JPH0425268B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明はフラボン誘導体、詳しくは一般式
（） 〔式中R¹は水酸基又は低級アルコキシ基を、
R²は炭素数４〜14のアルコキシ基を、R³は低級
アルコキシ基を示す。またR⁴は水酸基、炭素数
１〜10のアルカノイルオキシ基、シクロアルキル
カルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、低級
アルコキシ低級アルコキシ基又はフエニル低級ア
ルコキシ基を示す。またｎは１〜３の整数を示
す〕で表わされるフラボン誘導体に関する。 上記一般式（）で表わされる本発明の化合物
は、ロイコトリエンの生合成をつかさどるアラキ
ドン酸５−リポキシゲナーゼ（以下５−リポキシ
ゲナーゼと略す）を顕著に阻害し、アラキドン酸
５−リポキシゲナーゼ阻害剤（以下「５−リポキ
シゲナーゼ阻害剤」と呼ぶ）として有用である。 喘息とは、気道過敏性の高い患者が、気道に対
する外界からのアレルゲンや非特異的刺激（寒
冷、乾燥など）によつて血管透過性亢進、気管支
平滑筋収縮、分泌亢進等を惹起し、呼吸困難をお
こす疾病である。現在、該喘息の治療法としては
薬物療法、転地療法、減感作療法、心理療法など
の多角的治療法が行なわれているが、未だ充分な
治療効果を奏する方法は確立されていない。 現在抗喘息薬としてよく使用されているものと
しては、ベータ受容体刺激剤、キサンチン剤、ス
テロイド剤、抗ヒスタミン剤、化学伝達物質遊離
抑制剤などがある。これら各種治療薬の喘息に対
する作用メカニズムは尚明確ではないが、一般に
以下の如くであると言われている。即ち、ベータ
受容体刺激剤はアデニルサイクラーゼの酵素活性
を高め、ATPを第二次情報伝達物質のｃ−AMP
に変化させる。キサンチン剤はｃ−AMPを情報
伝達作用のない５−AMPに変化させるホスホジ
エステラーゼの活性阻害作用によつて気管支を拡
張させる。抗ヒスタミン剤はヒスタミンH₁受容
体においてヒスタミンと拮抗することにより、血
管透過性亢進による気管支粘膜の浮腫、腫脹を軽
減する。化学伝達物質遊離抑制剤は、マスト細胞
からの化学伝達物質の遊離を抑制することによつ
て喘息発作を抑える。しかしながらこれ等各種抗
喘息薬は各々一長一短があり、いずれも尚充分な
治療効果を奏し得ない現状である。 また、喘息治療に関する研究が進むにつれて、
喘息の主要な病因物質と考えられていた遅反応性
アナフイラキシー物質（Slow reacting
substance of anaphylaxis以下「SRS−Ａ」と
略す）が同定され、ロイコトリエンが発見される
に至つた〔R.C.Murphy et al，Proc.Nat.Acad.
Sci.USA，76，4275（1979）B.Sanmelsson.，
Science220，568（1983）山本尚三、日本臨床、
41，1934（1983）参照〕。 このSRS−Ａによれば、喘息の主症状である血
管透過性亢進による気管支粘膜の浮腫と腫脹及び
気管支平滑筋収縮などがみられる〔A.C.
Peatfield et al.，Br.J.Pharmacol.，77，391
（1982）、M.C.Holroyde et al.，Agents
Actions，11，573（1981）、Z.Marom et al.，
Am.Rev.Respir Dis.，126，449（1982）参照〕。 本発明者らは、兼てより上記喘息の治療及びそ
のための抗喘息薬につき、鋭意研究を重ねてきた
が、その過程において上記SRS−Ａがアラキドン
酸から合成され、その生合成に５−リポキシゲナ
ーゼが関与しており、該５−リポキシゲナーゼの
活性を阻害することによつてSRS−Ａの生成が抑
制され、これに起因して喘息の治療が可能となる
との着想から、上記５−リポキシゲナーゼ阻害作
用を有する物質につき研究を進めた。その結果、
上記一般式（）で表わされるある種のフラボン
誘導体が、所望の５−リポキシゲナーゼ阻害剤と
して有用であり、その利用によればアラキドン酸
からのSRS−Ａの生成が抑制され、該SRS−Ａの
生成に起因する各種の疾患例えば喘息、炎症、ア
レルギー等が予防及び治療できるという新しい知
見を得た。 本発明は上記知見に基づいて完成されたもので
あり、前記一般式（）で表わされるフラボン誘
導体及びその塩をその要旨とするものである。 本発明に係る上記フラボン誘導体を表わす一般
式（）においてR¹またはR³で定義される低級
アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブト
キシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等
の炭素数１〜６のアルコキシ基を例示出来る。
R²で示される炭素数４〜14のアルコキシ基とし
てはブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキ
シ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オ
クチルオキシ基、ノニルオキシ基、デカニルオキ
シ基、ウンデカニルオキシ基、ドデカニルオキシ
基を例示出来る。またR⁴で定義される炭素数１
〜10のアルカノイルオキシ基としては、例えばア
セトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオ
キシ基、tert−ブチリルオキシ基、ペンタノイル
オキシ基、ヘキサノイルオキシ基、ヘプタノイル
オキシ基、オクタノイルオキシ基、デカノイルオ
キシ基、ホルミルオキシ基等を例示出来る。また
シクロアルキルカルボニルオキシ基としては、シ
クロプロピルカルボニルオキシ基、シクロブチル
カルボニルオキシ基、シクロペンチルカルボニル
オキシ基、シクロヘキシルカルボニルオキシ基、
シクロヘキシルカルボニルオキシ基、シクロヘプ
チルカルボニルオキシ基、シクロオクチルカルボ
ニルオキシ基等の炭素数３〜８のシクロアルキル
基を例示できる。 低級アルコキシ低級アルコキシ基としては、メ
トキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、プロポ
キシメトキシ基、ブトキシメトキシ基、ペンチル
オキシメトキシ基、ヘキシルオキシメトキシ基、
２−メトキシエトキシ基、１−メトキシエトキシ
基、２−プロポキシエトキシ基、２−ヘキシルオ
キシエトキシ基、３−メトキシプロポキシ基、１
−メトキシプロポキシ基、３−ブトキシプロポキ
シ基、３−ペンチルオキシプロポキシ基、４−メ
トキシブトキシ基、３−プロポキシブトキシ基、
４−ヘキシルオキシブトキシ基、５−エトキシペ
ンチルオキシ基、３−プロポキシペンチルオキシ
基、６−メトキシヘキシルオキシ基、２−エトキ
シヘキシルオキシ基、３−ペンチルオキシヘキシ
ルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基を置
換基として有する炭素数１〜６のアルコキシ基を
例示することができる。 フエニル低級アルコキシ基としてはベンジルオ
キシ、α−フエネチルオキシ、β−フエネチルオ
キシ、３−フエニルプロポキシ、４−フエニルブ
トキシ、５−フエニルペンチルオキシ、６−フエ
ニルヘキシルオキシ、１，１−ジメチルベンジル
オキシ等のアルコキシ部分の炭素数が１〜６のフ
エニル低級アルコキシを例示出来る。 上記一般式（）の化合物は各種の方法で合成
可能であるが、例えば下記反応行程式−１又は−
２に示す方法により容易に製造することが出来
る。 〔反応行程式−〕 〔式中R¹′は低級アルコキシ基、R²，R³は前記
に同じであり、R⁴′は炭素数１〜10のアルカノイ
ルオキシ基、シクロアルキルカルボニルオキシ
基、ベンゾイルオキシ基、低級アルコキシ低級ア
ルコキシ基又はフエニル低級アルコキシ基を示
す。またＸはハロゲン原子を示す〕 上記において、公知の一般式（）で表わされ
る化合物と一般式（）で表わされる公知化合物
とのエステル化反応は、無溶媒又は通常の不活性
溶媒中、０〜200℃、好ましくは80℃〜130℃の温
度条件下に、１〜８時間程度で完結する。不活性
溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等
の脂肪族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、エチルエーテル等のエーテル類；ピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の第３級アミン
類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等を使用できる。上記反応はより有利には塩基
性化合物を脱ハロゲン化水素剤として用いて行な
われる。該塩基性化合物としては例えば、トリエ
チルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キ
ノリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等の第３級ア
ミン等を例示できる。また上記における一般式
（）で表わされる化合物と一般式（）で表わ
される化合物との使用割合は、通常前者１モルに
対して後者を等モル以上、好ましくは１〜1.5モ
ルとすればよい。かくして一般式（）で表わさ
れるエステルを得る。 一般式（）で表わされるエステルの転移反応
は、塩基性化合物の存在下、不活性溶媒中、室温
〜100℃程度で２〜10時間を要して行なわれ、こ
れにより分子内転移反応（Baker−
Venkataraman反応）が行なわれる。塩基性化合
物としては例えば、水酸化カリウム、水酸化ナト
リウム、炭酸カリウム、ナトリウムアミド等を例
示できる。不活性溶媒としては、特に制限はなく
広く使用でき例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類；
ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ピリ
ジン、ピコリン等のピリジン誘導体等を例示でき
る。上記転移反応において一般式（）の化合物
に対する塩基性化合物の使用割合は、通常前者１
モルに対して後者を１〜30モル量程度とすればよ
い。かくして一般式（）で表わされるジケトン
化合物を得る。 上記のジケトン化合物（）の閉環反応は、無
溶媒又は溶媒中、触媒の存在下に、室温〜150℃
の温度条件下に、２〜15時間程度で行なわれる。
溶媒としては例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸等
のカルボン酸類；ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類；エチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；メタ
ノール、エタノール等のアルコール類等を例示で
きる。触媒としては例えば酢酸ナトリウム、酢酸
カリウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン
酸カリウム等を例示できる。かくして一般式（
ａ）で表わされるフラボン誘導体を得る。 〔反応行程式−〕 〔式中R¹′，R²〜R³，R⁴′及びｎは前記に同じ〕 上記において一般式（）で表わされる化合物
と一般式（）で表される化合物とのアルドール
縮合反応は、無溶媒又は通常の不活性溶媒中、酸
又は塩基性触媒の存在下に、０〜100℃の温度条
件下、10〜72時間程度で行なわれる。不活性溶媒
としてはジメチルホルムアミド、ジエチルホルム
アミド等のアミド類；メタノール、エタノール等
のアルコール類；ジエチルエーテル等のエーテル
類等を例示できる。触媒としては塩酸、硫酸、等
の無機酸；酢酸、プロピオン酸等の有機酸類など
の酸性触媒を例示できる。また触媒としては水酸
化カリウム、水酸化ナトリウム、ピペリジン等の
塩基性触媒をも使用することができる。上記にお
いて化合物（）に対する化合物（）の使用割
合は特に制限はないが通常前者１モルに対して後
者を１〜1.5モル量使用するのがよい。また一般
式（）の化合物１モルに対する触媒の使用量は
１〜10倍モル量とすればよい。かくして一般式
（）で表わされる化合物を得る。 この化合物（）の閉環反応は、触媒の存在
下、不活性溶媒中で、０〜150℃の温度条件下で、
３〜10時間程度を要して行なわれる。ここで触媒
としては例えば二酸化セレン、二酸化イオウ、
２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−
ベンゾキノン等を例示でき、不活性溶媒としては
例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イ
ソアミルアルコール等のアルコール類；エチルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル類；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル
類を例示できる。上記反応において化合物（）
１モルに対する触媒の使用量は、１〜10モル量程
度とするのが好ましい。かくして一般式（ａ）
で表わされる化合物を得る。 また一般式（）中R¹，R⁴の少くとも１種が
水酸基を示す化合物は上記反応行程式に示す反応
により得られた化合物〔R¹′，（R⁴′）_oの少くとも
１種が低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級ア
ルコキシ基、フエニル低級アルコキシ基、炭素数
１〜10のアルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキ
シ基又はシクロアルキルカルボニルオキシ基〕を
脱アルキル化（脱アルコキシアルキル化、脱フエ
ニルアルキル化を含む）、脱ベンジル化及び／又
は脱アシル化反応させることにより収得出来る。 脱ベンジル化反応は一般式（ａ）で表わされ
る化合物が、その置換基中にα−フエニル低級ア
ルコキシ基を含む場合に、該化合物を触媒の存在
下、不活性溶媒中、−30〜100℃の温度条件下に、
１〜５時間程度を要して水素化分解反応させるこ
とにより行なわれ、これにより対応する水酸基を
有するフラボン誘導体を収得できる。ここで触媒
としては例えばパラジウム−炭素、白金−炭素、
ニツケル、鉄、コバルト等の金属化合物を例示で
きる。不活性溶媒としては特に制限はなく例えば
酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類；メタノ
ール、エタノール等のアルコール類等を広く使用
できる。上記反応式における一般式（ａ）の化
合物に対する触媒の使用割合は通常前者１重量部
に対して後者を0.01〜0.1重量部程度とすればよ
い。 脱アルキル化反応（脱アルコキシアルキル化反
応及び脱フエニルアルキル化も含む）は、一般式
（ａ）で表わされる化合物がその置換基中に、
低級アルコキシ基、フエニル低級アルコキシ基又
は／及び低級アルコキシ低級アルコキシ基を含む
場合に、該化合物を酸の存在下、不活性溶媒中、
好ましくは無水溶媒を使用して、−30〜100℃の温
度条件下に１〜８時間程度を要して反応させるこ
とにより行なわれ、これにより対応する水酸基を
有するフラボン誘導体を収得することができる。
ここで酸としては例えば無水塩化アルミニウム、
塩化スズ、フツ化ホウ素、塩化亜鉛、臭化水素な
どを例示でき、不活性溶媒としては例えばニトロ
ベンゼン、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水
素；ヘキサン、オクタン等の飽和炭化水素；アセ
トニトリル等を例示できる。上記反応における一
般式（ａ）の化合物に対する触媒の使用割合と
しては、通常前者１モルに対して後者を１〜10モ
ル量程度とすればよい。 脱アシル化反応は一般式（ａ）で表わされる
化合物がその置換基に炭素数１〜10のアルカノイ
ルオキシ基、シクロアルキルカルボニルオキシ
基、ベンゾイルオキシ基を含む場合に、該化合物
を通常一般的に広く行なわれるエステルの加水分
解反応と同様にして実施出来る。 その脱アシル化は酸又はアルカリ触媒の存在
下、不活性溶媒中、０〜100℃の温度条件下に、
１〜５時間程度を要して行なわれる。触媒として
は例えば塩酸、硫酸、塩化アルミニウム等の無機
酸；酢酸、蟻酸等の有機酸；水酸化ナトリウム、
炭酸ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基；
アンモニア、トリエチルアミン等の有機塩基など
が挙げられる。不活性溶媒としては水、メチルア
ルコール、エチルアルコール等のアルコール類；
酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸、エチルエー
テル等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ア
セトアミド等のアミド類が挙げられる。 かくして上記脱ベンジル化、脱アルキル化及び
脱アシル化反応の少なくとも１種の反応を行なう
ことにより、R¹，（R⁴）_oのいずれか少なくとも１
種が水酸基である所望の一般式（）で表わされ
るフラボン誘導体を収得できる。 又本発明のフラボン誘導体（）のうち（R⁴）
_oの１つが炭素数１〜10のアルカノイルオキシ基、
シクロアルキルカルボニルオキシ基、又はベンゾ
イルオキシ基である化合物は、また上記で製造さ
れた（R⁴）_oの少くとも１種が水酸基である化合
物をアシル化反応させることによつても収得する
ことが出来る。該アシル化反応はアシル化剤とし
て例えば炭素数１〜10のアルカン酸ハライド、シ
クロアルキルカルボン酸ハライド、安息香酸ハラ
イド等の酸ハライド又は炭素数２〜20のアルカン
酸無水物、シクロアルキルカルボン酸無水物、安
息香酸無水物等の酸無水物を用いて常法に従い行
なわれる。酸ハライドを用いる反応は、不活性溶
媒中、必要であれば脱ハロゲン化水素剤例えばト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンピ
リジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等のアミン類
を用いて、−50〜150℃の温度範囲内で、１〜24時
間程度を要して行なわれる。 酸無水物を用いる反応は、不活性溶媒中、室温
〜200℃の温度範囲で、１〜10時間程度で行なわ
れる。上記各反応における不活性溶媒としては、
例えばニトロベンゼン、塩化ベンゼン等の芳香族
炭化水素類；ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン等のアミン類；エチルエーテル等のエーテル
類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルム等のハロゲン化炭化水素類を使用することが
できる。また上記における一般式（）の化合物
に対するアシル化剤の使用割合は、前者１モルに
対して後者を１モル以上、好ましくは１〜５モル
量とするのが良い。かくして一般式（）で表わ
される化合物中（R⁴）_oの少なくとも１つが炭素
数１〜10のアルカノイルオキシ基、シクロアルキ
ルカルボニルオキシ基又はベンゾイルオキシ基で
ある化合物を得る。 本発明のフラボン誘導体（）のうちR¹が低
級アルコキシ基である化合物、又は（R⁴）_oの少
くとも一つが低級アルコキシ低級アルコキシ基で
ある化合物は、また前記で製造されたR¹，（R⁴）_o
の少くとも１つが水酸基である化合物をアルキル
化又はアルコキシアルキル化することによつても
製造することが出来る。 該アルキル化及びアルコキシアルキル化反応は
該アルキル化反応はアルキル化剤として例えば低
級アルキルハライド、低級アルコキシ低級アルキ
ルハライド、ジアルキル硫酸、ジアゾアルカン等
を用いて行なうことができる。低級アルキルハラ
イド及び低級アルコキシ低級アルキルハライドを
用いる反応は、前記アシル化反応と同様の方法に
よつて行なわれる。ジアルキル硫酸を用いる反応
は、不活性溶媒中にて室温〜150℃にて行なわれ
る。ここでジアルキル硫酸としては例えばジメチ
ル硫酸、ジエチル硫酸等を例示できる。不活性溶
媒としてはベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水
素類；エチルエーテル等のエーテル類を例示でき
る。斯くして一般式（）中R¹が低級アルコキ
シ基又は（R⁴）_oの少くとも１つが低級アルコキ
シ低級アルコキシ基である所望のフラボン誘導体
を収得出来る。 上記した各種方法に従い得られるフラボン誘導
体中、R¹，（R⁴）_oの少なくとも１種が水酸基であ
る化合物は、これを例えば水酸化ナトリウム等の
アルカリにより処理することにより薬理的に許容
されるアルカリ塩とすることができる。かかる塩
も亦本発明の有効成分として利用できる。 上記夫々の工程での目的化合物は、通常の分離
手段により容易に単離精製することができ、かか
る分離手段としては例えば溶媒抽出法、希釈法、
再結晶法、吸着クロマトグラフイー、イオン交換
クロマトグラフイー、分子ふるいクロマトグラフ
イー等を例示できる。 かくして得られる一般式（）で表わされるフ
ラボン誘導体及びその塩は、いずれも５−リポキ
シゲナーゼを阻害する作用を有しており、また毒
性が低く、副作用も少なく、５−リポキシゲナー
ゼ阻害剤として極めて有用である。またこれらは
その有する顕著な５−リポキシゲナーゼ阻害作用
を利用して、喘息、炎症、アレルギー等の症状に
対する予防薬乃至治療薬として有用である。又本
発明化合物のうちR⁴が水酸基以外のものは前記
薬理作用の持続時間が長いという特徴を有してい
る。また本発明化合物のR⁴の置換位置は特に限
定されず広い範囲から適宜選択されるが第３，４
位が特に好ましい。 一般式（）の化合物及びその塩は、通常一般
的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使
用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊
剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形
剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表
的なものとして錠剤、噴霧剤、丸剤、散剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、
注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。錠剤
の形態に成形するに際しては、担体としてこの分
野で公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白
糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロー
ス、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパ
ノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デンプン液、
ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セ
ラツク、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポ
リビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、
アルギン酸ナトリウム、カンテン未、ラミナラン
未、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステア
リン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制
剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナト
リウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等
の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナ
イト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タル
ク、ステアリン酸塩、ホウ酸未、ポリエチレング
リコール等の滑沢剤等が例示できる。さらに錠剤
は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖
衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコー
テイング錠あるいは二重錠、多層錠とすることが
できる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体
として従来公知のものを広く使用でき、例えばブ
ドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物
油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム
未、トラガント未、ゼラチン、エタノール等の結
合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示で
きる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用でき、例えばポリ
エチレングリコール、カカオ脂、高級アルコー
ル、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライド等を挙げることができる。注射
剤として調製される場合には、液剤及び懸濁剤は
殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、
これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに
際しては、希釈剤としてこの分野において慣用さ
れているものをすべて使用でき、例えば水、エチ
ルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ
化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができ
る。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充
分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医
薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解
補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味
剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せ
しめてもよい。 また上記フラボン誘導体及びその塩を噴霧剤の
形態にする際には、分散剤及び噴射剤としてこの
分野で公知のものを広く使用でき、分散剤として
は例えば大豆レシチン、卵黄レシチン等のレシチ
ン類、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等の
脂肪酸、ソルビタントリオレート、ソルビタンモ
ノオレート等のソルビタン類等が例示できる。ま
た噴射剤として例えばフレオン11、フレオン12、
フレオン114等の通常不燃性液化ガスを例示でき
る。 一般式（）の化合物又はその塩の医薬製剤中
に含有されるべき量としては、特に限定されず広
範囲に適宜選択されるが、通常医薬製剤中１〜70
重量％、好ましくは１〜30重量％である。 上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各
種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患
者の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠
剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプ
セル剤の場合には経口投与される。また注射剤の
場合には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の
通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必
要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹
腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与され
る。又噴霧剤は口又は鼻より噴霧して気管支へ投
与される。 本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害剤の投与量
は用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の
程度等により適宜選択されるが、通常有効成分で
ある一般式（）の化合物の量は１日当り体重１
Kg当り約0.005〜10mg、好ましくは0.1〜１mgとす
るのがよい。 以下に参考例、薬理試験結果及び製剤例を挙げ
る。 参考例 １ ６−ヒドロキシ−３−ｎ−ヘキシルオキシ−
２，４−ジメトキシアセトフエノン7.2ｇと３，
４−ジベンジルオキシベンゾイルクロライド11ｇ
とを、乾燥ピリジン15mlに溶解し、120℃で１時
間反応させる。この反応溶液を室温まで冷却し、
氷−希塩酸中に加え、エーテル抽出する。エーテ
ル層を水、炭酸カリウム水溶液、水で順次洗浄し
乾燥する。エーテルを減圧留去して油状の６−
（3′，4′−ジベンジルオキシ）ベンゾイルオキシ
−３−ｎ−ヘキシルオキシ−２，４−ジメトキシ
アセトフエノン16ｇを得る。 参考例 ２ 前記参考例１で得た６−（3′，4′−ジベンジル
オキシ）ベンゾイルオキシ−３−ｎ−ヘキシルオ
キシ−２，４−ジメトキシアセトフエノン16ｇを
乾燥ピリジン30mlに溶解し、次に粉未水酸化カリ
ウム15ｇを加え60℃に加熱し、撹拌し、４時間反
応させると、反応溶液は粘脹になる。この反応溶
液を前記参考例１と同様に氷−塩酸中に加え酢酸
エチルで抽出する。酢酸エチル層を水、炭酸カリ
ウム水溶液、水の順に洗浄後、乾燥する。酢酸エ
ステルを留去し、得られた黄色沈殿を、酢酸エチ
ル−メタノールの混合溶媒にて再結晶することに
より、黄色針状晶の６−ヒドロキシ−3′，4′−ジ
ベンジルオキシ−３−ｎ−ヘキシルオキシ−２，
４−ジメトキシジベンゾイルメタン10ｇを得る。 m.p.＝96〜97℃ 実施例 １ ２−ヒドロキシ−3′，4′−ジベンジルオキシ−
３−ｎ−ヘキシルオキシ−２，４−ジメトキシジ
ベンゾイルメタン10ｇと酢酸ナトリウム５ｇと
を、氷酢酸30mlに溶解し、加熱還流を１時間行な
う。反応溶液をエーテル含有氷水に加え振とうす
る。沈殿物を取する。この沈殿物を、酢酸エチ
ルにて再結晶して3′，4′−ジベンジルオキシ−６
−ｎ−ヘキシルオキシ−５，７−ジメトキシフラ
ボン7.5ｇ（m.p＝132〜134℃）を得る。 実施例 ２ 上記実施例１で得た化合物の５ｇをメタノール
−酢酸エチル（１：１）500ml溶液と、10％pd−
C300mgを触媒として脱ベンジル化しエタノール
より再結晶して、無色プリズム状晶である3′，
4′−ジヒドロキシ−６−ｎ−ヘキシルオキシ−
５，７−ジメトキシフラボン2.6ｇを得る。 m.p.＝178〜180℃ 実施例 ３ 上記実施例１及び実施例２と同様にして適当な
出発原料を用いて以下の化合物を得る。 3′，4′−ジヒドロキシ−６−ｎ−ドデカニルオ
キシ−５，７−ジメトキシフラボン m.p.176〜178℃ 淡黄色プリズム状晶 実施例 ４ 無水塩化アルミニウム0.69ｇ（0.002モル）を
乾燥ニトロベンゼン70mlに溶かし、この溶液を冷
却したものに3′，4′−ジヒドロキシ−６−ｎ−ド
デカニルオキシ−５，７−ジメトキシフラボン
1.0ｇ（0.002モル）を乾燥ニトロベンゼン10mlに
溶かしたものを滴下し、滴下後５時間60〜70℃に
て撹拌反応させる。この溶液を氷100ｇと塩酸10
ｇとの混合液中に加えた後、分液ロートにてニト
ロベンゼンを分離し、水蒸気蒸留にてニトロベン
ゼンを留去する。残留沈殿物を水で洗浄し、これ
を酢酸エチル−メタノールで再結晶して、淡黄色
針状晶の５，3′，4′−トリヒドロキシ−６−ｎ−
ドデカニルオキシ−７−メトキシフラボン0.89ｇ
を得る。 m.p.＝248〜249℃ 実施例 ５ ３，４−ジベンジルオキシ−２−ハイドロキシ
−5′−ｎ−ヘキシルオキシ−4′，6′−ジメトキシ
カルコン2.98ｇ（0.005モル）と二酸化ゼレン3.33
ｇ（0.03モル）とを精製したイソアミルアルコー
ル50mlに溶解し、６時間加熱還流し反応させる。
この反応溶液から金属ゼレンを別し、エバポレ
ーターにてほとんどの溶媒を取り除き、沈殿物を
一夜放置した後、この沈殿を酢酸エチルにて再結
晶して、3′，4′−ジベンジルオキシ−６−ｎ−ヘ
キシルオキシ−５，７−ジメトキシフラボン2.52
ｇを得る。 m.p.＝132〜134℃ 実施例 ６ 3′，4′−ジベンジルオキシ−６−ｎ−ヘキシル
オキシ−５，７−ジメトキシフラボン1.36ｇ
（0.002モル）を10％濃塩酸含有酢酸20mlに溶解
し、50〜60℃で３時間加熱する。反応溶液を水に
加え沈殿物を得る。この沈殿物を、エタノールよ
り再結晶して、3′，4′−ジヒドロキシ−６−ｎ−
ヘキシルオキシ−５，７−ジメトキシフラボン
0.75ｇを得る。 m.p.178〜180℃ 無色プリズム状晶 実施例 ７ 3′，4′−ジヒドロキシ−６−ｎ−ヘキシルオキ
シ−５，７−ジメトキシフラボン2.0ｇ及び無水
酢酸２ｇをピリジン５mlに溶解し、100〜120℃で
２時間加熱する。冷後反応混合物に水を加え析出
晶を取する。エタノールより再結晶して無色プ
リズム晶の3′，4′−ジアセトキシ−６−ｎ−ヘキ
シルオキシ−５，７−ジメトキシフラボン2.0ｇ
を得る。（Ａ法） m.p.125〜125.5℃ 実施例 ８ 3′，4′−ジヒドロキシ−６−ｎ−ヘキシルオキ
シ−５，７−ジメトキシフラボン1.4ｇ及びトリ
エチルアミン1.2mlを無水ジクロロメタン20mlに
溶解し、氷冷、撹拌下、ｎ−ヘキサノイルクロラ
イド1.1ｇのジクロロメタン10ml溶液を滴下する。
滴下後室温で一夜撹拌する。反応液を水洗、乾燥
後、溶媒を留去する。残渣をエタノール−水より
再結晶して、無色粉未状の3′，4′−ジ−ｎ−ヘキ
サノイルオキシ−５，７−ジメトキシフラボン
1.2ｇを得る。（Ｂ法） m.p.81〜81.5℃ 実施例７及び５と同様にして、以下表１の化合
物を得る。

【表】 実施例 13 3′，4′−ジヒドロキシ−６−ｎ−ヘキシルオキ
シ−５，７−ジメトキシフラボン２ｇ及びジイソ
プロピルエチルアミン2.1mlをジクロロメタン20
mlに溶解し、氷冷撹拌下メトキシメチルクロライ
ド１ｇのジクロロメタン溶液５mlを滴下する。室
温一夜撹拌後、反応液を水洗、乾燥する。溶媒を
留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーにて精製する。（溶出液；クロロホ
ルム）エタノール−水より再結晶して無色粉未状
晶の3′，4′−ジメトキシメトキシ−６−ｎ−ヘキ
シルオキシ−５，７−ジメトキシフラボン1.8ｇ
を得る。 m.p.84℃ 以下本発明化合物を用いた製剤例を挙げる。 製剤例 １ 3′，4′−ジヒドロキシ−６−ｎ−ヘキシルオキ
シ−５，７−ジメトキシフラボン 20mg デンプン 130mg マグネシウムステアレート 10mg乳 糖 40mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ２ 3′，4′−ジアセトキシ−６−ｎ−ヘキシルオキ
シ−５，７−ジメトキシフラボン 10mg デンプン 127mg マグネシウムステアレート 18mg乳 糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ３ 3′，4′−ベンゾイルオキシ−６−ｎ−ヘキシル
オキシ−５，７−ジメトキシフラボン 10mg デンプン 127mg マグネシウムステアレート 18mg乳 糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物を製造した。 製造例 ４ 3′，4′−ジ−ｎ−ヘキサノイルオキシ−６−ｎ
−ヘキシルオキシ−５，７−ジメトキシフラボ
ン 1.0ｇ ソルビタンモノセスキレート 3.0ｇ フレオン11 1.5ｇフレオン12 3.5ｇ 計 9.0ｇ 常法により、１ボンベ中上記組成物の噴霧剤を
製造した。 製造例 ５ 3′，4′−ジアセトキシ−６−ｎ−ヘキシルオキ
シ−５，７−ジメトキシフラボン 1.0ｇ オレイン酸 3.0ｇ フレオン11 1.25ｇ フレオン12 2.5ｇフレオン114 1.25ｇ 計 9.0ｇ 常法により、１ボンベ中上記組成物の噴霧剤を
製造した。 〔薬理試験〕 ５−リポキシゲナーゼ阻害作用 酵素の調製 ラツト好塩基性白血病細胞（Rat basophilic
leukemia cell＝REL cell）を酵素源として、
５−リポキシゲナーゼを調製した。ダルベツコ
変法イーグル培地に10％ウシ胎児血清を添加し
た培地で、７％CO₂気流中で37℃で上記細胞の
培養を行ない、遠心分離によつて細胞を集めて
細胞数２×10⁷個／mlのRBL細胞浮遊液を調製
した。0.05M燐酸緩衝液（PH7.4）、10％エチレ
ングリコール、１ｍMEDTAを含む細胞浮遊
液を、20KHzの超音波に30秒間さらして細胞を
破砕し、105000×ｇで60分間遠心分離を行な
い、その上清を酵素とした。 酵素活性測定 0.05M燐酸緩衝液（PH7.4、２ｍＭ CaCl₂及
び２ｍＭ ATPを含む）200μに、前記で
得た酵素100μと本発明に用いる有効成分化
合物1μM、5μM又は10μMの夫々を加え、５分
間30℃で接触させた後、¹⁴Cで標識したアラキド
ン酸を終未濃度25μM（30nCi）に加えて、30℃
で５分間振盪しつつ反応させ、クエン酸を加え
酸性にした反応液よりエチルエーテルで抽出し
たものを、エチルエーテル／石油エーテル／酢
酸（85／15／0.1）を展開溶媒とするシリカゲ
ル薄層クロマトグラフイーにて分離し、５−リ
ポキシゲナーゼの生成物に由来する５−
HETE（５−ヒドロオキシ−６，８，11，14−
エイコサテトラエン酸）の放射活性を測定し
た。本発明の試験化合物を加えない場合の５−
HETEの生成量を100％として、各供試化合物
の酵素活性の阻害度（％）を検討した。供試化
合物と酵素活性の阻害度を夫々下記に表示す
る。 供試化合物 １ 3′，4′−ジヒドロキシ−６−ｎ−ヘキシルオ
キシ−５，７−ジメトキシフラボン ２ 3′，4′−ジヒドロキシ−６−ｎ−ドデカニル
オキシ−５，７−ジメトキシフラボン ３ 3′，4′−ジアセトキシ−６−ｎ−ヘキシルオ
キシ−５，７−ジメトキシフラボン ４ 3′，4′−ジプロピオニルオキシ−６−ｎ−ヘ
キシルオキシ−５，７−ジメトキシフラボン

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中R¹は水酸基又は低級アルコキシ基を、
   R²は炭素数４〜14のアルコキシ基を、R³は低級
   アルコキシ基を示す。またR⁴は水酸基、炭素数
   １〜10のアルカノイルオキシ基、シクロアルキル
   カルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、低級
   アルコキシ低級アルコキシ基又はフエニル低級ア
   ルコキシ基を示す。またｎは１〜３の整数を示
   す。］ で表わされる新規フラボン誘導体及びその塩。