JPH0434998B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、フラボン誘導体、更に詳しくは一般
式（） 〔式中R¹は炭素数４〜20のアルコキシ基を、
R²及びR³は低級アルコキシ基を、R⁴及びR⁵は水
酸基、低級アルカノイルオキシ基又はフエニル低
級アルコキシ基を夫々示す。〕 で表わされるフラボン誘導体及びその塩に関す
る。 発明の開示 上記一般式（）で表わされる本発明の化合物
は、ロイコトリエンの生合成をつかさどるアラキ
ドン酸５−リポキシゲナーゼ（以下「５−リポキ
シゲナーゼ」と略す）を顕著に阻害し、アラキド
ン酸５−リポキシゲナーゼ阻害剤（以下「５−リ
ポキシゲナーゼ阻害剤」と呼ぶ）として有用であ
る。 喘息とは、気道過敏性の高い患者が、気道に対
する外界からのアレルゲンや非特異的刺激（寒
冷、乾燥など）によつて血管透過性亢進、気管支
平滑筋収縮、分泌亢進等を惹起し、呼吸困難をお
こす疾病である。現在、該喘息の治療法としては
薬物療法、転地療法、減感作療法、心理療法など
の多角的治療法が行なわれているが、未だ充分な
治療効果を奏する方法は確立されてない。 現在抗喘息薬としてよく使用されているものと
しては、ベータ受容体刺激剤、キサンチン剤、ス
テロイド剤、抗ヒスタミン剤、化学伝達物質遊離
抑制剤などがある。これら各種治療薬の喘息に対
する作用メカニズムは尚明確ではないが、一般に
以下の如くであると言われている。即ち、ベータ
受容体刺激剤はアデニルサイクラーゼの酵素活性
を高め、ATPを第二次情報伝達物質のｃ−AMP
に変化させる。キサンチン剤はｃ−AMPを情報
伝達作用のない５−AMPに変化させるホスホジ
エステラーゼの活性阻害作用によつて気管支を拡
張させる。抗ヒスタミン剤はヒスタミンH₁受容
体においてヒスタミンと拮抗することにより、血
管透過性亢進による気管支粘膜の浮腫、腫脹を軽
減する。化学伝達物質遊離抑制剤は、マスト細胞
からの化学伝達物質の遊離を抑制することによつ
て喘息発作を抑える。しかしながらこれ等各種抗
喘息薬は各々一長一短があり、いずれも尚充分な
治療効果を奏し得ない現状である。 また、喘息治療に関する研究が進むにつれて、
喘息の主要な病因物質と考えられていた遅反応性
アナフイラキシー物質（Slow reacting
substance of anaphylaxis以下「SRS−Ａ」と
略す）が同定され、ロイコトリエンが発見される
に至つた〔R.C.Murphy et al，Proc.Nat.Acad.
Sci.USA，76，4275 （1979）、B.Sanmelsson.，Science，220，568
（1983）、山本尚三、日本臨床、41，1934（1983）
参照〕。 このSRS−Ａによれば、喘息の主症状である血
管透過性亢進による気管支粘膜の浮腫と腫脹及び
気管支平滑筋収縮などがみられる（R.P.Orange
and K.F.Austen，Advances in Immunology，
10，105（1969）、P.Borgeat and P.Sirois，J.
Medicinal Chem.，24，121（1981）、河野茂勝、
大幡勝也、代謝、20，317（1983）参照〕 本発明者らは、兼てより上記喘息の治療及びそ
のための抗喘息薬につき、鋭意研究を重ねてきた
が、その過程において上記SRS−Ａがアラキドン
酸から合成され、その生合成に５−リポキシゲナ
ーゼが関与しており、該５−リポキシゲナーゼの
活性を阻害することによつてSRS−Ａの生成が抑
制され、これに起因して喘息の治療が可能となる
との着想から、上記５−リポキシゲナーゼ阻害作
用を有する物質につき研究を進めた。その結果、
上記一般式（）で表わされるある種のフラボン
誘導体が、所望の５−リポキシゲナーゼ阻害剤と
して有用であり、その利用によればアラキドン酸
からのSRS−Ａの生成を抑制することを見出し、
該SRS−Ａの生成に起因する各種の疾患例えば喘
息、炎症、アレルギー等を予防及び治療できる可
能性が示された。 本発明は上記知見に基づいて完成されたもので
あり、前記一般式（）で表わされるフラボン誘
導体及びその塩を要旨とするものである。 本発明に係る上記フラボン誘導体を表わす一般
式（）においてR²又はR³で定義される低級ア
ルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキ
シ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の
炭素数１〜６のアルコキシ基を例示出来る。R¹
で示される炭素数４〜20のアルコキシ基としては
ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ
基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オク
チルオキシ基、ノニルオキシ基、デカニルオキシ
基、ウンデカニルオキシ基、ドデカニルオキシ
基、テトラデカニルオキシ基、ペンタニルオキシ
基、ヘキサニルオキシ基、ヘプタニルオキシ基、
オクタニルオキシ基、ノニオキシ基、エイコニル
オキシ基を例示出来る。またR⁴又はR⁵で定義さ
れる低級アルカノイル基としては、例えばアセト
キシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ
基、tert−ブチリルオキシ基、ペンタノイルオキ
シ基、ヘキサノイルオキシ基等を例示出来る。更
にR⁴又はR⁵で定義されるフエニル低級アルコキ
シ基としてはベンジルオキシ基、α−フエネチル
オキシ基、β−フエネチルオキシ基、３−フエニ
ルプロポキシ基、４−フエニルブトキシ基、５−
フエニルペンチルオキシ基、６−フエニルヘキシ
ルオキシ基、１，１−ジメチルベンジルオキシ基
等のアルコキシ部分の炭素数が１〜６のフエニル
低級アルコキシ基を例示出来る。 上記一般式（）の化合物は各種の方法で合成
可能であるが、例えば下記反応行程式−〜に
示す方法により容易に製造することが出来る。 〔式中R¹〜R³は前記に同じ。R⁴′、R⁵′はフエ
ニルメチレンオキシ基を示す。〕 上記において公知あるいは新規の一般式（）
で表わされる化合物と一般式（）で表わされる
公知化合物とのエステル化反応は、無溶媒又は通
常の不活性溶媒中、０〜200℃、好ましくは80℃
〜130℃の温度条件下に、１〜８時間程度で完結
する。不活性溶媒としては例えばベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサ
ン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル等のエ
ーテル類；ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
等の第３級アミン類；ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド等を使用できる。上記反応は
より有利には塩基性化合物を脱ハロゲン化水素剤
として用いて行なわれる。該塩基性化合物として
は例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニ
リン等の第３級アミン等を例示できる。また上記
における一般式（）で表わされる化合物と一般
式（）で表わされる化合物との使用割合は、通
常前者１モルに対して後者を等モル以上、好まし
くは１〜1.5モルとすればよい。かくして一般式
（）で表わされるエステルを得る。 一般式（）で表わされるエステルの転移反応
は、塩基性化合物の存在下、不活性溶媒中、室温
〜100℃程度で２〜10時間を要して行なわれ、こ
れにより分子内転移反応（Baker
Venkataraman反応）が行なわれる。塩基性化合
物としては例えば、水酸化カリウム、水酸化ナト
リウム、炭酸カリウム、ナトリウムアミド等を例
示できる。不活性溶媒としては、特に制限はなく
広く使用でき例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類；
ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ピリ
ジン、ピコリン等のピリジン誘導体等を例示でき
る。上記転移反応において一般式（）の化合物
の対する塩基性化合物の使用割合は、通常前者１
モルに対して後者を１〜30モル量程度とすればよ
い。かくして一般式（）で表わされるジケトン
化合物を得る。 上記のジケトン化合物（）の閉環反応は、無
溶媒又は溶媒中、触媒の存在下に、室温〜150℃
の温度条件下に、２〜15時間程度で行なわれる。
溶媒としては例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸等
のカルボン酸類；ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類；エチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；メタ
ノール、エタノール等のアルコール類等を例示で
きる。触媒としては例えば硫酸、塩酸、酢酸ナト
リウム、酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリウ
ム、プロピオン酸カリウム等を例示できる。かく
して一般式（ａ）で表わされるフラボン誘導体
を得る。 〔式中R¹、R²、R³、R⁴′及びR⁵′は前記に同じ。
R⁴″及びR⁵″は低級アルカノイルオキシ基又はフ
エニル低級アルコキシ基を、R¹′は炭素数１〜３
のアルコキシ基を示す。〕 上記において公知の一般式（）で表わされる
化合物の５位のアルコキシ基を開裂して水酸基と
する反応は、酸又はアルカリ触媒の存在下、不活
性溶媒中、０〜100℃の温度条件下に、１〜５時
間程度を要して行なわれる。触媒としては例えば
無水塩化アルミニウム、無水臭化アルミニウム、
無水ボロントリクロライド、無水ボロントリブロ
マイド、塩酸、硫酸等が挙げられる。不活性溶媒
としてはアセトニトリル、プロピオニトリル等の
ニトリル類、クロロホルム、ジクロルメタン、ジ
クロルエタン等のハロゲン化物、酢酸、プロピオ
ン酸等のカルボン酸、エチルエーテル等のエーテ
ル類、ニトロベンゼン等のニトリ化合物等が例示
できる。該反応において触媒としては無水ハロゲ
ン化アルミニウムを使用するのが特に好ましく、
ハロゲン化アルミニウムは化合物（）に対して
1.5〜３倍モル量とするのがよい。かくして化合
物（）を得る。 化合物（）から本発明化合物である化合物
（ａ）を得るエーテル化反応は、通常のエーテ
ル化反応により行なうことができる。該エーテル
化反応はエーテル化剤として炭素数４〜20の直鎖
又は分枝鎖のハロゲン化アルキル、例えば臭化ブ
タン、塩化イソペンタン、ヨウ化ヘキサン、臭化
オクタン、塩化デカン、ヨウ化ウンデカン、臭化
テトラデカン、塩化ヘキサデカン、臭化オクタデ
カン、ヨウ化エイコサン等を用いて常法に従い行
なわれる。エステル化反応で用いた不活性溶媒
中、必要があれば脱ハロゲン化水素剤例えば、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等のアミン
類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩類
を用いて、室温〜150℃の温度範囲内で、１〜24
時間程度を要して行なわれる。エーテル化剤の使
用量は、化合物（）１モルに対して１モル以
上、好ましくは1.2〜２モルとするのがよい。か
くして本発明化合物である化合物（ａ）を得
る。 前記反応行程式−及びにおいて、得られた
化合物（ａ）の3′位及び4′位を脱アルキル化に
より水酸基とするには、パラジウム−炭素のよう
な触媒を用いて水素化分解するか、前記の開裂反
応と同様に行なうことができ、かくして化合物
（ｂ）を得る。 かくして得られた化合物（ｂ）をアシル化す
ることにより、本発明化合物のジアシル体又はア
シル化体である化合物（ｃ）を得る。該アシル
化反応は、アシル化剤として例えば炭素数１〜６
のアルカン酸ハライド、シクロアルキルカルボン
酸ハライド、安息香酸ハライド等の酸ハライド又
は炭素数２〜12のアルカン酸無水物、シクロアル
キルカルボン酸無水物、安息香酸無水物等の酸無
水物を用いて常法に従い行なわれる。酸ハライド
を用いる反応は、無溶媒、必要に応じて不活性溶
媒中、必要であれば脱ハロゲン化水素剤例えばト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンピ
リジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等のアミン類
を用いて、−50〜150℃の温度範囲内で、１〜24時
間程度を要して行なわれる。 酸無水物を用いる反応は、無溶媒、必要に応じ
て不活性溶媒中、室温〜200℃の温度範囲で、１
〜10時間程度で行なわれる。上記各反応における
不活性溶媒としては、例えばニトロベンゼン、塩
化ベンゼン等の芳香族炭化水素類；ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類；エチル
エーテル類のエーテル類；ジクロロメタン、ジク
ロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水
素類を使用することができる。また上記における
一般式（ｂ）の化合物に対するアシル化剤使用
割合は、前者１モルに対して後者を１モル以上、
好ましくは１〜５モル量とするのが良い。かくし
て一般式（ｃ）で表わされる化合物中R⁴″及び
R⁵″の少くとも１つが炭素数１〜６のアルカノイ
ルオキシ基を示す化合物を得る。 更に化合物（ｂ）中3′位、4′位の水酸基をフ
エニル低級アルカノイルオキシ基とするにはエー
テル化剤、例えば塩化ベンジル、１−クロル−２
−フエニルエタン、１−ブロモ−３−フエニルプ
ロパン、１−ヨード−４−フエニルブタン、１−
クロロ−５−フエニルペンタン、１−ブロモ−６
−フエニルヘキサン等を用いて前記アシル化反応
と同様にして一般式（ｃ）で表わされる化合物
中R⁴″及びR⁵″の少くとも１つがフエニル低級ア
ルカノイルオキシ基を示す化合物を得る。 かくして本発明化合物である化合物（ｃ）が
製造される。 〔式中R¹、R²及びR³は前記に同じ、Ａはフエ
ニルスルホニル基、Ｂはフエニルメチレン基を示
す。〕 反応行程式−における出発物質である化合物
（）は例えば反応行程式−に示す方法で公知
化合物（）より製造される。 まず公知化合物（）に塩化フエニルスルホニ
ルを常法により作用させ、化合物（）の水酸基
を保護して化合物（）を得る。 次に化合物（）を不活性溶媒中にて室温〜80
℃の温度範囲にて無水ハロゲン化アルミニウムの
存在下に数時間反応させた後、希塩酸中に注入す
ることによりメトキシ基が開裂された化合物
（）を得る。ハロゲン化アルミニウム使用量と
しては化合物（）に対し1.5〜３倍モル量とす
るのがよい。 かくして得られた化合物（）の脱保護反応は
無水炭酸カリウム−メタノール（含水メタノール
又はエタノール中水酸化カリウム、水酸化ナトリ
ウム）中常温〜80℃で撹拌下30分〜３時間反応さ
せることにより行なわれる。 化合物（）にハロゲン化フエニルメチレン
を常法により作用させ、化合物（）の水酸基
を保護基として化合物（）を得る。 化合物（）を酢酸−塩酸（好ましくは10：
１）又は無水塩化アルミニウムのようなルイス酸
と不活性溶媒中で前記化合物（）の脱アルキル
化反応と同様にして化合物（）を得る。 化合物（）を反応行程式−において化合
物（）のエーテル化と同様の方法によりエーテ
ル化し、化合物（）を得る。 最後に化合物（）をパラジウム−炭素のよ
うな触媒を用いる水素化分解か、鉱酸又はルイス
酸による開裂反応を行うことにより化合物（）
が製造される。 反応行程式−の出発化合物（）は、化合物
（）のR¹を炭素数１〜３のアルコキシ基とし、
反応行程式−の方法で得ることができる。 上記した各種方法に従い得られるフラボン誘導
体中、R⁴、R⁵の少なくとも１つが水酸基である
化合物は、これを例えば水酸化ナトリウム等のア
ルカリにより処理することにより薬理的に許容さ
れるアルカリ塩とすることができる。かかる塩も
亦本発明の有効成分として利用できる。 上記夫々の工程で目的化合物は、通常の分離手
段により容易に単離精製することができ、かかる
分離手段としては例えば溶媒抽出法、希釈法、再
結晶法、吸着クロマトグラフイー、イオン交換ク
ロマトグラフイー、分子ふるいクロマトグラフイ
ー等を例示できる。 かくして得られる一般式（）で表わされるフ
ラボン誘導体及びその塩は、いずれも５−リポキ
シゲナーゼを阻害する作用を有しており、また毒
性が低く、副作用も少なく、５−リポキシゲナー
ゼ阻害剤として極めて有用である。またこれらは
その有する顕著な５−リポキシゲナーゼ阻害作用
を利用して、喘息、炎症、アレルギー等の症状に
対する予防薬乃至治療薬として有望である。 一般式（）の化合物及びその塩は、通常一般
的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使
用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊
剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形
剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表
的なものとして錠剤、噴霧剤、丸剤、散剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、
注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。錠剤
の形態に成形するに際しては、担体としてこの分
野で公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白
糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロー
ス、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパ
ノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デンプン液、
ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セ
ラツク、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポ
リビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、
アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン
末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステア
リン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制
剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナト
リウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等
の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ペントナ
イト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タル
ク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレング
リコール等の滑沢剤等が例示できる。さらに錠剤
は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖
衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコー
テイング錠あるいは二重錠、多層錠とすることが
できる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体
として従来公知のものを広く使用でき、例えばブ
ドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ糖、硬化植物
脂、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム
末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結
合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示で
きる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して、従来公知のものを広く使用でき、例えばポ
リエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコー
ル、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライド等を挙げることができる。注射
剤として調製される場合には、液剤及び懸濁剤は
殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、
これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに
際しては、希釈剤としてこの分野において慣用さ
れているものをすべて使用でき、例えば水、エチ
ルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ
化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル類を挙げられることができ
る。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充
分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医
薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解
補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味
剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せ
しめてもよい。 また上記フラボン誘導体及びその塩を噴霧剤の
形態にする際には、分散剤及び噴射剤としてこの
分野で公知のものを広く使用でき、分散剤として
は例えば大豆レシチン、卵黄レシチン等のレシチ
ン類、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等の
脂肪酸、ソルビタントリオレート、ソルビタンモ
ノオレート等のソルビタン類等が例示できる。ま
た噴射剤として例えばフレオン11、フレオン12、
フレオン114等の通常不燃焼性液化ガスを例示で
きる。 一般式（）の化合物又はその塩の医薬製剤中
に含有されるべき量としては、特に限定されず広
範囲に適宜選択されるが、通常医薬製剤中１〜70
重量％、好ましくは１〜30重量％である。 上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各
種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患
者の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠
剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプ
セル剤の場合には経口投与される。また注射剤の
場合には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の
通常の補液として静脈内投与され、更には必要に
応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内
投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。
また噴霧剤は口又は鼻より噴霧して気管支へ投与
される。 本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害剤の投与量
は用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の
程度等により適宜選択されるが、通常有効成分で
ある一般式（）の化合物の量は１日当り体重１
Kg当り0.1〜10mgとするのがよい。 以下に参考例、実施例、薬理試験結果及び製剤
例を挙げる。 参考例 １ ３，４，６−トリメトキシ−２−トシルオキシ
アセトフエノンの合成 ３，４，６−トリメトキシ−２−ヒドロキシア
セトフエノン22gをアセトン150mlに溶解し、ト
ルエンスルホニルクロライド26g、細かく粉砕し
た炭酸カリウム39gを加え、撹拌しながら３時間
還流する。反応混合物に水を加えて析出する結晶
を過し、メタノールから再結晶を行ないmp127
〜129℃の白色針状結晶の３，４，６−トリメト
キシ−２−トシルオキシアセトフエノン35.9g（収
率97％）を得た。 元素分析（C₁₈H₂₀O₄Ｓとして） 分析値 C56.89％ H5.55％ 計算値 C56.83％ H5.30％ 参考例 ２ ６−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−２−ト
シルオキシアセトフエノンの合成 ３，４，６−トリメトキシ−２−トシルオキシ
アセトフエノン18gに無水臭化アルミニウム
（25g，２モル比）のアセトニトリル（100ml）溶
液を加え、50℃に2.5時間加熱する。反応混合物
を0.1N塩酸中に注入したのち、アセトニトリル
を留去する。残留物を酢酸エチル−メタノール混
合溶媒で再結晶を行ない、mp127〜128℃の白色
プリズム結晶である６−ヒドロキシ−３，４−ジ
メトキシ−２−トシルオキシアセトフエノン
14.8g（収率86％）を得た。 元素分析（C₁₇H₁₈O₇Ｓとして） 分析値 C55.64％ H4.83％ 計算値 C55.73％ H4.95％ 参考例 ３ ２，６−ジヒドロキシ−３，４−ジメトキシア
セトフエノンの合成 ６−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−２−ト
シルオキシアセトフエノン15gをメタノール150
mlに溶解し、これに炭酸カリウム30gを加えて、
撹拌しながら３時間還流する。反応混合物を氷−
塩酸中に注入し、析出する結晶を過、水で洗浄
したのち、メタノールで再結晶を行ない、mp134
〜135℃の黄色針状結晶の２，６−ジヒドロキシ
−３，４−ジメトキシアセトフエノン6.5g（収率
75％）を得た。 元素分析（C₁₀H₁₂O₅として） 分析値 C56.59％ H5.66％ 計算値 C56.60％ H5.70％ 参考例 ４ ２，６−ジベンジルオキシ３，４−ジメトキシ
アセトフエノンの合成 ２，６−ジヒドロキシ−３，４−ジメトキシア
セトフエノン6.49gをDMF（ジメチルホルムアミ
ド）100mlに溶解し、ベンジルクロライド11.6ml、
炭酸カリウム38gを加え、撹拌しながら１時間還
流する。反応混合物に水を加えて炭酸カリウムを
溶解し、減圧下に溶媒を留去する。同様の操作を
くり返しできるだけベンジルクロライドを除去し
たのち、析出する結晶を過、酢酸エチル−メタ
ノール混合溶媒で再結晶を行ないmp114〜115℃
白色針状結晶の２，６−ジベンジルオキシ−３，
４−ジメトキシアセトフエノン10.36g（収率86％）
を得る。 元素分析（C₂₄H₂₄O₅として） 分析値 C73.58％ H6.11％ 計算値 C73.45％ H6.16％ 参考例 ５ ６−ジベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−３，
４−ジメトキシアセトフエノンの合成 ２，６−ジベンジルオキシ３，４−ジメトキシ
アセトフエノン10.36gを酢酸−塩酸混液（10：
１）200mlに溶解させた後、常温で１時間放置す
る。反応混合物に水を加え析出する結晶を過
し、水で洗浄する。酢酸エチル−メタノール混合
溶媒で再結晶を行ないmp134〜135℃黄色針状結
晶の６−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−３，
４−ジメトキシアセトフエノン7.05g（収率88％）
を得る。 元素分析（C₁₇H₁₈O₅として） 分析値 C67.52％ H5.99％ 計算値 C67.54％ H6.00％ 参考例 ６ ２−ヘキシルオキシ−６−ヒドロキシ−３，４
−ジトキシ−ω−（3′，4′−ビスベンジルオキシ
ベンゾイル）アセトフエノンの合成 ６−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−３，４
−ジメトキシアセトフエノン2g（6.6mmol）をア
セトン約30c.c.に溶解し、ヘキシルアイオダイド
7.3mmol（1.1モル比）を加え、撹拌しながら約15
時間還流する。反応混合物に水を加え、析出する
油状物をエーテル抽出し、水洗いしたのち、エー
テルを留去し、残留部をテジケーター中でよく乾
燥して、そ粗製のヘキシルエーテル体である６−
ベンジルオキシ−２−ヘキシルオキシ−３，４−
ジメトキシアセトフエノンを得る。 粗製のヘキシルエーテル体を酢酸−塩酸混液
（10：２）約30mlに溶解し50℃に30分加熱する。
反応混合物に水を加え、生成した塩化ベンジルを
水蒸気蒸留で留去したのち、析出する油状物をエ
ーテル抽出、水で洗浄したのち、エーテルを留
去、油状物を乾燥し、粗製のヒドロキシアセトフ
エノン体である６−ヒドロキシ−２−ヘキシルオ
キシ−３，４−ジメトキシアセトフエノンを得
る。 粗製のヒドロキシアセトフエノン体と３，４−
ジベンジルオキシベンゾイルクロライド8mmol
（1.2モル比）をピリジンに溶解し、120℃で２時
間加熱する。反応混合物を氷−塩酸中に注入し、
析出する油状物を酢酸エチルで抽出を行なう。酢
酸エチル層は５％炭酸カリウム溶液、ついで水で
洗浄する。酢酸エチルを留去、乾燥したのち粗製
のエステルを得る。 このエステルをピリジン10mlに溶解、粉砕した
水酸化カリウム５〜6gを加え、かきまぜながら
60℃に３〜４時間加熱する。反応混合物を氷−塩
酸中に注入し、析出する油状物を酢酸エチルで抽
出を行なう。酢酸エチル層は５％炭酸カリウムつ
いで水で洗浄し、乾燥したのち、酢酸エチルを留
去する。残留物を酢酸エチル−メタノール混合溶
媒から再結晶してmp80〜81℃の黄色プリズム結
晶の２−ヘキシルオキシ−６−ヒドロキシ−３，
４−ジメトキシ−ω−３，４−（ビスベンジルオ
キシベンゾイル）アセトフエノン1.83g（3mmol収
率55％）を得た。 元素分析（C₃₇H₄₀O₈として） 分析値 C72.40％ H6.65％ 計算値 C72.53％ H6.58％ 参考例 ７ ２−ドデシルオキシ−６−ヒドロキシ−３，４
−ジメトキシ−ω−（3′，4′−ビスベンジルオキ
シベンゾイル）アセトフエノンの合成 ６−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−３，４
−ジメトキシアセトフエノン2g（6.6mmol）から
前記参考例６と同様の反応を行ないmp79〜80℃、
黄色針状結晶の２−ドデシルオキシ−６−ヒドロ
キシ−３，４−ジメトキシ−ω−（3′，4′−ビス
ベンジルオキシベンゾイル）アセトフエノン
1.16g（2mmol収率25％）を得た。 元素分析（C₄₃H₅₂O₈として） 分析値 C74.09％ H7.47％ 計算値 C74.11％ H7.52％ 参考例 ８ 3′，4′−ビスベンジルオキシ−５−ヒドロキシ
−６，７−ジメトキシフラボンの合成 3′，4′−ビスベンジルオキシ−５，６，７−ト
リメトキシフラボン〔S.Matsuura，T.Kunii
and A.Matsuura，Chem.Pharm.Bull.，21，
2758，1973年〕12gに無水塩化アルミニウム
（10g）−アセトニトリル（200ml）溶液を加え溶
解させたのち、50℃にて90分間加熱反応させる。
この混合物を冷希塩酸（濃塩酸12mlを水１に加
えた）中に注入し80℃にて90分間加熱反応する。
冷却後析出する沈殿物を分離し、水、メタノール
にて順次洗浄し、これをクロロホルム−メタノー
ルから再結晶（クロロホルムに溶かし約３倍量の
メタノールを加えて放置）し、3′，4′−ビスベン
ジルオキシ−５−ヒドロキシ−６，７−ジメトキ
シフラボン10.2g（収率87％）を得た。 物性値 融点 166〜167℃ 性状 淡黄色針状結晶 元素分析（C₃₁H₂₆O₇として） 分析値 C72.82％ H5.10％ 計算値 C72.53％ H5.13％ 実施例 １ 3′，4′−ジベンジルオキシ−５−ヘキシルオキ
シ−６，７−ジメトキシフラボン類の合成 前記参考例６で得た２−ヘキシルオキシ−６−
ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−ω−（3′，
4′−ビスベンジルオキシベンゾイル）アセトフエ
ノン1.6g（2.6mmol）を酢酸15mlに溶解し、無水
酢酸ナトリウム1.7g（0.02mmol）を加えて、130
〜140℃で２時間還流する。反応混合物を氷水中
に注入し、析出する油状物を酢酸エチルで抽出を
行なう。酢酸エチル層を５％炭酸カリウムついで
水で洗浄し、乾燥したのち、酢酸エチル層を留去
する。残留物にｎ−ヘキサンを加えて、結晶化さ
せ過を行ない５−ヘキシルオキシ−3′，4′−ジ
ベンジルオキシ−６，７−ジメトキシフラボンを
得た（収率92％） 以下この化合物を化合物ｃと称す。 物性値 融点 89〜90℃ 性状 白色針状結晶 元素分析（C₃₆H₃₆O₆として） 分析値 C74.83％ H6.31％ 計算値 C74.73％ H6.44％ 実施例 ２ 前記実施例１の出発化合物に代えて２位の置換
基を参考例１〜６の方法により種々変化させて得
られる化合物を用いて、実施例１と同様の操作に
より、第１表に示す化合物を得た。 【表】 実施例 ３ 前記参考例８で得た化合物3′，4′−ビスベンジ
ルオキシ−５−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ
フラボン1gをアセトン（15ml）−ジメチルホルム
アミド（15ml）に溶解し、ｎ−ブチルブロマイド
0.54g（２モル比）、ヨウ化カリウム0.6g（２モル
比）及び無水炭酸カリウム3gを加え、強撹拌下
に浴温100℃下に６時間還流を行なう。反応混合
物に水を加えて炭酸カリウムを溶解させた後エー
テル抽出を行ないエーテル層を水、希塩酸、水で
順次洗浄しエーテルを留去する。残渣をエーテル
−ヘキサンで再結晶し、５−ブチロキシ−3′，
4′−ビスベンゾイルオキシ−６，７−ジメトキシ
フラボンである化合物Ｂを得た。物性は実施例２
で得られた化合物Ａと一致した。 実施例４ 前記実施例３と同様にして実施例２において得
られる化合物と同様の化合物を得た。 実施例 ５ 前記実施例２で得られた５−ヘキシルオキシ−
3′，4′−ジベンジルオキシ−６，７−ジメトキシ
フラボン（1mmol）をメタノールに溶解し、こ
れに10％パラジウム−炭素（200mg）を加えて室
温にて４時間水素化分解を行ないパラジウム−炭
素を別し、母液を濃縮し、残渣をメタノール−
酢酸エチルにて再結晶し、５−ヘキシルオキシ−
3′，4′−ジヒドロキシ−６，７−ジメトキシフラ
ボンを得た。以下同様の方法により、第１表に示
す化合物を水素化分解して下記第２表に示す化合
物を得た。第２表にはそれらの化合物の物性値を
も示す。 【表】 【式】 実施例 ６ 前記実施例５において得られた５−ヘキシル
オキシ−3′，4′−ジヒドロキシ−６，７−ジメ
トキシフラボン100mgに無水酢酸−ピリジン
（10：１）0.5mlを加えて100℃にて20分間加熱
後、水を加えて無水酢酸を分解し水−エタノー
ルにて結晶させ５−ヘキシルオキシ−3′，4′−
ジアセトキシ−６，７−ジメトキシフラボンを
得た。 以下この化合物を化合物Ｓと称す。 融点 94〜95℃ と同様にして５−ドデシルオキシ−3′，
4′−ジアセトキシ−６，７−ジメトキシフラボ
ンを得た。 以下この化合物を化合物Ｔと称す。 融点 64〜65℃ 以下本発明化合物を用いた製剤例を挙げる。 製剤例 １ ５−ヘキシルオキシ−3′，4′ −ジベンジルオキシ−６，７ −ジメトキシフラボン 20mg デンプン 130mg マグネシウムステアレート 10mg 乳 糖 40mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ２ ５−ブチロキシ−3′，4′ −ジベンジルオキシ−６，７ −ジメトキシフラボン 10mg デンプン 127mg マグネシウムステアレート 18mg 乳 糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ３ ５−ヘキシルオキシ−3′，4′ −ジアセトキシ−６，７ −ジメトキシフラボン 10mg デンプン 127mg マグネシウムステアレート 18mg 乳 糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ４ ５−ドデシルオキシ−3′，4′ −ジアセトキシ−６，７ −ジメトキシフラボン 1.0g ソルビタンモノセスキレート 3.0g フレオン11 1.5g フレオン12 3.5g 計 9.0g 常法により１ボンベ中上記組成物の噴霧剤を製
造した。 製剤例 ５ ５−イソペンチルオキシ −3′，4′−ジヒドロキシ −６，７−ジメトキシフラボン 1.0g オレイン酸 3.0g フレオン11 1.25g フレオン12 2.5g フレオン114 1.25g 計 9.0g 常法により１ボンベ中上記組成物の噴霧剤を製
造した。 〔薬理試験 〕５−リポキシゲナーゼ阻害作用 酵素の調製 ラツト好塩基性白血病細胞（Rat basophilic
leukemia cell＝RBL cell）を酵素源として、５
−リポキシゲナーゼを調製した。ダルベツコ変法
イーグル培地に10％ウシ胎児血清を添加した培地
で、７％CO₂気流中で37℃で上記細胞の培養を行
ない、遠心分離によつて細胞を集めて細胞数２×
10⁷個／mlのRBL細胞浮遊液を調製した。
0.05mol／燐酸緩衝液（pH7.4）、10％エチレン
グリコール、1mmol／EDTAを含む細胞浮遊
液を、20KHzの超音波に30秒間さらして細胞を破
砕し、105000×ｇで60分間遠心分離を行ない、そ
の上清を酵素とした。 酵素活性測定 0.05mol／燐酸緩衝液（pH7.4、2mmol／
CaCl₂及び2mmol／ATPを含む）に、前記
で得た酵素100μと本発明に用いる有効成分化
合物を終末濃度0.01μmol／，0.1μmol／，
1μmol／で加え、５分間30℃で接触させた後、^1
４Ｃで標識したアラキシド酸を終末濃度25μmol／
（30nCi）に加えて全客200μとして、30℃で
５分間振盪しつつ反応させ、クエン酸を加え酸性
にした反応液よりエチルエーテルで抽出したもの
を、エチルエーテル／石油エーテル／酢酸（85／
15／0.1）を展開溶媒とするシリカゲル薄層クロ
マトグラフイーにて分離し、５−リポキシゲナー
ゼの生成物に由来する５−HETE（５−ヒドロオ
キシ−６，８，11，14−エイコサテトラエン酸）
の放射活性を測定した。本発明の試験化合物を加
えない場合の５−HETEの生成量を100％とし
て、各供試化合物の酵素活性の阻害度（％）を検
討した。供試化合物と酵素活性の阻害度を夫々下
記に表示する。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R¹は炭素数４〜20のアルコキシ基を、
   R²及びR³は低級アルコキシ基を、R⁴及びR⁵は水
   酸基、低級アルカノイルオキシ基又はフエニル低
   級アルコキシ基を夫々示す。〕 で表わされるフラボン誘導体及びその塩。