JPH0524889B2

JPH0524889B2 -

Info

Publication number: JPH0524889B2
Application number: JP20744085A
Authority: JP
Inventors: Kinji Hashimoto; Kenichi Kanai; Kyoto Goto; Yoshiaki Tsuda; Nobutaka Fujisawa; Kyohiko Magata; Toshuki Shiragiku; Takashi Chijiwa; Tamotsu Takizawa
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-09-18
Filing date: 1985-09-18
Publication date: 1993-04-09
Also published as: JPS6267023A

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は、新規な５−リポキシゲナーゼ阻害剤
に関する。従来の技術アレルギー反応の一種であるアナフイラキシー
型アレルギー反応は、３つの段階に分けることが
できる。その第１段階は、抗体産生細胞系によつ
て産生されたレアギンが組織の肥満細胞や好塩基
球に固着して感作が成立するまでの過程、第２段
階は、細胞表面上イムノグロブリンＥがアレルゲ
ンと反応して細胞から化学伝達物質を放出する過
程及び第３段階は、上記化学伝達物質によつて毛
細血管透過性の亢進、平滑筋の収縮、気道平滑筋
粘液分泌の亢進、気道粘膜の浮腫等が起り、各種
のアレルギー性疾患、例えば気管支喘息、アレル
ギー性鼻炎、じんま疹等が発現する過程である。
上記第２段階で放出される化学伝達物質として
は、現在、例えばヒスタミン、遅反応性アナフイ
ラキシー物質（Slow Reacting Substance of
Anaphylaxis、SRS−Ａ）、セロトニン、プロス
タグランジン、トロンボキサンA₂、ブラジキニ
ン、アナフイラキシ−好酸球走化性因子
（Eosinopil Chemotactic Factor of
Anaphylaxis，ECF−Ａ）、好中球走化性因子
（Neutrophil Chemotactic Factor，（NCF）、血
小板活性化因子（Platelet Activating Factor，
PAF）等が知られており、アナフイラキシ−型
アレルギーにおいては、特にヒスタミン及びSRS
−Ａが重視されている。上記SRS−Ａは、アラキドン酸から誘導され、
その生合成には、５−リポキシゲナーゼが関与し
ており、その生理作用としては例えば気管支平滑
筋の収縮作用、血管透過性の亢進作用、白血球遊
走作用等が知られている。之等のことからSRS−
Ａは各種アナフイラキシー症状の原因物質の一つ
と考えられている。従つて該５−リポキシゲナーゼの活性を阻害す
れば、SRS−Ａの生成が抑制され、これに起因し
て喘息等のアレルギー性疾患の治療が可能とな
る。発明が解決しようとする問題点本発明は、上記SRS−Ａの生成抑制によるアレ
ルギー疾患等の治療及びそのための治療剤（５−
リポキシゲナーゼ阻害剤）を提供することを目的
とする。問題点を解決するための手段本発明者らは、従来より上記目的に合致する５
−リポキシゲナーゼ阻害活性を有する化合物につ
き研究開発を行なつてきたが、その過程で下記一
般式(1)で表わされる一連のｐ−アミノフエノール
誘導体又はその薬理的に許容される酸付加塩が、
所望の５−リポキシゲナーゼ阻害活性を有するこ
とを見出し、ここに本発明を完成するに至つた。即ち本発明は、一般式〔式中R¹及びR²は同一又は異なつて水素原子、
アルキル基又はフエニル基を示し、R³及びR⁴は
各々低級アルキル基を示す。〕で表わされるｐ−アミノフエノール誘導体又はそ
の薬理的に許容される酸付加塩を含有することを
特徴とする５−リポキシゲナーゼ阻害剤に係わ
る。上記一般式(1)において低級アルキル基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等の直鎖又は分枝鎖状のアルキル
基を例示できる。またアルキル基としては、上記
例示の低級アルキル基の他、例えばヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、
ヘキサデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイ
コシル基等のアルキル基を例示できる。本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害剤の有効成
分である上記一般式(1)で表わされるｐ−アミノフ
エノール誘導体には、一部公知化合物が包含され
る（米国特許第3299087号明細書及び同第3467666
号明細書参照）。しかしながら、上記各特許明細
書には、之等に記載の化合物が抗酸化剤として利
用できる旨示されているのみであり、５−リポキ
シゲナーゼ活性阻害作用については、全く記載も
なければ示唆するところもない。本発明の一般式(1)で表わされる有効成分化合物
は、上記特許明細書に記載のものを含めて、例え
ば下記反応工程式−１に示す方法により製造する
ことができる。〔式中R¹、R²、R³及びR⁴は前記に同じ。〕反応工程式１によれば、ベンゾキノン誘導体(2)
とアミノチアゾール誘導体(3)との縮合反応及びこ
れに引続く還元操作により、本発明の有効成分化
合物(1)を収得できる。上記において、アミノチアゾール誘導体(3)は、
公知の方法により得ることができる〔ザケミス
トリーオブヘテロサイクリツクカンパウン
ズ（J.V.Metzger編、The Chemistry of
Heterocylic Compounds、34巻、1979年、John
Wiley＆Sons社参照〕。上記縮合反応は、ジヤーナルオブオーガニ
ツクケミストリー（J.Org.Chem.）、32巻、
3246頁（1967年）に記載されたワインガルテン
（Weingarten）らの方法、同誌、36巻、3497頁
（1971年）に記載されたフイグエラス
（Figueras）らの方法或いはテトラヘドロン
（Tetrahedron）、23巻、3723頁（1967年）に記載
されたライカー（Reiker）らの方法に準じて実
施できる。即ち、上記縮合反応は、四塩化チタ
ン、三ふつ化ほう素・エチルエーテル、酢酸等の
触媒量〜１倍モル量の存在下に、化合物(2)に対し
て化合物(3)を１〜５倍モル量使用し、無溶媒もし
くは不活性有機溶媒、例えば１，２−ジクロロエ
タン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等の適当な溶媒中
で、室温〜約200℃の温度範囲で実施され、この
反応により化合物(4)を収得できる。上記により得られる化合物(4)は、これを反応系
内より単離することなく、引続く還元反応に供す
ることができるが、勿論単離してもよい。還元反応は、通常の方法に従い、例えばハイド
ロサルフアイトナトリウム又は亜鉛と酢酸とを用
いることにより実施でき、かくして本発明化合物
(1)を製造できる。また本発明の一般式(1)で表わされる有効成分化
合物は、例えば下記反応工程式−２に示す方法に
よつても製造することができる。〔式中R¹，R²，R³及びR⁴は前記に同じ。Ｘは
ハロゲン原子及びＡは保護されることのあるカル
ボニル基を示す。〕上記において、ハロゲン原子とは、弗素、塩
素、臭素及び沃素原子を示す。保護されることの
あるカルボニル基としては、カルボニル基の他、
例えばジメチルアセタール、メチルエチルアセタ
ール、ジエチルアセタール、ジプロピルアセター
ル、ジブチルアセタール、ジペンチルアセター
ル、ジヘキシルアセタール等のジ低級アルキルア
セタール残基、エチレンアセタール、トリメチレ
ンアセタール、テトラメチレンアセタール等の環
状アセタール残基を例示できる。上記反応工程式−２に示す方法は、一般式(5)の
チオウレア誘導体と一般式(6)の化合物とを反応さ
せてチアゾール環を形成させる方法である。ここ
で原料である化合物(5)は、公知の方法により得る
ことができる〔ネフテキーミヤ（Shaulovら、
Neftekhimiya）、21巻、467頁（1981年）参照〕。Ａがカルボニル基である化合物(6)を用いる場
合、上記反応は不活性有機溶媒、例えば水、メタ
ノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、酢酸等の溶媒中、約50〜150℃、好まし
くは約80〜100℃で、化合物(6)に化合物(5)作用さ
せることにより行なわれる。化合物(5)と化合物(6)
との使用割合は、特に限定はないが、通常化合物
(5)に対して化合物(6)を約１〜５倍モル量、好まし
くは約１〜２倍モル量用いるのがよい。また上記において、Ａが保護されたカルボニル
基である化合物(6)を用いる場合、反応は酸等、例
えばｐ−トルエンスルホン酸、ピリジン塩酸塩、
硫酸水素ナトリウム、硫酸、リン酸、ポリリン酸
等を化合物(6)に対して触媒量添加して行なうのが
よい。上記各反応により得られる目的化合物は、慣用
される分離手段、例えば溶媒抽出、再結晶、カラ
ムクロマトグラフイー等により容易に単離、精製
することができる。また、本発明の有効成分化合物(1)は、これに適
当な酸性化合物を付加反応させることにより、医
薬的に許容される酸付加塩とすることができ、本
発明ではかかる酸付加塩をも有効成分として用い
ることができる。上記酸付加塩を形成し得る酸性
化合物としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭
化水素酸等の無機酸及びベンゼンスルホン酸、マ
レイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ
ン酸、安息香酸等の有機酸を例示できる。本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害剤は、上記
有効成分化合物(1)又はその薬理的に許容される酸
付加塩の有効量を含有する製剤形態に調製され
る。該製剤形態としては、投与経路に応じて例え
ば注射剤（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射
剤）、軟膏剤、坐剤、エアゾール剤等の非経口投
与に適した製剤形態及び錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、丸剤、シロツプ剤、乳剤、懸濁液剤等の経口
投与に適した形態を例示でき、之等各形態への調
製は、慣用手段に従い実施できる。上記経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
丸剤等は、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷ
ん、マンニツト等の賦形剤：シロツプ、アラビア
ゴム、ゼラチン、ソルビツト、トラガント、メチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合
剤；でんぷん、カルボキシメチルセルロース又は
そのカルシウム塩、微結晶セルロース、ポリエチ
レングリコール等の崩壊剤；タルク、ステアリン
酸マグネシウム又はカルシウム、シリカ等の滑沢
剤；ラウリル酸ナトリウム、グリセロール等の温
調剤を利用して調製される。また注射剤、液剤、
乳剤、懸濁液剤、シロツプ剤及びエアゾール剤
は、例えば水、エチルアルコール、イソプロピル
アルコール、プロピレングリコール、１，３−ブ
チレングリコール、ポリエチレングリコール等の
有効成分を溶解させるための溶剤；ソルビタン脂
肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステ
ル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエー
テル３レシチン等の界面活性剤；カルボキシメチ
ルナトリウム塩、メチルセルロース等のセルロー
ス誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天然ゴ
ム類等の懸濁剤；パラオキシ安息香酸のエステ
ル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等の保
存剤等を適宜使用して調製される。坐剤は例えば
ポリエチレングリコール、ラノリン、ココナツト
油等を使用して調製される。本発明５−リポキシゲナーゼ阻害剤の臨床的投
与量は、患者の年齢、体重、感受性、疾患の程度
等により異なるが、通常効果的な投与量は、成人
一日当り有効成分量が約0.01〜10ｇ、好ましくは
約0.02〜５ｇとなる量とされるのがよい。勿論必
要に応じて上記範囲外の量を用いることもでき
る。実施例以下、本発明有効成分化合物の合成例を実施例
として挙げ、次いで薬理試験例及び製剤例を挙げ
る。実施例１２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（５−メチル
−２−チアゾリル）アミノ〕フエノールの製造２，６−ジ−tert−ブチル−１，４−ベンゾキ
ノン2.20ｇ及び２−アミノ−５−メチルチアゾー
ル3.43ｇを無水ジクロルエタン60mlに溶解し、こ
れに四塩化チタン0.55mlを加え、14.5時間加熱還
流した。室温に冷却し、ハイドロサルフアイトナ
トリウム40ｇの水150ml溶液を加え、２時間撹拌
した。不溶物を去し、溶液を分液し、水層を更
にジクロルメタンで抽出した。有機層を合せ、飽
和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（エーテル：ヘキサン＝３：７）で精
製して、目的化合物1.07ｇを得た。得られた化合物の物性を第１表に化合物No.１と
して示す。実施例２〜９実施例１と同様にして第１表に示す化合物No.２
〜９を製造した。実施例 10 ２，６−ジ−tert−ブチル−４−〔（５−ヘキシ
ル−２−チアゾリル）アミノ〕フエノールの製
造３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフエニルチオウレア2.00ｇ、α−ブ
ロモオクチルアルデヒドジメチルアセタール1.81
ｇ及びｐ−トルエンスルホン酸−水和物0.06ｇを
酢酸12mlに溶解し、90℃で１時間加熱した。反応
混合物を濃縮後、飽和重曹水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（エーテル：
ヘキサン＝１：３）で精製して目的化合物1.56ｇ
を得た。得られた化合物の物性を第１表にNo.10として示
す。実施例 11〜13 実施例10と同様にして、第１表に示す化合物No.
11〜13を製造した。

【表】

【表】＜薬理試験＞５−リポキシゲナーゼ阻害作用細胞の調整及び５−リポキシゲナーゼ活性の測
定は、ボツコホ（Bokoch）らの方法〔J.Biol.
Chem.、256、4156（1981）〕及び越智らの方法
〔J.Biol.Chem.、258．5754（1983）〕に準じて行な
つた。即ち、モルモツトに２％カゼインを腹腔内投与
し、14〜16時間後に放血死させ、腹腔内を洗浄し
て浸潤細胞を採取した。1mMCaCl₂及び5.5mM
グルコースを含むリン酸緩衝液に上記細胞を2.5
×10⁷セル／mlの濃度で懸濁させた。この細胞懸
濁液を30℃で２分間インキユベーシヨンした後、
それぞれの濃度の検体を加え、更に２分間インキ
ユベーシヨンした。その後、10μMイオノフオア
A23187、続いて10μM¹⁴C−アラキドン酸を加え
た。３分間インキユベーシヨン後、0.2Mクエン
酸を加えて反応を停止し、生成物を酢酸エチルで
抽出した。抽出物を薄層板にスポツトし、展開
後、アラキドン酸、５−HETE及びその他の部
分をかき取り、¹⁴Cをシンチレーターで計数した。
検体の阻害活性はコントロールの５−HETE生
成率に対する抑制率で表わした。結果を下記第２表に示す。

【表】

【表】第２表中、NDGAはノルジヒドログアイアレ
イテイツクアシツド
（Nordihydroguaiareticacid）を示す。上記第２表より、本発明の有効成分化合物は、
いずれも低濃度で５−リポキシゲナーゼを阻害す
ることが判る。このことから之等はSRS−Ａに起
因する種々のアレルギー症、例えば気管支喘息、
アレルギーー性鼻炎、じんま疹等の予防及び治療
に有効であることが判る。製剤例１錠剤の調製化合物No.２の100ｇ、乳糖55ｇ及び乾燥馬鈴薯
でんぷん41ｇを混合し、混合物を水20mlと練合し
た後、16メツシユのスクリーンを通して押出し、
40℃で乾燥して顆粒化した。次いでステアリン酸
マグネシウム４ｇを均一に混合し、打錠して200
mg中に100mgの化合物No.２を含む錠剤を調製した。製剤例２カプセル剤の調製製剤例１と同様にして得た顆粒196ｇを、ステ
アリン酸マグネシウム４ｇと混合した後、これを
200mgずつ２号硬カプセルに充填し、１カプセル
中に化合物No.２の100mgを含む硬カプセル剤を調
製した。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中R¹及びR²は同一又は異なつて水素原子、
アルキル基又はフエニル基を示し、R³及びR⁴は
各々低級アルキル基を示す。〕で表わされるｐ−アミノフエノール誘導体又はそ
の薬理的に許容される酸付加塩を含有することを
特徴とする５−リポキシゲナーゼ阻害剤。