo Jozo Kk | Suppositories injectable solutions |
| CA1184492A (en) * | 1981-01-14 | 1985-03-26 | Masataka Morishita | Preparation having excellent absorption property |
| JPS5890534A (ja) * | 1981-11-25 | 1983-05-30 | Ono Pharmaceut Co Ltd | ２−アミノフエノ−ル誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する治療剤 |
| US4425337A (en) * | 1981-12-30 | 1984-01-10 | Merck & Co., Inc. | Adjuvants for rectal delivery of drug |
| EP0466198A1 (en) * | 1984-05-23 | 1992-01-15 | Green Cross Corporation | A lipoxygenase inhibitor |
| US4663349A (en) * | 1985-12-30 | 1987-05-05 | Merck & Co., Inc. | Rectally absorbable form of L-dopa |
| DE10013578A1 (de) * | 2000-03-18 | 2001-09-20 | Haarmann & Reimer Gmbh | Verwendung von 3,4-Dihydroxymandelsäure zum Schutz vor Ultraviolettlicht-induzierten oxidativen Schädigungen |
| RU2191001C2 (ru) * | 2000-08-10 | 2002-10-20 | Панкрушева Татьяна Александровна | Суппозитории для лечения сердечно-сосудистых заболеваний |
| DE102005009515A1 (de) | 2005-02-25 | 2006-09-07 | Exner, Heinrich, Dr. | Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung einer DMSO-haltigen festen Silikonölemulsion zur Bindung von reaktiven Sauerstoffverbindungen im Körper von Menschen und Tieren |
Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE712511C (de) * | 1940-06-28 | 1941-10-21 | Chem Fab Von Heyden Akt Ges | Verfahren zur Erhoehung der Loeslichkeit von Coffein in Wasser |
| DE753235C (de) * | 1941-04-03 | 1951-01-29 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung waessriger Lactoflavinloesungen |
| DE917564C (de) * | 1951-09-26 | 1954-09-06 | Kali Chemie Ag | Verfahren zur Herstellung von bestaendigen waessrigen Loesungen des Khellins |
| DE1132925B (de) * | 1960-02-19 | 1962-07-12 | Bayer Ag | Loesungsvermittler fuer wasserschwerloesliche organische Verbindungen |
| GB905092A (en) * | 1959-07-10 | 1962-09-05 | American Cyanamid Co | Improved tetracycline antibiotic compositions |
| FR1650M (fr) * | 1960-12-20 | 1963-01-14 | American Cyanamid Co | Perfectionnements aux compositions contenant des antibiotiques a base de tétracycline. |
| GB1311286A (en) * | 1969-12-05 | 1973-03-28 | Wild H | Compositions for the relief of migraine |
| FR2293211A1 (fr) * | 1974-12-06 | 1976-07-02 | Synthelabo | Nouveaux medicaments a base de derives de l'acide desoxyvincaminique |
| FR2295754A2 (fr) * | 1974-12-24 | 1976-07-23 | Synthelabo | Nouveaux medicaments a base de derives de l'acide apovincaminique |
| GB1483165A (en) * | 1974-12-12 | 1977-08-17 | Richter Gedeon Vegyeszet | Pharmaceutical compositions and a process for the preparation thereof |
| GB2000025A (en) * | 1977-05-14 | 1979-01-04 | Pfizer Ltd | Nitroimidazole formulations |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ196348A (en) * | 1980-03-07 | 1984-08-24 | Interx Research Corp | Enhancement of absorption rate of orally administered antibiotics |
| NZ196349A (en) * | 1980-03-07 | 1984-08-24 | Interx Research Corp | Enhancement of absorption rate of orally administered polar bioactive agents |
| JPS56128714A (en) * | 1980-03-07 | 1981-10-08 | Intaretsukusu Research Corp | Oral absorption-improved beta-lactam antibiotic oral dosage |
-
1980
- 1980-12-15 AU AU65398/80A patent/AU541247B2/en not_active Ceased
- 1980-12-16 NZ NZ195846A patent/NZ195846A/xx unknown
- 1980-12-18 GR GR63712A patent/GR72756B/el unknown
- 1980-12-19 DK DK543380A patent/DK156121C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-12-19 PT PT72238A patent/PT72238B/pt unknown
- 1980-12-19 AT AT80108056T patent/ATE12581T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-19 IE IE2683/80A patent/IE50636B1/en unknown
- 1980-12-19 DE DE8080108056T patent/DE3070488D1/de not_active Expired
- 1980-12-19 EP EP80108056A patent/EP0031561B1/en not_active Expired
- 1980-12-19 CA CA000367161A patent/CA1165688A/en not_active Expired
- 1980-12-19 ZA ZA00807969A patent/ZA807969B/xx unknown
- 1980-12-20 JP JP55181159A patent/JPS5753413A/ja active Pending
Patent Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE712511C (de) * | 1940-06-28 | 1941-10-21 | Chem Fab Von Heyden Akt Ges | Verfahren zur Erhoehung der Loeslichkeit von Coffein in Wasser |
| DE753235C (de) * | 1941-04-03 | 1951-01-29 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung waessriger Lactoflavinloesungen |
| DE917564C (de) * | 1951-09-26 | 1954-09-06 | Kali Chemie Ag | Verfahren zur Herstellung von bestaendigen waessrigen Loesungen des Khellins |
| GB905092A (en) * | 1959-07-10 | 1962-09-05 | American Cyanamid Co | Improved tetracycline antibiotic compositions |
| DE1132925B (de) * | 1960-02-19 | 1962-07-12 | Bayer Ag | Loesungsvermittler fuer wasserschwerloesliche organische Verbindungen |
| FR1650M (fr) * | 1960-12-20 | 1963-01-14 | American Cyanamid Co | Perfectionnements aux compositions contenant des antibiotiques a base de tétracycline. |
| GB1311286A (en) * | 1969-12-05 | 1973-03-28 | Wild H | Compositions for the relief of migraine |
| FR2293211A1 (fr) * | 1974-12-06 | 1976-07-02 | Synthelabo | Nouveaux medicaments a base de derives de l'acide desoxyvincaminique |
| GB1483165A (en) * | 1974-12-12 | 1977-08-17 | Richter Gedeon Vegyeszet | Pharmaceutical compositions and a process for the preparation thereof |
| FR2295754A2 (fr) * | 1974-12-24 | 1976-07-23 | Synthelabo | Nouveaux medicaments a base de derives de l'acide apovincaminique |
| GB2000025A (en) * | 1977-05-14 | 1979-01-04 | Pfizer Ltd | Nitroimidazole formulations |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE12581T1 (de) | 1985-04-15 |
| DK543380A (da) | 1981-07-23 |
| EP0031561B1 (en) | 1985-04-10 |
| JPS5753413A (en) | 1982-03-30 |
| PT72238A (en) | 1981-01-02 |
| IE50636B1 (en) | 1986-05-28 |
| DK156121C (da) | 1989-12-11 |
| AU541247B2 (en) | 1985-01-03 |
| CA1165688A (en) | 1984-04-17 |
| GR72756B (da) | 1983-12-02 |
| EP0031561A2 (en) | 1981-07-08 |
| EP0031561A3 (en) | 1982-08-11 |
| IE802683L (en) | 1981-06-20 |
| NZ195846A (en) | 1984-12-14 |
| DE3070488D1 (en) | 1985-05-15 |
| AU6539880A (en) | 1981-06-25 |
| PT72238B (en) | 1985-06-28 |
| ZA807969B (en) | 1982-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4464363A (en) | Ajuvants for rectal delivery of drug substances | |
| JP5406197B2 (ja) | ダントロレン治療剤の送達を改善するための、共溶媒組成物および方法 | |
| TWI293249B (en) | A medical composition containing aspirin | |
| EP0424028B1 (en) | S(+)-ibuprofen-L-amino acid and S(+)-ibuprofen-D-amino acid as onset hastened enhanced analgesics | |
| DK156121B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et rectalt administrerbart suppositorium indeholdende et adjuvans | |
| JPS6352015B2 (da) | ||
| US20080249168A1 (en) | Pharmaceutical composition for gout | |
| RU2062616C1 (ru) | Жидкая лекформа пироксикама | |
| US3849549A (en) | Indomethacin suppositories | |
| WO2020107500A1 (zh) | 2-(1-酰氧正戊基)苯甲酸与碱性氨基酸或氨基胍形成的盐、其制备方法及用途 | |
| JPS58118510A (ja) | 薬物の直腸輸送用補助薬 | |
| PL187691B1 (pl) | Nowa postać N-metylo-N-{(1S)-1-fenylo-2-[(3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]etylo}-2,2-difenyloacetamidu, jego zastosowanie i sposób wytwarzania | |
| WO1996038173A1 (en) | Brain edema inhibitor | |
| US4352813A (en) | [(1-Benzyl-1H-indazol-3-yl)oxy] acetic acid salt with L. lysine | |
| EP0180372A2 (en) | Crystalline cephalosporin antibiotics | |
| PT1814517E (pt) | Formulação parentérica líquida não aquosa de aceclofenac | |
| EA021943B1 (ru) | Способ изготовления вагинального суппозитория | |
| CN114349745B (zh) | 一种用于治疗心肌缺血的药物及其制备方法 | |
| JP6153264B2 (ja) | 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用 | |
| RU2045268C1 (ru) | Противогистаминное и антиаллергическое средство и способ приготовления глутамината хинуклидил-3-дифенилкарбинола в виде раствора для инъекций | |
| JP6621775B2 (ja) | 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用 | |
| JPH08501796A (ja) | イブプロフェン−カフェイン配合物 | |
| JPS641470B2 (da) | ||
| US3903083A (en) | 3,3A-Dihydro-2H,9H-isoxazolo(3,2-b)(1,3)benzoxazin-9-ones | |
| JPH04243836A (ja) | 急性非リンパ性白血病治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |