CN115819205A - 一种吡唑啉衍生物合成烯酮化合物的方法 - Google Patents

一种吡唑啉衍生物合成烯酮化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提出了一种吡唑啉衍生物合成烯酮化合物的方法，属于精细化工的技术领域，用以解决酮酮缩合法制备烯酮的收率低、需要催化剂和环境不友好等技术问题。本发明包括以下步骤：将吡唑啉衍生物置于有氧环境下，在90℃以下进行反应制备得到烯酮化合物。本发明的方法相较于传统酮酮缩合法具有以下显著优势：1、烯酮收率从10％‑30％左右大幅提高到60％‑80％；2、避免了烯酮二聚体和三聚体的产生，大幅提高了原子经济性；3、具有良好普适性；4、条件温和，环境友好，避免了大量酸碱废液和有机磷废液的产生。本发明采用酸性硅胶柱层析法对烯酮分离提取，一次柱层析产品纯度高达99.0％，且稳定性好，极大降低了分离成本。

Description

一种吡唑啉衍生物合成烯酮化合物的方法
技术领域
本发明属于精细化工的技术领域，尤其涉及一种吡唑啉衍生物合成烯酮化合物的方法。
背景技术
烯酮是一类化学性质非常活泼的有机合成试剂，是多种药物活性分子及天然产物的重要结构单元。同时，烯酮还能完成协同环加成反应，还可以进行自由基加成、亲电加成和亲核加成反应，由此，烯酮化学引起了广大研究者的兴趣。
公开资料显示，烯酮的传统合成方法主要为酮酮缩合法，如式III所示，即在酸或者碱条作催化剂条件下，进行酮酮缩合，减压蒸馏，得到烯酮。尽管此方法运用较为广泛，但主要以下几点不足：1、烯酮的收率较低，仅为10％-30％左右；2、碱催化，反应快速、剧烈且放热严重，体系稳定性和可重复性差；3、有机磷络合物催化剂价格较贵、不稳定、易分解；4、会产生大量的二聚体和多聚体，原子经济性差；5、产生大量的酸碱废液和有机磷废液，环境不友好；6、减压蒸馏耗能大，生产成本高。
Figure SMS_1
发明内容
针对酮酮缩合法制备烯酮的收率低、需要催化剂和环境不友好等技术问题，本发明提出一种吡唑啉衍生物合成烯酮化合物的方法，烯酮收率大幅提高，反应条件温和，环境友好，避免了大量酸碱废液和有机磷废液的产生。
为了达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种吡唑啉衍生物合成烯酮化合物的方法，步骤如下：将吡唑啉衍生物置于有氧环境下，在90℃以下进行反应制备得到烯酮化合物；
烯酮合成路径如式V所示：
Figure SMS_2
所述的吡唑啉衍生物具有以下结构式如式I所示：
Figure SMS_3
所述的吡唑啉衍生物具有以下结构式如式II所示：
Figure SMS_4
所述的有氧环境为纯氧气氛围。
所述反应温度为25℃-90℃。
所述有氧环境，氧气的含量与吡唑啉衍生物含量的摩尔比为(1-1.5)：1。将生成的烯酮化合物溶液采用层析法分离提纯，所述层析法分离的步骤为：
a)湿法装柱；
b)将一定量的烯酮溶液通过酸性硅胶层析柱，进行湿法上样；
c)将步骤a)的柱子用乙酸乙酯-正己烷淋洗剂进行洗脱；
d)收集烯酮产品段的淋洗液，在不高于40℃下进行旋蒸浓缩。
所述酸性硅胶柱中硅胶为300-400目，PH为6-7。
所述烯酮溶液上样量与酸性硅胶的质量比为1：50。
所述乙酸乙酯-正己烷淋洗剂的淋洗速率为5-10mL/min，淋洗温度为25-40℃。所述乙酸乙酯-正己烷淋洗剂中乙酸乙酯和正己烷的体积比1：(1.5-16)。优选的，乙酸乙酯和正己烷的体积比为1：1.5、1：9或1：16。
本发明的有益效果是：通过吡唑啉衍生物合成烯酮化合物，相较于传统酮酮缩合法具有以下显著优势：
1、烯酮收率从20％-30％左右大幅提高到60％-80％；
2、避免了烯酮二聚体和三聚体的产生，大幅提高了原子经济性；
3、具有良好普适性；
4、反应条件温和，环境友好，避免了大量碱废液和有机磷废液的产生。
5、本发明采用酸性硅胶柱层析法对烯酮分离提取，一次柱层析产品纯度高达99.0％，且稳定性好，极大降低了分离成本。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明所用反应装置图。
图2为传统酮酮缩合反应装置图。
图3为对比例3中传统酮酮缩合反应路径。
图4为实施列1中高斯计算反应路径的焓变与吉布斯自由能。
图5为实施例1分离提取TLC监测。
图6为实施例1分离提取的产品烯酮的光学图片。
图7为实施例1分离提取的产品烯酮的FTIR图谱。
图8为实施例1分离提取的产品烯酮的核磁图。
图9为实施例1分离提取的产品烯酮的GC-MS图谱。
图中：1、原料罐；2、进料泵；3、反应釜；4、加料口；5、冷凝器；6、循环泵。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在下述的实施例中，本申请所使用的反应装置如图1所示，包括原料罐1、进料泵2、反应釜3和循环泵6，循环泵6能够将氧气循环通入反应釜3中。在对比例中，所使用的反应装置如图2所示，包括原料罐1、进料泵2、反应釜3和冷凝器5，反应釜3上还设有酸或碱等催化剂的加料口4。
实施例1
5-甲基-3,5-二环丙基吡唑啉合成1,3-二环丙基-2-丁烯-1-酮化合物的新方法，其步骤为：
1)将5-甲基-3,5-二环丙基吡唑啉(0.85mol，139.4g)从原料罐通过进料泵打入反应釜中，并开启搅拌，转速150rpm；
2)接着开启氧气循环泵，氧气流速191mL/min；
3)开启加热，缓慢升温至90℃，反应4h。
实施例2
5-甲基-3,5-二环丙基吡唑啉合成1,3-二环丙基-2-丁烯-1-酮化合物的新方法，其步骤为：
1)将5-甲基-3,5-二环丙基吡唑啉(0.85mol，139.4g)从原料罐通过进料泵打入反应釜中，并开启搅拌，转速150rpm；
2)接着开启氧气循环泵，氧气流速191mL/min；
3)开启加热，缓慢升温至90℃，反应6h。
对比例1
5-甲基-3,5-二环丙基吡唑啉合成1,3-二环丙基-2-丁烯-1-酮化合物的新方法，其步骤为：
1)将5-甲基-3,5-二环丙基吡唑啉(0.85mol，139.4g)从原料罐通过进料泵打入反应釜中，并开启搅拌，转速150rpm；
2)接着开启氧气循环泵，氧气流速191mL/min；
3)开启加热，缓慢升温至90℃，反应1h。
对比例2
5-甲基-3,5-二环丙基吡唑啉合成1,3-二环丙基-2-丁烯-1-酮化合物的新方法，其步骤为：
1)将5-甲基-3,5-二环丙基吡唑啉(0.85mol，139.4g)从原料罐通过进料泵打入反应釜中，并开启搅拌，转速150rpm；
2)接着开启氧气循环泵，氧气流速191mL/min；
3)开启加热，缓慢升温至10℃，反应4h。
实施例1-2和对比例1-2的5-甲基-3,5-二环丙基吡唑啉合成1,3-二环丙基-2-丁烯-1-酮化合物的分离提取方法，其步骤为：
a)取一根洁净的层析柱，固定在铁架台上，在层析柱上放置一漏斗。首先用分析天平称取约60g的300-400目的硅胶于500ml烧杯中(柱高约30cm，柱子直径45mm)，在烧杯中加入约100ml的正己烷溶胀，用玻璃棒充分搅拌；
b)向层析柱中加入约1/4柱子高度的正己烷。将搅拌成为匀浆状的硅胶倒入层析柱，部分黏附在烧杯壁中的硅胶用正己烷冲洗摇匀后，倒入层析柱(重复两到三次)。用少量正己烷将粘附在漏斗口的冲入柱中。等待硅胶沉降，随后打开活塞用正己烷反复冲洗柱子。当装柱完成后，将溶剂液面降低至硅胶面约1cm处，关闭活塞，加入倒入石英砂约5mm高度。打开活塞，液面降低至石英砂表面；
c)用1ml胶头滴管吸取约1ml上述实施例和对比例中最后得到的反应液，缓慢滴加到石英砂上。打开活塞，让液面降低至石英砂表面，关闭活塞。用少量洗脱剂(正己烷：乙酸乙酯＝16：1)洗涤柱子(吸取粘附在柱子中的样品)，打开活塞，让液体表面降低至石英砂面，重复两到三次；
d)利用(正己烷：乙酸乙酯＝16：1)的洗脱剂进行洗脱。用10ml胶头滴管缓慢滴加洗脱剂，加入约300ml，过程中采用双联球加压；
e)利用10mL离心管连续接样，并连续取样TLC检测(实施例1中分离提取TLC监测如图5)，最后将获得的产品进行旋蒸、浓缩，最终获得淡黄色1,3-二环丙基-2-丁烯-1-酮化合物(实施例1所制备产物如图6所示)。
对实施例1所制备1,3-二环丙基-2-丁烯-1-酮化合物进行FTIR、NMR、GC-MS测试，FTIR、NMR和GC-MS谱图如图7、8和9所示，证明成功制备了1,3-二环丙基-2-丁烯-1-酮化合物。
对比例3
传统的酮酮缩合法，其步骤为：
1)将环丙基甲基酮(1.66mol，139.4g)从原料罐通过计量泵打入反应釜中，并开启搅拌，转速150rpm；
2)接着加入氢氧化钾催化剂(0.5mol，28g)；
3)开启加热，缓慢升温至120℃，同时开启冷凝器，进行冷凝回流，反应2h；
3)降温，减压蒸馏提取，并采用安捷伦GC-8890定向分析。
对比例4
传统的酮酮缩合法，其步骤为：
1)将环丙基甲基酮(1.66mol，139.4g)从原料罐通过计量泵打入反应釜中，并开启搅拌，转速150rpm；
2)接着加入氢氧化钾催化剂(0.5mol，28g)；
3)开启加热，缓慢升温至120℃，同时开启冷凝器，进行冷凝回流，反应4h；
3)降温，减压蒸馏提取，并采用安捷伦GC-8890定向分析。
对比例5
传统的酮酮缩合法，其步骤为：
1)将环丙基甲基酮(1.66mol，139.4g)从原料罐通过计量泵打入反应釜中，并开启搅拌，转速150rpm；
2)接着加入氢氧化钾催化剂(0.5mol，28g)；
3)开启加热，缓慢升温至120℃，同时开启冷凝器，进行冷凝回流，反应6h；
3)降温，减压蒸馏提取，并采用安捷伦GC-8890定向分析。
对比例6
传统的酮酮缩合法，其步骤为：
1)将环丙基甲基酮(1.66mol，139.4g)从原料罐通过计量泵打入反应釜中，并开启搅拌，转速150rpm；
2)接着加入氢氧化钾催化剂(0.5mol，28g)；
3)开启加热，缓慢升温至120℃，同时开启冷凝器，进行冷凝回流，反应8h；
3)降温，减压蒸馏提取，并采用安捷伦GC-8890定向分析。
对比例7
传统的酮酮缩合法，其步骤为：
1)将环丙基甲基酮(1.66mol，139.4g)从原料罐通过计量泵打入反应釜中，并开启搅拌，转速150rpm；
2)接着加入氢氧化钾催化剂(0.5mol，28g)；
3)开启加热，缓慢升温至120℃，同时开启冷凝器，进行冷凝回流，反应10h；
3)降温，减压蒸馏提取，并采用安捷伦GC-8890定向分析。
对比例8
传统的酮酮缩合法，其步骤为：
1)将环丙基甲基酮(1.66mol，139.4g)从原料罐通过计量泵打入反应釜中，并开启搅拌，转速150rpm；
2)接着加入氢氧化钾催化剂(0.5mol，28g)；
3)开启加热，缓慢升温至90℃，同时开启冷凝器，进行冷凝回流，反应10h；
3)降温，减压蒸馏提取，并采用安捷伦GC-8890定向分析。
对比例9
传统的酮酮缩合法，其步骤为：
1)将环丙基甲基酮(1.66mol，139.4g)从原料罐通过计量泵打入反应釜中，并开启搅拌，转速150rpm；
2)接着加入氢氧化钾催化剂(0.5mol，28g)；
3)开启加热，缓慢升温至100℃，同时开启冷凝器，进行冷凝回流，反应10h；
3)降温，减压蒸馏提取，并采用安捷伦GC-8890定向分析。
对比例10
传统的酮酮缩合法，其步骤为：
1)将环丙基甲基酮(1.66mol，139.4g)从原料罐通过计量泵打入反应釜中，并开启搅拌，转速150rpm；
2)接着加入氢氧化钾催化剂(0.5mol，28g)；
3)开启加热，缓慢升温至110℃，同时开启冷凝器，进行冷凝回流，反应10h；
3)降温，减压蒸馏提取，并采用安捷伦GC-8890定向分析。
实施例3
3-乙基-5-甲基乙基吡唑啉合成5-甲基-4-庚烯-3-酮化合物的方法，其步骤为：
1)将3-乙基-5-甲基乙基吡唑啉(0.75mol，105.2g)从原料罐V-101通过进料泵P-101打入反应釜R-101中，并开启搅拌，转速150rpm；
2)接着开启氧气循环泵P-102，氧气流速169mL/min；
3)开启加热，缓慢升温至25℃，反应4h。
上述的3-乙基-5-甲基乙基吡唑啉合成5-甲基-4-庚烯-3-酮化合物的分离提取方法，其步骤为：
a)取一根洁净的层析柱，固定在铁架台上，在层析柱上放置一漏斗。首先用分析天平称取约60g的300-400目的硅胶于500ml烧杯中(柱高约30cm，柱子直径45mm)，在烧杯中加入约100ml的正己烷溶胀，用玻璃棒充分搅拌；
b)向层析柱中加入约1/4柱子高度的正己烷。将搅拌成为匀浆状的硅胶倒入层析柱，部分黏附在烧杯壁中的硅胶用正己烷冲洗摇匀后，倒入层析柱(重复两到三次)。用少量正己烷将粘附在漏斗口的冲入柱中。等待硅胶沉降，随后打开活塞用正己烷反复冲洗柱子。当装柱完成后，将溶剂液面降低至硅胶面约1cm处，关闭活塞，加入倒入石英砂约5mm高度。打开活塞，液面降低至石英砂表面；
c)用1ml胶头滴管吸取约1ml实施例3的反应液，缓慢滴加到石英砂上。打开活塞，让液面降低至石英砂表面，关闭活塞。用少量洗脱剂(正己烷：乙酸乙酯＝9：1)洗涤柱子(吸取粘附在柱子中的样品)，打开活塞，让液体表面降低至石英砂面，重复两到三次；
d)利用(正己烷：乙酸乙酯＝9：1)的洗脱剂进行洗脱。用10ml胶头滴管缓慢滴加洗脱剂，加入约300ml，过程中采用双联球加压；
e)利用10mL离心管连续接样，并连续取样TLC检测，最后将获得的产品进行旋蒸、浓缩，最终获得淡黄色5-甲基-4-庚烯-3-酮化合物。
对比例11
传统的酮酮缩合法，其步骤为：
1)将丁酮(1.5mol，108.0kg)从原料罐通过计量泵P-101打入反应釜R-101中，并开启搅拌，转速150rpm；
2)接着加入(Ph3P)3CoCH3催化剂(0.1mol，86.83g)；
3)开启加热，升温至20℃，同时开启冷凝器，进行冷凝回流，反应24h；
4)4mmHg柱下，80℃下减压蒸馏脱水分离，并采用安捷伦GC-8890定向分析。
实施例4
3-甲基-5-二甲基-(双二甲基亚氮基)吡唑啉合成4-甲基-3-戊烯-2-酮化合物的方法，其步骤为：
1)将3-甲基-5-二甲基-(双二甲基亚氮基)吡唑啉(1.2mol，139.4kg)从原料罐通过进料泵打入反应釜中，并开启搅拌，转速150rpm；
2)接着开启氧气循环泵，氧气流速269mL/min；
3)开启加热，缓慢升温至50℃，反应6h。
上述的3-甲基-5-二甲基-(双二甲基亚氮基)吡唑啉合成4-甲基-3-戊烯-2-酮化合物的分离提取方法，其步骤为：
a)取一根洁净的层析柱，固定在铁架台上，在层析柱上放置一漏斗。首先用分析天平称取约60g的300-400目的硅胶于500ml烧杯中(柱高约30cm，柱子直径45mm)，在烧杯中加入约100ml的正己烷溶胀，用玻璃棒充分搅拌；
b)向层析柱中加入约1/4柱子高度的正己烷。将搅拌成为匀浆状的硅胶倒入层析柱，部分黏附在烧杯壁中的硅胶用正己烷冲洗摇匀后，倒入层析柱(重复两到三次)。用少量正己烷将粘附在漏斗口的冲入柱中。等待硅胶沉降，随后打开活塞用正己烷反复冲洗柱子。当装柱完成后，将溶剂液面降低至硅胶面约1cm处，关闭活塞，加入倒入石英砂约5mm高度。打开活塞，液面降低至石英砂表面；
c)用1ml胶头滴管吸取约1ml实施例4的反应液，缓慢滴加到石英砂上。打开活塞，让液面降低至石英砂表面，关闭活塞。用少量洗脱剂(正己烷：乙酸乙酯＝9：1)洗涤柱子(吸取粘附在柱子中的样品)，打开活塞，让液体表面降低至石英砂面，重复两到三次；
d)利用(正己烷：乙酸乙酯＝9：1)的洗脱剂进行洗脱。用10ml胶头滴管缓慢滴加洗脱剂，加入约300ml，过程中采用双联球加压；
e)利用10mL离心管连续接样，并连续取样TLC检测，最后将获得的产品进行旋蒸、浓缩，最终获得淡黄色4-甲基-3-戊烯-2-酮化合物。
对比例12
传统的酮酮缩合法，其步骤为：
1)将2-丙酮(2.0mol，116.0g)从原料罐通过计量泵打入反应釜中，并开启搅拌，转速150rpm；
2)接着加入氢氧化钠催化剂(0.61mol，24.4g)；
3)开启加热，升温至20℃，同时开启冷凝器，进行冷凝回流，反应4h；
3)减压蒸馏除去轻组分，并获取馏分(84℃，1.333KPa下)；
4)接着加入磷酸(0.5mol)，在110℃下进行脱水处理，并减压蒸馏，获得128-132℃的馏分，同时采用安捷伦GC-8890定量分析。
实施例5
3-丙基-5-甲基丙基吡唑啉合成4-甲基-3-戊烯-2-酮化合物的方法，其步骤为：
1)将3-丙基-5-甲基丙基吡唑啉(0.8mol，134.4kg)从原料罐通过进料泵打入反应釜中，并开启搅拌，转速150rpm；
2)接着开启氧气循环泵，氧气流速152mL/min；
3)开启加热，缓慢升温至70℃，反应6h。
上述的3-丙基-5-甲基丙基吡唑啉合成4-甲基-3-戊烯-2-酮化合物化合物的分离提取方法，其步骤为：
a)取一根洁净的层析柱，固定在铁架台上，在层析柱上放置一漏斗。首先用分析天平称取约60g的300-400目的硅胶于500ml烧杯中(柱高约30cm，柱子直径45mm)，在烧杯中加入约100ml的正己烷溶胀，用玻璃棒充分搅拌；
b)向层析柱中加入约1/4柱子高度的正己烷。将搅拌成为匀浆状的硅胶倒入层析柱，部分黏附在烧杯壁中的硅胶用正己烷冲洗摇匀后，倒入层析柱(重复两到三次)。用少量正己烷将粘附在漏斗口的冲入柱中。等待硅胶沉降，随后打开活塞用正己烷反复冲洗柱子。当装柱完成后，将溶剂液面降低至硅胶面约1cm处，关闭活塞，加入倒入石英砂约5mm高度。打开活塞，液面降低至石英砂表面；
c)用1ml胶头滴管吸取约1ml实施例5的反应液，缓慢滴加到石英砂上。打开活塞，让液面降低至石英砂表面，关闭活塞。用少量洗脱剂(正己烷：乙酸乙酯＝9：1)洗涤柱子(吸取粘附在柱子中的样品)，打开活塞，让液体表面降低至石英砂面，重复两到三次；
d)利用(正己烷：乙酸乙酯＝9：1)的洗脱剂进行洗脱。用10ml胶头滴管缓慢滴加洗脱剂，加入约300ml，过程中采用双联球加压；
e)利用10mL离心管连续接样，并连续取样TLC检测，最后将获得的产品进行旋蒸、浓缩，最终获得淡黄色4-甲基-3-戊烯-2-酮化合物。
对比例13
传统的酮酮缩合法，其步骤为：
1)将2-戊酮(0.8mol，134.4g)从原料罐通过计量泵打入反应釜中，并开启搅拌，转速150rpm；
2)接着加入三乙胺催化剂(0.24mol，24.3g)；
3)开启加热，升温至35℃，同时开启冷凝器，进行冷凝回流，反应4h；
4)降温，减压蒸馏提取，并采用安捷伦GC-8890定量分析。
对比例1-13和实施例1-5收率的实验数据如表1所示。从表中能够显著看到采用新的路径，收率具有显著的提高。图3为传统方法酮酮缩合反应路径，其中二聚体和三聚体在反应过程生成量占总产物的65-70％。图4为本发明实施例1中的反应路径，通过高斯计算(优化：B3LYP/6-311G，单点：PWPB95/def2QZVPP)，此反应路径极易发生，这也是此方法收率较高的原因。
表1
Figure SMS_5
Figure SMS_6
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种吡唑啉衍生物合成烯酮化合物的方法，其特征在于，将吡唑啉衍生物置于有氧环境下，在90℃以下进行反应制备得到烯酮化合物溶液。
2.根据权利要求1所述的吡唑啉衍生物合成烯酮化合物的方法，其特征在于，所述的烯酮化合物的结构式如式I所示：
Figure FDA0003967613790000011
3.根据权利要求1所述的吡唑啉衍生物合成烯酮化合物的方法，其特征在于，所述的吡唑啉衍生物的结构式如式II所示：
Figure FDA0003967613790000012
4.根据权利要求1所述的吡唑啉衍生物合成烯酮化合物的方法，其特征在于，所述的有氧环境为纯氧气氛围。
5.根据权利要求4所述的吡唑啉衍生物合成烯酮化合物的方法，其特征在于所述纯氧气氛围的反应时间为4-6h。
6.根据权利要求5所述的吡唑啉衍生物合成烯酮化合物的方法，其特征在于，所述反应的温度为25℃-90℃。
7.根据权利要求1-6任一项所述的吡唑啉衍生物合成烯酮化合物的方法，其特征在于，将制备得到的烯酮化合物溶液采用层析法分离提纯，所述层析法分离的步骤为：
a、湿法装柱；
b、将烯酮化合物溶液通过酸性硅胶层析柱，进行湿法上样；
c、用乙酸乙酯-正己烷淋洗剂进行洗脱；
d、收集烯酮化合物产品段的淋洗液，对淋洗液进行旋蒸浓缩。
8.根据权利要求7所述的吡唑啉衍生物合成烯酮化合物的方法，其特征在于，所述酸性硅胶柱所用的酸性硅胶为300-400目，pH为6-7。
9.根据权利要求8所述的吡唑啉衍生物合成烯酮化合物的方法，其特征在于，所述步骤b中烯酮化合物溶液上样量与酸性硅胶的质量比为1：50。
10.根据权利要求9所述的吡唑啉衍生物合成烯酮化合物的方法，其特征在于，所述乙酸乙酯-正己烷淋洗剂中乙酸乙酯和正己烷的体积比为1：(1.5-16)。
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