JPS60100570A - 新規フラボン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はフラボシ訪導体、詳しくは一般式（Ｉ＞〔式中
Ｒ１は水酸基又は低級アルコ＋シ基を、Ｒ２は炭素数１
−１４のアルコ＋シ基を、Ｒ３は低級アルコ牛シ基を示
す。またＲ４は水酸基、炭素数Ｉ〜ＩＯのアルカノイル
オキシ基、シクロアル中ルカルボニルオ十シ基、ベニ７
′）イルオ牛シ基、低級アルコ牛シ低級アルコ＋シ基又
はフェニル低級アルコ牛シ基を示す。またｎはＩ〜３の
被数を示す〕で表わされるフラボ、７銹導体に関する。

上記一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物は、０イ
コトリエシの生合成をつかさどるアラ牛ドシ酸５−リボ
＋シゲナーｔ！（以下５−リポ牛シゲナーゼと略す）を
顕著に阻害し、アラ・＋ドシ酸５−リポ＋シゲナーｔ！
阻害剤（（以下「５−リポ十シゲナーゼ阻害斉乃と呼ぶ
ｌとして有用である。

喘息とは、気道過敏性の高い患者が、気道に対する外界
からのアレルゲシや非特異的刺激（寒冷、乾燥など）に
よって血管透過性亢進、気管支平滑筋収縮、分泌亢進等
を惹起し、呼吸用！！ｉｉ（をおこす疾病である。現在
、該喘息の治療法としては薬物療法、転地療法、減感作
療法、心」！１１療法などの多角的治療法が行なわれて
いるが、未だ充分な治療効果を奏する方法は確立されて
いない。

現在抗喘、ケ桑としてよく使用されているものとしては
、ベータ営容体刺激剤、−１＝　ｔ　Ｖチシ剤、ステ０
イド剤、抗しスタミシ剤、化学伝達物質遊離抑制剤など
がある。これら各種治療薬の喘息に対する作用メカニズ
ムに尚明確ではないが、一般に以下の如くであると言わ
れている。即ち、ベータ受容体刺檄剤はアデニルサイク
ラーゼ′のす、；素活性を高め、ＡＴＰを第二次情報伝
達物質のｃ−ＡＭＰに変化させる。牛サシチン剤はｃ−
ＡＡＩｉ’を情報伝達拡へ作用のない５−ＡＭＰに変化
させるホスホジェステラーゼの活性阻害作用によって気
管支を拡張させる。抗ヒスタミン剤はヒスタミンＨ□受
容体においてしスタミシと拮抗することによ勺、血管透
過性充血による気管支粘膜の浮腫、腫脹を軽減する。化
学伝達物質遊離抑制剤は、マスト細胞からの化学伝達物
質の遊離を抑制することによって喘息発作を抑える。し
かしながらこれ等各種抗喘息薬は各々一長一短があり、
いずれも尚充分な治療効果を奏し得ない現状である。

また、喘息治療に関する研究が進むにつれて、喘息の主
要な病因物質と考えられていた遅反応性アナフイラ＋シ
ー物質（Ｓｌｏｗ　ｒｅａｃｔｉｎｇ　５ｕｂｓｔａｎ
ｃｅｏｆ　ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ以下ｆ−８Ｒ５−Ａ
」と略す）が同定され、ロイコトリニジが発見されるに
至った〔Ｒ−Ｃ−Ｍｕｒｐｈｙ　ｅｔ　ａｌ　、　Ｐｒ
ｏｃ、　Ｎａｔ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳ　Ａ　
＋７６　＋　４２７５　（１９７９）　Ｂ、　Ｓａｎｍ
ｇｌｓｓｏｎ、、　５ｃｉｅｎｃｅ２２０．５６８　（
１９８３）山本尚三、日本臨床、４１．１９３４　（’
１９８３　）参照〕。

この５Ｒ８−Ａによれば、喘息の主症状である血管透過
性充血による気管支粘膜の浮腫と腫脹及び気管支平滑筋
収縮などがみられる〔Ａ、Ｃ。

Ｐｅａｔｆｉｅｌｄ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｂｒ、　Ｊ、　
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、７７　、３９１（１９８２）、
Ｍ、Ｃ，ｌ−１ｏ１ｒｏｙｄｏ　ｅｔ　ａｌ、、　Ａ、
ｑｅｎｔｓＡｃｔｘｏｎｓｖ　ＩＩ　＋　５７３　（１
９８１）、Ｚ、　Ａ４ａｒｏｍ　ｅｔ　ａｌ、＊Ａｎｔ
、　Ｒｉｖ、　Ｒｃｓｐｉｒ　Ｄｉｓ、、　ｌ　２６　
＋　４４９　（１９８２）　＠照〕。

本発明者らは、；；（５てより上記喘７（〕、の治Ｊ＜
１：及びそのための抗喘息ｇにつき、鋭意研究をＪ〕（
ねてきたが、その蜘程において上６己Ｓ　Ｉ？　Ｓ　−
Ａがアラ十トン酸から合成され、その生合成に５−リボ
＋シゲナーゼが関与しておシ、該５−リボ＋シゲナーゼ
の活性を阻害することによって、５　ＲＳ　−Ａの生成
が抑制され、これに起因して喘息の治療が可能と力ると
の着想から、上記５−リボ＋シゲナーゼ阻害作用を有す
る物質につき研究を進めた。その結果、上記一般式（Ｉ
）で表わされるある種のフラボン誘導体が、所望の５−
リポ＋シゲナーゼ阻害剤として有用であり、その利用に
よればアラ十トン酸からの５Ｒ８−Ａの生成が抑制され
、該５Ｒ８−Ａの生成に起因する各種の疾患例えば喘息
、炎症、アレル千−等が予防及び治療できるという新し
い知見を得た。

本発明は上記知見に基づいて完成されたものであり、前
記一般’＜　（Ｉ）で表わされるフうポジ誘導体及びそ
の塩をその要旨とするものである。

本発明に係る上記フラボン誘導体を表わす一般式（Ｉ）
においてＲ１またはＲ３で定義される低級アルコ＋シ基
としては、例えばメト＋シ基、エト＋シ基、づロポ＋シ
基、イソ″ｊＯポ＋シ基、ブト＋シ基、ペシチルオ十シ
基、へ＋シルオ十シ基等の炭素数１〜６のアルコ牛シ基
を例示出来る。Ｒ２で示される炭素数４〜１４のアルコ
＋シ基としてはづト十シ基、ｔ−づト牛シ基、ペシチル
オ十シ基、ヘ＋シルオ牛シ基、へづチルオキシ基、オク
チルオ十シ基、ノニルオ＋シ基、デカニルオキシ基、ウ
シデカニルオキシ基、ドデカニルオ十シ基を例示出来る
。またＲ４で定義はれる炭素数１−１０のアルカノイル
オ＋シ基としては、例えばアセトキシ基、プロピオ二ル
オ牛シ基、づチリルオ十シ基、ｔｅｒｔ−づチリルオ＋
シ基、ぺυタノイルオ十シ基、へ＋サノイルオ十シ基、
へづタノイルオ＋シ基、オクタノイルオ十シ基、ヂカノ
イルオ＋シ基、ホルミルオ牛シ基等を例示出来る。才だ
シクロアルキル力ルポニルオ十シ基としては、シフ０づ
Ｏヒル力ルポニルオ＋シ基、シクロづチルカルポニルオ
牛シ基、シフ０ペシチル力ルポニルオ牛シ基、シクロへ
＋シル力ルポニルオ＋シ基、シクロへ士シルカルポニル
オ牛シ基、シフ【］ヘラチル力ルポニルオ＋シ基、シフ
０オクチル力ルポニルオ牛シ基等の炭素数３〜８のシク
ロアル＋ル基を例示できる。

低級アルコ牛シ低級アルコ＋シ基としては、メト十シメ
ト＋シ基、エト＋シメト＋シ基、づロボ十シメト＋シ基
、づト牛シメト牛シ基、ペシチルオ牛シメト＋シ基、へ
牛シルオ＋シメト牛シ基、２−メト士シェド牛シ基、ｌ
−メト＋シェド牛シ基、２−づロポ＋シェド＋シ基、２
−へ牛シルオ牛シェド＋シ基、３−メト牛シ″′ｊＯボ
＋シ基、ｌ−メト＋シ″ｊＯボ牛シ基、３−づト牛シー
５０ポ牛シ基、３−ペシチルオ＋シづＯポ＋シ基、４−
メト十シづト牛シ基、３−づ０ボ牛シづト牛シ基、４−
へ牛シルオ＋シづト十シ基、５−エト＋シペシチルオ十
シ基、３−づロボ＋シペシチルオ牛シ基、６−メト牛シ
ヘ牛シルオ牛シ基、２−エト牛シヘ＋シルオ十シ基、３
−ペシチルオ十シヘ＋シルオ牛シ基等の炭素数１〜６の
アルコキシ基を置換基として有する炭素数１〜６のアル
コキシ基を例示することができる。

フェニル低級アルコ牛シ基としてはへ：７ジルオ十シ、
α−フエネチルオ十シ、β−フエネチルオ士シ、３−フ
ェニルづロポ＋シ、４−フェニルづト十シ、５−フェニ
ルペシチルオ十シ、６−フエ二ルヘ牛シルオ十シ、１．
１−ジメチルベ、、／、；ルオ十シ等のアル］＋シ部分
の炭素数が１〜６のフェニル低級アルコ＋シを例示出来
る。

上記一般式（Ｉ）の化合物は各種の方法で合成可能であ
るが、４９１えは下記反応行程式−１又は−２に示す方
法により容易にＨ＆することが出来る。

〔反応行程式−１〕 （ＩＩ）　（ＩＩ） （１ｖ） （ｖ） （ＩＩＩＺ） 〔式中Ｒ１′は低級アルコ士シ基、Ｒ２、Ｒ３は前記に
同じであり、Ｒ４′は炭素数１−１０のアルカノイルオ
＋シ基、シフ０アル士ルカルポニルオ＋シ基、ベシジイ
ルオ＋シ基、低級アルコ＋シ低級アルコ十シ基又はフェ
ニル低級アルコ＋シ基を示す。またＸはハロゲン原子を
示す〕 上記において、公知の一般式（ＩＩ）で表わされる化合
物と一般式（ＩＩＩ）で表わされる公知化合物とのエス
テル化反応は、無溶媒又は通常の不活性溶媒中％　０〜
２００℃、好ましくｉ、ｊ８０℃〜１３０℃の温度条件
下に、ｌ〜８時間程度で完結する。不活性溶媒としては
例えばべ、７ゼシ、トルニジ、十シレン等の芳香族炭化
水素類；へ＋サシ、へづり、−１等の脂肪族炭化水素類
；ジオ＋勺シ、テトラしドロフラジ、エチルエーテル等
のエーテル類；じリジル、　Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン
タンの第３　Ｋ、：ｔアミシ類；ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホ牛シト等を使用できる。上記反応はよ
り有利にはＳＳ、＜基性化合物を脱ハロゲン化水素剤と
１〜で用いて行なわれる。該塩基性化合物としては例え
ば、トリエチルアミシ、トリ″５ｏヒルアミン、ヒリジ
シ、十ノリシ、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン等の第３級ア
ミシ停を例示できる。また上記における一般式（ｎ）で
表わされる化合物と一般式（ｍ）で表わされる化合物と
の使用割合は、通常前者Ｉｔルに対して後者を等モル以
上、好ましくＦｉ、ｔ〜１．５℃ルとすればよい。かく
して一般式（ＩＶ）で表わされるエステルを得る。

一般式（ＩＶ）で表わされるエステルの転移反応は、塩
基性化合物の存在下、不活性溶媒中、室温〜１００℃程
度で２〜ＩＯ時間を要して行なわれ、これによシ分子内
転移反応（Ｅａｋｇｒ　−Ｖｔｒｎｋａｔａｒａｍａｎ
反応）が行なわれる。塩基性化合物としては例えば、水
酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、ナト
リウムアミド等を例示できる。不活性溶媒としては、特
に制限はなく広く使用でき例えばべ、、Ｉゼシ、トルニ
ジ、＋シレシ等の芳香族炭化水素類：ジオ牛サシ、テト
ラヒト０フラジ、ジエチルエーテル等のエーテル類；へ
＋サシ、へづタシ等の脂肪族炭化水素類；ヒリジシ、ピ
コサシ等のピリ、ｌ；シ誘導体等を例示できる。上記転
移反応において一般式（ＩＶ）の化合物に対する塩基性
化合物の使用割合は１通常前者ｌ七ルに対して後者をｌ
−３〇七ル量程度とすればよい。かくして一般式（Ｖ）
で表わされるジケトシ化合物を得る。

上記のジケトシ化合物（■）の閉環反応は、無溶媒又は
溶媒中、触媒の存在下に、室温〜１５０℃の温度条件下
に、２〜１５時間程時間性なわれる。

溶媒としては例えば蟻酸、酢酸、づ０ヒオシ酸等のカル
ポジ酸類；ベシゼン、トルエン、＋シレシ等の芳香族炭
化水素類：％へ〜五〜メヘ〜エチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラしドロフラジ等のエーテル類：メタノール、
エタノール等のアルコール類等を例示できる。触媒とし
ては例えば酢ｉ−４″２ナトリウム、酢ら艶カリウム、
づロヒオシ醪すｌ・リウム、づ０ピオシ酸カリウム等を
例示できる。かくして一般式（Ｉａ）で表わされるフラ
ボン−導体を得る。

〔反応行程式−■〕

（■）（■） （■） （Ｉｇ） 〔式中Ｒ１′、Ｒ２−Ｒ３、Ｒ４′及びｎは前記に同じ
〕上記において一般式（ＴＩ）で表わさノＬる化合物と
一般弐〇■）で表わされる化合物とのアルドール縮合反
応は、無溶媒又は通常の不活性溶媒中、酸又は塩基性触
媒の存在下に、０〜ｌｏｏ℃の温毀条件下、１０〜７２
時間程度で行なわれる。不活性溶媒としてＦｉジメチル
ホルムアミド、ジエチルホルムアミド等のアミド類：メ
タノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエー
テルＡ（Ｘのエーテル類等を例示できる。触媒としては
塩ｒ兜、（ａ酸、等の態様酸；酢酸、″５０ヒオシ酸等
の有イ、（酸類などの酸性触媒を例示できる。また触媒
としては水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ピペリジ
ル等の塩基性触媒をも使用することができる。上記にお
いて化合物（ＩＴ）に対する化合物（■ｒ）の使用割合
は特に制限し１ないが通常前者ＩＴルに対して後者を１
−１．５七ル量使用するのがよい。１だ一般式（ＴＩ）
の化合物１モルに対する触媒の使用量は１〜ＩＯ倍モル
量とすればよい。かくして一般式（ｖＩＩ）で表わされ
る化合物を得る。

この化合物（■）の閉環反応は、触媒の存在下、不活性
溶媒中で、０−１５０℃の温度条件下で、３〜１０時間
程度を要して行なわれる。ここで触媒としては例えば二
酸化ｔＬ／シ、二酸化イオウ、２．３−、；り［Ｉ　Ｃ
Ｉ　−５，６−ジシアノ−１，４−ベシリ牛ノン等を例
示でき、不活性溶媒としては例えばメチルアルコール、
エチルアルコール、イソアミルアルコール等のアルコー
ル類；エチルエーテル、ジオ中サシ、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステ
ル類を例示できる。上記反応において化合物（■）１モ
ルに対する触媒の使用量は、１〜ｌ〇七ル量程度とする
のが好ましい。かくして一般式（Ｉａ）で表わされる化
合物を得る。

また一般式（Ｉ）中Ｒ１％Ｒ４の少くとも１種が水酸基
を示す化合物は上記反応行程式に示す反応によｈａられ
た化合物〔Ｒ１′、（７？”　）　の少くともｌ種が低
級アルコキシ基、低級アルコ牛シ低級アルコ牛シ基、フ
ェニル低級アルコ＋シ基、炭素数１〜！０のアルカノイ
ルオ十シ基、ベシリイルオ中シ基又はシクロアル＋ルヵ
ルポニルオ十シ基〕を脱アル＋ル化（脱アルコ十シアル
＋ル化、脱フェニルアル＋ル化を含む）％脱ベシジル化
及び／又は脱アシル化反応さぜることにより収得出来る
。

脱へ′Ｊ、；ル化反応は一般式（Ｉａ）で表わされる化
合４勿が、その６゛ｌ：換基中にα−フェニル低級アル
］＋シ基を含む場合に、該化合物を触媒の存在下、不活
性溶媒中、−３０〜ｌｏｎ℃の温度条件下に、Ｉ〜５時
間程度を要して水素化分解反応させることにより行なわ
れ、これにより対応する水酸基を有するフラポシ誘導体
を収得できる。ここで触媒としては例えばパラジウム−
炭素、白金−炭素、ニッケル、鉄、コバルト等の金Ｍ化
合物を例示できる。不活性溶媒としては特にｆ！１１限
１１なく例えば酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類
：メタノール、エタノール等のアルコール類等を広く使
用できる。上記反応式における一般式（Ｉａ）の化合物
に対する触媒の使用割合は通常前者１重ｄ艷対して後者
を０．０１〜０．１重量部程度とすればよい。

脱アシル化反応（脱アルコ牛シアル中ル化反応及び脱フ
ェニルアルキル化も含む）は、一般式（Ｉａ）で表わさ
れる化合物がその置換基中に、低級アルコキシ基、フェ
ニル低級アルコ＋シ基又は／及び低級アルコ牛シ低級ア
ルコ牛シ基を含む場合に、該化合物を酸の存在下、不活
性溶媒中、好ましくは無水溶媒を使用して、−３０〜１
００℃の温度条件下に１〜８時間程度を要して反応させ
ることによシ行なわれ、これにより対応する水酸塩化ス
ズ、フッ化ホウ素、塩化亜鉛、臭化水素などを例示でき
、不活性溶媒としては例えばニド０ベシｉ！シ、トルニ
ジ、ベシゼシ等の芳香族炭化水素；へ牛サン、オクタシ
等の飽和炭化水素；アセトニトリル等を例示できる。上
記反応における一般式（Ｉ（７）の化合物に対する触媒
の使用割合としては、通常前者１七ルに対して後者をｌ
〜ＩＯ’Ｅル曾程度とすればよい。

説、アシル化反応は一般式（Ｉ（７）で表わされる化合
物がその置換基に炭素Ｊ、Ｑ　ｒ〜１０のアルカノイル
オ＋シジを八　シクＤアル＋ルカルボニルオ十シ基、ベ
シ、ジイルオ牛シ基を含む、１に５合に、該化合物を通
常一般的に広く行なわｉするエステルの加水分解反応と
同様にして実施出来る。

その脱アシル化は酸又はアルカリ触媒の存在下不活性溶
媒中、０〜１００℃の温度条件下に、１〜５時間程度を
要して行にわれる。触媒としては例えば塩酸、硫酸、塩
化アルミニウム等の無機酸；酢酸、蟻酸等の有機酸；水
酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム等の
無機塩、！＋Ｆ　；アン七ニア、トリエチルアミン等の
有機塩基などが挙げられる。不活性溶媒としては水、メ
チルアルコール、エチルアルコール等のアルコール類、
酢酸、″５０ヒオシ酸等のカルポジ酸、エチルエーテル
等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、アセドアミド
等のアミド類が挙げられる。

かくして上記膜べ、７．；ル化、脱アルキル化及び脱ア
シル化反応の少なくとも１種の反応を行なうことにより
、Ｒ１、（Ｒ４）のいずれか少女くともｌ（ｊｎが水酸
基である所望の一般式（Ｉ）で表わされるフラポシ誘導
体を収得できる。

又本発明のフラボシ誘導体（Ｉ）のうち（Ｒ４）、の１
つが炭素数１−１０のアルカノイルオ＋シ基、シクロア
ル＋ル力ルポニルオ十シ基、又はべ、７＋ジイルオ十シ
基である化合物は、また上記で製造された（Ｒ４）の少
くとも１種が水酸基である化合物をアシル化反応させる
ことによっても収得することが出来る。該アシル化反応
はアシル化剤とじて例えば炭素数１〜１０のアルカシ酸
ハライド、シフ０アル＋ル力ルボシ酸ハライド、安息香
Ｒハライド等の酸ハライド又は炭素数２〜２０のアルカ
ン酸無水物、シクロアル＋ルカルボン酸無水物、安息香
酸節水物等の酸無水物を用いて常法に従い行なわれる。

酸ハライドを用いる反応ニ１１不活性溶媒中、必要であ
れば脱ハ０ゲシ化水素剤例えばトリエチルアミン、ジイ
ソ″５０ヒルエチルアミンヒリ、；シ、　＃、＃−ジエ
チルアニリシ等のア五、７Ｊ’Ｊｉを用いて、−５０〜
１５０℃の温度ＳｆＪ’Ｌ囲内で、１〜２４時間程度を
要して行なわれる。

ｅ、乏無水物を用いる反応は、不活性溶媒中、室温〜２
００℃の温度範囲で、１−１０時間程度で行なわれる。

上記各反応処おける不活性溶媒としては、例えばニド０
べ′Ｊ’Ｑシ、塩化ベンｌ！υ等の芳香族炭化水素類；
ヒリジシ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリシ等のアミシ類；鴬
へへへへへ〜＼エチＪｂ　Ｉ−チル等のエーテル類：ジ
クＯｒ１ノタシ、ジグ００エタシ、クロロホルム等のハ
０ゲフ化炭化水素類を使用することができる。また上記
における一般式（Ｉ）の化合物に対するアシル化剤の使
用割合は、前者１モルに対して後者を１モル以上、好ま
しくは１〜５モル量とするのが良い。かくして一般式（
Ｉ）で表わされる化合物中（Ｒ”＞ｎの少くとも１つが
炭素数１−１０のアルカノイルオ＋シ基、シフロアＪし
中ルカルポニルオ牛シ基又はべ、７ソイＪＩ７オ十シ基
である化合物を得る。

本発明のフラボシ誘導体（Ｉ）のうちＲ１が低級アルコ
ール類である化合物、又は（Ｒ”への少くとも一つが低
級アルコキシ低級アルコ牛シ基である化合物は、また前
記で製造されたＲ１、ＣＲ”　）、２の少くとも１つが
水酸基である化合物をアル＋ル化又はアルコ牛ジアルキ
ル化することによっても製造することが出来る。

該アルキル化及びアルコ牛シアル＋ル化反応は該アルキ
ル化反応はアルキル化剤として例えば低級アル＋ルハラ
イド、低級アル］＋シ低級アル士ルハライド、シアル＋
ルイ鐙酸、ジアソアルカシ等を用いて行々うことができ
る。低六、（？アル＋ルハライド及び低級アルコ士シ低
緑アル＋ルハライドを用いる反応は、前記アシル化反応
と同様の方法によって行なわれる。シアル中ル硫酸を用
いる反応は、不活性溶媒中にて室温〜１５０℃にて行な
われる。ここでシアル＋ル硫酸としては例えばジメチル
硫酸、ジメチル硫酸等を例示できる。不活性溶媒として
はべ′）ゼシ、トルエ：Ｊ等の芳香族炭化水素類：メヘ
％、へ〜へ〜〜エヂルエーテル等のエーテル類を例示で
きる。斯くして一般式（Ｉ）中Ｒ１が低級アルコ＋シ基
又は（ｚｔ”’）　の少くとも１つが低級アルコ牛シ低
ｆ′及アルコ＋シ基である所望のフラボン誘導体を収得
出来る。

上記した各種方法に従いイ！Ｉられるフラボン誘導体中
、Ｒ１、（Ｒ４）の少なくともｌ　ｆｉｌｉが水酸基で
ある化合物は、これを例えば水酸化ナトリウム等のアル
カリにより処理することにより薬理的に許容されるアル
カリ塩とすることができる。かかる塩も亦本発明の有効
成分として利用できる。

上記夫々の工程での目的化合物は、通常の分離手段によ
り容易に単離精製することができ、かかる分離手段とし
ては例えば溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、吸着クロマ
トクラフィー、イオシ交換りＤマドクラフィー、分子ふ
るいクロマトグラフィー等を例示できる。

かくして得られる一般式（■）で表わされるフラボン誘
導体及びその塩は、いずれも５−リボ牛シゲナーゼを１
且害する作用を有しており、また毒性が低く、ｉｔ：１
作用も少なく、５−リポ＋シゲナーゼ阻害剤としてはめ
て有用である。またこれらはその有する顕著な５−リポ
＋シゲナーゼ阻害作用を利用して、喘息、炎症、アしル
千−等の症状に対する予防薬乃至治療薬として有用であ
る。又本発明化合物のうちＲ４が水酸基以外のものは前
記薬理作用の持続時間が長いという特徴を有している。

また本発明化合物のＲ４のβ′換位置は特に限定されず
広い範囲から適宜選択されるが第３．／１位が特に好ま
しｔ／１〇 一般式（Ｉ）の化合物及びその塩は、通常一般的な医薬
製剤の形態で用いらｉする。８’、、’！剤は通弊使用
される充填剤、増量剤、結合剤、付ｊ！ＩＩ毛剤、崩壊
剤。

表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて
調製される。この医荏製剤とし°Ｃは各わｉの形態が治
療目的に応じて選択でき、その代表０彦ものとして錠剤
、噴霧剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、ｉｉ粒剤
、カプセル剤、半割、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙
げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体とし
てこの分野で公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、
白砧、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デシ′Ｊｊシ
、炭酸カルシウム、カオリン、結晶ｔ　ＪＬ、　Ｏ−ス
、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、ウロバノール、
単シ０ツづ、ブドウ糖液、デシつシ液、ゼラチシ溶）夜
、カルボ＋ジメチルセルロース、セラ゛νり、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリし二ノしピＯリドシ等
の結合剤、乾炸ヂンづン、ア３１７士：、Ｉ酸ナトリウ
ム、カンテシ末、う三ナラン末、炭酸水素すトリウム、
炭酸カルシウム、ポリオ士シエチレシソルピタシ脂肪酸
エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリシ酸七
ノクリセリド、デシ″Ｊ′Ｊ１乳糖等の崩壊剤、白糖、
ステアリ９、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤
、第４級アシ七ニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等
の吸収促進剤、クリセリシ、デシづシ等の保湿剤、デシ
づン、乳糖、カオリン、ベシトナイト、コロイド状ケイ
酸等の吸着剤、精製′５ルク、ステアリシ酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレシクリコール等の滑沢剤等が例示できる
。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例
えば糖衣鋺、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコ−
ティシフ錠あるいは二ｌ’ｆ（錠、多層錠とすることが
できる。火剤の形態に成形するに際しては、担体として
従来公知の−ものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳
糖、デシづン、カカオ脂、硬化４ｉＱ物油、力オリシ、
タルク等の賦形剤、アラビアづム末、トラガント末、ｔ
ラチシ、エタノール等の結合剤、ラミナラシカンテ、ニ
ア＃の崩壊剤等が例示できる。半割の形態に成形するに
際しては、４１１体として従来公知のものを広く使用で
き、例えばポリエチレンタリコール、カカオｊ指、高級
アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチシ、
半合成りリセライド等を′）ｐげることができる。注射
剤として調製される場合には、液剤及び懸濁剤は殺菌さ
れ、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、
乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤と
してこの分野において慣用されているものをすべて使用
でき、例えば水、エチルアルコール、″５０ピレシクリ
］−ル、エト牛シ化イソステアリルアルコール、ポリオ
牛シ化イソステアリルアルコール、ポリオ士シエチレシ
ソルじクン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。

なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食
塩、ブドウ糖あるいはクリセリシを医薬製剤中に含有せ
しめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中
に含有せしめてもよい。

また上記フラボン誘導体及びその塩を噴霧剤の形態にす
る際には、分散剤及び噴射剤としてこの分野で公知のも
のを広く使用でき、分散剤としては例えば大豆レシチン
、卵黄レシチン等のレシチン類、オレイシ酸、リノール
酸、リルシ酸等の脂肪酸、ツルじタシトリオレート、ソ
ルビタ、７七ノ才レート等のソルピタυ類等が例示でき
る。また噴射剤として例えばフレオンＩＩ、フレオシ１
２、フレオシ１１４等の通常不燃性液化ガスを例示でき
る。

一般式（Ｉ）の化合物又はその塩の医薬製剤中に含有さ
れるべ＠　ｉＩｔとしては、特に限定されず広範囲に適
宜８択されるが、通常医薬製剤中ｌ〜７０重ｆｉチ、好
ましくは１〜３０重飛チであるＯ上記医薬製剤の投与方
法Ｆｉ特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性
別その他の条件、患４の程度等に応じ／こ方法で投与さ
れる。例えば’Ｊ９’Ｎ剤、火剤、液剤、ｊ１３号濁′
：ｌ１ｌｌ、乳剤、顆ス゛Ｉ″ｌ剤及びハづセル剤の場
合には経口投与される。寸だ注射剤の場合には単独であ
るいはづドライ１．“１、ア五ノｒ２等の通常の補液と
混合して静脈内投与され、すＬには必要に応じて単独で
筋肉内、皮肉、皮下もしくは腹腔内投与てれる。半割の
か）合には直１１ｉＩＪ内投与される。又噴霧剤は口又
は券より噴５４シて気管支へ膜力される。

本発明の５−リポ牛シゲナーゼ阻害剤の投与；！１−は
用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に
より適宜選択されるが、通常有効成分である一般式（Ｉ
）の化合物の量は１日当り体重１　’　Ｋｇ当シ約帆０
０５〜ｌ０ＴＶ、好ましくは０．１−１岬とするのがよ
い。

以下に参考例、薬理試験結果及び製剤例を挙げる。

シベ′：Ｊゾイルクロライド１１ｆとを、乾燥ヒリジシ
１５ｍ１に溶解し、１２０℃で１時間反応させる。

この反応溶液を室温まで冷却し、氷−希塩酸中に加え、
エーテル抽出する。エーテル層を水、炭酸カリウム水溶
液、水で順次洗浄し乾燥する。エーテルを減圧留去して
油状の６−　（３’、４’−ジベ：Ｊ、；ルオ＋シ）ベ
シジイルオ＋シー３−ｎ−へ牛シルオ＋シー２，４−ジ
メト牛ジアセトフェノ、７１６りを得る。

参考例　２ 前記参考例Ｉで得た６　−（３’、４’−じベンジルオ
＋シ）ベシジイルオ牛シー３−ｎ−へ士シルオ牛シー２
．４−ジメト＋ジアセトフェノ、？／１６りを乾燥ビリ
ジＪ３Ｏｒａｌ１７ｃ溶解し、次に粉末水「２化カリウ
ム１５グを加え６０℃に加ｎ（ｊ、　シ、攪拌し、４時
間反応さぜると、反応溶液は活眼になる。この反応溶液
を前記参考例１１と同様に氷−塩酸中に加え酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチルノ１”・づを水、炭酸カリウム
水溶液、水の１１１に抗？′ｉ）後、乾１；：辷する。

ｒＩ’ｔ−酸エステルを留去し、イミ）られた黄色性１
股を、ｒ’ｊｌ＝酸エチル−メタノールの混合溶媒にて
再結晶することにより、黄色針状晶の６−しドロ十シー
３’、４’−ジベンジルオ十シー３−ｎ−へ＋シル」＋
シー２．４−　”ｙメト牛シジベシリイルメタシ１０Ｓ
’を得る。

ｍ、ｐ、＝９６〜９７℃ 実施例　１ ２−しドロ十シー３’、４’−ジベンジルオ十シー３−
ｎ−へ＋シルオ牛シー２，４−ジメト＋シジベシリイル
メタンＩＯｆと酢酸ナトリウム５２とを、氷酢酸３０ゴ
に溶解し、加熱速流を１時間行なう。

反応溶液をエーテル含有氷水に加え振とうする。

沈殿物を瀘取する。この沈殿物を、酢酸エチルにて再結
晶して３’、４’−ジベシジルオ＋シー６−ｎ−へ牛シ
ルオ十シー５．７−　、；メト＋シフラボン７．５ｆ（
ｙｎ、ｐ＝１３２−１３４℃）を得る。

実施例　２ 上記実施例１で得た化合物の５２をメタノール−酢酸エ
チル（１：ｌ）５００ｍｌ溶液と、１０％Ｐｄ−０３０
０ｍｇを触媒として脱べ、７ジル化しエタノールより再
結晶して、無色プリズム状晶である３’、４’−ジヒド
ロ中シー６−ｎ−へ＋シルオ牛シー５．７−、；メト十
シフラボン２．６２を得る。

ｍ、ｐ、　＝　１７８〜１８０℃ 実施例　３ 上記実施例１及び実施例２と同様にｊ−で適当な出発原
料を用いて以下の化合物を得る。

３’、４’−ジヒドロキシー６−１１−ドデシ−ルオ牛
シー５，７−ジメトキシフラボン ｙｎ、ｐ、１７６〜１７８℃ 淡黄色プリズム状品 実施例　４ 無水＋ａｔ化アル三ニウｔ、　０．６９　ｙ　（０，０
０２ｔル）を〈改ヅ築ニドＯベンゼシ７０ｍ１ｌｆＣ溶
かし、この溶液を冷却したものに３’、４’−ジヒＦロ
士シー６−ｎ−ドヂカニルオ中シー５．７−ジメト＋シ
フラ４１’：　、、＋１、Ｏｆ　（０，００２ｔ１．、
　）を乾４桑二ｌ−Ｄベンゼ、／１０直溶かしたものを
滴下し、滴下後５時１７ｆざｖて撹拌反応させる。この
溶液を氷１００　ｆと塩酸１０ｆとの混合液中に加えた
後、分液０−トにてニドＯベシゼシを分離し、水蒸気蒸
留にて二トロベシゼシを留去する。残留沈殿物を水で洗
浄し、これを酢酸エチル−メタノールで再結晶して、淡
黄色針状晶の５．３’、４’−ｔ−ジヒドロ中シー６−
ｎ−ドヂカニルオ士シー７−メト＋シフラボン０．８９
２を得る。

ｔｎ、ｐ、　＝　２４８〜２４９℃ 実施例　５ ３．４−ジベシＳし牛シー２−ハイドロ牛シづ′−ｎ−
へ＋シルオ牛シー４′、６′−ジメト＋シカルコ：＋２
．９８ｆ（０゜００５　’Ｅル）と二酸化ゼレシ３．３
３ｆ（０，０３℃ル）とを精製したイソアミルアルコー
ル５０耐に溶解し、６時間加熱還流し反応させる。この
反応溶液から金凧ゼレシを戸別し、エバポレーターにて
ほとんどの溶媒を取り除き、沈殿物を一夜放置した後、
この沈殿を酢酸エチルにて再結晶して、３−４′−ジベ
シジルオ中シー６−ｎ−ヘ＋シルオ牛シー５．７−、；
メト中シフラボ、７２．５２２を得る。

ｍ、ｐ、＝１３２〜１３４℃ 実施例　６ ３’、４’−ジベシジルオ士シー６−ｎ−へ＋シルオ十
シー　５．７−　、；メト−１”シＶラボｙ　１．３６
　ｆ　（０，００２モル）を１０係濃塩酸含有酢酸’ｌ
ｏｍｌに溶解し、５０〜６０℃で３時間加熱する。反応
溶液を水に加え沈殿物を得る。この沈殿物を、エタノー
ルよシ再結晶して、３’、４’　−”＝　ｅド０＋シー
６−ｎ−へ十シルオ牛シー５，７−ジメト＋シフラボシ
０．７５７を得る。

フｎ−ｐ　、ｌ　７，８　〜１８０　℃無色づリヅム状
晶 実施例　７ ３’、４’−ジヒドロ士シー６−７２−へ十シルオ＋シ
ー５，７−ジメト＋シフうボン２．０９及び無水酢酸２
　ｆ　ｅ　ｅ　！Ｊ　”；　ｙ　５　ｍｌＫｍＭ　シ、
１００〜１２０１１１１１：で２時間加熱する。冷後反
応混合物に水を加え析出品を戸数する。エタノールより
再結晶して無色プリズム晶の３’、４’−ジアセト中シ
ー６−ｎ−へ十シルオ牛シー５，７−ジメト＋シフラボ
ン２．Ｏｆを得る。（Ａ法） ｙｎ、ｐ、　＋　２５〜１２５．５℃ 実施例　８ ３′、４′−ジヒドロ士シー６−ｎ−へ＋シルオ牛シー
５，７−ジメト＋シフラボン１．４を及びトリエチルア
三シ１．２ｍｌを無水ジク［１１１メタシ２０ゴに溶解
し、水冷、攪拌下、ｎ−へ牛すノイルクＤライｌ々１．
１７のジクロロメタンｌＱ＋ｒ、Ｊ溶液を滴下する。

滴下後室温で一夜攪拌する。反応液を水洗、乾燥後、溶
媒を留去する。残渣をエタノール−水よシ再結晶して、
無色粉末状の３′、４′−ジーｎ−へ牛すノイルオ十シ
ー５，７−ジメト牛シフラポシ１．２１を得る。（Ｂ法
） ｍ、ｐ、８１〜８１．５℃ 実施例７及び５と同様にして、以下表１の化合１勿を得
る。

実施例　１３ ３′、４′−ジヒドロ士シー６−ｎ−へ中シルオ士シー
５，７−ジメト牛シフラボシ２１及びジインづ０ピルエ
チルアミ−１／　２−１　ｍｌ　ｆニジクロＤメタｖ２
０ｍｌにｍ解し、水冷攪拌下メト士ジメチルクロライド
Ｉｆのジクロロメタｙ溶液５　ｍｌを滴下する。室温−
夜攪拌後、反応液を水洗、乾燥する。溶媒を留去して得
られた残渣をシリカゲルカラムク０マドタラフイーにて
オ°ｎ製する。（溶出液：クロロホルム）エタノール−
水より再結晶して無色粉末状態の３′、４′−ジメト＋
シメト士シー６−？ｚ−へ＋シルオ＋シー５，７−ジメ
ト士シフラボシ！、８ｆを得る。

ｍ、ｐ、８４℃ 以下本発明化合物を用いた製剤例を挙げる。

製剤例　１ メト士シフラボシ デシづン　１３０■ マグネシウムステアレート　１Ｑ７ｎグ計　２００キ 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例　２ ヂシプシ　Ｉ　２７１．−＝７ マグネシウムステアレート　ｌ　８７１！ｓ１計　２０
０πｉ 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例　３ デシづシ　１２７巧 マグネシウムステアレート　１８■ 乳　桿ｆ　４５ｍｐ 計　２００■ 常法により一錠中、上記組成物を製造した。

製造例　４ ンルピタシ［ノセス牛レート　３．０グフレオシ　Ｉ’
ｌ　’　１．５Ｆ フレオシ　１２　３．５　ｆ 計　９．０２ 常法によう、ｌポシベ中上記組成物の噴霧剤を製造した
。

製造例　５ ルイシ酸　３．０２ フレオシ　Ｉ　Ｉ　１．２５グ フレオン　１２　２．５　！Ｐ フレオー、＋１１４　１．２５Ｆ 計　９．０２ 常法により、１ボンベ中」−記まＩＩ成物の噴癌剤を製
造した。

〔桑理試！！ｆ＆＋Ｉ’１５−リポ牛シゲナーを阻害作
用■　酵素のルｊ、％製 ラット好Ｊ’、ＨｘＮｌ′−性白血病細胞（Ｒｎｔ　ｂ
ａｓｏｐｈｉｌｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ　ｃｅｌｌ　＝Ｒ
ＢＬ　ｃｅｌｌ　）をＭ％　３．’ｒ　ｊＪ」ｊとして
、５−リボ↑シゲナーゼを調製した。タルベツコ変法イ
ークル培地に１０％ウシ胎児血清を添加した培地で、７
チＣＯ２気流中で３７℃で上記細胞の培養を行ない、遠
心分離によってｉ？ＩＩＩ胞を集めて細胞数２ＸＩ０７
個／ｍｌのＲＢＬ細胞浮遊液を調製した。

０−０５　”　ｋｍ酸＆７’街液（ｐ１１７−４＞、１
０９１ｓＩチレシグリコール、ｌ　ｍＡｉＥＤＴＡを含
む細胞浮遊液を、２０　ＫＨｚの超音波に３０秒間さら
してＡ：＋＋＋胞を破砕し、１０５０００　×ｙで６０
分間遠心分離を行ない、その上清を酵素とした。

■　酵素活性測定 ０、０５　ＭｔＪｊ酸緩衝波緩衝液７．４．２　ｍＡＩ
　ＣａＣｌ２及び２ｍＭＡＴＰを含む）２００μｔに前
記■で得た酵素１００μｔと本発明に用いる有効成分化
合物ＩμＭ、５μＭ又はｌＯμＡグの夫々を加え、５分
間３０℃で接触させた後、１４Ｃで標識したアラ士ドシ
酸を終末濃度２５μＭ（３０ｎＣｉ）に加えて、３０℃
で５分間振盪しつつ反応させ、クエシ酸を加え酸性にし
た反応液よりエチルエーテルで抽出したものを、エチル
エーテル／石油エーテルポ＋シゲナーゼの生成物に由来
する５−ＨＥＴＥ（５−ヒト０才士シー６．８．　Ｉ　
１，１４−エイコサテトラニジ酸）の放射活性を測定し
た。本発明の試験化合物を加えない場合の５−ＮＥＴＨ
の生成量を１００％として、各供試化合物の酵素活性の
阻害度（チ）を検討した。供試化合物と酵素活性の阻害
疫を夫々下記に表示する。

供試化合物 （以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 〔式中Ｒ１は水酸基又は低級アル］＋シ基を、Ｒ２は炭
   素数１〜１４のアルコ牛シ基を、Ｒ”ｌｒｉ低級アルコ
   牛シ基を示す。またＲ４は水酸基、炭素数１−１０のア
   ルカノイルオキシ基、シフ０アル十ルカルボニルオ牛シ
   基、べ、７リイルオ＋シ基、低級アルコ＋シ低級アルコ
   牛シ基又はフェニル低級アルコ＋シ基を示す。またｎは
   １〜３の整数を示す。〕 で表わされる新規フラボ：、Ｉ誘導体及びその塩。