JPS5890534A - ２−アミノフエノ−ル誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する治療剤 - Google Patents
２−アミノフエノ−ル誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する治療剤Info
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- JPS5890534A JPS5890534A JP56187730A JP18773081A JPS5890534A JP S5890534 A JPS5890534 A JP S5890534A JP 56187730 A JP56187730 A JP 56187730A JP 18773081 A JP18773081 A JP 18773081A JP S5890534 A JPS5890534 A JP S5890534A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は５−リポキノゲナーゼ（５−１１ｐｏｒｙｇｅ
ｎａｓｅ）阻害活性まＡｕ５ ！Ｊポキ７ゲナーゼ阻
害活性と同時にシクロオキシゲナーゼ（ｃｙｃｌｏｏｒ
ｙｇθ皿別）阻害活性を有する新規な２−アミノフェノ
ール誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分
として含有する医薬品に関する。さらに詳しく首えば、
生体内において、アラキドン酸から生合成されるロイコ
トリエン（Ｌｅｔｏｔｒｉｅｎ ）とよばれる一群の化
合物があるが、アラキドン酸から各種ロイコトリエンが
生合成される一連の生体内反応において、そノ第一段階
に関与する５−リポキノゲナーゼの活性を強力に阻害す
るか、または５−リポキノゲナーゼの活性を強力に阻害
すると同時にアラキドン酸から各種プロスタグランジン
が生合成される一連の生体内反応においてその第１段階
に関与する７クロオキ７ゲナーゼの活性も強力に阻害す
るため、ロイコトリエンに起因するアレルギー性の気管
及び気管支または肺の疾患、アレルギー性ノアコックあ
るいはアレルギー性の各種炎症およびプロスタグランジ
ンに起因する各機炎症の予防や治療に有効と考えられる
新規な２−アミノフェノール誘導体、その製造方法およ
旨それを有効成分として含有する医薬品に関する。
ｎａｓｅ）阻害活性まＡｕ５ ！Ｊポキ７ゲナーゼ阻
害活性と同時にシクロオキシゲナーゼ（ｃｙｃｌｏｏｒ
ｙｇθ皿別）阻害活性を有する新規な２−アミノフェノ
ール誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分
として含有する医薬品に関する。さらに詳しく首えば、
生体内において、アラキドン酸から生合成されるロイコ
トリエン（Ｌｅｔｏｔｒｉｅｎ ）とよばれる一群の化
合物があるが、アラキドン酸から各種ロイコトリエンが
生合成される一連の生体内反応において、そノ第一段階
に関与する５−リポキノゲナーゼの活性を強力に阻害す
るか、または５−リポキノゲナーゼの活性を強力に阻害
すると同時にアラキドン酸から各種プロスタグランジン
が生合成される一連の生体内反応においてその第１段階
に関与する７クロオキ７ゲナーゼの活性も強力に阻害す
るため、ロイコトリエンに起因するアレルギー性の気管
及び気管支または肺の疾患、アレルギー性ノアコックあ
るいはアレルギー性の各種炎症およびプロスタグランジ
ンに起因する各機炎症の予防や治療に有効と考えられる
新規な２−アミノフェノール誘導体、その製造方法およ
旨それを有効成分として含有する医薬品に関する。
プロスタグランジン（Ｐ ｒｏａｔａｇＬａｎｄｉｎ
ｓ以下ＰＧと略記する。）研究の領域において、ここ数
年の間に相ついでい（つかの重大な発見が行なわれた。
ｓ以下ＰＧと略記する。）研究の領域において、ここ数
年の間に相ついでい（つかの重大な発見が行なわれた。
そのためＰＣ研究開発の流れにも近年大きな変化が見ら
れる。新しく発見され、または新ｆｔＫ構造決定された
ＰＧ７アミ’）−の中で１％に強力かつユニークな生物
活性をもったものとしてＰＣエンドパーオキザイト”
（Ｐ Ｇ ｅｎｄｏｐｅｒｏｍｄｅａ、すなわちＰＧＧ
、及びＰＧＨ，）、）０７ボキサｙ Ａ 、 （Ｔｈｒ
ｏ ｍｂＱＸａｎｅＡ、以下ＴＸＡ、と略記する。）、
プロスタサイクリン（Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ、すな
わちＰＧＩ２）およびロイコトリエン（、ＤおよびＥ（
以下、それぞれをＬＴＯ。
れる。新しく発見され、または新ｆｔＫ構造決定された
ＰＧ７アミ’）−の中で１％に強力かつユニークな生物
活性をもったものとしてＰＣエンドパーオキザイト”
（Ｐ Ｇ ｅｎｄｏｐｅｒｏｍｄｅａ、すなわちＰＧＧ
、及びＰＧＨ，）、）０７ボキサｙ Ａ 、 （Ｔｈｒ
ｏ ｍｂＱＸａｎｅＡ、以下ＴＸＡ、と略記する。）、
プロスタサイクリン（Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ、すな
わちＰＧＩ２）およびロイコトリエン（、ＤおよびＥ（
以下、それぞれをＬＴＯ。
ＬＴＤおよびＬＴＫと略記する。）などがめげられる。
これらの化合物に加え、これまでにすでによく知られて
い几各種Ｐ（ｔを含むＰＣファミリーのすべては、アラ
キドン酸を共通の母体として生体内で生合成されるため
、アラキドン酸に始まる代謝経路の全体をアラキビン酸
カスケー）＃（Ａｒａｃｈｉｄｏｎａｔａ ｃａｓｃａ
ｄｅ ）とよんでいる。各経路の詳しい説明や各生成
物の薬理的性質については。
い几各種Ｐ（ｔを含むＰＣファミリーのすべては、アラ
キドン酸を共通の母体として生体内で生合成されるため
、アラキドン酸に始まる代謝経路の全体をアラキビン酸
カスケー）＃（Ａｒａｃｈｉｄｏｎａｔａ ｃａｓｃａ
ｄｅ ）とよんでいる。各経路の詳しい説明や各生成
物の薬理的性質については。
９２９ （１９８０）、現代医療、上々、９０９（１９
８０）−同。
８０）−同。
１２ 、１０２９ （１９８０）、同、 １２．１０６
５（１９８０）及び同、 １２．１１０５（１９８０）
などに記載されている。
５（１９８０）及び同、 １２．１１０５（１９８０）
などに記載されている。
アラキドン酸カスケードは、アラキドン酸（シクロオキ
シゲナーゼが作用してＰＧＧ２．さらＫＰＧＨ，を経て
各種ＰＧ、 例えばプロスタグラ７ジンＦ （以下Ｐ
ＧＦ２ａと略記する。）、ブロスタグ友χ ランジンｇ２（以下ＰＧＥ２と略記する。）、ＰＣＩ、
−ＴＸＡ２等に至る経路とアラキドン酸にリポキノゲナ
ーゼが作用してハイドロパーオキ／エイコサテトラエノ
イツクア７ツ）” （ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｒｙｅｉｃｏ
ｓａｔｅｔｒａｅｎｏｘｃａｃｉｄ 、以下ＨＰＫＴＥ
と略記する。）を経てハイドロキノエイコサテトラエノ
イックア７ツド（ｈｙｄｒｏｘｙｌｉｌｉｃｏａａｔａ
ｔｒａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｅ以下ＨＥＴＥと略記す
る。）あるいはロイコトリエンに至る経路とに大別され
る。
シゲナーゼが作用してＰＧＧ２．さらＫＰＧＨ，を経て
各種ＰＧ、 例えばプロスタグラ７ジンＦ （以下Ｐ
ＧＦ２ａと略記する。）、ブロスタグ友χ ランジンｇ２（以下ＰＧＥ２と略記する。）、ＰＣＩ、
−ＴＸＡ２等に至る経路とアラキドン酸にリポキノゲナ
ーゼが作用してハイドロパーオキ／エイコサテトラエノ
イツクア７ツ）” （ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｒｙｅｉｃｏ
ｓａｔｅｔｒａｅｎｏｘｃａｃｉｄ 、以下ＨＰＫＴＥ
と略記する。）を経てハイドロキノエイコサテトラエノ
イックア７ツド（ｈｙｄｒｏｘｙｌｉｌｉｃｏａａｔａ
ｔｒａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｅ以下ＨＥＴＥと略記す
る。）あるいはロイコトリエンに至る経路とに大別され
る。
前者の経路については、すでによく知られているのでこ
こで詳１ＩＡＫ述べることは避ける。詳細については鹿
版信ら編、プロスタグランジン（１９７８）。
こで詳１ＩＡＫ述べることは避ける。詳細については鹿
版信ら編、プロスタグランジン（１９７８）。
講談社発行を参照されたい。
後者の経路については図式ＩＫ示される経路により各種
化合物が生成することが知られている。
化合物が生成することが知られている。
アラキｒン酸は良く知られている経路、すなわちＰＧエ
ンド・（−オキサイドを経る経路で代謝されるほか、リ
ポキシゲナーゼによって全く別の経路に入って代謝され
る。すなわちアラキドン＠にリポキシゲナーゼ、例えば
５−リポキシゲナーゼ。
ンド・（−オキサイドを経る経路で代謝されるほか、リ
ポキシゲナーゼによって全く別の経路に入って代謝され
る。すなわちアラキドン＠にリポキシゲナーゼ、例えば
５−リポキシゲナーゼ。
１２−リポキシゲナーゼあるい＃１１５−リボキ７ゲナ
ーゼが作用して、それぞれ ｓ−ＨＰＫＴＥ １ｚ−ｕｐｇ’ｒｇ ００ｔ（ １ｓ−Ｈｐｇ’ｒｇ が生成する。これらのＨＰＫＴＥは〕硬−オキシダーＪ
ｔＫよ）過酸化水素基が水酸基に変換されて５−４に’
ｒＬ １２−ＨＫ’ｒＫ４るいＲ１５−）ＩＥＴＩ；生
成するが、５−ＨＰＫＴＫから１ｊＬＴＡもさらに生成
する。ＬＴＡ は酵素によりまｆＩ−は非酵素的に、多
るいはグルタチオン−８−）ランスフェラーゼによりそ
れぞれロイコトリエンＢ（以下ＬＴＢと略記する。）オ
るいはＩ、ＴＯが生成する。ＬＴＣはｒ −ダ）＆ｆ月
ルトランスイプチダーゼによりＬＴＤ Ｋかえられる
。ＬＴＤはさらにＬＴＥＫ代謝されるこトカ最近明うカ
トナッているＣ Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙａ 。
ーゼが作用して、それぞれ ｓ−ＨＰＫＴＥ １ｚ−ｕｐｇ’ｒｇ ００ｔ（ １ｓ−Ｈｐｇ’ｒｇ が生成する。これらのＨＰＫＴＥは〕硬−オキシダーＪ
ｔＫよ）過酸化水素基が水酸基に変換されて５−４に’
ｒＬ １２−ＨＫ’ｒＫ４るいＲ１５−）ＩＥＴＩ；生
成するが、５−ＨＰＫＴＫから１ｊＬＴＡもさらに生成
する。ＬＴＡ は酵素によりまｆＩ−は非酵素的に、多
るいはグルタチオン−８−）ランスフェラーゼによりそ
れぞれロイコトリエンＢ（以下ＬＴＢと略記する。）オ
るいはＩ、ＴＯが生成する。ＬＴＣはｒ −ダ）＆ｆ月
ルトランスイプチダーゼによりＬＴＤ Ｋかえられる
。ＬＴＤはさらにＬＴＥＫ代謝されるこトカ最近明うカ
トナッているＣ Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙａ 。
Ｒｅ５− Ｇｏｍｍｕｎ、、 ９１ 、１２６６（１９
７９）及びＰｒｏａｔａｇＬｓｕｘｌｉｎｓ、 １９
（５）、 ６４５ （１９８０）参照〕。
７９）及びＰｒｏａｔａｇＬｓｕｘｌｉｎｓ、 １９
（５）、 ６４５ （１９８０）参照〕。
ＬＴＱおよびＬＴＤはそれぞれ古くから良く知られてい
るＳＲ８（ｓｌｏＷｒａａｃｔｔｎｇ ５ｕｂｓｔａｎ
ｃｅ ） ６るいはＳＲ８−Ａ（ｓＬｃｒｗ ｒｅａｃ
ｔｉｎｇ ５ｕｈｓｔａｎｃｅ ｏｆ ａｏａｐｈｙｌ
ａｘｌｓ）に同一であることが明らかとなった（Ｐｒｏ
ｃ、Ｎａｔｌ−Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ、 ＵＳＡ、 ７６
、４２７５（１９７９）、 Ｂｘｏｃｈｅｍ−Ｂｉｏｐ
ｈｙｓ、 Ｒｅｓ、 Ｇｏｍｍｕｎ、、 ９１ 、１２
６６ （１９７９）−Ｐｒｏｃ、ＮａｔＬ Ａｃａｃｌ
、 Ｓｃｉ、 ＵＳＡ、 ７７ 、２０１４（１９８０
）。
るＳＲ８（ｓｌｏＷｒａａｃｔｔｎｇ ５ｕｂｓｔａｎ
ｃｅ ） ６るいはＳＲ８−Ａ（ｓＬｃｒｗ ｒｅａｃ
ｔｉｎｇ ５ｕｈｓｔａｎｃｅ ｏｆ ａｏａｐｈｙｌ
ａｘｌｓ）に同一であることが明らかとなった（Ｐｒｏ
ｃ、Ｎａｔｌ−Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ、 ＵＳＡ、 ７６
、４２７５（１９７９）、 Ｂｘｏｃｈｅｍ−Ｂｉｏｐ
ｈｙｓ、 Ｒｅｓ、 Ｇｏｍｍｕｎ、、 ９１ 、１２
６６ （１９７９）−Ｐｒｏｃ、ＮａｔＬ Ａｃａｃｌ
、 Ｓｃｉ、 ＵＳＡ、 ７７ 、２０１４（１９８０
）。
Ｎａｔｕｒｅ、 ２８５．１０４（１９８０） ＃照〕
。その沈めにそれらロイコ） ＋７エンの薬理的性質は
ＳＲ８′ｔたは５Ｒ３−Ａの薬理的性質として理解でき
る。
。その沈めにそれらロイコ） ＋７エンの薬理的性質は
ＳＲ８′ｔたは５Ｒ３−Ａの薬理的性質として理解でき
る。
ＳＲ３という名称ｉｊ ＦｅＷｂｅｒｇらがコプラ毒の
肺潅流ま念はコプラ毒を卵黄とイノキュペーションした
時に遊離する物質に対して用いたものであり。
肺潅流ま念はコプラ毒を卵黄とイノキュペーションした
時に遊離する物質に対して用いたものであり。
摘出モルモット回腸を緩徐に収縮し、その作用は長時間
持続する（Ｊ、 Ｐｈｙｓｉｏｌ、、 ９４．１’８７
（１９３８）参照〕。さらＫ Ｋ６１１ａｗａｙらは感
作モルモット肺の潅流時に抗原な感作させると５Ｒ８−
Ａが遊離することを示し、５Ｒ８−Ａとアレルギー反応
との関係をはじめて示した〔Ｑ１醇、Ｊ、Ｋｘｐ、 Ｐ
ｈｙｓｉｏｌ、、−堕。
持続する（Ｊ、 Ｐｈｙｓｉｏｌ、、 ９４．１’８７
（１９３８）参照〕。さらＫ Ｋ６１１ａｗａｙらは感
作モルモット肺の潅流時に抗原な感作させると５Ｒ８−
Ａが遊離することを示し、５Ｒ８−Ａとアレルギー反応
との関係をはじめて示した〔Ｑ１醇、Ｊ、Ｋｘｐ、 Ｐ
ｈｙｓｉｏｌ、、−堕。
１２１（１９４０）参照〕。またＢｒｏｃｉｄｅｈｕｒ
ｓｔ ＃ｉ特異抗原のわかっている気管支喘息患者の手
術によって摘出した肺切片に抗原を作用させるとヒスタ
ミンと５Ｒ８−Ａが遊離し、気管支筋を強く収縮し。
ｓｔ ＃ｉ特異抗原のわかっている気管支喘息患者の手
術によって摘出した肺切片に抗原を作用させるとヒスタ
ミンと５Ｒ８−Ａが遊離し、気管支筋を強く収縮し。
この収縮は抗ヒスタミン剤によって緩解されないので５
Ｒ３−Ａは喘息発作時における重要な気管支収縮物質（
ｂｒｏｎｃｈｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｏｒ ）であること
を示唆した（ Ｐｒｏｇｒ、 Ａｕｅｒｇｙ＊ ６ 、
５５９ （１９６２）参照〕。そな人の気管支動輪を収
縮させる（ Ｉｎｔ、 Ａｒｃｈ。
Ｒ３−Ａは喘息発作時における重要な気管支収縮物質（
ｂｒｏｎｃｈｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｏｒ ）であること
を示唆した（ Ｐｒｏｇｒ、 Ａｕｅｒｇｙ＊ ６ 、
５５９ （１９６２）参照〕。そな人の気管支動輪を収
縮させる（ Ｉｎｔ、 Ａｒｃｈ。
Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｐｐｌ、 Ｉｍｍｕｎｏｌ、、 ３
８ 、２１７（１９７０）参照〕、ラットの５Ｒ５−Ａ
をモルモットに静注すると飾気道−抵抗の増強が認めら
れる（Ｊ、Ｃ１ｘｎ。
８ 、２１７（１９７０）参照〕、ラットの５Ｒ５−Ａ
をモルモットに静注すると飾気道−抵抗の増強が認めら
れる（Ｊ、Ｃ１ｘｎ。
Ｉｎｖａａｔ、、 ５３． １６７９（１９７４）参照
）、５Ｒ５−Ａをモルモット、ラット、サルの皮肉に注
射すると血管の透過性を充進させる（ Ａｄｖａｎｃθ
ａ ｉｎｌｍｓｕｕｎｏｈｏｇｙ、 １０，１（］５（
１９６９）、Ｊ、ＡｌｌｅｒｇｙＯＬｉｎ、 Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ、、 ６２１ 、 ３７１ （１９７８）。
）、５Ｒ５−Ａをモルモット、ラット、サルの皮肉に注
射すると血管の透過性を充進させる（ Ａｄｖａｎｃθ
ａ ｉｎｌｍｓｕｕｎｏｈｏｇｙ、 １０，１（］５（
１９６９）、Ｊ、ＡｌｌｅｒｇｙＯＬｉｎ、 Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ、、 ６２１ 、 ３７１ （１９７８）。
Ｐｒｏａｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、 １９ （５） 、
７７９ （１９８０）等参照〕など多くの報告が弗る。
７７９ （１９８０）等参照〕など多くの報告が弗る。
また免疫反応力″−関与して遊離してくるものを５Ｒ８
−Ａ、カルシウムイオノファ（ｃａｌｃｉｕｍ １ａｎ
ｏｐｈｏｒｅ ） 処理など免疫反応によらないで遊
離してくるものを８Ｒ８として区別しているが１両者の
めいだには多くの類似点力；あり同一の物質である可能
性が強いと考えられている。
−Ａ、カルシウムイオノファ（ｃａｌｃｉｕｍ １ａｎ
ｏｐｈｏｒｅ ） 処理など免疫反応によらないで遊
離してくるものを８Ｒ８として区別しているが１両者の
めいだには多くの類似点力；あり同一の物質である可能
性が強いと考えられている。
−このような多くの研究結果に基づいて、現在ではアラ
キｒノ酸からＬ’ｒＡを経て生合成される各樵ロイコト
リエｙ（ＬＴＣ，ＬＴＤ ４）ＬＴＫおよび今コトリエ
ン）Ｆｉ、アレルギー性の気管および気管支または肺の
疾患、アレルギー性ショックあるいはアレルギー性の各
種炎症の発現に関与する重要な因子と考えられている。
キｒノ酸からＬ’ｒＡを経て生合成される各樵ロイコト
リエｙ（ＬＴＣ，ＬＴＤ ４）ＬＴＫおよび今コトリエ
ン）Ｆｉ、アレルギー性の気管および気管支または肺の
疾患、アレルギー性ショックあるいはアレルギー性の各
種炎症の発現に関与する重要な因子と考えられている。
さらに従来よりＰＧは炎症反応における重要なケミカル
メディ２−ター（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｍｅｄｉａｔｏ
ｒ ）であると考え、もれている。例えばＰＧＭ Ｋは
血管透過性を完遂させる作用のほか、血管拡張作用１発
癌作用１発熱作用、白血球遊走作用などがあることが報
告されており〔鹿取信ら編、プロスタグランジン（１９
７Ｂ）、１１談社発行参照〕、またＰＣＩ、ｉｌｃは単
独では血管透過性先進作用はないが、ヒスタミンの持っ
ている血管透過性九道作用を増強する作用があることが
報告されている（ Ｐｒｏａｔａ−一１μｓ。
メディ２−ター（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｍｅｄｉａｔｏ
ｒ ）であると考え、もれている。例えばＰＧＭ Ｋは
血管透過性を完遂させる作用のほか、血管拡張作用１発
癌作用１発熱作用、白血球遊走作用などがあることが報
告されており〔鹿取信ら編、プロスタグランジン（１９
７Ｂ）、１１談社発行参照〕、またＰＣＩ、ｉｌｃは単
独では血管透過性先進作用はないが、ヒスタミンの持っ
ている血管透過性九道作用を増強する作用があることが
報告されている（ Ｐｒｏａｔａ−一１μｓ。
１５．５５７（１９７８）参照〕。さらにご（最近にな
って、ＰＧの持っているこれらの作用をおさえるには、
シクロオキシゲナーゼの活性を阻害すると同時に５−リ
ポキンゲナーゼの活性をも阻害することがより効果的で
あることが報告されている（ ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａＩ
Ｐｈａｒ＋ｍｃｏＬｏｇｙ、 ２８ 、１９５９ （１
９７９）およびＥｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｍｌ ｏｒ
ｉ’ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、 ６６ ＊８１（１９
８０）参照〕。
って、ＰＧの持っているこれらの作用をおさえるには、
シクロオキシゲナーゼの活性を阻害すると同時に５−リ
ポキンゲナーゼの活性をも阻害することがより効果的で
あることが報告されている（ ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａＩ
Ｐｈａｒ＋ｍｃｏＬｏｇｙ、 ２８ 、１９５９ （１
９７９）およびＥｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｍｌ ｏｒ
ｉ’ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、 ６６ ＊８１（１９
８０）参照〕。
そこで本発明ｔりは、生庫内 “・ ｊｔ２−？：／ゲ
ナーゼの活性を阻害するか、ｉたは同時に７クロオキシ
ゲナーゼの活性をも阻害し、そのためにロイストリニア
に起因する各種アレルギー性疾患の予防や治療に有効な
だけでなく、ＰＧに起因する炎症の予防や治療にも有効
な化合物を見出すべく鋭意研究を重ねた結果、その目的
を連成する化合物を見出し本発明を完成した。
ナーゼの活性を阻害するか、ｉたは同時に７クロオキシ
ゲナーゼの活性をも阻害し、そのためにロイストリニア
に起因する各種アレルギー性疾患の予防や治療に有効な
だけでなく、ＰＧに起因する炎症の予防や治療にも有効
な化合物を見出すべく鋭意研究を重ねた結果、その目的
を連成する化合物を見出し本発明を完成した。
すなわち本発明は、一般式
〔式中、２は炭素数１から６の直鎖アルキレン基または
アルケニレン基を表わし、Ｒ’ｔｉ水素原子。
アルケニレン基を表わし、Ｒ’ｔｉ水素原子。
ハロゲン原子、炭素数１から６の直鎖または分枝鎖アル
キル基、ｉたは炭素数１から４の直鎖または分枝鎖アル
キレ基を表わし Ｂ２は水素原子。
キル基、ｉたは炭素数１から４の直鎖または分枝鎖アル
キレ基を表わし Ｂ２は水素原子。
または炭素数１から４０直鎖または分枝鎖アルキル基を
表わし、Ｒはヘンゼン環の６位または４位に結合し、Ｒ
がへ７ゼン環の６位に結合しているときＫ１１ｉＺ −
ＣＯＯＲはへンゼ／環の４位に結合し Ｒ１が（／ゼン
環の４位に結合しているときにはＺ−ＣＯＯＲ２ははン
ゼン環の６位に結合しているものとする。〕 で示される２−アミンフェノール誘導体、またはそれら
の薬学的に許容される非毒性の酸付加塩に関する。
表わし、Ｒはヘンゼン環の６位または４位に結合し、Ｒ
がへ７ゼン環の６位に結合しているときＫ１１ｉＺ −
ＣＯＯＲはへンゼ／環の４位に結合し Ｒ１が（／ゼン
環の４位に結合しているときにはＺ−ＣＯＯＲ２ははン
ゼン環の６位に結合しているものとする。〕 で示される２−アミンフェノール誘導体、またはそれら
の薬学的に許容される非毒性の酸付加塩に関する。
一般式（１）で示される本発明化合物には一般式〔式中
、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕〔式中、
すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で示される
化合物が含まれる。
、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕〔式中、
すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で示される
化合物が含まれる。
−Ｈ式（１） 、（Ｉａ） ：Ｍ ｊ ヒ（ＩＡ） Ｋ
オｌ、−、テ１１ Ｚ カＲｈす［［１から６の直鎖
アルキレン基またはアルケニレン基としては、メチレン
基、エチレン基。
オｌ、−、テ１１ Ｚ カＲｈす［［１から６の直鎖
アルキレン基またはアルケニレン基としては、メチレン
基、エチレン基。
務−ノロビレン基、ｓ−１チレン基、ｓ−ｄンチｖ ｙ
基りるいは製−ヘキシレン基、またはビニレフ基、％
−−／ロイニレ／基、 ｓ−１テニレン基。
基りるいは製−ヘキシレン基、またはビニレフ基、％
−−／ロイニレ／基、 ｓ−１テニレン基。
ブタジェニレン基、＄−ｄンテニレ／基、はンタジエニ
レン基、算−ヘキセニレン基、浴−ヘキすジエニレ／基
、ｓ−へキナトリエニレ７基およびこれらの異性体が多
げられ、メチレン基、エチレン基、 ビ＝ｖン基、ｓ−
プロイニレン基、ゾタジエエレン基が好ましい。
レン基、算−ヘキセニレン基、浴−ヘキすジエニレ／基
、ｓ−へキナトリエニレ７基およびこれらの異性体が多
げられ、メチレン基、エチレン基、 ビ＝ｖン基、ｓ−
プロイニレン基、ゾタジエエレン基が好ましい。
一般式（Ｉ）、 （［α）および（！ｂ）において Ｈ
ｌが表わすハロゲン原子のうち、好ましいのは塩素原子
またはフッ素原子ｔらる。
ｌが表わすハロゲン原子のうち、好ましいのは塩素原子
またはフッ素原子ｔらる。
一般式（１） （１，）および（１ｂ） において Ｒ
１が表う わす炭素数１から６のアルキル基としては、メゾ＃ｊ、
：ｔ、ｆル基、プロピル基、ノチル基１インチル基、ヘ
キシル基およびそれらの異性体があげられ、好ましいの
はｔ−ブチル基である。
１が表う わす炭素数１から６のアルキル基としては、メゾ＃ｊ、
：ｔ、ｆル基、プロピル基、ノチル基１インチル基、ヘ
キシル基およびそれらの異性体があげられ、好ましいの
はｔ−ブチル基である。
一般式＋１１． （１α）および（ＩＡ）において Ｒ
１が表わす炭素数１から４のアルコキシ基としては、メ
トキシ基、エトキシ基、プロポキン基およびブトキシ基
およびそれらの異性体からげられ、好ましいのはメトキ
シ基である。
１が表わす炭素数１から４のアルコキシ基としては、メ
トキシ基、エトキシ基、プロポキン基およびブトキシ基
およびそれらの異性体からげられ、好ましいのはメトキ
シ基である。
一般式（１）、（ｌα）および（１ｈ）において Ｒ２
が表わす炭素数１から４のアルキル基としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基およびそれらの異
性体がめげられ、好ましいのは、メチル基およびエチル
基である。
が表わす炭素数１から４のアルキル基としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基およびそれらの異
性体がめげられ、好ましいのは、メチル基およびエチル
基である。
一般式（几（ｌα）および（１４）において Ｒ２が水
素原子を表わす化合物も好ましい。
素原子を表わす化合物も好ましい。
一般式（１）、（Ｉｇ）および（１ｈ）で示される化合
物中。
物中。
好ましいのは２がメチレン基、エチレン基、ビニレン基
、プロにニレン基またはブタジェニレン基を表わし ｎ
ｌが水素原子、塩素原子ま九はメトキシ基を表わし Ｒ
２が水素原子、メチル基またはエチル基を表わす化合物
である。
、プロにニレン基またはブタジェニレン基を表わし ｎ
ｌが水素原子、塩素原子ま九はメトキシ基を表わし Ｒ
２が水素原子、メチル基またはエチル基を表わす化合物
である。
なお一般式（１１，（Ｉα）およびＣＩＡ）で示される
化合物のうち、２がアルケニレン基である場合において
。
化合物のうち、２がアルケニレン基である場合において
。
当然、二重結合ひとつにつきトランス体と７ス体が存在
するが１本発明はこれら両者およびこれらの混合物を含
むものである。
するが１本発明はこれら両者およびこれらの混合物を含
むものである。
最近０本発明化合物中 Ｒ１が水素原子であり。
Ｒ２がカルボキシル基である化合物の一部が公開された
〔ヨーロッパ特許公開番号００３１５６１Ａ２参照〕。
〔ヨーロッパ特許公開番号００３１５６１Ａ２参照〕。
すなわちこの公開明細書には一般式Ｃ式中、 Ｒ’ａ
−Ｃｏｏ）１．−（ＣＲ２逓−ＣＯＯＨ。
−Ｃｏｏ）１．−（ＣＲ２逓−ＣＯＯＨ。
−０）１＝ｃＨ−ＯＨ−＝（Ｈ−０００）１．−Ｃ）ｌ
（Ｒ３）ＣＯＯＨ。
（Ｒ３）ＣＯＯＨ。
数１から６のアルキル基または水酸基を表わし。
Ｒ２は水酸基、炭素数１から１０の低級アルコキシ基、
ハロゲン原子、カルボニル低級アルコキ７基、アミノ基
などを表わし、ｙは１またＦｉ２を表わす。（記号の定
義は関連ある部分ケ抜粋したものでらる０）〕 で示される化合物が記載されている。
ハロゲン原子、カルボニル低級アルコキ７基、アミノ基
などを表わし、ｙは１またＦｉ２を表わす。（記号の定
義は関連ある部分ケ抜粋したものでらる０）〕 で示される化合物が記載されている。
しかし、前記明細書には。
＋１） 用途として薬剤組成物の補助剤があげられて
−るのみで本発明様の、５−リポキシゲナーゼ阻害活性
または５−リポキンゲナーゼ阻害活性と同時にシクロオ
キシゲナーぜ阻害活性を有する等の生化学的活性につい
ては何ら言及されていない、 （２） これら化合物の具体的な製造方法が開示され
ていないばかりか製造方法を記載した文献の引用もなさ
れていない、 （３３実施例中に１本発明化合物の必須要件のひとつで
あるアミノ基が入った化合物が記載されていない、 等のことから、アミノ基が入った化合物が実際合成され
たかどうか不明であり、また用途も異なることから１本
発明の先行技術となりえないと考えられる。従って本発
明はこれらの化合物をも含むものである。
−るのみで本発明様の、５−リポキシゲナーゼ阻害活性
または５−リポキンゲナーゼ阻害活性と同時にシクロオ
キシゲナーぜ阻害活性を有する等の生化学的活性につい
ては何ら言及されていない、 （２） これら化合物の具体的な製造方法が開示され
ていないばかりか製造方法を記載した文献の引用もなさ
れていない、 （３３実施例中に１本発明化合物の必須要件のひとつで
あるアミノ基が入った化合物が記載されていない、 等のことから、アミノ基が入った化合物が実際合成され
たかどうか不明であり、また用途も異なることから１本
発明の先行技術となりえないと考えられる。従って本発
明はこれらの化合物をも含むものである。
さらに１本発明化合物のうち、２−アミノ−４−カルボ
キンメチルフェノールおよびそのメチルエステル体であ
る２−アミノ−４−メトキ７カルポニルメチルフェノー
ルは０１１３５０−７０３６１’３に記載されている化
合物である。その明細書中には、用途として薬理活性（
鎮痛、下馳、抗炎症）を有する二員複素環式化合物の中
間体としての記載があるが９本発明化合物様の、５−リ
ポキシゲナーゼ阻害活性またＦｉ５−１７ポキ７ゲナー
ぜ阻害活性と同時に７クロオキシゲナーゼ活性を有する
等の生化学的活性作用に関する記載はまつ九く見られな
い。
キンメチルフェノールおよびそのメチルエステル体であ
る２−アミノ−４−メトキ７カルポニルメチルフェノー
ルは０１１３５０−７０３６１’３に記載されている化
合物である。その明細書中には、用途として薬理活性（
鎮痛、下馳、抗炎症）を有する二員複素環式化合物の中
間体としての記載があるが９本発明化合物様の、５−リ
ポキシゲナーゼ阻害活性またＦｉ５−１７ポキ７ゲナー
ぜ阻害活性と同時に７クロオキシゲナーゼ活性を有する
等の生化学的活性作用に関する記載はまつ九く見られな
い。
従って本発明はこれらの化合物の新規用途ｔも含むもの
である。
である。
一般式山で示される化合物は、２０違いくより下記の２
つの種類に大別することができる。すなわち一般式。
つの種類に大別することができる。すなわち一般式。
〔式中 ２２は炭素数２から６０直鎖アルケニレン基を
表わし、 ＨｉおよびＲ２＃ｉ前記と同じ意味を表ワＬ
ｍ Ｒ、！：、 Ｚ −ＧＯＯＲ２ノ結合位ｆｊｊｔｌ
ｄ前記Ｒ” トＺ−ＣＯＯＲ”のそれに準するものとす
る。〕を示される化合物と、一般式 〔式中 ７１Ｆｉ炭素数１から６の直鎖アルキレフ基を
表わ１．Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味を表わし Ｈ
ｌと２ｌ−ＧＯＯＲ”の結合位置は前記Ｒ１とＺ−ＧＯ
ＯＲ２のそれに準するものとする。〕で示される化合物
に分けることができる。
表わし、 ＨｉおよびＲ２＃ｉ前記と同じ意味を表ワＬ
ｍ Ｒ、！：、 Ｚ −ＧＯＯＲ２ノ結合位ｆｊｊｔｌ
ｄ前記Ｒ” トＺ−ＣＯＯＲ”のそれに準するものとす
る。〕を示される化合物と、一般式 〔式中 ７１Ｆｉ炭素数１から６の直鎖アルキレフ基を
表わ１．Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味を表わし Ｈ
ｌと２ｌ−ＧＯＯＲ”の結合位置は前記Ｒ１とＺ−ＧＯ
ＯＲ２のそれに準するものとする。〕で示される化合物
に分けることができる。
本発明に従えば、一般式（ＩＣ）で示される化合物は、
一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕！
示される化合物のニトロ基を選択的にアミ７基に還元す
る反応１例えば鉄、亜鉛、スズまｆｃは塩化第一スズと
塩酸を用いる方法、不活性有機溶媒。
一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕！
示される化合物のニトロ基を選択的にアミ７基に還元す
る反応１例えば鉄、亜鉛、スズまｆｃは塩化第一スズと
塩酸を用いる方法、不活性有機溶媒。
例えばベンゼン、テトラヒドロフランなどの中で三塩化
チタンを用いる方法、含水アルコール中。
チタンを用いる方法、含水アルコール中。
多硫化ナトリウムまたは硫化アンモニウムを用いる方法
−九り、アンモニア水中、ハイピロサルファイドを用い
る方法（この方法が好ましい。）などの方法ｃ以下、こ
れらの方法を還元法人と略記する。）により得ることが
できる。
−九り、アンモニア水中、ハイピロサルファイドを用い
る方法（この方法が好ましい。）などの方法ｃ以下、こ
れらの方法を還元法人と略記する。）により得ることが
できる。
一般式（１ｍ）で示される化合物のうち、ｚ［がメチレ
ン基な表わす化合物をのぞいた化合物は、一般式（ＩＩ
Ｌ）で示される化合物のニトロ基をアミノ基に還元する
と同時に、ｚ２中の二重結合をも飽和アルキレン基に還
元する反応１例え」ｆニッケル。
ン基な表わす化合物をのぞいた化合物は、一般式（ＩＩ
Ｌ）で示される化合物のニトロ基をアミノ基に還元する
と同時に、ｚ２中の二重結合をも飽和アルキレン基に還
元する反応１例え」ｆニッケル。
白金、ハラ）ラム−炭素、ノセラジウムまたハ鋼クロム
酸化物などの触媒の存在下、不活性有機溶媒中、水素で
接触還元する方法（この方法が好ましい。）または、不
活性有機溶媒中、ジボランまたは水素化アルミニウムを
用いる方法など（以下。
酸化物などの触媒の存在下、不活性有機溶媒中、水素で
接触還元する方法（この方法が好ましい。）または、不
活性有機溶媒中、ジボランまたは水素化アルミニウムを
用いる方法など（以下。
これらの方法を還元法Ｂとする。）Ｋより得ることがで
きる。
きる。
一般式（Ｉｔｔ）で示される化合物のうち ｚｌがメチ
レン基を表わす化合物は、一般式 〔式中、 Ｒ１は前記と同じ意味を表わし、Ｒ１と０Ｈ
２−ＧＯＯＲ２）結合位ｔｕ 前Ｅ Ｒ’ トＺ−ＧＯ
ＯＲ２ノそれに準するものとする。〕 で示される化合物のニトロ基をアミノ基に還元する反応
な用いることにより得ることができる。この反応は前述
の還元法人または還元法Ｂで行うことができる。
レン基を表わす化合物は、一般式 〔式中、 Ｒ１は前記と同じ意味を表わし、Ｒ１と０Ｈ
２−ＧＯＯＲ２）結合位ｔｕ 前Ｅ Ｒ’ トＺ−ＧＯ
ＯＲ２ノそれに準するものとする。〕 で示される化合物のニトロ基をアミノ基に還元する反応
な用いることにより得ることができる。この反応は前述
の還元法人または還元法Ｂで行うことができる。
一般式Ｅｌｋ）で示される化合物は一般式〔式中、すべ
ての記号は前記と同じ意味を表わす。〕を示される化合
物を、ニトロ化する反応１例えば硝酸と硫酸の混酸中、
酢酸中の硝酸と硫酸または酢酸中の硝酸（この方法が好
ましい。）なとの通常のニトロ化試薬を用いる反応に付
すことにより得ることができる。
ての記号は前記と同じ意味を表わす。〕を示される化合
物を、ニトロ化する反応１例えば硝酸と硫酸の混酸中、
酢酸中の硝酸と硫酸または酢酸中の硝酸（この方法が好
ましい。）なとの通常のニトロ化試薬を用いる反応に付
すことにより得ることができる。
なお一般式（鳳）で示され仝化合物は、それ自身公知で
あるか、または公知の方法により製造することがｔきる
。例えば、Ｐ−ヒト９０キシフエニル酢酸は市販されて
いる。
あるか、または公知の方法により製造することがｔきる
。例えば、Ｐ−ヒト９０キシフエニル酢酸は市販されて
いる。
一般式（Ｉｇ）で示される化合物は
〔式中 Ｒ１とＲ２は前記と同じ意味を表わし。
〜−はＧＯＯＲ２が二重結合の７ス側、トランス側のそ
れに準するものとする。〕 で示される化合物を前述の方法によりニトロ化すること
Ｋよるか、または ′ 〔２〕 一般式 〔式中 ｙ３は単結合またはメチレン基を表わし。
れに準するものとする。〕 で示される化合物を前述の方法によりニトロ化すること
Ｋよるか、または ′ 〔２〕 一般式 〔式中 ｙ３は単結合またはメチレン基を表わし。
Ｒ１は前記と同じ意味を表わし、Ｒ１とＹ”−ＧＨＱの
結合位置は前記Ｒ１とＺ−０００Ｒ２のそれに準するも
のとする。〕 を示される化合物と一般式 ％式％） 〔式中、 ＰＡはフェニル基を表わし、 ｘ２は単結合
または炭素数２から４０直鎖アルケニレ／基を表わし、
Ｒ＆ｉ炭素数１から４の直鎖または分枝鎖アルキル基を
表わす。〕 で示されるホスホラン化合物ま九は、一般式％式％（） 〔式中、）［ｌＦｉ炭素数１から４０直鎖アルキレフ基
を唇し、Ｐｈは前記と同じ意味を表わす。］で示される
ホスホニウム塩をＷｉｔ、ｔｔｇ 反応させることＫ
よるか、または 〔３〕 一般式 〔式中、Ｙｌは炭素数２から４０直鎖アルキレン基を表
わし Ｒ１は前記と同じ意味を表わし ＨｌとＹ’−Ｃ
Ｈｏ）結合位置Ｈ前ｙＦｉ’トＺ−ＣＯＯＲ” ノソレ
に準するものとする。〕 で示される化合物と一般式 ％式％（） 〔式中 Ｘ４は単結合マタはビニレン基を表わし。
結合位置は前記Ｒ１とＺ−０００Ｒ２のそれに準するも
のとする。〕 を示される化合物と一般式 ％式％） 〔式中、 ＰＡはフェニル基を表わし、 ｘ２は単結合
または炭素数２から４０直鎖アルケニレ／基を表わし、
Ｒ＆ｉ炭素数１から４の直鎖または分枝鎖アルキル基を
表わす。〕 で示されるホスホラン化合物ま九は、一般式％式％（） 〔式中、）［ｌＦｉ炭素数１から４０直鎖アルキレフ基
を唇し、Ｐｈは前記と同じ意味を表わす。］で示される
ホスホニウム塩をＷｉｔ、ｔｔｇ 反応させることＫ
よるか、または 〔３〕 一般式 〔式中、Ｙｌは炭素数２から４０直鎖アルキレン基を表
わし Ｒ１は前記と同じ意味を表わし ＨｌとＹ’−Ｃ
Ｈｏ）結合位置Ｈ前ｙＦｉ’トＺ−ＣＯＯＲ” ノソレ
に準するものとする。〕 で示される化合物と一般式 ％式％（） 〔式中 Ｘ４は単結合マタはビニレン基を表わし。
ｐｈおよびＨ３＃ｉ前記と同じ意味を表わす。〕で示さ
れるホスホラン化合物まｆｃＶｉ一般式％式％ 〔式中 Ｘ３はエチレン基ｉたはエチレン基を表わし、
Ｐｈは前記と同じ意味を表わす。〕で示されるホスホニ
ウム塩をＷｉｔ、ｚｉｇ 反応に付すことにより得る
ことができる。
れるホスホラン化合物まｆｃＶｉ一般式％式％ 〔式中 Ｘ３はエチレン基ｉたはエチレン基を表わし、
Ｐｈは前記と同じ意味を表わす。〕で示されるホスホニ
ウム塩をＷｉｔ、ｚｉｇ 反応に付すことにより得る
ことができる。
Ｗｉｔｔｉｇ反応はよく知られた反応であり、不活性有
機溶媒１例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、１．２−ジメトキシエタンなどのエーテ
ル、べ／イン。トルエン、キシレｙ、 へ＃ サンなど
の炭化水素、ジメチルスルホキシドなどのジアルキルス
ルホキシドｌｌ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド９など
のジアルキルホルムアミド９゜塩化メチレン、クロロホ
ルムなどのハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノー
ルなどの炭素数１から４のアルカノールまたは、それら
の２以上の混合溶媒中、 −７８ｔ：’から反応溶媒の
還流温度でアルデヒド化合物とホスホラン化合物または
ホスホニウム塩を反応させることにより行なわれる。
機溶媒１例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、１．２−ジメトキシエタンなどのエーテ
ル、べ／イン。トルエン、キシレｙ、 へ＃ サンなど
の炭化水素、ジメチルスルホキシドなどのジアルキルス
ルホキシドｌｌ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド９など
のジアルキルホルムアミド９゜塩化メチレン、クロロホ
ルムなどのハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノー
ルなどの炭素数１から４のアルカノールまたは、それら
の２以上の混合溶媒中、 −７８ｔ：’から反応溶媒の
還流温度でアルデヒド化合物とホスホラン化合物または
ホスホニウム塩を反応させることにより行なわれる。
一般式（■ｓ）、（■α）、 Ｃ’１ｌｂ）および（■
ｂ）で示されるＷｉｔｔ１ｇ試薬は、それ自身公知でお
るか、または公知の一方法により製造される〔化学の領
域？９゜４９２（１９６６）、 Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒａ
ａｃｔｉｏｎａ １４．２７０（１９６５）参照〕。
ｂ）で示されるＷｉｔｔ１ｇ試薬は、それ自身公知でお
るか、または公知の一方法により製造される〔化学の領
域？９゜４９２（１９６６）、 Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒａ
ａｃｔｉｏｎａ １４．２７０（１９６５）参照〕。
Ｗｉｚｚｉｇ反応を用いる場合、用いるＷｉｔｔｉｇ試
薬にヨリトランス−オレフィン、クスーオレフィン お
よびそれらの混合物を形成するが、安定イリド９を用い
た場合にはトランス−オレフィンが選択的に形成され、
不安定イリドな用いた場合トランス−オレフィンと７ス
ーオレフインの混合物が形成される。また、これらの混
合物は通常の分離方法１例えば常圧または減圧下で蒸留
するか、ろるいＦｉ’ｌ ＩＪ力ゲルを用いた高速液体
クロマトグラフィー、カラムクロマトダラフイーあるい
は再結晶法等により分離される。
薬にヨリトランス−オレフィン、クスーオレフィン お
よびそれらの混合物を形成するが、安定イリド９を用い
た場合にはトランス−オレフィンが選択的に形成され、
不安定イリドな用いた場合トランス−オレフィンと７ス
ーオレフインの混合物が形成される。また、これらの混
合物は通常の分離方法１例えば常圧または減圧下で蒸留
するか、ろるいＦｉ’ｌ ＩＪ力ゲルを用いた高速液体
クロマトグラフィー、カラムクロマトダラフイーあるい
は再結晶法等により分離される。
なお、 Ｗｉｔ％ｉｇ 反応を行なって得られた一般
式（ｊａ）および（ｌｂ）で示される化合物はさらに必
要に応じて、エステル化まｆｃＦｉケン化することＫよ
り、カルボン酸化合物からエステル化合物な、工ステル
化合物からカルボン酸化合物な得ることができる。
式（ｊａ）および（ｌｂ）で示される化合物はさらに必
要に応じて、エステル化まｆｃＦｉケン化することＫよ
り、カルボン酸化合物からエステル化合物な、工ステル
化合物からカルボン酸化合物な得ることができる。
一般式ＧＶ）で示される化合物はそれ自身公知であるか
、まｆＣＦｉ公知の方法により製造することが”ｔｆる
。例えば、４−（２−カルボキシビニル）−２−メトキ
シフェノールは市販されている。
、まｆＣＦｉ公知の方法により製造することが”ｔｆる
。例えば、４−（２−カルボキシビニル）−２−メトキ
シフェノールは市販されている。
一般式（Ｖ）で示される化合物は一般式Ｈ
〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示される化合物を、また一般式（１ｘ）で示される化合
物は一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示される化合物を、それぞれ前述した方法にょ９ニトロ
化することにより得ることができる。
示される化合物を、また一般式（１ｘ）で示される化合
物は一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示される化合物を、それぞれ前述した方法にょ９ニトロ
化することにより得ることができる。
一般式（Ｘ）で示される化合物は一般式（Ｖｌ）で示さ
れる化合物を一般式（ＶＩＡ）または（−）で示１れる
化合物とＷｉｔｔｉｇ反応に付し、一般式〔式中、Ｙｌ
は炭素数２から４０直鎖アルケニレ７基を表わし Ｒ１
およびＲ２は前記と同じ意味を表わし、Ｒ１とＹｌ−Ｃ
；ＯＯＲ”の結合位置は前記Ｒ１とＺ−０００Ｒ２のそ
れに準するものとする。〕で示される化合物を得、得ら
れた一般式（ＸＩ）の化合物の直鎖アルケニレン基を前
述し友還元法Ｂで還元し、得られた一般式 〔式中、Ｒ１，Ｒ”およびＹｌは前記と同じ意味な表わ
し Ｒ１とＹｌ−ＧＯＯＲ” の結合位置は前記Ｒ１と
ｚ−ｃｏｏＲｚのそれに準するものとする。〕で示され
る化合物の■ＯＲ２基を選択的にホルミル基に還元する
反応１例えばヘキサン、テトラヒドロフランまたはトル
エン中、ジイソブチルアルミニウムハイドライビ（ＤＩ
ＢＡＬ ）を用いる還元反応などに付すことにより得る
ことができる。
れる化合物を一般式（ＶＩＡ）または（−）で示１れる
化合物とＷｉｔｔｉｇ反応に付し、一般式〔式中、Ｙｌ
は炭素数２から４０直鎖アルケニレ７基を表わし Ｒ１
およびＲ２は前記と同じ意味を表わし、Ｒ１とＹｌ−Ｃ
；ＯＯＲ”の結合位置は前記Ｒ１とＺ−０００Ｒ２のそ
れに準するものとする。〕で示される化合物を得、得ら
れた一般式（ＸＩ）の化合物の直鎖アルケニレン基を前
述し友還元法Ｂで還元し、得られた一般式 〔式中、Ｒ１，Ｒ”およびＹｌは前記と同じ意味な表わ
し Ｒ１とＹｌ−ＧＯＯＲ” の結合位置は前記Ｒ１と
ｚ−ｃｏｏＲｚのそれに準するものとする。〕で示され
る化合物の■ＯＲ２基を選択的にホルミル基に還元する
反応１例えばヘキサン、テトラヒドロフランまたはトル
エン中、ジイソブチルアルミニウムハイドライビ（ＤＩ
ＢＡＬ ）を用いる還元反応などに付すことにより得る
ことができる。
一般式（Ｖｌ）で示される化合物はそれ自身公頬である
か、または公知の方法により製造することがテキる。例
えば、５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドは
市販されている。
か、または公知の方法により製造することがテキる。例
えば、５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドは
市販されている。
一般式（ＩＬ （Ｉα）および（Ｉｂ）で示される化合
物はさらに必要に応じて、エステル化まｆｃはケン化す
ることにより、カルボン酸化合物からエステル化合物を
、エステル化合物からカルボ／酸化合物を得ることがで
きる。
物はさらに必要に応じて、エステル化まｆｃはケン化す
ることにより、カルボン酸化合物からエステル化合物を
、エステル化合物からカルボ／酸化合物を得ることがで
きる。
なおここＫめげ友一般的製造方法は一例であり。
他にもい（つかの合成経路が考えられるものである。
一般式（１）で示される２−アミノフェノール誘導体の
酸付加塩は、一般式（１１で示される化合物な公知の方
法で０例えば過当な溶媒中で一般式（１１で示される化
合物と適当な酸１例えば塩酸、臭化水素酸、：１つ化水
素酸、硫酸、リン酸、硝酸のような無機酸、ｔたは酢酸
、乳酸、酒石酸、安息香酸。
酸付加塩は、一般式（１１で示される化合物な公知の方
法で０例えば過当な溶媒中で一般式（１１で示される化
合物と適当な酸１例えば塩酸、臭化水素酸、：１つ化水
素酸、硫酸、リン酸、硝酸のような無機酸、ｔたは酢酸
、乳酸、酒石酸、安息香酸。
クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸。
ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、イセチオン
酸のような有機酸を理論量ずつ反応させることにより得
られる。
酸のような有機酸を理論量ずつ反応させることにより得
られる。
酸付加塩は、非毒性の塩であることが好ましい。
ここで非毒性の塩とは、動物の組織に対して比較的無害
で治療に必要な量を用いたとき、一般式（１）で示され
る化合物の有効な薬理的性質がそのアニオンにより生じ
た副作用によって損なわれないようなアニオンの塩を意
味する。なお塩は水溶性であることが好ましい。
で治療に必要な量を用いたとき、一般式（１）で示され
る化合物の有効な薬理的性質がそのアニオンにより生じ
た副作用によって損なわれないようなアニオンの塩を意
味する。なお塩は水溶性であることが好ましい。
適当な酸付加塩としては０例えば塩＃！基塩。化水素酸
塩１Ｍつ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩。
塩１Ｍつ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩。
硝酸塩のような無機酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン
ａｌｌエタンスルホン−塩、インゼ／スルホ７酸塩、
トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩のような有機酸
塩がらげられる。
ａｌｌエタンスルホン−塩、インゼ／スルホ７酸塩、
トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩のような有機酸
塩がらげられる。
一般式（１）で示される化合物およびその薬学的に許容
される酸付加塩は、５−リボキンゲナーゼの活性を特異
的に阻害するかｔたは同時Ｋ ５− ＩＪボ０キシゲナ
ーゼと７クロオキクゲナーゼの活性を阻害するので１人
間を含めた哺乳動物、特に人間におけるロイコトリエン
および各種ＰＧの生合成をコントロールすることが望ま
れる場合に有効である。例えば実験室の実験では１モル
モットの多核白血球を用いたスクリーニング系（実験方
法は後述する。）において、５−リボキンゲナーゼおよ
びシクロオキシゲナーゼに対する５０鳴阻害濃度は、（
α）２−アミノ−６−（２−エトキシカルボニルビニル
）フェノール塩酸塩では、おのおの０．５ｆｉＭおよび
１μＭであり、 （ｉｌ） ２−アミノ−４−（２−エ
トキシカルボニルビニル）フェノール塩酸塩では、おの
おの０．６μＭおよび２２μＭでＴｏｖ。
される酸付加塩は、５−リボキンゲナーゼの活性を特異
的に阻害するかｔたは同時Ｋ ５− ＩＪボ０キシゲナ
ーゼと７クロオキクゲナーゼの活性を阻害するので１人
間を含めた哺乳動物、特に人間におけるロイコトリエン
および各種ＰＧの生合成をコントロールすることが望ま
れる場合に有効である。例えば実験室の実験では１モル
モットの多核白血球を用いたスクリーニング系（実験方
法は後述する。）において、５−リボキンゲナーゼおよ
びシクロオキシゲナーゼに対する５０鳴阻害濃度は、（
α）２−アミノ−６−（２−エトキシカルボニルビニル
）フェノール塩酸塩では、おのおの０．５ｆｉＭおよび
１μＭであり、 （ｉｌ） ２−アミノ−４−（２−エ
トキシカルボニルビニル）フェノール塩酸塩では、おの
おの０．６μＭおよび２２μＭでＴｏｖ。
従って（α）の化合物は、５−リポキシゲナーゼおよび
シクロオキシゲナーゼの両酵素を同時に、非常に低濃度
で阻害し、また（Ａ）の化合物は、５−リポキシゲナー
ゼをやや特異的に、非常に低濃度で阻害することが判明
した。
シクロオキシゲナーゼの両酵素を同時に、非常に低濃度
で阻害し、また（Ａ）の化合物は、５−リポキシゲナー
ゼをやや特異的に、非常に低濃度で阻害することが判明
した。
多核白血球を用い几スクリーニングは、以下へよ５ＫＬ
、て行なった。すなわち５μｍｌ ＩＪン醗緩餉液（ｐ
Ｈ７，４）、α１ｄ脚！塩化カルシウム、モルモットの
多核白血球（４Ｘ １０７セル）および本発明化合物を
含む反応溶液０．１ｄを、６７Ｃの温度で。
、て行なった。すなわち５μｍｌ ＩＪン醗緩餉液（ｐ
Ｈ７，４）、α１ｄ脚！塩化カルシウム、モルモットの
多核白血球（４Ｘ １０７セル）および本発明化合物を
含む反応溶液０．１ｄを、６７Ｃの温度で。
５分間ブレインキュベートした後、放射性同位体（１４
０）で標識されｆｃｔ８ｎｙｌのアラキドン酸（２，２
ｘ １０ ｊｐ）を加え１ｗ＃素反応ｉｋ開始した。
０）で標識されｆｃｔ８ｎｙｌのアラキドン酸（２，２
ｘ １０ ｊｐ）を加え１ｗ＃素反応ｉｋ開始した。
さらに５７Ｕの温度で、５分間インキュベートした後、
α６ｄのエーテル−メタノール−１Ｍクエン酸（３０：
４：１）の混合溶液を混和し、その有機層の２０ ｓｌ
を薄層板にスポットし、エーテル−石油エーテル−酢酸
（８５：１５：Ｑ、１）の混合浴液な展開溶媒として展
開し、各生成物を分離した。
α６ｄのエーテル−メタノール−１Ｍクエン酸（３０：
４：１）の混合溶液を混和し、その有機層の２０ ｓｌ
を薄層板にスポットし、エーテル−石油エーテル−酢酸
（８５：１５：Ｑ、１）の混合浴液な展開溶媒として展
開し、各生成物を分離した。
モして５−リボキンゲナーゼの活性は、 ５−ＨｇＴｇ
の生成量を、ｔｆｃククロオキ７ゲナーゼの活性は。
の生成量を、ｔｆｃククロオキ７ゲナーゼの活性は。
１２Ｌ−ヒト９０キ７− ｓ、 ｓ、 ｉ ｏ−へブタ
トリエノイツクアゾット°（ＨＨＴ ）またはトロンボ
キサンＢ２（ＴＸＢ２） （ＨＨＴ 及ヒＴＸＢ２ｕ
７ラキ）”ｙ ａｉ力ｘ ケート９のうち７クロオキ７
ゲナーゼが関与する系における最終生成物のひとつとし
て知られている。〕の生成量を測定することＫより算出
し＊−５−ＨＫＴＥおよびＨＨＴまたはＴＸＢ２の生成
を５０憾阻害するのに必要な本発明化合物の濃度をもっ
て、おのおの５−リポキシゲナーゼに対する５０鳴阻害
濃度およびシクロオキ７ゲナーゼに対する５０憾阻害濃
度とした。
トリエノイツクアゾット°（ＨＨＴ ）またはトロンボ
キサンＢ２（ＴＸＢ２） （ＨＨＴ 及ヒＴＸＢ２ｕ
７ラキ）”ｙ ａｉ力ｘ ケート９のうち７クロオキ７
ゲナーゼが関与する系における最終生成物のひとつとし
て知られている。〕の生成量を測定することＫより算出
し＊−５−ＨＫＴＥおよびＨＨＴまたはＴＸＢ２の生成
を５０憾阻害するのに必要な本発明化合物の濃度をもっ
て、おのおの５−リポキシゲナーゼに対する５０鳴阻害
濃度およびシクロオキ７ゲナーゼに対する５０憾阻害濃
度とした。
ロイコトリエンの生合成をコントロールスルことは６人
間を含めｆｃ＠乳動物１％に人間におけるアレルギー性
の気管及び気管支まｆｃは肺の疾患。
間を含めｆｃ＠乳動物１％に人間におけるアレルギー性
の気管及び気管支まｆｃは肺の疾患。
アレルギー性のショックあるいはアレルａｆ −性ｔｎ
各種炎症の予防や治療に有効である。これらの目的のた
めにふつう全身的に１例えば経口、直腸内あるいは非経
口投与される。投与量は年令、症状。
各種炎症の予防や治療に有効である。これらの目的のた
めにふつう全身的に１例えば経口、直腸内あるいは非経
口投与される。投与量は年令、症状。
治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが。
通常好ましくは経口でＱ、１Ｍ９〜５００１１ｖの範囲
で投与され、特に緊急な処置が必要な場合［Ｆｉ１μｉ
〜１Ｍｇの範囲で静脈内投与されるかまたは０．１μｔ
〜（Ｌ１ダ／時間の範囲で静脈内持続注入される。
で投与され、特に緊急な処置が必要な場合［Ｆｉ１μｉ
〜１Ｍｇの範囲で静脈内投与されるかまたは０．１μｔ
〜（Ｌ１ダ／時間の範囲で静脈内持続注入される。
経口投与の几めの固体組成物としては１錠剤。
丸薬、散剤、ａ粒剤が含まれる。このような固体組成物
においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈剤１例えば縦酸カルシウム
、バレイシミデンプン。デキストリン、アルギンａ、
乳Ｓ、マンニトール、フドウ纏、カカオノ之ターと混合
される。組成物は。
においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈剤１例えば縦酸カルシウム
、バレイシミデンプン。デキストリン、アルギンａ、
乳Ｓ、マンニトール、フドウ纏、カカオノ之ターと混合
される。組成物は。
常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤１例えばス
テアリン酸マグネシウムのようなＩＩＩＩＩｌ剤や繊維
素グルコン酸カルシウムのような崩壊剤を含有していて
もよい。錠剤１＋は丸薬は所望により一、ゼラチン、腸
溶性物質、フィルムで被膜してもよ佐し、ｔた２以上の
層で被膜してもよい。
テアリン酸マグネシウムのようなＩＩＩＩＩｌ剤や繊維
素グルコン酸カルシウムのような崩壊剤を含有していて
もよい。錠剤１＋は丸薬は所望により一、ゼラチン、腸
溶性物質、フィルムで被膜してもよ佐し、ｔた２以上の
層で被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、＠濁剤、シロップ剤、エリキシル剤を含
み、一般的に用いられる不活性な希釈剤１例えば水、流
動、ｃラフイノを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、ｌＬ味剤
、芳香剤、防腐剤を含む。
濁剤、溶液剤、＠濁剤、シロップ剤、エリキシル剤を含
み、一般的に用いられる不活性な希釈剤１例えば水、流
動、ｃラフイノを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、ｌＬ味剤
、芳香剤、防腐剤を含む。
本発明に従って経口投与のＬめの組成物には。
希釈剤、賦形剤を含むか含まない、ひとつまたはそれ以
上の活性物質を含有するゼラチンのような吸収されうる
物質のカプセルも包含される。
上の活性物質を含有するゼラチンのような吸収されうる
物質のカプセルも包含される。
直腸内投与のための固体組成物としては、ひとつまたは
それ以上の活・性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方される坐剤が含まれる。
それ以上の活・性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方される坐剤が含まれる。
本発明による非経口投与のための製品には、無菌の水性
または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。非
水性の溶液剤、＠濁剤としては。
または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。非
水性の溶液剤、＠濁剤としては。
例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール
、エタノール、オリーブ油のような植物油。
、エタノール、オリーブ油のような植物油。
およびオレイン酸エチル、ソルビタンエステルのような
注射可能な有機酸エステルがめる。このような組成物＃
′ｉま光防腐剤、湿潤剤、乳化剤１分散剤のような補助
剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保曽フィ
ルターを通する過、殺菌剤の配合まｋは照射によって無
菌化される。
注射可能な有機酸エステルがめる。このような組成物＃
′ｉま光防腐剤、湿潤剤、乳化剤１分散剤のような補助
剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保曽フィ
ルターを通する過、殺菌剤の配合まｋは照射によって無
菌化される。
これらは、また無菌の固体組成物を製造し、使用前に無
菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用してもよい
。
菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用してもよい
。
本発明の薬剤組成物中の活性物質の割合は、変化させる
ことができ、目的とする治療効果に１つた投与量が得ら
れるように割合を設定する必要カーある。もちろん、い
くつかの単位に分けた組成物を一度に投与してもよい。
ことができ、目的とする治療効果に１つた投与量が得ら
れるように割合を設定する必要カーある。もちろん、い
くつかの単位に分けた組成物を一度に投与してもよい。
一般的に、製品を注射によって投与するためには通常少
なくとも０．０２５重量憾の活性物質を含み、経口投与
する次めには少なくともα１重量憾の活性物質を含む。
なくとも０．０２５重量憾の活性物質を含み、経口投与
する次めには少なくともα１重量憾の活性物質を含む。
なお本発明に含まれる好ましい化合物として以下のよう
な化合物１例えば（■−に含まれるものとしては。
な化合物１例えば（■−に含まれるものとしては。
２−アミノ−４−エトキシカルボニルエチルフェノール
。
。
２−７＜／−４−工）キシカルボニルメチルフェノール
。
。
２−アミノ−６−クロロ−４−メトキシカルボニルメチ
ルフェノール。
ルフェノール。
２−７＜／−６−１０ロー４−工１−／カルボニルメチ
ルフェノール。
ルフェノール。
２−アミノ−６−メドキクー４−メトキシカルボニルメ
チルフェノール。
チルフェノール。
２−アミノ−４−エトキシカルボニルメチル−６−メト
キシフェノール。
キシフェノール。
２−アミノ−４−メトキシカルボニルエチルフェノール
。
。
２−アミノ−４−エトキシカルボニルエチルフェノール
。
。
２−アミノ−６−クロロ−４−メトキシカルボニルエチ
ルフェノール。
ルフェノール。
２−７ミ／−６−クロロ−４−エトキシカルボニルエチ
ルフェノール。
ルフェノール。
２−アミ７−６−メドキシー４−メトキシカルボニルエ
チルフェノール。
チルフェノール。
２−アミノ−４−エトキシカルボニルエチル−６−メト
キシフェノール。
キシフェノール。
２−アミノ−４−（２−メトキシカルボニルビニル）フ
ェノール。
ェノール。
２−アミノ−４−（２−エトキシカルボニルビニル）フ
ェノール。
ェノール。
２−アミノ−６−クロロ−４−（２−メトキシカルボニ
ルビニル）フェノール。
ルビニル）フェノール。
２−アミノ−６−クロロ−４−（２−エトキシカルボニ
ルビニル）フェノール。
ルビニル）フェノール。
２−アミノ−６−メドキ７−４−（２−メトキシカルボ
ニルビニル）フェノール。
ニルビニル）フェノール。
２−−ｒｉｉ−４−（２−工）−？７カルボニルビ二ル
）−６−メトキシフェノール。
）−６−メトキシフェノール。
２−アミノ−４−（２−メトキシカルボニル−１−プロ
にニル）フェノール。
にニル）フェノール。
２−アミノ−４−（２−エトキシカルボニル−１−プａ
はニル）フェノール。
はニル）フェノール。
２−アミノ−６−クロロ−４−（２−メトキシカルボニ
ル−１−プロはニル）フェノール。
ル−１−プロはニル）フェノール。
２−１ノー６−クロａ−４−（２−エトキノカルボニル
−１−プロイニル）フェノール。
−１−プロイニル）フェノール。
２−アミノ−６−バキ７−４−（２−メトキシカルボニ
ル−１−プロはニル）フェノール。
ル−１−プロはニル）フェノール。
２−アミノ−４−（２−エトキシカルボニル−１−プロ
イニル）−６−メ）キシフェノール。
イニル）−６−メ）キシフェノール。
２−アきノー４−（４−メトキシカルボニルブタジェニ
ル）フェノール。
ル）フェノール。
２−アミノ−４−（４−エトキシカルボニルブタジェニ
ル〕フェノール。
ル〕フェノール。
２−アミノ−６−り”１１２−４−（４−メトキシカル
ボニルブタジェニル）フェノール。
ボニルブタジェニル）フェノール。
２−アミノ−６−クロｃＩ−４−（４−エトキクカルボ
ニルフｐ ）エニル）フェノール。
ニルフｐ ）エニル）フェノール。
２−アミノ−６−メドキシー４−（４−メトキシカルボ
ニル−ｊｆｉジェニル）フェノール。
ニル−ｊｆｉジェニル）フェノール。
２−アンノー４−（４−エトキシカルボニルゲタジェニ
ル）−６−メトキシフェノール。
ル）−６−メトキシフェノール。
２−７ｉ／−６（２−カルボキクビニル）フェノール。
また（Ｉｂ）に含まれるものとしては。
２−アミノ−６−／’）キシカルボニルメチルフェノー
ル。
ル。
２−アミノ−６−エトキシカルボニルメチルフエノール
。
。
２−アミノ−４−クロロ−６−メドキシカルボニルメチ
ルフエノール。
ルフエノール。
２−アミノ−４−クロｃＩ−６−ニトキシカルボニルメ
チルフエノール。
チルフエノール。
２−アミノ−４−メトキシ−６−メドキンカルボニルメ
チルフエノール。
チルフエノール。
２−アミノ−６−エトキシカルボニルメチルー４−メト
キシフェノール。
キシフェノール。
２−アミノ−６−メドキクカルボニルエチルフエノール
。
。
２−７ミ／−６−４）＋７カルボニルエチルフエノール
。
。
２−アミノ−４−クロｃ１−６−メドキシカルボニルエ
チルフエノール。
チルフエノール。
２−７ｉ／−４−１０ロー６−エトキシカルボニルエチ
ルフエノール。
ルフエノール。
２−アンノー４−メトキシ−６−メトキシカルボニルエ
チルフエノール。
チルフエノール。
２−アミノ−６−ニト中ジカルボニルエチル−４−メト
キシフェノール。
キシフェノール。
２−アンノー６−（２−メトキシカルボニルビニル）フ
ェノール。
ェノール。
２−アンノー６−（２−エトキシカルボニルビニル）フ
ェノール。
ェノール。
２−アミノ−４−りａロー６−（２−エトキシカルボニ
ルビニル）フェノール。
ルビニル）フェノール。
２−アミノ−４−りａａ−６−（２−エトキシカルボニ
ルビニル）フェノール。
ルビニル）フェノール。
２−アミノ−４−メトキシ−６−（２−エトキシカルボ
ニルビニル）フェノール。
ニルビニル）フェノール。
２−７ミ／−６−（２−エトキシカルボニルビニル）−
４−メトキシフェノール。
４−メトキシフェノール。
２−アミノ−６−（２−メ）＊ジカルボニル−１−−／
ｃｘはニル）フェノール。
ｃｘはニル）フェノール。
２−７ミ／−６−（２−エトキシカルボニル−１−プロ
ペニル）フェノール。
ペニル）フェノール。
２−アミノ−４−クロロ−６−（２−メトキシカルボニ
ル−１−プロペニル）フェノール。
ル−１−プロペニル）フェノール。
２−アミノ−４−りａＱ−６−Ｃ２−エトキクカルボニ
ル−１−プロペニル）フェノール。
ル−１−プロペニル）フェノール。
２−アミノ−４−メトキシ−６−（２−メトキシカルボ
ニル−１−プロペニル）フェノール。
ニル−１−プロペニル）フェノール。
２−７ミ／−６（２−エトキシカルボニル−１−７’。
イニル）−４−メ）Ａ’ジフェノール。
２−アミノ−６−（４−メトキシカルボニルシタジェニ
ル）フェノール。
ル）フェノール。
２−アミノ−６−（４−エトキシカルボニルブタジェニ
ル）フェノール。
ル）フェノール。
２−アミノ−４−クロロ−６−（４−メトキンカルボニ
ルブタジェニル）フェノール。
ルブタジェニル）フェノール。
２−７ミ／−４−りＯロー６−Ｃ４−エトキシカルボニ
ルブタジェニル）フェノール。
ルブタジェニル）フェノール。
２−アミノ−４−メトキシ−６−（４−メトキ７カルボ
ニルプｐ’、ｙエニル）フェノール。
ニルプｐ’、ｙエニル）フェノール。
２−了ミノー６−（４−エトキシカルボニルブタジェニ
ル）−４−メトキシフェノール。
ル）−４−メトキシフェノール。
およびこれらの薬学的に許容される非毒性の酸付加塩が
あげられる。
あげられる。
以下、参考例および実施例により本発明を詳述するが１
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。な
お参考例および実施例中の１ｍｐＪ。
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。な
お参考例および実施例中の１ｍｐＪ。
「丁ＬＯＪ、ｒ工ＲＪ、ｒ’ＮＭＲＪおよび「Ｍａｓｓ
Ｊの記号は、おのおの「融点」、「薄層クロマトグラフ
ィ」。
Ｊの記号は、おのおの「融点」、「薄層クロマトグラフ
ィ」。
［赤外吸収スペクトル］、「核磁気共鳴スペクトル」お
よび「質量分析」を表わし、クロマトグラフィによる分
離の箇所に記載されている溶媒の一合は１体積比を示し
、 ｒ′ｒＬｃＪのカッコ内の溶媒は展開溶媒な示し
、 １ＩＲＪｉｊ特別の記載が無い場合ＦｉＫＢｒ錠
剤法で測定し、 「ＮＭＲＪは特別の記載が無い場合
は重クロロホルム（ＧＤＣｊ、）溶液で測定してｂる。
よび「質量分析」を表わし、クロマトグラフィによる分
離の箇所に記載されている溶媒の一合は１体積比を示し
、 ｒ′ｒＬｃＪのカッコ内の溶媒は展開溶媒な示し
、 １ＩＲＪｉｊ特別の記載が無い場合ＦｉＫＢｒ錠
剤法で測定し、 「ＮＭＲＪは特別の記載が無い場合
は重クロロホルム（ＧＤＣｊ、）溶液で測定してｂる。
参考例 １
２−〔２−カルボキシ−（１Ｅ）−ビニル〕−６−二ト
ロフエノール ２−〔２−カルボキン−（１Ｅ）−ビニル〕フェノール
（市販品）２．０）を酢酸２０−に溶かし、この溶液に
室温で、濃硝酸０．７７Ｐをゆつ（り滴下した。
ロフエノール ２−〔２−カルボキン−（１Ｅ）−ビニル〕フェノール
（市販品）２．０）を酢酸２０−に溶かし、この溶液に
室温で、濃硝酸０．７７Ｐをゆつ（り滴下した。
その後、室温で１時間か（はんすると結晶が析出してき
た。反応液に氷水な加え、析出した結晶なろ別し、水洗
し、真空ポンプで減圧乾燥し１次の物理的性質を有する
標題化合物（一部Ｆ−＝）口異性体を含む）の結晶２．
１）を得た。
た。反応液に氷水な加え、析出した結晶なろ別し、水洗
し、真空ポンプで減圧乾燥し１次の物理的性質を有する
標題化合物（一部Ｆ−＝）口異性体を含む）の結晶２．
１）を得た。
ＮＭＲ（重りＯロホルム十アセトン−ｄ、＋ジメチルス
ルホキクドーｄ−： ＝８．３−７．６ （６Ｈ，ｍ）
、 ７．０ （ＩＨ、ｊ ）。
ルホキクドーｄ−： ＝８．３−７．６ （６Ｈ，ｍ）
、 ７．０ （ＩＨ、ｊ ）。
６９９（ＩＨ，ｔ）、６．５７（ＩＨ，ｄ）、６．５３
（ＩＨ，ｄ）。
（ＩＨ，ｄ）。
参考例１と同様にして、下記の物理的性質を有する以下
の化合物を得た。
の化合物を得た。
（ａ）５−り０Ｈ−２−ヒト９ｇキシ−６−二トロベン
ズアルデヒド出発物質：５−りａローサリチルアルデヒ
）”１６Ｎ（市販品） 収量：１９Ｆ（黄色結晶）。
ズアルデヒド出発物質：５−りａローサリチルアルデヒ
）”１６Ｎ（市販品） 収量：１９Ｆ（黄色結晶）。
襲Ｆ：１１２＠〜１１３Ｃ。
ＴＬＯ（塩化メチレン）：ＩＶ＝１２５゜ＩＲ：Ｗ−３
４３０，１６５０，１５２３，１４４０，１３６５゜１
３４５．１３００．１２６３．１２２３．９５５．９１
５゜８１５、７７２．７５８．７１０ｃｍ 。
４３０，１６５０，１５２３，１４４０，１３６５゜１
３４５．１３００．１２６３．１２２３．９５５．９１
５゜８１５、７７２．７５８．７１０ｃｍ 。
ＮＭＲ（重りｃｘｃＩホルム＋アセトン−ｄ−： Ｊ＝
ＩＱ、２３（ＩＨ，＃ ）、 ＆２１ （ＩＨ，ｄ）、
７．９８ （ＩＨ，ｄ）。
ＩＱ、２３（ＩＨ，＃ ）、 ＆２１ （ＩＨ，ｄ）、
７．９８ （ＩＨ，ｄ）。
（４４１ルボキンメチル−２−二トロフェノール出発物
質二Ｐ−ヒト９ｏキシフェニル酢［１５２？（市販品）
。
質二Ｐ−ヒト９ｏキシフェニル酢［１５２？（市販品）
。
収量：Ｃ３７）。
丁ＬＯ（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）：Ｒｆ
＝１．２゜ＩＲニジ＝３４５０．３２８０．３０９０．
３０５０．２９７０゜２７６０．２６７０．１７００．
１６３０．１５８０．１５３０゜１４９０．１４１．１
４１０．１５３０．１５０５．１２６０゜１２１５．１
１７５．１１３０．１０８５．９２０．８４５゜８２５
．７６５．６４５ｃｍ−１゜ ＮＭＲ（重りｃ１ｇホルム＋メタノ−＃−４４）：Ｊ＝
７．９２（ＩＨ，ｄ）、 ７．４５ （ＩＨ，４ｄ）、
７．０３ （ＩＨ，ｉ）。
＝１．２゜ＩＲニジ＝３４５０．３２８０．３０９０．
３０５０．２９７０゜２７６０．２６７０．１７００．
１６３０．１５８０．１５３０゜１４９０．１４１．１
４１０．１５３０．１５０５．１２６０゜１２１５．１
１７５．１１３０．１０８５．９２０．８４５゜８２５
．７６５．６４５ｃｍ−１゜ ＮＭＲ（重りｃ１ｇホルム＋メタノ−＃−４４）：Ｊ＝
７．９２（ＩＨ，ｄ）、 ７．４５ （ＩＨ，４ｄ）、
７．０３ （ＩＨ，ｉ）。
１５７（２Ｈ，Ｊ）。
Ｍａｓｓ ： ｍ７ｇ＝１９７（Ｍ ）、１８１．１５
２．１３５．１０６゜（Ｃ１４−（２−カルボキシ−（
１Ｅ）−ビニル〕−２−二トロフェノール 出発物質ニドランスＰ−ヒト０ロキンケイ皮酸ｔ６４）
（市販品）。
２．１３５．１０６゜（Ｃ１４−（２−カルボキシ−（
１Ｅ）−ビニル〕−２−二トロフェノール 出発物質ニドランスＰ−ヒト０ロキンケイ皮酸ｔ６４）
（市販品）。
収量：６３０〜。
ＮＭＲ： Ｊ＝８．０７（ＩＨ，ｄ）、７．６７（ＩＨ
，ａＥｄ）。
，ａＥｄ）。
７．４６（ＩＨ，ｊ）、７．０８（ＩＨ，ｊ）。
６．５２（１に１．ｄ）。
Ｍａｓｓ ： １１／＄ ＝２０９ （Ｍ”）、 １９
２．１６２．１３４．１１８゜（ｄ）４−［２−カルボ
キシ−（１Ｅ）−ビニル〕−２−メトキシ−６−ニトロ
フェノール 出発物質：４−（２−カルボキシ−（１Ｅ）−ビニル〕
−２−メトキシフェノール１４６？（市販品）。
２．１６２．１３４．１１８゜（ｄ）４−［２−カルボ
キシ−（１Ｅ）−ビニル〕−２−メトキシ−６−ニトロ
フェノール 出発物質：４−（２−カルボキシ−（１Ｅ）−ビニル〕
−２−メトキシフェノール１４６？（市販品）。
収量＝４５０■。
ＮＭＲ（アセト／−ｄ、＋メタノールーｄ４） ： ａ
＝７．７０（ＩＨ，ｊ）、 ７．５０（ＩＨ，ｊ）、
７．４５（ＩＨ，ｊ）。
＝７．７０（ＩＨ，ｊ）、 ７．５０（ＩＨ，ｊ）、
７．４５（ＩＨ，ｊ）。
６．４３（１Ｍ、ｄ）、３．９５（３Ｈ，ｚ）。
Ｍａｓｓ ： ｙｍ／ａ −２３９（Ｍ ）、 １９４
．１３８．１２６．１０５゜参考例 ２ ２−〔２−エトキ７カルポニルー（１Ｅ）−ビニル〕−
６−二トａフェノール ２−〔２−カルボキシ−（１Ｅ）−ビニル〕−６−二ト
ロフエノール（参考例イで製造した。）をエタノール３
０−に溶かし、濃塩酸１−を加え、１６時間還流した。
．１３８．１２６．１０５゜参考例 ２ ２−〔２−エトキ７カルポニルー（１Ｅ）−ビニル〕−
６−二トａフェノール ２−〔２−カルボキシ−（１Ｅ）−ビニル〕−６−二ト
ロフエノール（参考例イで製造した。）をエタノール３
０−に溶かし、濃塩酸１−を加え、１６時間還流した。
その後減圧濃縮し、さらに真空ポンプで減圧乾燥した。
残留物な溶出溶媒にクロロホルム−酢酸エチル（５：１
）の基金溶媒を用いｔクリカゲルカラムクロマトグラフ
イーで精製し１次の物理的性質を有する標題化合物ｔ１
ｔを得た。
）の基金溶媒を用いｔクリカゲルカラムクロマトグラフ
イーで精製し１次の物理的性質を有する標題化合物ｔ１
ｔを得た。
ＴＬＯ（クロロホルム：酢酸エチル＝３：１） ：Ｒ／
＝ＯＪ５５゜工Ｒニジ＝５４５０．５２００．３１００
．３０００．２９００゜１７１５．１６４０．１６００
．１５Ｂ５．１５３５．１４６０゜１４４０．１３９０
．１３６５．１３２５．１２７０．１１９０−１１６０
．１１４５．１０９５．１０２５．９９０．９８０゜９
２５．８７０．８４０．８１０．７４０．６８５ｃｍ
。
＝ＯＪ５５゜工Ｒニジ＝５４５０．５２００．３１００
．３０００．２９００゜１７１５．１６４０．１６００
．１５Ｂ５．１５３５．１４６０゜１４４０．１３９０
．１３６５．１３２５．１２７０．１１９０−１１６０
．１１４５．１０９５．１０２５．９９０．９８０゜９
２５．８７０．８４０．８１０．７４０．６８５ｃｍ
。
ＮＭＲ： ａ＝１１２０（ＩＨ，ＪＦ）、＆０３（ＩＨ
，ｄｊ）、７．８０（ＩＨ，ｊ）、 ７．７０ （ＩＨ
，ｄｄ）、 ＆９２ （ＩＨ，ｔ）−４，２５（２Ｈ，
ｑ）、 ｔ３３（３Ｈμ）。
，ｄｊ）、７．８０（ＩＨ，ｊ）、 ７．７０ （ＩＨ
，ｄｄ）、 ＆９２ （ＩＨ，ｔ）−４，２５（２Ｈ，
ｑ）、 ｔ３３（３Ｈμ）。
Ｍａｓｓ ： ＊／ｌ ＝２！１７ （Ｍ”）、 １９
１．１７４．１６４．１４８゜１１８．８９゜ 参考例 ６ ４−クロ０−２−（２−エトキンカルボニル−（１ｇ）
−ビニル〕−６−二トロフエノール ５−クロｃ１−２−ヒドロキｖ−３−二トａベンズアル
デヒド４０５１ｊ！／Ｃ参考例１（Ｇ）で製造した。〕
、エエトシフカルボニルメチリデントリフェニルホスホ
ランフ６フおよびトルエン４−を室温で混合した。
１．１７４．１６４．１４８゜１１８．８９゜ 参考例 ６ ４−クロ０−２−（２−エトキンカルボニル−（１ｇ）
−ビニル〕−６−二トロフエノール ５−クロｃ１−２−ヒドロキｖ−３−二トａベンズアル
デヒド４０５１ｊ！／Ｃ参考例１（Ｇ）で製造した。〕
、エエトシフカルボニルメチリデントリフェニルホスホ
ランフ６フおよびトルエン４−を室温で混合した。
２５分後反応溶液をそのまま、溶出溶媒Ｋｖｂ−へキサ
ン−塩化メチレン（１：１）の混合溶媒を用いたシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーＫかけて精製し１次の物
理的性質を有する標題化合物４７６岬を得た。
ン−塩化メチレン（１：１）の混合溶媒を用いたシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーＫかけて精製し１次の物
理的性質を有する標題化合物４７６岬を得た。
１１Ｆ：１１０°〜１１２Ｇ。
ＴＬＣ（ｓ−ヘキサン：塩化メチレン＝１：１）：Ｒ７
＝Ｑ、２４゜ＩＲニジ＝ ３４２０．３２４０．１７０
５．１６０５．１５２１゜！ −４４６．１４１６．１２６５．１２４０．１１５０．
１０４［１゜９８３．９００．７３２ｍ−”。
＝Ｑ、２４゜ＩＲニジ＝ ３４２０．３２４０．１７０
５．１６０５．１５２１゜！ −４４６．１４１６．１２６５．１２４０．１１５０．
１０４［１゜９８３．９００．７３２ｍ−”。
ＮＭＲ：ａ−１ｔ’０（ＩＨ，Ｊ）、 ８．０３（ＩＨ
，ｄ）。
，ｄ）。
７．８０（ＩＨ，ｊ）、７．６８（ＩＨ，ｄ）、６．５
３（ＩＨ，ｄ）。
３（ＩＨ，ｄ）。
４．２５（２Ｈ，ｇ）、 １３３（３Ｈ，ｔ）。
参考例 ４
４−りＱｃＩ−２−Ｃ２−ホルミル−（１Ｅ）−ビニル
〕−６−二トロフエノール ５−タｏロー２−ヒ）＃クキクー６−二トａペンズアル
デヒｙ４４５ｗｃ参考例１（ａ）で製造し次。〕、ホル
ンルメチレントリフェニルホスホラン６０８■。
〕−６−二トロフエノール ５−タｏロー２−ヒ）＃クキクー６−二トａペンズアル
デヒｙ４４５ｗｃ参考例１（ａ）で製造し次。〕、ホル
ンルメチレントリフェニルホスホラン６０８■。
塩化メチレン１０−を室温で混合し、１時間３０分かく
はんした。そののち反応液を、＃出溶媒に塩化メチレン
を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
１次の物理的性質を有する樟題化合物（一部未反応の出
発物質を含む。）４５５ダｔｌＩた。
はんした。そののち反応液を、＃出溶媒に塩化メチレン
を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
１次の物理的性質を有する樟題化合物（一部未反応の出
発物質を含む。）４５５ダｔｌＩた。
ＴＬＣ（塩化メチレン）：Ｒ７＝０３３゜参考９４５
４−７ｇ１ｇｍ−２−（４−！）キシカルボニル−（１
１ｉ：、 ３Ｋ）−ｆｐｌにル）−６−エトＱフェノー
ル４−夕ｕｃｌ−２−［２−ホルミ＃−（Ｉｇ）−ビニ
ル〕−６−ニトロフェノール４５５〜（参考例４″′Ｃ
−ａ造した。）、エトキンカルボニルメチリデントリフ
ェニルホスホラン７６６ＷＩｇおよびクロロホルム７ｄ
を室温で混合し、５０Ｃに加温して２時間かくはんした
。そののち宿温ｔ″″Ｃ″冷却し減圧濃縮Ｆ＆。
１ｉ：、 ３Ｋ）−ｆｐｌにル）−６−エトＱフェノー
ル４−夕ｕｃｌ−２−［２−ホルミ＃−（Ｉｇ）−ビニ
ル〕−６−ニトロフェノール４５５〜（参考例４″′Ｃ
−ａ造した。）、エトキンカルボニルメチリデントリフ
ェニルホスホラン７６６ＷＩｇおよびクロロホルム７ｄ
を室温で混合し、５０Ｃに加温して２時間かくはんした
。そののち宿温ｔ″″Ｃ″冷却し減圧濃縮Ｆ＆。
残留物を溶出溶媒４Ｃｓ−ヘキサン−塩化メチレン（１
：１）の混合溶媒を用いたシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し１次の物理的性質を有する標題化合物
５１１ダを得度。
：１）の混合溶媒を用いたシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し１次の物理的性質を有する標題化合物
５１１ダを得度。
ＴＬＣ（塩化メチレン二％−ヘキサン＝１：１）：Ｒ７
＝０．２２゜工Ｒニジ＝３４００．１７００．１６２０
．１５２２．１４４５゜１４０３．１３３０．１３１３
．１３０３．１２４０．１１６５゜１１！１７．１０２
７．１０００．８９２．８６２．７６１゜７２２．７１
５ｍ 。
＝０．２２゜工Ｒニジ＝３４００．１７００．１６２０
．１５２２．１４４５゜１４０３．１３３０．１３１３
．１３０３．１２４０．１１６５゜１１！１７．１０２
７．１０００．８９２．８６２．７６１゜７２２．７１
５ｍ 。
ＮＭＲ： Ｊ＝１０．９１（ＩＨ，Ｉ）、 ７．９１
（ＩＨ，ｊ）、 ７．６３（１１，ｄ）、 ７．６０−
６．１０（狙−）、５．９８（坦、ｄ）。
（ＩＨ，ｊ）、 ７．６３（１１，ｄ）、 ７．６０−
６．１０（狙−）、５．９８（坦、ｄ）。
４．１９ （２Ｈ，ｑ）、 ｔ３１ （３Ｈ，ｔ）。
参考例 ６
４−クロロ−２−〔３−エトキンカルボニル−（ＩＫ）
−プロペニル］−６−二トロフエノール （２−カルボキンエチル）トリフェニルホスホニウムブ
ロマイド５０口ｔ（市販品）をジメチルスルホキッド２
０１ｄＫ溶かした溶液に別途に調製しｆｃＩＭナトリウ
ムメチルスルフイニルメチリビ浴液（ジメチルスルホキ
シド勺２５−を室温で加え、５分後コｒｔ、ｔｃ５−１
０ａ−２−ヒドロキン−６−ニトロベ／ズアルデヒドα
９５ｔＣ１＃考例１ （４Ｅ）で製造した。〕をジメチ
ルスルホキシド９ｄＫ％かした溶液な加えた。室温で１
時間かくはんしたのち水１５０−１加え、ＩＮ塩酸でｐ
Ｈ２Ｋｐ整した。
−プロペニル］−６−二トロフエノール （２−カルボキンエチル）トリフェニルホスホニウムブ
ロマイド５０口ｔ（市販品）をジメチルスルホキッド２
０１ｄＫ溶かした溶液に別途に調製しｆｃＩＭナトリウ
ムメチルスルフイニルメチリビ浴液（ジメチルスルホキ
シド勺２５−を室温で加え、５分後コｒｔ、ｔｃ５−１
０ａ−２−ヒドロキン−６−ニトロベ／ズアルデヒドα
９５ｔＣ１＃考例１ （４Ｅ）で製造した。〕をジメチ
ルスルホキシド９ｄＫ％かした溶液な加えた。室温で１
時間かくはんしたのち水１５０−１加え、ＩＮ塩酸でｐ
Ｈ２Ｋｐ整した。
反応溶液をエチルエーテルで抽出し、水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し＋、
＊Ｗ物をメタノール２０１に溶かし。
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し＋、
＊Ｗ物をメタノール２０１に溶かし。
ｏｃの温度て・、ジアゾメタンのエチルエーテル溶液を
滴下した。ＴＬＣ−ｃ−原料の消失を確認し、ｍ下を止
めた０反応溶液を減圧濃縮し、溶出溶媒に襲−ヘキサノ
ー塩化メチレン（３：２）の混合溶媒を用いたシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーて・精製し、ｍ層化合物の
減生成物７２２Ｍｋｙ’＆−得た。
滴下した。ＴＬＣ−ｃ−原料の消失を確認し、ｍ下を止
めた０反応溶液を減圧濃縮し、溶出溶媒に襲−ヘキサノ
ー塩化メチレン（３：２）の混合溶媒を用いたシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーて・精製し、ｍ層化合物の
減生成物７２２Ｍｋｙ’＆−得た。
これｖ５−ヘキサン−塩化メチレフ （１０：１）の混
合溶媒を用いて再結晶し１次の物理的性質を有する標題
化合物２９０Ｍ９を得に０ 肩Ｐ：１２２°−１２４Ｃ０ ＴＬＣ（ルーへキサン：エチルエーテル−”ｔ：２）Ｓ
Ｒ／＝０．４１゜ＩＲニジ＝３２００．１７！ｔ０．１
６４５，１６００．１５７０゜１５２０．９６５．９０
０．７２５．６９０ｃｍ 。
合溶媒を用いて再結晶し１次の物理的性質を有する標題
化合物２９０Ｍ９を得に０ 肩Ｐ：１２２°−１２４Ｃ０ ＴＬＣ（ルーへキサン：エチルエーテル−”ｔ：２）Ｓ
Ｒ／＝０．４１゜ＩＲニジ＝３２００．１７！ｔ０．１
６４５，１６００．１５７０゜１５２０．９６５．９０
０．７２５．６９０ｃｍ 。
ＮＭＲ：δ＝ＩＱ、９４（１）Ｌ、ＪＦ）、 ８．０＋
（１Ｈ，ｊ）、 ７．７５（ＩＨ，ｄ）、 ６．８４
（ＩＨ，ｊ）、 ６．４７ （１）Ｌ、ｄｔ）。
（１Ｈ，ｊ）、 ７．７５（ＩＨ，ｄ）、 ６．８４
（ＩＨ，ｊ）、 ６．４７ （１）Ｌ、ｄｔ）。
５．７６Ｃ”Ｅ、ｚ）、 ５．５５（２Ｈ，ｊ）。
参考例 ７
４−メ）＋ジカルボニルメチルー２−ニドＱフェノール
４−カルボキシメチル−２−二トロフェノール４２０■
〔参考例１（ｈ）で製造した。〕にアセトンジメチルア
セタール２０ｄと濃塩酸１ｄを室温で加え、１６時間か
くはんし比ゆその後１反応溶液を減圧濃縮し、さらに真
空ポンプ↑減圧乾燥し皮。残留物を溶出溶媒に塩化メチ
レンを用いルシリカゲルカラムクａマドグラフィーで精
製し１次の物理的性質を有する標題化合物４５０ｍｇを
得た。
４−カルボキシメチル−２−二トロフェノール４２０■
〔参考例１（ｈ）で製造した。〕にアセトンジメチルア
セタール２０ｄと濃塩酸１ｄを室温で加え、１６時間か
くはんし比ゆその後１反応溶液を減圧濃縮し、さらに真
空ポンプ↑減圧乾燥し皮。残留物を溶出溶媒に塩化メチ
レンを用いルシリカゲルカラムクａマドグラフィーで精
製し１次の物理的性質を有する標題化合物４５０ｍｇを
得た。
ＴＬＧ（−！ンゼン：酢酸エチル＝１０：１）：Ｒｆ＝
０．５２゜ＩＲＳＭ＝５４００．３０９０．２９７０．
２Ｂ５０．１７５０゜１６５０．１５７５．１５５５．
１４８０．１４！＋５゜１４２５．１５５０．１３２０
．１２７５，１２４０゜１１９５．１０Ｂ０．９９０．
９１５．８４０．８２０゜８００．７６５．７３０傷
。
０．５２゜ＩＲＳＭ＝５４００．３０９０．２９７０．
２Ｂ５０．１７５０゜１６５０．１５７５．１５５５．
１４８０．１４！＋５゜１４２５．１５５０．１３２０
．１２７５，１２４０゜１１９５．１０Ｂ０．９９０．
９１５．８４０．８２０゜８００．７６５．７３０傷
。
ＮＭＲ： Ｊ＝ ＩＱ、３５ （ｉＨ，ａ）、 ７．９
１ （１）１．ｄ）、 ７．４８＜１’ｋ１．Ｌｄ）、
７．０５ （ＩＨ，ｄ）、 ！ｂ６８（５）１． ｊ
）。
１ （１）１．ｄ）、 ７．４８＜１’ｋ１．Ｌｄ）、
７．０５ （ＩＨ，ｄ）、 ！ｂ６８（５）１． ｊ
）。
五６０（２Ｈ，す。
Ｍａｓｓ：ｍ／ｓ＝２１１（Ｍ ）、 １５２．１５５
．１０６．１０５゜参考例７と同様にして、相当するカ
ルボン酸から次の物理的性質を有する以下のエステル化
合物を得た。
．１０６．１０５゜参考例７と同様にして、相当するカ
ルボン酸から次の物理的性質を有する以下のエステル化
合物を得た。
（６％ ２−メトキシ−４−〔２−メトキンカルボニル
（１Ｅ）−ピエル〕−６−二トロフエノール 出発物質；４−〔，２−カルボキシ−（１Ｋ）−ビニル
〕−２４トキシ−６一二トロフェノール４５０Ｗ１ｇ（
参考例１≠）”ｅｅｌ造した。〕・ 収量：１７１９゜ ＴＬＧ（４ンゼン：酢酸エチル＝１０：１）：Ｒ／＝α
６６゜工Ｒ”、Ｖ＝ ５４５０．５２２０．３０８０．
２９５０．１７１０゜１６３５．１６１０．１５４０．
１４４０．１３８５゜１６２０．１３００．１２７０．
１２４５．１２００゜１１７０．１１４０．１０６５．
１０００．９２５゜８６０、 ７７０． ７４０ｍ−”
。
（１Ｅ）−ピエル〕−６−二トロフエノール 出発物質；４−〔，２−カルボキシ−（１Ｋ）−ビニル
〕−２４トキシ−６一二トロフェノール４５０Ｗ１ｇ（
参考例１≠）”ｅｅｌ造した。〕・ 収量：１７１９゜ ＴＬＧ（４ンゼン：酢酸エチル＝１０：１）：Ｒ／＝α
６６゜工Ｒ”、Ｖ＝ ５４５０．５２２０．３０８０．
２９５０．１７１０゜１６３５．１６１０．１５４０．
１４４０．１３８５゜１６２０．１３００．１２７０．
１２４５．１２００゜１１７０．１１４０．１０６５．
１０００．９２５゜８６０、 ７７０． ７４０ｍ−”
。
ＮＭＲ：δ＝１０．７７（ＩＨ，Ｉ）、７．７７（ＩＨ
，ｄ）、 ７．５０（ＩＨ，ｄ）、７．１７（１）ｉ、
ｄ）、６．３３（１１（、ｄ）、−５，９５（３Ｈ，ｚ
）−３，７８（３Ｈ，＃）。
，ｄ）、 ７．５０（ＩＨ，ｄ）、７．１７（１）ｉ、
ｄ）、６．３３（１１（、ｄ）、−５，９５（３Ｈ，ｚ
）−３，７８（３Ｈ，＃）。
Ｍａｓｓ：ｌｌ／＃＝２５３（Ｍ”）、２２２．２１３
．２０４゜１９２．１３３゜ 参考例 ８ ４−〔２−エトキシカルボニルー（１Ｅ）−ビニル〕−
２−二トａフェノール ４−〔２−カルボキン−（１Ｅ）−ビニル〕−２−二ト
ａフェノ−に６５０ｔｃ参考例１（Ｃ）′ｃ′製造Ｌ＊
、）ｔエタノール２０−に溶かし、濃塩酸５＋ａＪを加
えて１８時間加熱還流した。冷却したのち水を加え。
．２０４゜１９２．１３３゜ 参考例 ８ ４−〔２−エトキシカルボニルー（１Ｅ）−ビニル〕−
２−二トａフェノール ４−〔２−カルボキン−（１Ｅ）−ビニル〕−２−二ト
ａフェノ−に６５０ｔｃ参考例１（Ｃ）′ｃ′製造Ｌ＊
、）ｔエタノール２０−に溶かし、濃塩酸５＋ａＪを加
えて１８時間加熱還流した。冷却したのち水を加え。
かくはんし、析出した結晶なろ別した。結晶を水洗し、
真空ポンプで減圧乾燥し１次の物理的性質な有する標題
化合物４４５１ｖを得た０ＴＬＣ＜塩化）ｆｖｙ：ＩＩ
／−ル＝１０：１）：Ｒ７＝［Ｌ８２゜■Ｒニジ＝ ５
４５０．５０７０．２９９０．２９２０．１７２０゜１
６４０、１６２５．１５３０．１４２５．１３１５゜１
２９５、１２５０．１１８０．１１４０．１０３０゜９
９０、 ８！ｌ０ＣＩＩ−１゜ ＮＭＲ：Ｊ＝ ＩＱ、６（１）１．Ｊ）、 ８．１３（
１）１．ｄ）。
真空ポンプで減圧乾燥し１次の物理的性質な有する標題
化合物４４５１ｖを得た０ＴＬＣ＜塩化）ｆｖｙ：ＩＩ
／−ル＝１０：１）：Ｒ７＝［Ｌ８２゜■Ｒニジ＝ ５
４５０．５０７０．２９９０．２９２０．１７２０゜１
６４０、１６２５．１５３０．１４２５．１３１５゜１
２９５、１２５０．１１８０．１１４０．１０３０゜９
９０、 ８！ｌ０ＣＩＩ−１゜ ＮＭＲ：Ｊ＝ ＩＱ、６（１）１．Ｊ）、 ８．１３（
１）１．ｄ）。
７．６７（１）１．ｃＬｉ）、 ７．４８（１）１．ｄ
）。
）。
７．１３（ＩＨ，ｊ）、＆３３（ＩＨ，ｄ）。
４．２′５（２Ｈ，り、 ｔ３１ （３Ｈ、ｔ ）。
Ｍａｓｓ ：ｍ／ｇ ＝２３７ （Ｍ”）、 ２０９．
１９２．１６５゜１４６．１１８．８９゜ 参考例８と同様にして、下記の物理的性質を有する以下
の化合物を得ｔ・ （α）４−（２−エトキシカルボニル−：（１１Ｃ）−
ビニル〕−２−メトキシー６−二トロフエノール 出発物質：４−（２−カルボキシ−（１Ｅ）−ビニル〕
−２−ハキシー６−ニトａフェノール１１６ＰＣ−前例
１＠）”？製造した。〕。
１９２．１６５゜１４６．１１８．８９゜ 参考例８と同様にして、下記の物理的性質を有する以下
の化合物を得ｔ・ （α）４−（２−エトキシカルボニル−：（１１Ｃ）−
ビニル〕−２−メトキシー６−二トロフエノール 出発物質：４−（２−カルボキシ−（１Ｅ）−ビニル〕
−２−ハキシー６−ニトａフェノール１１６ＰＣ−前例
１＠）”？製造した。〕。
収量：１５５■（ａ生成物を含む）。
ＮＭＲ：Ｊ廊７．６７（ＩＨ，ｊ）、 ７．４５Ｃ２Ｈ
，ｄ）、 ７．１３（ＩＨ，ｄ）。
，ｄ）、 ７．１３（ＩＨ，ｄ）。
６．９０ （３）（、寓）、 ６．３０（ＩＨ，ｄ）、
６−２０（ＩＨ，ｄ）。
６−２０（ＩＨ，ｄ）。
４．２１ （２Ｈ，ｑ）、 ４．１８（２に４．ｑ）、
３．９０（＋Ｈ，Ｉ）。
３．９０（＋Ｈ，Ｉ）。
五８３ （３Ｈ，ＪＦ）、 １３２ （６）１． ｔ）
。
。
実施例 １
２−アミノ−６−〔２−エトキシカルボニル−（１Ｅ）
−ビニル〕フェノール塩酸塩 ２−〔２−エトキシカルボニル−（１Ｅ）−ビニルツー
６−二トロフエノール１０）（参考例２寸製造し７ｔ、
）に水２０ａ／Ｖ加えて懸濁させ、濃アンモニア水１０
ｉｕを加えて溶解した。これにハイドロサルファイ）７
Ｆを水７０−にとかした水浴液を一度に加え、室温で１
０分間かくはんした。反応溶液をクロロホルムで抽出し
、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネウウムで乾燥し
、減圧濃縮した。残留物を溶出溶媒に塩化メチレン−メ
タノール（１０：１）の混合溶液を用い次シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、アニリン化合物８０
０ダを得た。これをエタノールに溶かし、濃塩酸［Ｌ５
ｗＬｔ、を加え、減圧濃縮し、さらに真空ポンプで減圧
乾燥シ、エタノールに溶かして活性炭処理を行ない、減
圧濃縮し、さらに真空ポンプで減圧乾燥し０次の物理的
性質を有する標題化合物の結晶７６９Ｗｌｉを得皮。
−ビニル〕フェノール塩酸塩 ２−〔２−エトキシカルボニル−（１Ｅ）−ビニルツー
６−二トロフエノール１０）（参考例２寸製造し７ｔ、
）に水２０ａ／Ｖ加えて懸濁させ、濃アンモニア水１０
ｉｕを加えて溶解した。これにハイドロサルファイ）７
Ｆを水７０−にとかした水浴液を一度に加え、室温で１
０分間かくはんした。反応溶液をクロロホルムで抽出し
、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネウウムで乾燥し
、減圧濃縮した。残留物を溶出溶媒に塩化メチレン−メ
タノール（１０：１）の混合溶液を用い次シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、アニリン化合物８０
０ダを得た。これをエタノールに溶かし、濃塩酸［Ｌ５
ｗＬｔ、を加え、減圧濃縮し、さらに真空ポンプで減圧
乾燥シ、エタノールに溶かして活性炭処理を行ない、減
圧濃縮し、さらに真空ポンプで減圧乾燥し０次の物理的
性質を有する標題化合物の結晶７６９Ｗｌｉを得皮。
町１１７０°−１８０Ｃ（分解する）。
ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝１０： １）：Ｒ
７＝０．５３゜工Ｒニジ＝ ３４２０．３１３０．２９
９０．２８８０．２６００゜１７００、１６３０．１５
９０．１５７０．１５３（Ｌ１４７０．１３９５．１３
７０．１３３５．１３１５゜１３００．１２７５．１２
２５．１１９５．１１００゜１０２５．９８０．８６０
．７９０ｃｍ 。
７＝０．５３゜工Ｒニジ＝ ３４２０．３１３０．２９
９０．２８８０．２６００゜１７００、１６３０．１５
９０．１５７０．１５３（Ｌ１４７０．１３９５．１３
７０．１３３５．１３１５゜１３００．１２７５．１２
２５．１１９５．１１００゜１０２５．９８０．８６０
．７９０ｃｍ 。
ＮＭＲ（メタノール％ ） ”−’ 二８−ＯＳ （ｍ
−’ ） −”１−７０（ＩＨ，ｄｉ）、 ７．４５
（ＩＨ，ｄｉ）、 ７．０６ （１）ｉ、 ｔ）。
−’ ） −”１−７０（ＩＨ，ｄｉ）、 ７．４５
（ＩＨ，ｄｉ）、 ７．０６ （１）ｉ、 ｔ）。
６．５７ （ＩＨ，ｄ）、 ４．２７ （２Ｈ，ｑ）、
Ｃ３４（３Ｈ，ｔ ）。
Ｃ３４（３Ｈ，ｔ ）。
Ｍａｓｓ ：ｓ＊／ｇ ＝２０７（Ｍ”）、 １６１．
１５５．１０６．１０４゜実施例１と同様にして、相当
するニトロ化合物から下記の物理的性質を有する以下の
化合物を得た６ （α）２−アミノ−４−クロロ−６−〔２−エトキシカ
ルボニルー（１Ｋ） −？’ニル〕フェノール塩［１出
発物質＝４−り１１２Ｇ−２−［２−エトキシカルボニ
ル−（１１Ｃ）−ビ＝ル］−６−ニトａ−ｙｘノール４
５０Ｉｖ（参考例６で製造した。）。
１５５．１０６．１０４゜実施例１と同様にして、相当
するニトロ化合物から下記の物理的性質を有する以下の
化合物を得た６ （α）２−アミノ−４−クロロ−６−〔２−エトキシカ
ルボニルー（１Ｋ） −？’ニル〕フェノール塩［１出
発物質＝４−り１１２Ｇ−２−［２−エトキシカルボニ
ル−（１１Ｃ）−ビ＝ル］−６−ニトａ−ｙｘノール４
５０Ｉｖ（参考例６で製造した。）。
収量：３３６１１９゜
鵬ｐ：１６７°−１８０Ｃ（分解する）。
ＴＬＣ（エチルエーテル）：Ｒ／＝０．５８（遊離アミ
ンで）。
ンで）。
工Ｒニジ＝ ３２３０．２７００．２５００．１６８５
．１６３３゜１５１８．１４２０．１３４５．１３２４
．１３０（Ｌ１２２５．１２１０．１１９９．１０２０
．９７６．８５８１ 。
．１６３３゜１５１８．１４２０．１３４５．１３２４
．１３０（Ｌ１２２５．１２１０．１１９９．１０２０
．９７６．８５８１ 。
ＮＭＲ（：）メチルスルホキシド−ｄ６）：Ｊ＝７．９
２（ＩＨ，ｄ）、７．６６（ＩＨ，ｄ）、７．４２（Ｉ
Ｈ，ｄ）、＆６Ｂ（１）１．１）、４．２３ （ＩＨ，
ｑ）、Ｃ２８（３）１．ｔ）。
２（ＩＨ，ｄ）、７．６６（ＩＨ，ｄ）、７．４２（Ｉ
Ｈ，ｄ）、＆６Ｂ（１）１．１）、４．２３ （ＩＨ，
ｑ）、Ｃ２８（３）１．ｔ）。
Ｍａｓｓ：ｍ／ｇ＝２４１（Ｍ”）、１９５，１６７゜
（ｂ）２−アミノ−４−りｅｒａ−６−［４−エトキシ
カルボニル−（１に、３Ｋ）−／タジエニル］フェノー
ル［Ｉｌ［ｔｔｉ発物ｉ ： ４−クロロ−２−［４−
エトキシカルボニル−（ＩＩＣ，３Ｋ）−ブタジェニル
］−６−−トロフエノール５１１■（参考例５で製造し
た。）。
（ｂ）２−アミノ−４−りｅｒａ−６−［４−エトキシ
カルボニル−（１に、３Ｋ）−／タジエニル］フェノー
ル［Ｉｌ［ｔｔｉ発物ｉ ： ４−クロロ−２−［４−
エトキシカルボニル−（ＩＩＣ，３Ｋ）−ブタジェニル
］−６−−トロフエノール５１１■（参考例５で製造し
た。）。
収量：４２５■。
ｍｐ ： １５０＠−１８０Ｃ（分解する）。
ＴＬＧ（エチルエーテル）：Ｒ７＝０．５２゜工Ｒニジ
＝ ５４００．２３３０．２５２５．１６８７．１６２
０．１４６６．１２６２．１１８５．１１４５．９９３
．８６５ ｃｍ−”。
＝ ５４００．２３３０．２５２５．１６８７．１６２
０．１４６６．１２６２．１１８５．１１４５．９９３
．８６５ ｃｍ−”。
ＮＭＲ（メタノール−ｄ４＋アセトン−ｄ６）；δ＝８
．７９−７．０６（５Ｈ，ＩＩ）、＆１５ （ＩＨ，（
Ｌ）、４．２３（２Ｈ，ｑ）、Ｃ７０（３）１． ｔ）
。
．７９−７．０６（５Ｈ，ＩＩ）、＆１５ （ＩＨ，（
Ｌ）、４．２３（２Ｈ，ｑ）、Ｃ７０（３）１． ｔ）
。
Ｍａｓｓ：＋ａハ＝２６７（Ｍ”）、２６８．２２２．
２２１．２０４．１９６．１７ス、１３０゜ （Ｃ１２−アミノ−４−りｏｏ−６−（３−メトキシカ
ルポニ＃−（ＩＫ）−７’ロペニル〕フ工ノールｍ酸塩
及ｒＪ２−了ミノー４−クロロ−６−［５−エトキシカ
ルボ二＃ −（１ｇ）−７Ｆロベ二ル〕？エノール塩酸
塩の混合物 出発物質：４−クロロ−２−〔６−メドキシカルボ品ル
ー（１Ｅ）−プＩ２はニル〕−６−二トロフエノール２
７２■（参考例６で製造した。）。
２２１．２０４．１９６．１７ス、１３０゜ （Ｃ１２−アミノ−４−りｏｏ−６−（３−メトキシカ
ルポニ＃−（ＩＫ）−７’ロペニル〕フ工ノールｍ酸塩
及ｒＪ２−了ミノー４−クロロ−６−［５−エトキシカ
ルボ二＃ −（１ｇ）−７Ｆロベ二ル〕？エノール塩酸
塩の混合物 出発物質：４−クロロ−２−〔６−メドキシカルボ品ル
ー（１Ｅ）−プＩ２はニル〕−６−二トロフエノール２
７２■（参考例６で製造した。）。
収量；２６５号。
す：１３０＠−１５５Ｃ（分解する）。
ＴＬＣ（エチルエーテル→：Ｒ７＝０．４１（遊離アミ
ンで）。
ンで）。
工Ｒニジ＝ ３３３０．３２００．２８３０．２５７０
．１７３０゜１６９０．１５８０．１５５５．１４６８
．１６ｏ５．１２１８．１１９５．１１８ｏ、１ｏ２５
．９６０．８６０ ａａ−’。
．１７３０゜１６９０．１５８０．１５５５．１４６８
．１６ｏ５．１２１８．１１９５．１１８ｏ、１ｏ２５
．９６０．８６０ ａａ−’。
ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）：δ＝７．５２（ＩＨ，ｄ
）、７．３５（ＩＨ，（す、６．８０ （ＩＨ，ｄ）、
６．３ｏ（ＩＨ，ｄｔ′）。
）、７．３５（ＩＨ，（す、６．８０ （ＩＨ，ｄ）、
６．３ｏ（ＩＨ，ｄｔ′）。
４．２０（９）、５．７４（＃）、＆３７（２Ｈ，ｌ１
ｌ）、１．２９（ｔ）。
ｌ）、１．２９（ｔ）。
Ｍａｓｓ：＋＋ａ／ｇ＝２５５（Ｍ” ：エチル化合物
）、２４１（Ｍ”：メチル化合物）。
）、２４１（Ｍ”：メチル化合物）。
（ｄ）２−アミノ−４−〔２−エトキシカルボニル−（
１Ｅ）−ビニル〕フェノール塩酸塩 出発物質：４−（２−エトキシカルボニル−（ＩＫ）−
ビニル）−２−二トロフェノール２００ｍｇ （参２１
Ｎ８で製造した）。
１Ｅ）−ビニル〕フェノール塩酸塩 出発物質：４−（２−エトキシカルボニル−（ＩＫ）−
ビニル）−２−二トロフェノール２００ｍｇ （参２１
Ｎ８で製造した）。
収量＝１７６雫。
襲Ｆ：１８５°−１９５Ｃ（分解する）。
ＴＬＣ（りｏａホルム：エタノール＝１０ ： １ ）
：Ｒｆ＝０．４７（遊離アきンで）。
：Ｒｆ＝０．４７（遊離アきンで）。
ＩＲニジ＝ ３４５０．２９Ｂ０，２８１０．２６２０
．２５６０．１７１０ ＜肩）、 １６７５．１６２
０．１５００．１４４５．１３７ｏ、１２９０ （肩）
、１２８ｏ、１２４０．１１９０．１１３０．１ｏ９５
．１０４０．９８０．８４０ ｃｘ−’。
．２５６０．１７１０ ＜肩）、 １６７５．１６２
０．１５００．１４４５．１３７ｏ、１２９０ （肩）
、１２８ｏ、１２４０．１１９０．１１３０．１ｏ９５
．１０４０．９８０．８４０ ｃｘ−’。
ＮＭＲ： Ｊ＝７．６ （３Ｈ，収７．１０ （ＩＨ，
ｄ）、６．４３（ＩＨ，ｄ）。
ｄ）、６．４３（ＩＨ，ｄ）。
４．２４（２Ｈ，９）、１３２（３Ｈ，ｔ）。
Ｍａ８８ ：＠／＃ ＝２０７（Ｍ”）、１７９．１６
２．１４５．１６５゜（＃） ２−アミノ−６−メドキ
７−４−（２−ハキ／カルボニル−（ｔｇ）−ヒニル〕
フェノール塩酸塩出発物質＝２−メトキシ−４−〔２−
エトキシカルボニル−（ＩＫ）−ビニル〕−ｔ５−二）
ａ７エ／−ル３ｏ０１Ｉｇ〔参考例７（４に罰製造した
。〕。
２．１４５．１６５゜（＃） ２−アミノ−６−メドキ
７−４−（２−ハキ／カルボニル−（ｔｇ）−ヒニル〕
フェノール塩酸塩出発物質＝２−メトキシ−４−〔２−
エトキシカルボニル−（ＩＫ）−ビニル〕−ｔ５−二）
ａ７エ／−ル３ｏ０１Ｉｇ〔参考例７（４に罰製造した
。〕。
収量＝５０雫。
ｍｐ：１９３＠−１９８ｃ（分解する）。
ＴＬＧＣ塩化メｆｖｙ：）ｐｉ−ル＝１０：１）：Ｒ７
＝０．５９゜ＩＲ：ｙ＝５４６０（幅広い）、２９００
（幅広い）、２５９ｏ、２５６０．１７ｏ５．１６２５
．１６００．１５７０．１５２０．１５１ｏ、１４６５
．１４４ｏ、１４６ｏ、１６１５．１２９５．１２７０
．１２４０．１２２ｏ、１１６０．１１１０．１０（５
５，１ｏ６５．９８５．９４５．８７０，８４５ｃｍ−
’。
＝０．５９゜ＩＲ：ｙ＝５４６０（幅広い）、２９００
（幅広い）、２５９ｏ、２５６０．１７ｏ５．１６２５
．１６００．１５７０．１５２０．１５１ｏ、１４６５
．１４４ｏ、１４６ｏ、１６１５．１２９５．１２７０
．１２４０．１２２ｏ、１１６０．１１１０．１０（５
５，１ｏ６５．９８５．９４５．８７０，８４５ｃｍ−
’。
ＮＭＲ（メタ／−ルーｄ４）：δ＝７．６１ （ＩＨ，
ｄ）、１２Ｂ（２Ｈ，ｍ）、６．４８（ＩＨ，ｄ）、１
９９（３Ｈ，ＪＰ）、５．７９＜５Ｈ，Ｉ）。
ｄ）、１２Ｂ（２Ｈ，ｍ）、６．４８（ＩＨ，ｄ）、１
９９（３Ｈ，ＪＰ）、５．７９＜５Ｈ，Ｉ）。
Ｍａｓｓ：ｓ／ｇ＝２２５（Ｍ”）、２０８，１９２，
１６０，１３２゜１２０゜ （ｆｉ２−アミノ〜４−〔２−エトキシカルボニル−（
１Ｅ）−ビニル〕−６−メドキクフエノール塩酸塩出発
物質：４−［２−エトキシカルボニルー（ＩＫ）−ビニ
ル）２−、、’）キシ−６−二トロフエノール１５０■
〔参考例８ （ｔＬ）で製造した。〕。
１６０，１３２゜１２０゜ （ｆｉ２−アミノ〜４−〔２−エトキシカルボニル−（
１Ｅ）−ビニル〕−６−メドキクフエノール塩酸塩出発
物質：４−［２−エトキシカルボニルー（ＩＫ）−ビニ
ル）２−、、’）キシ−６−二トロフエノール１５０■
〔参考例８ （ｔＬ）で製造した。〕。
収量：２７１ｋｉＩ。
Ｑ：１６０°−１７５ＣＣ分解する）。
ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）：Ｒｆ
＝０．６６゜工Ｒニジ＝３５５［１，３４００（幅広い
）、２９９０．２８３０（ｇ広い）、２５９０，２５５
０．１７０５．１６２５．１５７０．１５１０．１４６
５．１４６５．１３７０．１３１５．１２９５．１２７
０，１２４０．１１９０．１１６０．１１００．１０４
５．９８５． ９３０゜８８０．８４０ｃＩＲ−１ａ Ｎ Ｍ Ｒ（） ｆｉ ／−ルーｄ４） ： ’ ＝７
６０ （Ｉ Ｈ２’ ）、７．２８（２Ｈ，＃）、６．
４７（ＩＨ，ｊ）、４．２５（２Ｈ，９）、 ３．９９
（３Ｈ，Ｊ）、１３３（３Ｈ，ｔ）。
＝０．６６゜工Ｒニジ＝３５５［１，３４００（幅広い
）、２９９０．２８３０（ｇ広い）、２５９０，２５５
０．１７０５．１６２５．１５７０．１５１０．１４６
５．１４６５．１３７０．１３１５．１２９５．１２７
０，１２４０．１１９０．１１６０．１１００．１０４
５．９８５． ９３０゜８８０．８４０ｃＩＲ−１ａ Ｎ Ｍ Ｒ（） ｆｉ ／−ルーｄ４） ： ’ ＝７
６０ （Ｉ Ｈ２’ ）、７．２８（２Ｈ，＃）、６．
４７（ＩＨ，ｊ）、４．２５（２Ｈ，９）、 ３．９９
（３Ｈ，Ｊ）、１３３（３Ｈ，ｔ）。
Ｍａｓｓ：ｓ／ｇｚ２３７（Ｍ”）、２２２．２０９．
１９６，１９２゜１６５．１６０．１６２，１２０゜ 実施例 ２ ２−アずノー４−メトキクカルボニルメチルフェノール
塩酸塩 ４−））キシカルボニルメチル−２−二トロフェノール
４５０４（参考例７で製造した。）をメタノール１０−
に溶かし、パラジウム−炭素（含量１０嗟）６０〜を加
え、容器内を水素がス↑置換し、室温で１５時間か（は
んした。その後１反応溶液から触媒をろ過により除き、
ろ液を減圧論縮した。残留物をメタノールに溶かし、濃
塩酸Ｑ、２１を加え、減圧濃縮し、さらに真空ポンプで
減圧乾燥した。
１９６，１９２゜１６５．１６０．１６２，１２０゜ 実施例 ２ ２−アずノー４−メトキクカルボニルメチルフェノール
塩酸塩 ４−））キシカルボニルメチル−２−二トロフェノール
４５０４（参考例７で製造した。）をメタノール１０−
に溶かし、パラジウム−炭素（含量１０嗟）６０〜を加
え、容器内を水素がス↑置換し、室温で１５時間か（は
んした。その後１反応溶液から触媒をろ過により除き、
ろ液を減圧論縮した。残留物をメタノールに溶かし、濃
塩酸Ｑ、２１を加え、減圧濃縮し、さらに真空ポンプで
減圧乾燥した。
これをエタノールに溶かし、活性炭処理したのち。
真空ポンプで減圧乾燥し、次の物理的性質を有する標題
化合物４１８■を得た。
化合物４１８■を得た。
ｕｐ ｉｌ ９５＠ ２０５Ｃ（分解する）。
ＴＬＣ（りａａホルム：メタノール：アンモニア水＝６
０：６：１）：Ｒｆ＝１４５゜ ＩＲ：”＝３２４０．２９５０．２８６Ｇ、２６００．
２５８ｏ、１７０５．１（５４５，１６１０，１５８ｏ
、１５３５．１５１５．１４５５．１４４０．１３７０
．１３３５゜１２９５．１２７５．１２１１０，１１５
５．１１４５．１００５．９００、８４０、８１０、７
００ ｔｘ−”。
０：６：１）：Ｒｆ＝１４５゜ ＩＲ：”＝３２４０．２９５０．２８６Ｇ、２６００．
２５８ｏ、１７０５．１（５４５，１６１０，１５８ｏ
、１５３５．１５１５．１４５５．１４４０．１３７０
．１３３５゜１２９５．１２７５．１２１１０，１１５
５．１１４５．１００５．９００、８４０、８１０、７
００ ｔｘ−”。
ＮＭＲ（メｌ／−ルーｄ４＋重りＯＣｉホＪｌｚＡ ）
：δ＝ ７．２９（ＩＨ，ｄ）、７．１７（ＩＨ，ｄ
ｄ）、 ７．００（１）１．ｊ）。
：δ＝ ７．２９（ＩＨ，ｄ）、７．１７（ＩＨ，ｄ
ｄ）、 ７．００（１）１．ｊ）。
！Ｌ６８（３Ｈ，Ｊ）、５．＜５０（２Ｈ，Ｊ）。。
Ｍａｓｓ ：ｍ／ｌ ＝ １８１ （Ｍ”）、１２２．
９４．７７゜実施例２と同様にして、相当する＝）ａフ
ェノールから次の物理的性質を有する以下化合物を得た
。
９４．７７゜実施例２と同様にして、相当する＝）ａフ
ェノールから次の物理的性質を有する以下化合物を得た
。
（ｃｓ ２−了ミノー４−（２−エトキシカルボニル
エチル）フェノール塩酸塩 出発物質：４−（２−エトキシカルボニル−（ＩＫ）−
ビニルツー２−二トロフェノール２００〜 （参考例８
で製造した。）。
エチル）フェノール塩酸塩 出発物質：４−（２−エトキシカルボニル−（ＩＫ）−
ビニルツー２−二トロフェノール２００〜 （参考例８
で製造した。）。
収量＝１７０〜。
ｍＰ：１６５°−１８９Ｃ（分解する）。
ＴＬＯ（塩化メチレン：エタノール＝ １０ ： １）
：Ｒｆ＝０．４４（遊離アミンで）。
：Ｒｆ＝０．４４（遊離アミンで）。
工Ｒニジ＝３４５０．３０７０．２９８０．２５７０．
１７３５．１６６５．１５６０．１５１０．１４７０，
１４５０．１６７０．１６５０．１２９０．１２５５．
１２１０．１２１０．１１２５．１０４０．１０２５．
９４０゜８２５傷 。
１７３５．１６６５．１５６０．１５１０．１４７０，
１４５０．１６７０．１６５０．１２９０．１２５５．
１２１０．１２１０．１１２５．１０４０．１０２５．
９４０゜８２５傷 。
ＮＭＲ（メタノール−ｄ、） ： Ｊ＝７．２２（ＩＨ
，１ｌＬ）、７．１５（ＩＨ，ｄｄ）、 ６９７（ＩＨ
，ｄ）、４．１０（２Ｈ，９）。
，１ｌＬ）、７．１５（ＩＨ，ｄｄ）、 ６９７（ＩＨ
，ｄ）、４．１０（２Ｈ，９）。
２、Ｂ６Ｃ２Ｈ，ｔ＞、２．６５ （２Ｈ，ｔ ）、１
２１ （３Ｈ，ｔ）。
２１ （３Ｈ，ｔ）。
Ｍａｓｓ：ｍ／ｇ＝２０９（Ｍ”）、１８１，１６４．
１！１５゜１２２．９１゜ 実施例 ３ ２−了ミノー６−〔２−カルボキン−（１Ｋ）−ビニル
〕フェノール塩酸塩 ２−アミノ−６−〔２−エトキシカルボニル−（ＩＫ）
−ビニル〕フェノール塩酸塩１００■（実施例１で製造
した。）をメタノール５−に溶かした浴液に２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液２−を加え、５５Ｃの温度で１時間２
０分か（はんした。室温に冷やしたのち、２．４Ｎ塩酸
１，５ｄを加えてＰＨを８に調整し、活性炭処理し、真
空ポンプで濃縮した。
１！１５゜１２２．９１゜ 実施例 ３ ２−了ミノー６−〔２−カルボキン−（１Ｋ）−ビニル
〕フェノール塩酸塩 ２−アミノ−６−〔２−エトキシカルボニル−（ＩＫ）
−ビニル〕フェノール塩酸塩１００■（実施例１で製造
した。）をメタノール５−に溶かした浴液に２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液２−を加え、５５Ｃの温度で１時間２
０分か（はんした。室温に冷やしたのち、２．４Ｎ塩酸
１，５ｄを加えてＰＨを８に調整し、活性炭処理し、真
空ポンプで濃縮した。
残憾物にエタノール１５−と濃塩酸１０滴を加え、加熱
還流し、その温度の爽ま熱時ろ過して不溶の塩化す）
ＩＪウムを分離除去し、活性炭処理を行ない。真空ポン
プで濃縮し１次の物理的性質を有する樟題化合物４２１
１９を得た。
還流し、その温度の爽ま熱時ろ過して不溶の塩化す）
ＩＪウムを分離除去し、活性炭処理を行ない。真空ポン
プで濃縮し１次の物理的性質を有する樟題化合物４２１
１９を得た。
ｒＩＩｐ：２０６’−２０７Ｃ。
ＴＬＧ（酢酸エチル）：ＩＶ＝０．４３゜ＩＲニジ＝３
４４０．１６８６．１６２２．１４７０．１３００ＣＩ
Ｌ−１゜ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）： δ＝８．０２ （ＩＨ、ｊ）、７．６８（ＩＨ，ｃＬｉ
）、７．３５（ＩＨ，ｄｄ）、７．０５（１）１．ｔ）
。
４４０．１６８６．１６２２．１４７０．１３００ＣＩ
Ｌ−１゜ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）： δ＝８．０２ （ＩＨ、ｊ）、７．６８（ＩＨ，ｃＬｉ
）、７．３５（ＩＨ，ｄｄ）、７．０５（１）１．ｔ）
。
６．５１（１）（、ｄ）。
Ｍａｓｓ：ｍ／ｇ＝１７９，１６１，１３６゜実施例
４ ２−アミノ−６−〔２−エトキシカルボニル−（ＩＫ）
−ビニル〕フェノール塩酸塩５）、Ｉｌｌ維素グルコン
酸マグネ７ウム（崩壊剤）２００Ｗ、ステアリン酸マグ
ネシウム（Ｉ１１滑剤）１００■および結晶セルロース
４．７ｔを常法により混合し、打錠して１錠中に５０〜
の活性成分を含有する錠剤１００錠を（ほか３名）
４ ２−アミノ−６−〔２−エトキシカルボニル−（ＩＫ）
−ビニル〕フェノール塩酸塩５）、Ｉｌｌ維素グルコン
酸マグネ７ウム（崩壊剤）２００Ｗ、ステアリン酸マグ
ネシウム（Ｉ１１滑剤）１００■および結晶セルロース
４．７ｔを常法により混合し、打錠して１錠中に５０〜
の活性成分を含有する錠剤１００錠を（ほか３名）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 〔式中、２は炭素数１から６の直鎖アルキレン基または
アルケニレン基を表わし Ｒ１は水素原子。 ハロゲン原子、炭素数１から６０直鎖または分枝鎖アル
キル基、または炭素数１から４の直鎖ま几は分枝鎖アル
キレ基を表わし Ｒ２は水素原子または炭素数１から４
の直鎖ｉたは分枝鎖アルキル基を表わし Ｒ１はベンゼ
ン環の６位または４位に結合し Ｒ１がベンゼン環の６
位に結合しているときＫはＺ −０００Ｒ２はベンゼン
環の４位に結合し、Ｒ１がベンゼン環の４位に結合して
いるときにハＺ−ＣＯＯＲＦｉベンゼン環の６位に結合
しているものとする◎ただし Ｒ１が水素原子を表わし
テｋｙ セｙ 環の６位に結合し、かっＺがメチレン基
を表わし Ｒ２が水素原子、または炭素数１から４の直
鎖または分枝鎖アルキル基を表わすＺ−ＣＯＯＲ２がズ
／ゼン環の４位に結合している化合物を除く。〕 で示される２−アミノフェノール誘導体、ｔたはそれら
の薬学的に許容される酸付加塩。 ２）Ｒ１がペアゼア環ノロ位に結合Ｌ−Ｚ−ＧＯＯＲ２
がベンゼン環の４位に結合している特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ３）Ｒ１がベンゼン環の４位に結合し、Ｚ−ＧＯＯＲ”
カベンゼン環の６位に結合している特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ４） Ｚカエチレン基、ビニレ／基１％−プロはニレ
ン基または２−ブタジェニレン基で６る特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ５）Ｒ１が水素原子、塩素原子またはメトキノ基である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６）Ｒ２がメチル基またはエチル基である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ７） ２−アミノ−６−（２−エトキシカルボニルビ
ニル）フェノールｔたはその塩酸塩である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ８）２−アミノ−４−クロロ−６−（２−エトキシカル
ボニルビニル）フェノールまたはその塩酸塩である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ９）２−アミノ−４−クロロ−６−（４−エトキシカｗ
ｄ二ｋｌｆｉジェニル）フェノールまたはその塩酸塩で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １Ｏ）２−アミノ−４−クロロ−６−（６−メドキ７カ
ルポニルー１−／口はニル）フェノールまたｔｔソノ塩
酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１）２−アミノ−４−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）フェノールまたはその塩酸塩である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 １２）２−アミノ−４−（２−エトキンカルボニルビニ
ｊ＆／）フェノールまたはその塩酸塩である特許請求の
範囲一１項記載の化合物。 １３）２−アミノ−６−メドキ／−４−（２−メトキ７
カルボニルビニル）フェノールま几ｆｌその塩酸塩でろ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４）２−アミノ−４−（２−エトキシカルボニルビニ
ル）−６−メトキンフエノールま几はその塩酸塩でおる
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５）２−アミノ−６−（２−カルポキ７ビニル）フェ
ノールまたはその塩酸塩でおる特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 〔式中 ｚ２は炭素数２から６の直鎖アルケニレン基を
表わし Ｒ１およびＲ２、特許請求の範囲第１項の記載
と同じ意味を表わし Ｒ１とＺ”−（Ｘ）ＯＲ２の結合
位置は特許請求の範囲第１項記載のＲ１とＺ −ＧＯＯ
Ｒ！のそれに準するものとする。〕で示される化合物の
ニトロ基を選択的にアミン基に還元するか、または、ニ
トロ基をアミノ基に還元すると同時ＫＺ 中の二重結
合なも直鎖の飽和アルキレン基に還元するか、または一
般式〔式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載
と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物のニトロ基なアミノ基に還元すること
を特徴とする一般式 〔式中、すべての記号は特許請求の範囲第１ｇＩＬの記
載と同じ意味を表わす。〕 で示される２−アミノフェノール誘導体、ま几はその薬
学的ＫＷｆ容される酸付加塩の製造方法。 １７）一般式 〔式中、Ｚは炭素数１から６の直鎖アルキレン基ま九は
アルケニレン基を表わし Ｈ１＃ｉ水素原子。 ハロゲン原子、炭素数１から６の直ｔａまたは分枝鎖ア
ルキル基、または炭素数１から４の直鎖または分枝鎖ア
ルコキシ基を表わし Ｒ２は水素原子。 または炭素数１から４の直鎖ま九は分枝鎖アルキル基を
表わし Ｒ１ははンゼン環の６位またＦｉＪ位に結合し
Ｒ１が４ノゼン場の６位に結合しているときＫはＺ−
ＣＯＯＲ２はベンゼン環の４位に結合し、Ｒ１がベンゼ
ン環の４位に結合しているときＫ ＦｉＺ−ＣＯＯＲ”
Ｈベンゼン環の６位に結合しているものとする。〕 で示される２−アミノフェノール誘導体またはその薬学
的に許容される酸付加塩を有効成分として含有するロイ
コトリエン起因疾患治療剤。 １ｇ）一般式 〔式中、２は炭素数１から６の直鎖アルキレン基または
アルケニレン基を表わし、Ｒ１は水素原子。 ハロゲン原子、炭素数１から６の直鎖または分枝鎖アル
キル基、ｔたは炭素数１から４０直鎖または分枝鎖アル
コキシ基を表わし Ｈｌは水素原子。 または炭素数１から４０直鎖または分枝鎖アルキル基を
表わし ９１＃ｉベンゼン環の６位または４位に結合し
、Ｈｌ がベンゼンＨ／Ａの６位に結合しているときに
はＺ−Ｃｉ００Ｒ２はベンゼン環の４位に結合し Ｒ１
がベンゼン環の４位に結合しているときにはｚ−ｃｏｏ
ｎｓはベンゼン環の６位に結合しているものとする。〕 で示される２−アミノフェノール誘導体またはその薬学
的に許容される酸付加塩を有効成分として含有するプロ
スタグラ／ジン起因炎症治療剤。 １９）有効成分が２−アミノ−４−メトキシカルボニル
メチルフェノールまたはその塩酸塩である特許請求の範
囲第１７項または１８項記載の治療剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56187730A JPS5890534A (ja) | 1981-11-25 | 1981-11-25 | ２−アミノフエノ−ル誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する治療剤 |
| EP82306277A EP0081321A1 (en) | 1981-11-25 | 1982-11-25 | 2-Aminophenol derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56187730A JPS5890534A (ja) | 1981-11-25 | 1981-11-25 | ２−アミノフエノ−ル誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5890534A true JPS5890534A (ja) | 1983-05-30 |
Family
ID=16211171
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56187730A Pending JPS5890534A (ja) | 1981-11-25 | 1981-11-25 | ２−アミノフエノ−ル誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する治療剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0081321A1 (ja) |
| JP (1) | JPS5890534A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115819205A (zh) * | 2022-11-28 | 2023-03-21 | 郑州中科新兴产业技术研究院 | 一种吡唑啉衍生物合成烯酮化合物的方法 |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0464859A1 (en) * | 1984-05-23 | 1992-01-08 | Green Cross Corporation | A lipoxygenase inhibitor |
| CA1285951C (en) * | 1985-10-28 | 1991-07-09 | Raj N. Misra | Naphthalenyl- and quinolinyl-amino substituted phenols |
| US4843082A (en) * | 1986-05-05 | 1989-06-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinol derivatives and anti-allergic use thereof |
| US4975461A (en) * | 1986-06-19 | 1990-12-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | P-aminophenols, derivatives thereof and method of use |
| US4757078A (en) * | 1986-11-28 | 1988-07-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Cyclic aryl hydroxamic acids, derivatives thereof and method of use as anti-allergy agents |
| FI864875A0 (fi) * | 1986-11-28 | 1986-11-28 | Orion Yhtymae Oy | Nya farmakologiskt aktiva foereningar, dessa innehaollande kompositioner samt foerfarande och mellanprodukter foer anvaendning vid framstaellning av dessa. |
| US5283352A (en) * | 1986-11-28 | 1994-02-01 | Orion-Yhtyma Oy | Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same |
| YU213587A (en) * | 1986-11-28 | 1989-06-30 | Orion Yhtymae Oy | Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives |
| US5489614A (en) * | 1987-11-27 | 1996-02-06 | Orion-Yhtyma Oy | Catechol derivatives, their physiologically acceptable salts, esters and use |
| MTP1031B (en) * | 1987-12-24 | 1990-10-04 | Orion Yhtymae Oy | New use of cathecol-o-methyl transferase (comt) inhibitors and their physiologically acceptable salts and esters |
| US6878700B1 (en) * | 1998-12-29 | 2005-04-12 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds |
| US6867203B2 (en) * | 1998-12-29 | 2005-03-15 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds |
| FR2788691B1 (fr) | 1999-01-21 | 2002-06-14 | Oreal | Compositions pour la teinture d'oxydation des fibres keratiniques comprenant un coupleur cationique, nouveaux coupleurs cationiques, leur utilisation pour la teinture d'oxydation, et procedes de teinture |
| FR2788768B1 (fr) | 1999-01-21 | 2001-02-16 | Oreal | Nouveaux 2-acylaminophenols cationiques, leur utilisation a titre de coupleur pour la teinture d'oxydation, compositions les comprenant, et procedes de teinture |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH542266A (de) * | 1966-09-23 | 1973-09-30 | Ciba Geigy Ag | Verwendung von Styryl-Verbindungen als optische Aufhellmittel für organische Materialien ausserhalb der Textilindustrie |
| GB1490067A (en) * | 1973-10-23 | 1977-10-26 | Lilly Industries Ltd | Benzoxazoles |
| DE2526230A1 (de) * | 1975-06-12 | 1976-12-16 | Hoechst Ag | Neue benzoxazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung als optische aufheller |
| AU541247B2 (en) * | 1979-12-20 | 1985-01-03 | R.P. Scherer Corporation | Adjuvants for rectal delivery of drug substances |
-
1981
- 1981-11-25 JP JP56187730A patent/JPS5890534A/ja active Pending
-
1982
- 1982-11-25 EP EP82306277A patent/EP0081321A1/en not_active Ceased
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115819205A (zh) * | 2022-11-28 | 2023-03-21 | 郑州中科新兴产业技术研究院 | 一种吡唑啉衍生物合成烯酮化合物的方法 |
| CN115819205B (zh) * | 2022-11-28 | 2023-08-22 | 郑州中科新兴产业技术研究院 | 一种吡唑啉衍生物合成烯酮化合物的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0081321A1 (en) | 1983-06-15 |
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