CN108380236B - 一种心血管用药物达塞曲匹中间体的清洁生产方法 - Google Patents

一种心血管用药物达塞曲匹中间体的清洁生产方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于新药研发技术领域，具体涉及一种心血管用药物达塞曲匹中间体的清洁生产方法。本发明以氮化锆纳米颗粒为载体，采用巯丙基三甲氧基硅烷在其表面接枝巯基，然后进行氧化得磺酸化氮化锆纳米颗粒；本发明制备的磺酸化氮化锆纳米颗粒可用于催化环己基甲酸与甲醇酯化反应制备心血管用药物达塞曲匹中间体环己基甲酸甲酯。本发明催化工艺绿色无污染，且目标产品收率高。

Description

一种心血管用药物达塞曲匹中间体的清洁生产方法
技术领域
本发明属于新药研发技术领域，具体涉及一种心血管用药物达塞曲匹中间体的清洁生产方法。
背景技术
达塞曲匹(dalcetrapib)，是罗氏公司研发的胆固醇脂转移蛋白(CETP)抑制剂。研究表明动脉粥样硬化与低水平的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)有关，可以提高HDL-C的浓度，改变动脉粥样硬化的病程。最初该药物由日本Tobacco公司研发，随后转让给罗氏公司共同开发，2015年临床研发由罗氏转让给了Dalcor公司，目前该药物处于三期临床阶段。
达塞曲匹化学名为2-甲基硫代丙酸-S-2-[1-(2-乙基丁基)环己基甲酰胺基]-苯酯，分子量为389.59，分子式为C23H35NO2S，其化学结构式如(1)式所示：
Figure BDA0001639751800000011
目前有多条路线合成达塞曲匹：
路线1参考文献J.Med.Chem.2000,43,3566-3572
Figure BDA0001639751800000012
路线2参考文献WO2009121788A1和WO2012035017A1
Figure BDA0001639751800000021
路线3参考文献US2009240080A1
Figure BDA0001639751800000022
上海医药工业研究院岑均达等人(中国医药工业杂志2013,44(5)：421-423)对上述几条路线优缺点进行了评述，并开发出了路线4：
Figure BDA0001639751800000023
但该路线中在由环己基甲酸制备环己基甲酸甲酯时采用大量硫酸作为催化剂，且后处理过程中直接将反应液倒入冰水和乙酸乙酯的混合液中萃取，导致产生了大量废酸水溶液，环保压力大；根本不可能进行工业化生产。
采用固体酸制备环己基甲酸甲酯未见文献报道，本发明开发一种新型固体酸来替代现有技术中的硫酸来制备环己基甲酸甲酯。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一条清洁工艺制备心血管用药物达塞曲匹中间体环己基甲酸甲酯。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种磺酸化氮化锆纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
a)巯基接枝的氮化锆纳米颗粒的制备：100mmol巯丙基三甲氧基硅烷加入到200ml甲苯中，然后加入氮化锆纳米颗粒2-5g，氮气氛围下搅拌回流16-18h，过滤、甲苯淋洗、丙酮淋洗干燥得巯基接枝的氮化锆纳米颗粒，简写为SH@ZrN；
b)磺酸化氮化锆纳米颗粒的制备：巯基接枝的氮化锆纳米颗粒置于丙酮中，滴加盐酸水溶液调节体系pH至3.0-4.0，然后加入氧化剂升温至45-50℃反应6-8h，反应结束后降温至室温，过滤，纯化水洗涤至滤液酸度不再变化时，收集滤饼干燥得磺酸化氮化锆纳米颗粒，简写为SO3H@ZrN；
优选的，步骤a)中氮化锆纳米颗粒的加入量为4.0g；该步骤中氮化锆和巯丙基三甲氧基硅烷的加入比例影响巯基的接枝率，从而影响后续磺酸化氮化锆纳米颗粒中磺酸基数量和酸度；
优选的，步骤b)所述氧化剂为双氧水溶液或高锰酸钾水溶液，进一步优选为浓度为30％wt的水溶液。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种磺酸化氮化锆纳米颗粒的用途，用于催化环己基甲酸与甲醇酯化反应制备环己基甲酸甲酯。
优选的，所述用于催化环己基甲酸与甲醇酯化反应制备环己基甲酸甲酯，具体方案如下：
1)将环己基甲酸和磺酸化氮化锆纳米颗粒置于甲醇中搅拌溶解；
2)气相色谱检测待环己基甲酸不再减少时，停止反应；
3)过滤，去除磺酸化氮化锆纳米颗粒得环己基甲酸甲酯反应液；
4)向环己基甲酸甲酯反应液中加入饱和碳酸钾水溶液搅拌20-30min，然后加入萃取剂，搅拌、静置、分液，收集有机相得一次萃取液；
5)向一次萃取液中加入饱和食盐水水洗，分液，收集有机相浓缩得环己基甲酸甲酯。
优选的，步骤1)中环己基甲酸与磺酸化氮化锆纳米颗粒的重量比为1:0.05-0.40；步骤1)中甲醇即作为反应试剂，也同时作为溶剂使用；
优选的，步骤4)中所述萃取剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃，进一步优选为2-甲基四氢呋喃；
优选的，步骤1)中还包括催化剂助剂，所述催化剂助剂为钨酸锌或钨酸锰；单独使用本发明制备的磺酸化氮化锆纳米颗粒用于催化环己基甲酸与甲醇酯化反应制备环己基甲酸甲酯能够达到90％左右的转化率，无法使环己基甲酸完全转化；本发明最初尝试采用添加一些杂多酸作为助催化剂来催化酯化反应进行，但未取得较好效果；采用钨酸锌或钨酸锰取得了意外的试验效果，环己基甲酸转化率达到100％。
本发明以氮化锆纳米颗粒为载体，采用巯丙基三甲氧基硅烷在其表面接枝巯基，然后进行氧化得磺酸化氮化锆纳米颗粒；本发明制备的磺酸化氮化锆纳米颗粒可用于催化环己基甲酸与甲醇酯化反应制备环己基甲酸甲酯。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1)本发明制备了一种新型酯化反应催化剂，以氮化锆纳米颗粒为载体，采用巯丙基三甲氧基硅烷在其表面接枝巯基，然后进行氧化得磺酸化氮化锆纳米颗粒；
2)本发明制备的磺酸化氮化锆纳米颗粒在催化环己基甲酸与甲醇酯化反应制备环己基甲酸甲酯的过程中避免了浓硫酸的使用，后处理简单，仅需过滤即可分离，环境友好；
3)本发明采用钨酸锌或钨酸锰为催化剂助剂，提高了环己基甲酸的转化率和收率；
4)本发明制备的磺酸化氮化锆纳米颗粒催化环己基甲酸与甲醇酯化反应可回收套用，使用三次后催化性能未见明显下降。
附图说明
图1为本发明制备的环己基甲酸甲酯核磁谱图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。
氮化锆纳米颗粒来自于北京德科岛金科技有限公司，型号为DK-ZrN-001，平均粒径为100nm，比表面积为35.2m2/g。
Figure BDA0001639751800000041
15来自于西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司，产品编号为216380。
实施例1
制备磺酸化氮化锆纳米颗粒，包括以下步骤：
a)巯基接枝的氮化锆纳米颗粒的制备：100mmol巯丙基三甲氧基硅烷加入到200ml甲苯中，然后加入氮化锆纳米颗粒4g，氮气氛围下搅拌回流16-18h，过滤、甲苯淋洗、丙酮淋洗干燥得巯基接枝的氮化锆纳米颗粒，简写为SH@ZrN；
b)磺酸化氮化锆纳米颗粒的制备：取巯基接枝的氮化锆纳米颗粒10.0g置于50ml丙酮中，滴加0.1mol/L的盐酸水溶液调节体系pH至3.0-4.0，然后加入氧化剂升温至45-50℃反应6-8h，反应结束后降温至室温，过滤，纯化水洗涤至滤液酸度不再变化时，收集滤饼干燥得磺酸化氮化锆纳米颗粒，简写为SO3H@ZrN；
采用赛默飞世尔科技生产的ARLTMeasySparkTM金属分析仪测试SO3H@ZrN中硫含量为12.8％。
采用Autosorb-iQ-C全自动物理/化学吸附分析仪测试SO3H@ZrN的比表面积为42.3m2/g，较氮化锆纳米颗粒有所提高。
实施例2
采用实施例1制备的SO3H@ZrN作为催化剂与带磺酸基官能团的强酸性树脂
Figure BDA0001639751800000051
15、浓硫酸作对比，分别考察各自催化酯化的结果：
一、强酸性树脂
Figure BDA0001639751800000052
15
1)将环己基甲酸(1.28g，10mmol)和强酸性树脂
Figure BDA0001639751800000053
15(0.256g，20％wt)置于10ml甲醇中回流搅拌反应；
2)每隔1h去反应液气相色谱检测(反应液过滤后稀释进样分析)，待环己基甲酸不再减少时，停止反应；
6h后反应结束，环己基甲酸的转化率仅为36.2％。
二、浓硫酸催化(参考中国医药工业杂志2013,44(5)：421-423)
1)将环己基甲酸(1.28g，10mmol)置于10ml甲醇中搅拌溶解，然后一次性滴加浓硫酸2ml，滴加结束后室温反应；
2)每隔1h去反应液气相色谱检测(反应液加水稀释后，采用乙酸乙酯萃取进样分析)，待环己基甲酸不再减少时，停止反应；
2h后反应结束，环己基甲酸的转化率为92.2％，环己基甲酸甲酯选择性为93.2％。
三、SO3H@ZrN催化
1)将环己基甲酸(1.28g，10mmol)和SO3H@ZrN(0.256g，20％wt)置于10ml甲醇中回流搅拌反应；
2)每隔1h去反应液气相色谱检测(反应液过滤后稀释进样分析)，待环己基甲酸不再减少时，停止反应；
8h后反应结束，环己基甲酸的转化率为90.6％，环己基甲酸甲酯选择性为96.8％；反应结束后过滤分离出SO3H@ZrN，甲醇超声后晾干连续使用3次后底物的转化率为90.1％，目标产物选择性为96.0；所以本发明制备的SO3H@ZrN材料在一定程度上可以回收套用，降低生产成本；
本发明的SO3H@ZrN催化剂较强酸性树脂
Figure BDA0001639751800000061
15的催化效果要好，与传统的质子酸硫酸几乎相当，在目标产品的选择性上较硫酸还具有一定优势。
实施例3
在选定SO3H@ZrN材料作为催化剂时，本发明对催化剂用量及其后处理反应优化：
1)将环己基甲酸(1.28g，10mmol)和SO3H@ZrN(0.06-0.512g，5-40％wt)置于10ml甲醇中回流搅拌反应；
2)每隔1h去反应液气相色谱检测(反应液过滤后稀释进样分析)，待环己基甲酸不再减少时，停止反应；
3)过滤，去除磺酸化氮化锆纳米颗粒得环己基甲酸甲酯反应液；
4)向环己基甲酸甲酯反应液中加入饱和碳酸钾水溶液20ml搅拌20-30min，然后加入萃取剂35ml，搅拌、静置、分液，收集有机相得一次萃取液；
5)向一次萃取液中加入35ml饱和食盐水水洗，分液，收集有机相浓缩得环己基甲酸甲酯，称重计算收率，GC检测产品纯度(面积归一化法)。
不同催化剂用量对反应的影响及其不同萃取剂的纯化效果如表1所示：
表1催化剂用量及其萃取剂对产品的影响
Figure BDA0001639751800000071
以上结果表明，随着催化剂用量的增加，原料的转化率不断提高，当添加量为20％左右时，达到最大转化率91％左右，继续增加催化剂的用量，原料转化率基本没有明显提高，反而目标产品的选择性下降；所以催化剂的用量以底物量的20％wt-30％wt为宜；2-甲基四氢呋喃较乙酸乙酯和二氯甲烷在后续萃取纯化过程中能够去除大部分杂质，起到了较好的纯化效果。
实施例4
本发明最优实施例方式中(实施例3表1中序列7)虽然得到了高纯度的目标产品，但最终产品收率较传统质子酸硫酸催化相比无明显优势，主要原因是原料转化率仅为90.9％，本发明为了进一步提高原料的转化率，尝试采用一些杂多酸作为本发明制备的SO3H@ZrN材料的催化剂助剂，共同提高原料的转化率，制备工艺如下：
1)将环己基甲酸(1.28g，10mmol)和SO3H@ZrN(0.256g，20％wt)和催化剂助剂0.10g置于10ml甲醇中回流搅拌反应；
2)每隔1h去反应液气相色谱检测(反应液过滤后稀释进样分析)，待环己基甲酸不再减少时，停止反应；不同催化剂助剂对反应的影响如表2所示：
表2不同催化剂助剂对反应的影响
Figure BDA0001639751800000072
Figure BDA0001639751800000081
对序列5中反应液采用实施例3中序列7的后处理方法获得目标产品进行核磁鉴定(1H NMR:400MHz CDCl3)，其谱图为图1所示。
本发明尝试采用杂多酸作为催化剂助剂，未能提高原料的转化率；质子酸醋酸也未取得明显效果，而钨酸锌和钨酸锰却取得了意外的效果，目标产品的选择性仅出现微小下降。
尽管已经详细描述了本发明的实施方式，但是应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的实施方式做出各种改变、替换和变更。

Claims (9)

1.一种磺酸化氮化锆纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
a）巯基接枝的氮化锆纳米颗粒的制备：100mmol巯丙基三甲氧基硅烷加入到200ml甲苯中，然后加入氮化锆纳米颗粒2-5g，氮气氛围下搅拌回流16-18h，过滤、甲苯淋洗、丙酮淋洗干燥得巯基接枝的氮化锆纳米颗粒；
b）磺酸化氮化锆纳米颗粒的制备：巯基接枝的氮化锆纳米颗粒置于丙酮中，滴加盐酸水溶液调节体系pH至3.0-4.0，然后加入氧化剂升温至45-50℃反应6-8h，反应结束后降温至室温，过滤，纯化水洗涤至滤液酸度不再变化时，收集滤饼干燥得磺酸化氮化锆纳米颗粒。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a）中氮化锆纳米颗粒的加入量为4.0g。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b）所述氧化剂为双氧水溶液或高锰酸钾水溶液。
4.权利要求1所述的制备方法制备的磺酸化氮化锆纳米颗粒的用途，其特征在于：用于催化环己基甲酸与甲醇酯化反应制备环己基甲酸甲酯。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：具体步骤如下：
1）将环己基甲酸和磺酸化氮化锆纳米颗粒置于甲醇中搅拌溶解；
2）气相色谱检测待环己基甲酸不再减少时，停止反应；
3）过滤，去除磺酸化氮化锆纳米颗粒得环己基甲酸甲酯反应液；
4）向环己基甲酸甲酯反应液中加入饱和碳酸钾水溶液搅拌20-30min，然后加入萃取剂，搅拌、静置、分液，收集有机相得一次萃取液；
5）向一次萃取液中加入饱和食盐水水洗，分液，收集有机相浓缩得环己基甲酸甲酯。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：步骤1）中环己基甲酸与磺酸化氮化锆纳米颗粒的重量比为1:0.05-0.40。
7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：步骤4）中所述萃取剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃。
8.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：步骤4）中所述萃取剂为2-甲基四氢呋喃。
9.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：步骤1）中还包括催化剂助剂，所述催化剂助剂为钨酸锌或钨酸锰。
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