JPS6025923A - ５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規外５−リポ＋シゲナーゼ阻害剤詳しくは一
般式 〔式中Ｒ１乃至Ｒ１０は夫々水素原子、低級アＩＬ＋コ
＋シ基、水酸基又は低級アルカノイルオ＋シ基を示す。

〕 で表わされるフラボシ誘導体及びその幼ｒ　ンＪ”ら選
択される少なくとも１種を有効成分として含有する５−
リポ＋シグナーゼ阻害剤に関する６、喘息とは、気道過
敏性の高い患者が、気道に対する外界からのアレルゲン
や非特異的刺激（寒冷、乾燥など）によって血管透過性
先進、気管支平滑筋収縮、分泌亢進等を惹起し、呼吸困
難をおこす疾病である。現在、該喘息の治療法としては
薬物療法、転地療法、減感作療法、心理療法などの長草
的治療法が行なわれているが、未だ充分な治療効果を奏
する方法は確立されていない。

現在抗喘息薬としてよく使用されているものとしては、
ベータ受容体刺激剤、ｔ＝　４Ｊシチシ剤、ステロイド
剤、抗ヒスタミン剤、化学伝達物質遊離抑制剤などがあ
る。これら各種治療薬の喘息に対する作用メカニズムは
尚明確では々いが、一般に以下の如くであると言われて
いる。即ち、ベータ受容体刺激剤はアデニルサイクラー
ゼの酵素活性を高め、ＡＴＰを気管支拡張作用のあるｃ
　−ＡＭＰに変化させる。牛サンチン剤はｃ−ＡＭＰを
気管支拡張作用のない５’−ＡＭＰＶＣ変化させるホス
ホジェステラーゼの活性阻害作用によって気管支を拡張
させる。抗しスタ三シ剤はヒスタミンとＨ１受容体に対
する拮抗作用により、血管透過性元通による気管支粘膜
の浮腫、腫脹を軽減する。化学伝達物質遊離抑制剤は、
マスト細胞からの化学伝達物質の脱顆粒を抑制すること
によって喘息発作を抑える。しかしながらこれ等各種抗
喘息薬は各々一長一短があシ、いずれも尚充分な治療効
果を奏し得ない現状である。

また、喘息治療に関する研究が進むにつれて、アラ＋ド
シ酸の誘導体中に、喘息の主要な病因物質であると考え
られる遅反応アナフイラ士シー物質（Ｓｌｏｗ　Ｒｅａ
ｃｔｉｎｇ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　ｏｆ　ａｎａｐｈｙ
ｌａｘｉｓ　以下「５Ｒ８−Ａ」と略す）が発見される
に至った〔化学と生物、Ｖｏ１２０＝　Ａｉ、１１．６
９６−”６９８、代謝、　Ｖｏｌ　１８．　Ａ４＝　（
１９８１）　３０５−３１３、Ｂ、　Ｓａｍｕｅｌｓｓ
ｏｎ　ｅｔ　ａｌ　＊　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ
　＋　１７　＋　７８５（１９７９）、Ｒ−Ｃ，Ｍｕｒ
ｐｈｙ　ｅｔ　ａｌ　、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ　。

Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ、　９　、４２７５　（
１９７９）参照〕。

この５Ｒ８−Ａによれば、喘息の主症状である血管透過
性亢進による気管支粘膜の浮腫、腫脹、気管支平滑筋収
縮による気管支収縮などがみられるＣ　Ａ、　Ｃ，Ｐｅ
ａｔｆｉｅｌｄ　ｅｔ　ａｌ、＋　Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ、＋７７．３９１　（１９８２）、　Ｍ
、Ｃ，Ｈｏ１ｒｏｙｄｅ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｓｇｅｎｔｓ　Ａｃｔｉｏｎｓ　ｒ目、　５．７３　（
＋９８１　）、Ｚ、Ｍａｒｏｍｅｔ　ａｔ、、　Ａｍ、
　Ｒｅｖ、　Ｒｅ５ｐｉｒ　Ｐｉｓ、、１２６　、　４
４９（１９８２）参照〕。

本発明者らは、兼てより上記喘息の治療及びそのための
抗喘息薬につき、鋭意研究を重ねてきたが、その過程に
おいて上記５Ｒ５−Ａがアラ＋トン酸から誘導され、そ
の生合成に５−リポ＋シゲナーゼが関与しておシ、該５
−リボ牛シゲナーゼの活性を阻害することによって５Ｒ
８−Ａの生成が抑制され、これに起因して喘息の治療が
可能となるとの着想から、上記５−リボ＋シゲナーゼ阻
害作用を有する物質につき研究を進めた。その結果、上
記一般式〔■〕で表わされるある種のフラボン誘導体が
、所望の５−リボ牛シゲナーゼ阻害作用を有する５−リ
ボ＋シゲナーゼ阻害剤として有用であり、その利用によ
ればアラ十ドシ酸からの５Ｒ８−Ａの生成が抑制され、
該５Ｒ８−Ａの生成に起因する各種の疾患例えば喘息、
炎症、アレルギー等が予防及び治療できるという新しい
知見を得た。

本発明は上記知見に基づいて完成されたものであり、前
記一般式ＣＩ）で表わされるフラボン誘導体及びその塩
から選ばれた少なくとも１種を有効成分として含有する
５−リボ＋シゲナーゼ阻害剤をその要旨とするものであ
る。

本発明阻害剤の有効成分である上記フラボ、７誘導体を
表わす一般式〔■〕においてＲ１乃至Ｒ１０で定義され
る低級アルコ＋シ基としては、例えばメト十シ基、エト
キシ基、づＯポ＋シ基、イソづロポ十シ基、づト牛シ基
、ペシチルオ＋シ基、へ牛シルオ牛シ基等を例示できる
。また低級アルカノイルオ十シ基としては、例えばアセ
チル基、″′ｊＯヒオニルオ牛シ基、づチリルオ＋シ基
、ｔｅｒｔ−づチリルオ＋シ基、ペシタノイルオ＋シ基
、へ＋サノイルオ十シ基等を例示できる。

上記一般式〔Ｉ〕の化合物は、公知化合物又は新規化合
物を含み、これらは例えば下記反応行程式−１又は反応
行程式−２に示す方法にょシ容易に製造することができ
る。

〔反応行程式−■〕

［、ＩＩ：）　ＣＩＦＤ 〔Ｉｖ〕 〔Ｖ〕 ［Ｖｌ） 〔式中Ｒ１′〜Ｒ１０′は夫々水素原子、低級アルコ牛
シ基、ベシジルオ＋シ基又は低級アルカノイルオ十シ基
を示す。Ｘはへロゲシ原子を示す。〕上記において、公
知の一般式〔■〕で表わされる化合物と一般式〔■〕で
表わされる公知化合物とのエステル化反応は、無溶媒又
は通常の不活性溶媒中、０〜２００℃、好ましくはｔｏ
ｏ℃〜１５０℃の温度条件下に、１〜８時間程度で完結
する。

不活性溶媒としては例えばベシゼシ、トルニジ、十シレ
、／等の芳香族炭化水素類；へ＋すｙ１ヘプタυ等の脂
肪族炭化水素類；ジオ十サシ、テトラヒドロフラジ、エ
チルエーテル等のエーテル類；じりじシ、アニリシ等の
アミシ類ニジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ＋シ
ト等を使用できる。

上記反応はより有利には塩基性化合物を脱ハＤゲシ化水
素剤として用いて行なわれる。該塩基性化合物としては
例えば、トリエチルアミシ、トリプロピルアミシ、ピリ
ジル、十ノリン、　＃、＃−ジエチルアニリン等の第３
級アミｙ等を例示できる。

また上記における一般式〔■〕で表わされる化合物と一
般式〔■〕で表わされる化合物との使用割合は、通常前
者１ｔルに対して後者を等℃ル以上、好ましくは１〜１
．５　Ｅルとすればよい。かくして一般式則〕で表わさ
れるエステルを得る。

一般式［ＩＶ］で表わされるエステルの転移反応は、塩
基性化合物の存在下、不活性溶媒中、室温〜１００℃程
度で２〜ＩＯ時間を要して行なわれ、これによシ分子内
転移反応（Ｂａｋｅｒ　−Ｖ”ｅｒｋａｔａｒａｍａｎ
反応）が行なわれる。塩基性化合物としては例えば、水
酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等を例
示できる。不活性溶媒としては、特に制限はなく広く使
用でき例えばべ、７ゼシ、トルニジ、士シレυ等の芳香
族炭化水素類；ジオ十サシ、テトラヒドロフラジ、ジエ
チルエーテル等のエーテルＭ；へ＋サシ、へづタシ等の
脂肪族炭化水素類等を例示できる。上記転移反応におい
て一般式〔■〕の化合物に対する塩基性化合物の使用割
合は、通常前者ｌ七ルに対して後者を５〜３０モル量程
度とすればよい。かくして一般式ＣＶ〕で表わされるジ
ケトシ化合物を得る。

上記のジケトシ化合物〔ｖ〕の閉環反応は、無溶媒又は
溶媒中、触媒の存在下に、室温〜１５０℃の温度条件下
に、２〜１５時間程度で行なわれる。

溶媒としては例えば蟻酸、酢酸、づロピオシ酸等のカル
ボン酸類；ベシゼシ、トルニジ、＋シレシ等の芳香族炭
化水素類；メチルエーテル、エチルエーテル、ジオ十サ
シ、テトラしドロフラジ等のエーテル類；メタノール、
エタノール等のアルコール類等を例示できる。触媒とし
ては例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、づロヒオシ
酸ナトリウム、″５０ヒオン酸カリウム等を例示できる
。かくして一般式［ＶＤで表わされるフラボ：Ｊ肪導体
を得る。

〔反応行程式−■〕

〔■〕〔■〕 Ｒ１′ 〔■〕 ［：ＶＩ］ 〔式中Ｒ１１〜Ｒ１０′は前記に同じ〕上記において一
般式〔■〕で表わされる化合物と一般式〔■〕で表わさ
れる化合物とのアルドール縮合反応は、無溶媒又は通常
の不活性溶媒中、酸又は塩基性触媒の存在下に、０〜ｌ
ＯＯ℃の温度条件下、１０〜７２時間程度で行なわれる
。不活性溶媒としてはジメチルホルムアミド、ジメチル
ホルムア三ド等のアミド類；メタノール、エタノール等
のアルコール類；ジメチルエーテル、ジエチルエーテル
等のエーテル類等を例示できる。触媒としては塩酸、硫
酸、硝酸等の無機酸；酢酸、づ０ピオン酸等の有機酸類
などの酸性触媒を例示できる。また触媒としては水酸化
カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素カリウム等の塩
基性触媒をも使用することができる。上記において化合
物［ＩＤに対する化合物〔■〕の使用割合は特に制限は
ないが通常前者ｌ七ルに対して後者を１〜１．５［ル琶
使用するのがよい。また一般式ＣＵ〕の化合物１七ルに
対する触媒の使用量は０．Ｏ１〜０．１七ル量とすれば
よい。かくして一般式〔■〕で表わされる化合物を得る
。

この化合物〔■〕の閉環反応は、触媒の存在下、不活性
溶媒中で、０〜１００℃の温度条件下で、３〜ｌＯ時間
程度を要して行なわれる。ここで触媒としては例えば二
酸化セレン、二酸化イ才つ等を例示でき、不活性溶媒と
しては例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イ
ソアミルアルコール等のアルコール類；エチルエーテル
、ジオ＋’Ｊ”　、テトラしドロフラジ等のエーテル類
；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類を例示できる
。

上記反応において化合物〔■〕１モルに対する触媒の使
用量は、１−１０モル量程度とするのが好ましい。かく
して一般式［ＶＤで表わされる化合物を得る。

反応行程式−１及び反応行程式−２で得られる一般式［
ＶＤで表わされる化合物は、そのＲ１′〜Ｒ１０′で示
される基の種類に応じて、本発明リポ＋シゲナーゼ阻害
剤の有効成分化合物即ち一般式〔ＩＤの化合物である場
合もある。

また一般式ＣＩ］中Ｒ１〜Ｒ１０の少々くとも１種が水
酸基を示す化合物は、上記各反応行程式に示す反応によ
り得られた化合物（Ｒ１′〜Ｒ１０′の少なくとも１種
が低級アルコ＋シ基、ベンジルオ十シ基又は低級アルカ
ノイルオ＋シ基である）を脱アル十ル化、脱ベシジル化
及η又は脱アシル化反応させることにより収得すること
ができる。

脱べ′、／ジル化反応は一般式［ＶＩ］で表わされる化
合物が、その置換基中にベシジルオ＋シ基を含む場合に
、該化合物を触媒の存在下、不活性溶媒中、−３０〜１
００℃の温度条件下に、１〜５時間程度を要して水素化
分解反応させることにょシ行なわれ、これによ力対応す
る水酸基を有するフラボン誘導体を収得できる。ここで
触媒としては例えばパラジウム−炭素、白金−炭素、ニ
ッケル、鉄、コバルト等の金属化合物を例示できる。不
活性溶媒としては特に制限はなく例えば酢酸エチル、酢
酸メチル等のエステル類；メタノール、エタノール等の
アルコール類；アセトニトリル等を広く使用できる。上
記反応式における一般式〔■〕の化合物に対する触媒の
使用割合は通常前者１モルに対して後者を０．Ｏ１〜０
．１モル量程度とすればよい。

脱アル＋ル化”反応は、一般式［ＶＤで表わされる化合
物が、その置換基中に低級アルコ＋シ基を含む場合に、
該化合物を酸の存在下、不活性溶媒中、好ましくは無水
溶媒を使用して、−３０〜１００℃の温度条件下に３〜
８時間程度を要して反応させることにより行々われ、こ
れにより対応する水酸基を有するフラボン誘導体を収得
することができる。ここで酸としては例えば塩化アルミ
ニウム、塩化スズ、フッ化ホウ素、塩化亜鉛、臭化水素
などを例示でき、不活性溶媒としては例えばニトロベン
ゼシ、トルニジ、ベニＪゼシ等の芳香族炭化水素；へ士
ｔ、、／、オクタシ等の飽和炭化水素二アセトニトリル
等を例示できる。上記反応における一般式［ＶＩ］の化
合物に対する触媒の使用割合としては、通常前者ＩＥル
に対して後者をｌＯ〜５０七ル量程度とすればよい。

脱アシル化反応は、通常一般的に広く行なわれるエステ
ルの加水分解反応と同様にして実施できる。例えば、一
般式〔■〕で表わされる化合物が、その置換基中にアル
カノイルオ＋シ基を含む場合、その脱アシル化は酸又は
アルカリ触媒の存在下、不活性溶媒中、０−１００℃の
温度条件下に、１〜５時間程度を要して行なわれる。触
媒としては例えば塩酸、硝酸等の無機酸；酢酸、＠酸等
の有機酸；水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化
カリウム、塩化アルミニウム等の無機塩基；アン七ニア
、トリエチルアミン等の有機塩基などが挙げられる。不
活性溶媒としては水、メチルアルコール、エチルアルコ
ール等のアルコール類、酢酸、づロピオン酸等のカルポ
ジ酸、メチルエーテル、エチルエーテル等のエーテル顛
、ジメチルホルムアミド、アセトアミド等のアニド類が
挙げられる。

かくして上記脱べ、７ジル化、脱アル＋ル化及び脱アシ
ル化反応の少なくとも１種の反応を行なうことによし、
Ｒ１−Ｒ１０のいずれか少なくとも１種が水酸基である
゛所望の一般式［Ｉ）で表わされるフラボン誘導体を収
得できる。

又本発明に利用するフラボン誘導体〔■〕のうちＲ１−
Ｒ１０の少々くとも１つが低級アルカノイルオ十シ基で
ある化合物は、また上記で製造されたＲ１−Ｒ１０の少
なくとも１種が水酸基である化合物を、アシル化反応さ
せることによっても収得することができる。該アシル化
反応はアシル化剤として例えば低級アルカシ酸ハライド
又は低級アルカシ酸無水物を用いて通常の方法に従い行
表われる。

低級アルカン酸パライトを用いる反応は、不活性溶ｔ、
１．中、必要であれば脱へロゲシ化水素剤例えばヒリジ
シ、＃、＃−ジエチルアニリシ等のアミン類を用いて、
−５０〜１５０℃の温度範囲内で、１〜５時間程度を要
して行なわれる。

低級アルカシ酸無水物を用いる反応は、不活性溶媒中、
室温〜２００℃の温度範囲で、１〜１０時間程度で行な
われる。上記各反応における不活性溶媒としては、例え
ばニトロベンゼン、塩化べ、１．／ゼシ等の芳香族炭化
水素類；ヒリ、；シ、＃、＃　−ジメチルアニリシ等の
アミ、７類；メチルエーテル、エチルエーテル等のエー
テル類を使用することができる。寸だ上記における一般
式〔■〕の化合物に対するアシル化剤の使用割合は、前
者１モルに対して後者を１モル以上、好ましくは１〜２
′ｆニル量とするのがよい。かくして一般式ＣＩ］で表
わされる化合物中Ｒ１〜Ｒ１０の少なくとも１種が但級
アルカノイルオ牛シ基である化合物を得る。

本発明に利用するフラボン誘導体ＣＩ］のうちＲ１−Ｒ
１０の少なくとも１つが低級アルコキシ基である化合物
は、また前記で製造されたＲ１−Ｒ１０のうち少なくと
も１種が水酸基である化合物をアルキル化することによ
っても製造することができる。

該アルキル化反応はアル＋ル化剤として例えば低級アル
＋ルハライド、シアル＋ル硫酸、ジアゾアルカン等を用
いて行なうことができる。低級アル十ルパライドを用い
る反応は、前記アシル化反応と同様の方法によって行な
われる。シアル＋ル硫酸を用いる反応は、不活性溶媒中
にて室温〜１５０℃にて行なわれる。ここでシアル＋ル
硫酸としては例えばジメチル硫酸、ジエチル硫酸等を例
示できる。不活性溶媒としてけべ′Ｊゼシ、トルエン等
の芳香族炭化水素類；メチルエーテル、エチルエーテル
等のエーテル類を例示できる。斯くして一般式〔■〕中
Ｒ１〜Ｒ１０の少々くとも１種が低級アルコキシ基であ
る所望のフラボン誘導体を収得できる。

上記した各種方法に従い得られるフラボン誘導体中・Ｒ
１−Ｒ１０の少なくとも１種が水酸基である化合物は、
これを例えば水酸化ナトリウム等のアルカリにより処理
することにより薬理的に許容されるアルカリ塩とするこ
とができる。かかる塩も赤本発明の有効成分として利用
できる。

上記夫々の工程での目的化合物は、通常の分離手段によ
り容易に単離精製することができ、また本発明の５−リ
ポキシゲナーゼ阻害剤の有効成分化合物は、最終的に精
製されるのが好ましい。かかる分離手段としては例えば
溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、吸着りＤマトクうフィ
ー、イオン交換クロマトクラフィー、分子ふるいり０マ
ドグラフイー等を例示できる。

かくして得られる一般式〔■〕で表わされるフラボ：Ｊ
誘導体及びその塩は、いずれも５−リボ士シゲナーセを
選択的に阻害する作用を有しておシ、また毒性が低く、
副作用も少なく、５−リポキシゲナーゼ阻害剤として極
めて有用である。またこれらはその有する顕著なう一す
ポ＋シゲナーゼ阻害作用を利用して、喘息、炎症、アレ
ル千−等の症状に対する予防薬乃至治療薬として有用で
ある。

特に上記フラボン誘導体及びその塩に見られる喘息の予
防乃至治療効果は、上記化合物特有の５−リポ＋シゲナ
ーゼ阻害作用に基づくものであシ、気管支拡張作用によ
るものとは考え難い。

本発明化合物のうちＲ６、Ｒ７、Ｒ８及び／又はＲ９が
低級アルカノイルオ＋シ基を示す化合物は、前記薬理作
用の持続時間が長くて好ましい。

また上記一般式［Ｉ）で表わされる化合物中、特に５−
リポ＋シゲナーゼ阻害作用が顕著であり、本発明に好適
々ものとしては、下記一般式［ｌ−１７：］で表わされ
る化合物を例示することができる。

〔式中、Ｒ１１は水素原子又は低級アルコキシ基を、Ｒ
１２及びＲｊ−３は低級アルコ士シ基を、ＲｌＡは水酸
基又は低級アルカノイルオ＋シ基を、Ｒ１５及びＲｊ−
６は各々水酸基又は低級アルカノイルオ士シ基を示す。

〕 上記一般式〔Ｉ−ａ〕に含まれる化合物のうちで、特に
Ｒ１５とＲ１６とが低級アルカノイルオ＋シ基を示す化
合物は、５−リポ士シゲナーゼ阻害作用が強く、また持
続時間が長く好ましい。

一般式〔■〕の化合物及びその塩は、通常一般的な医薬
製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤
、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢
剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この
医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択で
き、その代表的々ものとして錠剤、噴霧剤、丸剤、散剤
、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、力づセル剤、坐剤、注
射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。錠剤の形態に
成形するに際しては、担体としてこの分野で公知のもの
を広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、
ブドウ糖、尿素、デンチン、炭酸ハルシウム、カオリシ
、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール
、づＯパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デシづン液
、ゼラチン溶液、カルボ＋ジメチルセルロース、セラッ
ク、メチルセルロース、リシ酸カリウム、ポリビニルヒ
ロリドン等の結合剤、乾燥ヂ゛シづシ、アル甲ン酸ナト
リウム、カシテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、ポリオ牛シエチレシソルピタシ脂
肪酸エステル類、ラウリル硫Ｗすトリウム、ステアリン
酸七ノタリｔリド、デシづシ、乳糖等の崩壊剤、白糖、
ステアリシ、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤
、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等
の吸収促進剤、クリセリシ、デシづン等の保湿剤、デシ
つシ、乳糖、カオリシ、べ、７１・ナイト、コロイド状
ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリυ酸塩、ホウ
酸末、ポリエチレンクリコール等の滑沢剤等が例示でき
る。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、
例えば糖衣錠、ゼラチシ被包錠、腸溶破錠、フィルム］
−テインク錠あるいは二重錠、多層錠とすることができ
る。丸剤の形態に成形するに際しては、担体として従来
公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デ
シづシ、カカオ脂、硬化植物油、カオリシ、タルク等の
賦形剤、アラビアづム末、トラガント末、ゼラチン、エ
タノール等の結合剤、う三ナラυ力シテシ等の崩壊剤等
が例示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体
として従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチ
レンクリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アル
コールのエステル類、ゼラチン、半合成りリセライド等
を挙げることができる。注射剤として調製される場合に
は、液剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張である
のが好ましく、とれら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成
形するに際し・では、希釈剤としてこの分野において慣
用されているものをすべて使用でき、例えば水、エチル
アルコール、づＯヒレンクリコール、エト＋シ化イソス
テア１ノルアルコール、ポリオ＋シ化イソステアリルア
Ｉ１７コーＪし、ポリオ士シエチレンンルピタシ脂肪酸
エステル類等を挙げることができる。なお、この場合等
張性の溶液を調製するに充分力量の食塩、づドウ糖ある
いはタリセリシを医薬製剤中に含有せしめてもよく、ま
た通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加しても
よい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤
、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せしめても
よい。

また上記フラボシ誘導体及びその塩を噴霧剤の形態にす
る際には、分散剤及び噴射剤としてこの分野で公知のも
のを広く使用でき、分散剤としては例えば大豆レシチシ
、卵黄レシチシ等のレシチシ類、大しイシ酸、リノール
酸、リノＬ７：７酸等の脂肪酸、ソルピタシトリオレー
ト、ソルピタシ七ノオレート等のソルビタン類等が例示
できる。また噴射剤として例えばフレオ、７１１　％　
フレオン１２、フレオシ１１４等の通常不燃性液化ガス
を例示できる。

一般式〔Ｉ〕の化合物又はその塩の医薬製剤中に含有さ
れるべき量としては、特に限定されず広範囲に適宜選択
されるが、通常医薬製剤中１〜７０重量幅、好ましくは
１〜３０重量％である。

上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形
態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の程度等に応
じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤及び力づセル剤の場合には経口投与さ
れる。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、
アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更
には必要に応じて単独で筋肉内、皮肉、皮下もしくは腹
腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。又
噴霧剤は口又は鼻よシ噴霧して気管支へ投与される。

本発明の５−リボ＋シゲナーゼ阻害剤の投力量は用法、
患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等によシ適
宜選択されるが、通常有効成分である一般式〔■〕の化
合物の量はＩ日肖シ体重Ｉ　Ｋｙ当り約０．００５〜Ｉ
　、ＯｒｎＰ、好捷しくは０．１−１７’＋７とするの
がよい。

以下に参考例、薬理試験結果及び製剤例を挙げる。

参考例　１ ２−しドロ＋シー３，４，５．６−チトラメト士ジアセ
トフェノ、７２１と３．４−、；ベシジルオ士シベンジ
イルクロライド３７とを、乾燥ヒリジ−，１１５ｍ１に
溶解し、１００℃で１時間反応させる。この反応溶液を
室温まで冷却し、希塩酸中に加えると沈殿物ができる。

この沈殿物を炉別し、５％炭酸ナトリウム水溶液、水で
順次洗浄し、粗製エステル３．６２を得る。この粗製エ
ステルを水、及び酢酸エチル−石油エーテルにて再結晶
して２−　（３’、４’−ジベンジルオキシ）ペンジイ
ルオ士シー３，４，５゜６−チトラメト＋ジアセトフェ
ノン２．２９　（無色プリはム晶）を得る。

７１Ｊ、ｐ、　＝　１０５〜１０６℃ 参考例　２ 前記参考例１で得た２　−（３’、４’−シベシジルオ
十シ）べ、、７ソイルオ士シー３．４．５．６−チトラ
メト士シアセトフエノシ２．１ｆと水酸化カリウム３ｆ
Ｉとを、乾慄ピリジシ’ｌ（Ｊｍｅに溶解し、１００℃
に加熱し、撰拌し、３時間反応させると、反応溶液は活
眼になる。この反応溶液を前記参考例１と同様に希塩酸
中に加え黄色固型粗製エステル２．３７を得る。この粗
製エステルを、酢酸エチル−石油エーテルの混合溶謀に
て再結晶することにより、２−しドロ中シー３’、４’
−ジベ：、／ジルオ牛シー３，４゜５．６−チトラメト
士シジベシソイルメタン１．８２（黄色剣状結晶）を得
る。

ｍ、ｐ、　＝８９〜９１　”Ｃ 参考例　３ 前記参考例２゛で得た２−ハイドロ＋シー３’、４’−
ジベンジルオ士シー３，４，５．６−チトラメト士シジ
ベンソイルメタン１．７　ｆと酢酸すトリウム２２とを
、氷酢酸２０７ｄに溶解し、加熱還流を４時間行なう。

反応溶液を水に加え沈殿物を得る。この沈殿物を、酢酸
エチル−石油エーテルにて再結晶して３’、４’−ジベ
シジルオ士シー５，６，７．８−テトラメト士シフラボ
シ（無色針状結晶）　１−５５’　（ｍ、ｐ　−１５５
〜１５６℃）を得る。これをメタノールを触媒として脱
ベンジル化して無色針状結晶である３’、　４’−ジヒ
ドロ＋シー５．６．７．８−テトラメト士シフラポシ１
．０２を得る。

ｍＪ、＝１６９−１７０℃ 参考例　４ 前記参考例３で得た３’、４’−ジベＺ）”ｔルオ＋シ
ー５．６．７．８−テトラメト＋シフラポシ０．２５ｒ
と無水塩化アルミニウム０．３ｆとを、３０ｍのアセト
ニトリルに溶解し、加熱還流を２時間行なう。反応溶液
から減圧蒸留により溶媒を除去した後、塩酸にて溶液を
酸性とし、１００℃で３０分間加熱し、室温まで冷却す
る。得られた反応物をエタノールで再結晶することによ
り、明黄色針状結晶である５、３’、４’　−１−りし
ド０＋シー６．７．８−１−リメト十シフラボン０．　
＋　５１を得る。

ｍ−ｐ、　＝　１９７−１９８℃ 参考例　５ ２−しドロ％−４．５．６−ドリメト十シアセトフエノ
シ２．３　Ｐ　（ｏ、ｏ＋七ル）と３．４−　”：；ベ
シジロ士シベンザルデヒド３．２５’　（０，０１七ル
）とを、５０チ水酸化カリウム水溶液２２．４９’（０
，１モル）、ジメチルホルムアミドｌ０ｍ１及びエタノ
ール２０ｍ１の混液に溶かし、室温にて２日間攪拌する
。反応溶液を酢酸にて酸性とし、目的化合物を析出させ
る。

この粗製物をエタノールにて再結晶して３，４−ジベシ
ジロ＋シー２′−ヒドロ−４’、　５’、　６’　−１
−リメト＋シカルコン（黄色針状結晶）　３．７　ｆを
得る。

ｍ、ｐ、　＝　ｌ　Ｏ８−５℃ 参考例　６ 前記参考例５で得た３、４−ジベンジロ＋シー２′−ハ
イドロ士シー４’、５’、６’　−トリメト士シカル］
、７２．６４２（０，００５Ｅル）と二酸化セシウム３
．３３ｆ（０，０３七ル）とを精製したイソアミルアル
コール５０ゴに溶解し、６時間加熱還流し反応させる。

この反応溶液から金属セシウムを戸別し、エバポレータ
ーにてほとんどの溶媒を取り除き、沈殿物を一夜放置し
た後、この沈殿をメタノールで洗浄後、得られる薄茶色
の沈殿をエタノールにて再結晶して、３’、４’−ジベ
シジルオ牛シー５．６．７−トリメト士シフラボシ（無
色針状結晶）、２．２４ｆを得る。

ｍ、ｐ、　＝　１２２℃ 参考例　７ 前記参考例６で得た３′、４′−ジベンジルオ士シー５
．６．７−　）リメト＋シフラポシ＋、０５　ｙ　（０
，ｏ０２℃ル）と触媒として５％パラジウム炭素１．５
２とを酢酸エチルに溶解し、室温にて水素化分解を行な
う。反応溶液より、パラジウム炭素を炉別し、前記参考
例６と同様にしてエバポレーターで溶媒を除去し、沈殿
物をメタノールで再結晶して無色針状晶の３’、４’−
ジヒドロ士シー５，６．７−１−リヌ１−十シフラボｙ
０．５Ｂｙを得る。

ｍ、ｐ、　＝　２５１　℃ 参考例　８ 無水塩化アルミニウム０．６９７（０，００２七ル）を
乾燥二トロベンゼシ７０ｍ１！に溶かし、この溶液を冷
却したものに前記参考例７で得た３’、４’−ジしドロ
キシ−５，６，７−）リメト＋シフラボン０．６９Ｆ　
（０，００２七ル）を乾燥二トロベンゼ′ＪＩｏゴに溶
かしたものを滴下し、滴下後５時間室温にて攪拌反応さ
せる。この溶液を氷５０７と塩酸５０Ｆとの混合液中に
加えた後、分液ロートにて二トロべ、７ゼシを分ＦＵ（
Ｉ　Ｌ、水蒸気蒸留にてニトロベンゼシを留去する。残
留沈殿物を水で洗浄し、これをメタノールにて再結晶し
て、目的化合物である５、３’、４’−）リヒドロキシ
ー６．７−ジメト＋シフラボシ（薄黄色づし一ト状）０
．６２５’を得る。

ｙｎ、ｐ、＝２７９℃ 参考例　９ ３′、４′−ジヒド日士シー５，６．７−１−リメト士
シフラポン２７、無水酢酸ｌＯグ及びピリジ′：Ｊ１り
を１００℃にて３０分間反応させた後、冷却し、水を加
え無水酢酸を分解し静置して小さな結晶が出きた時点で
更に全量が１００ｄ程度になるまで水を加え、氷室中に
放置した後、沈殿を炉取し、水洗、乾燥して、３’、４
’−ジアセト士シー５，６．７−ドリメト士シフラボン
２．３２をイ尋る。

アア＋、　ｐ、＝　１　５　９　〜１６０　℃参考例　
１０ ５．６．７−１−リメト＋シー３’、　４’−じアｔト
＋シフラボン２．６７と無水塩化アルミニウム１．５２
とを、アセトニトリル５０ｍ１に溶解させ、７０℃で１
時間３０分反応させる。この反応溶液を希塩酸−氷中に
注入したのち、３０℃で減圧下（ロータリエバポレータ
）でアセトニトリルを留去して、黄色針状結晶を析出さ
せる。この結晶を流過水洗し、少量のメタノールを含む
酢酸メチルよシ再結晶して目的物である６、７−　＝：
；メト中シー５−しドロ士シー３’、４’−ジアセト牛
シフラボシの黄色針状結晶１．３２６ｆ！（収率５２．
７係）を得る。

ｍ、ｐ、　＝　１９９〜２００℃ 以下本発明化合物を用いた製剤例を挙げる。

製剤例　ｌ デシづｙ　ｌ　３０　ｍＶ マグネシウムステアレート　１０Ｆ’ｌＦ計　２００■ 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例　２ ３’、４’、５−　）すしドロ士シー６．７−　１０ｑ
ジメト＋シフラポシ デシづン　１２７■ マグネシウムステアレート　１８■ 乳　糖　４５■ 計　２００■ 常法によシ１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例　３ ３’、４’、５−１−リしドロ士シー６．７−　１０■
ジメト＋シフラボン デυづシ　１２７■ マグネシウムステアレート　１８■ 乳　糖　４５■ 計　２００■ 常法によシー錠中、上記組成物を製造した。

製造例　４ ３’、　４’、　５−トリしドロ士シー６．７．８−　
１．Ｏｆトリメト士シフラボシ ンルピタシ七ノセス＋レート　３．０２フレオシ　１１
　１．５　ｒ フレオシ　１２　３．５９ 計　９．０２ 常法により、Ｉボンベ中上記組成物の噴霧剤を製造した
。

製造例　５ ３’、　４’、　５−　）リヒドロ士シー６．７−　１
．０　ｆジメト十シフラボシ オレイシ酸　３．Ｏｆ！ フレオシ　Ｉ　１　１．２５タ フレ１′ニー／　１２　２．５グ フレオシ　Ｉ　１４　１．２５　ｆ 計　９，０７ 常法により、ｌボンベ中上記組成物のｌｆＡ！？；剤を
製造した。

〔薬理試験■〕

５−リポ＋シゲナーゼ阻害作用 ■　酵素の調製 ラット好塩基性白血病細胞（Ｒａｔ　ｂａｓｏｐｈｉｌ
ｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ　ｃｅｌｌ　＝　ＲＢ　Ｌ　ｃｅ
ｌｌ　）を酵素源として、５−リポ＋シゲナーゼを調製
した。つまりタルベツコ変法イークル培地に１０係ウシ
胎児血清を添加した培地で、７％ＣＯ２気流中で３７℃
で上記細胞の培養を行ない、ＲＢＬ　ｃｅｌｌ　２ｘ　
１０　個／　ｍｌに調製した。これを０．０５七ル燐酸
緩衝液（ｐＨ７，４，１０％エチレングリコールＩｍＭ
”ＥＤＴＡを含む）に浮遊させ、２０ＫＨｚの超音波に
３０秒間さらし、細胞を破砕し１０５０００Ｇで６０分
間遠心分離を行ない、その上清を酵素とした。

■　酵素活性測定 ０．０５ｔル燐酸緩衝液（ｐＨ７，４，２ｍＭＣａＣｌ
２及び２ｍＭＡＴＰを含む）２００μｔに前記■で得た
酵素１００μｌと本発明に用いる有効成分化合物ｌμＭ
、５μＭ又はｌＯμＭの夫々を加え、５分間３０℃で接
触させた後、ｌａＣで標識したアラ十ドシ酸２５　μＭ
　（３０ｎＣｉ　）を加えて、３０℃で５分間振盪しつ
つ反応させ、クエン酸を加え酸性にした反応液よりエチ
ルエーテルで抽出したものを、エチルエーテル／石油エ
ーテル／酢酸（８５／１５１０．１　）に加え薄層りＤ
マドグラフィー（メルク社）にて分離し、５−リポ＋シ
ゲナーゼによって産生される５−１１ＥＴＥ　（５−ヒ
トＯペルオ十シー６．８，１１．１４−エイ］サトリエ
シ酸）の放射活性を測定した。本発明の試験化合物を加
えない場合の５−ＨＥＴＥの量を１００％として、各供
試化合物の酵素活性を検討した。供試化合物と酵素活性
の測定結果を夫々第１表及び第２表に示す。

Ｒ′４　υ 第２表 〔某理試験■〕 Ｇ）　ｔル七ット肺切片におけるフラボシ誘導体のＳＲ
Ｓ−Ａ産生抑制効果 ハートレイ系ｔル七ット（（４４３５０〜４００７雄性
）４匹に、抗ＥＰＯ−ＢＧＧレア干シ血清（７°ＰＣＡ
＝２０（１０培）　２　ｍｌ　／　ｂｏｄｙを腹腔内投
与し、感作２日後、放血致死させ、開胸して肺動脈より
タイロード液２０　ｍｌ　／　ｂｏｄｙにて肺を清流後
、肺摘出肺門部を除去し、マクイルワイシーティッシュ
ー・チョッパー（Ｍｃｌｌｗａｉｎ　ｔｉｓｓｕｅｃｈ
ｏｐｐｅｒ　）にて、０．５　ｘ　Ｏ，５ｘ　Ｏ，５ｍ
Ａ大に細切し、カーゼ上で切片を洗浄し、水分を除去す
る。上記で得た肺切片約３００　ｍｙをチューづに採取
し、タイロード液２．９１ｍ１を加え、３７℃で５分間
イシ士ニーベージヨシし、各チューづに夫々フラボン誘
導体２０．２．０．２．０．０２及び０７２２　Ｍ　（
各濃度）をＤＭＳＯ（ジメチルスルフオ＋シト）にカロ
えて調製した液の各０．０１５ｍ１を加える。

次いで各チューづを３７℃で５分間イシ＋ユベーション
しり後、４００ｆｉｆ／／ｒｎｌ（Ｄ抗Ｗ　２．５　ｐ
　ｔと（ＢＰＯ）２−　Ｂ　Ｇ　Ｇ　Ｏ，０７５ｍｌ／
チューづを加え、３７℃で１０分間イシ士ニーベージヨ
シしたのち、ガーゼ上で大きな切片を除去後、ｐ過を行
ない、炉液を０℃、４３００Ｇ、’３０分間遠心する。

この遠心上清をｔルｔット回腸を用いてアトロヒシ５０
η／　ｍｌ存在下に回腸の収縮率を検討する。

ＤＭＳＯ投与による収縮率を１００％としてフラボン誘
導体投与による収縮抑制率を検討しこれをしスター１．
．１．／遊離量とした。

上記と同様の実験系にメピラミ′Ｊ１００ｎｆ　７ｍｌ
を加え回腸の収縮率を検討したフラボン誘導体投与によ
る収縮率抑制をＳＲＳ−Ａ遊離量とした。

結果を第１図に示す。第１図において横軸は試薬量（濃
度、μＭ）を、縦軸は阻害（係）を示す。各曲線は夫り
次のものを示す。

（１）・・・・・供試化合物扁８の抗原ｌＯμｆ／ｍｌ
！使用時のしスタ三υ遊離抑制 （２）・・・・・供試化合物篇２の抗原ｌＯμ？／ｍノ
使用時のヒスタミン遊離抑制 （３）・・・・・供試化合物４８の抗原１μ？／ｍｌ使
用時のヒスタミン遊離抑制 （４）・・・・・供試化合物Ａ２の抗原１μ？／ｍｌ使
用時のヒスタミン遊離抑制 （５）・・・・・供試化合物扁８の抗原ＩＯμグ／　ｍ
ｌ使用時の５Ｒ８−Ａ遊離抑制 （６）・・・・・供試化合物屓２の抗原１０μｍ７罰使
用時の５Ｒ８−Ａ遊離抑制 （７）・・・・・供試化合物扁８の抗Ｊｇ、１μｍ／ゴ
使用時の５Ｒ８−Ａ遊離抑制 （８）・・・・・供試化合物＆２の抗原ｌμｆ／ｍｌ使
用時の５Ｒ８−Ａ遊離抑制 第１図よりフラボン誘導体はしスタミシ及び５Ｒ８−Ａ
の遊離を抑制した。

■　ヒト肺切片におけるフラボ、、７誘導体の５Ｒ８−
血清（タニ抗原過敏症患者より採血した高力価ｎｎ清を
タイロード液で１０倍希釈したもの）を加え３７℃、３
時間イシ士ユベーショシを行ない、受動的感作肺切片を
得る。大量のタイ０−ド液（５０ｍｅ　／ｙ　ｔｉｓｓ
ｕｅ　）で洗浄し、各チューづに肺切片４００　ｍｙを
採取し、タイロード液（Ｃａ＋＋含有）３．７８ｍ１を
加え、３７℃で５分間イｙ士ユベーションを行ない、フ
ラボン訪導体各濃度をＤ　Ａ、Ｉ　ＳＯに溶かしたもの
とＤＭＳＯのみとの夫々２０μｔ／チュ°−づを加え、
３７℃で５分間、イシ士ユベーションを行ない、タニ抗
原（蛋白量としテ２Ｘ　１０−１０−４ｆ１２００　ｐ
　Ｌを加え、再ヒ３７℃でＩＯ分間イシ＋ユベーショシ
し、流過して炉液を０℃、１７００ｘＧで遠心分離し上
清を得る。

この上清を用い、前記薬理試験■の■と同様にしてヒス
タミン、５Ｒ８−Ａ遊離量を検討した。

即ちア１−ロヒ’ｉ　５　Ｑ　＊ｇ　７ｍｌ存在下にｔ
ル［ット回腸を用いてしスタミシ遊離量を測定し、同様
にアトＤヒ’５０”ｊ／ｒｎｌ及びメｅ５Ｆ：：ｙ　ｌ
　００ｎｙ／ｍｌ存在下に５Ｒ８−Ａ産生遊離量の測定
を行なった。

ＤＭＳＯのみ投与群の５Ｒ５−Ａ及びヒスタミンの測定
量を１００％としてフラボン誘導体投与における５Ｒ８
−Ａ及びヒスタ：、ｙの遊離抑制率を算出した。結果を
第２図に示す。第２図において横軸は濃度（μＭ）を、
縦軸は抑制率（＠を示し、各線は次のことを示す。

（２）・・・・・　２ （３）・・・・・　８の５Ｒ５−Ａ遊離抑制（４）・・
・・・　Ｉ２ 第２図より、フラボン誘導体投与によって５Ｒ５−Ａ及
びヒスタミンの遊離抑制がみられた。

【図面の簡単な説明】

第１図はモルモット肺切片のイ、７ピト０におけるフラ
ボシ銹導体が５Ｒ８−Ａ及びしスタミシの産生を抑制す
ることを示す図及び第２図はヒト肺切片における５Ｒ８
−Ａ及びヒスタミンがフラボン誘導体投与において遊離
抑制されることを示した図である。 （以　上） 第１図 １度（ｐｍ） 第２図 壇ｔ（ｙｔＡｍ） 手続補正書（酸） 昭和５８安銀月Ｉ２日 事件との関係　特許出願人 大塚製薬株式会社 ４、代理人 沢の問ビル 大阪市東区平野町２の１０平和七〜卯３電話０６−２０
３−０９４１（代）自　発 別紙添附の通り 訂正明細書 発明の名称　アラ＋トン酸５−リボ＋シゲナーゼ阻害剤 特許請求の範囲 ■　一般式 〔式中Ｒ１乃至Ｒ１０は夫々水素原子、低級アルコ十シ
基、水酸基又は低級アルカノイルオ牛シ基を示す。〕 で表わされるフラボン訪導体及びその塩から選択される
少なくとも１種を有効成分として含有することを特徴と
するアラ牛トン酸５−リポ＋シゲナーゼ阻害剤。 発明の詳細な説明 本発明は新規な５−リボ＋シゲナーゼ阻害剤詳しくは一
般式 〔式中Ｒ１乃至Ｒ１０は夫々水素原子、低級アルコ十シ
基、水酸基又は低級アルカノイルオ＋シ基を示す。〕 で表わされるフラボン訪導体及びその塩から選択される
少なくとも１種を有効成分として含有するアラ十ドシ酸
５−リポ＋シゲナーゼ阻害剤（以下「５−リポ牛シゲナ
ーゼ阻害剤」と呼ぶ）に関する。 喘息とは、気道過敏性の高い患者が、気道に対する外界
からのアレルゲシや非特異的刺激（寒冷、乾燥など）に
よって血管透過性元通、気管支平滑筋収縮、分泌元通等
を惹起し、呼吸困難をおこす疾病である。現在、該喘息
の治療法としては薬物療法、転地療法、減感作療法、心
理療法などの多角的治療法が行なわれているが、未だ充
分な治療効果を奏する方法は確立されてい′ない。 現在抗喘息薬としてよく使用されているものとしては、
ベータ受容体刺激剤、＋サシチシ剤、ステ０イド剤、抗
しスタ三シ剤、化学伝達物質遊離抑制剤などがある。こ
れら各種治療薬の喘息に対する作用メカニズムは尚明確
ではないが、一般に以下の如くであると言われている。 即ち、ベータ受容体刺激剤はアデニルサイクラーゼの酢
素活性を高め、ＡＴＰを気管支拡張作用のあるｃ　−Ａ
ＭＰに変化させる。＋サシチル剤はｃ−ＡＡＩＰ　を気
管支拡張作用のない５’−ＡＭＰに変化させるホスホジ
ェステラーゼの活性阻害作用によって気管支を拡張させ
る。抗ヒスタ、：、シ剤はしスタニルＨ１受容体におい
てしスタニルと拮抗することにより、血管透過性亢進に
よる気管支粘膜の浮腫、腫脹を軽減する。化学伝達物質
遊離抑制剤は、マスト細胞からの化学伝達物質の遊離を
抑制することによって喘息発作を抑える。しかしながら
これ等各種抗喘息薬は各々一長一短があり、いずれも尚
充分な治療効果を奏し得ない現状である。 また、喘息治療に関する研究が進むにつれて、アラ＋ト
ン酸誘導体として、喘息の主要な病因物質と考えられて
いた遅反応性アナフイラ士シー物質（５ｌｏｔｎ　ｒｅ
ａｃｔｉｎｇ　５ｕｂｓｔａｙ：ｅ　ｏｆ　ａｎａｐｈ
ｙｌａｘｉｓ以下「５Ｒ８−Ａ」と略す）が同定される
に至った〔化学と生物、Ｖｏ／２０．Ａｌｌ、６９６−
６９８（１９８２）、代謝、Ｖｏ１１８．Ａ４．（１９
８１）３０７−３１７、Ｂ、　Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ　
ｅｔ　ａｌ　、　Ｐｒｏｓｔａｇ−１ａｎｄｉｎｓ　＊
　１７＋７８５　（１９７９）　、　Ｒ，Ｃ，Ｍｕｒｐ
ｈｙｅｔ　ａｌ　、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ−Ａｃａｄ、
　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ　、　７６　、今２７５（１９″！
／９）参照〕。 とのＳＲ５二Ａによれば、喘息の主症状である血管透過
性亢進による気管支粘１漠の浮腫、腫脹、気管支平滑筋
収縮などがみられるＣ　Ａ、Ｃ，Ｐｅａｔｆ　−１ｅｌ
ｄ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、＋　７７　ｅ　３９１（＋９８２）、Ａ１．　Ｃ，
Ｈｏ１ｒｏｙｄｅ　ｅｔ　ａｌ−、ＡｇｅｎｔｓＡｃｔ
ｉｏｎｓ、　１１　、５７３　（１９８１）、ＺｏＭａ
ｒｏｍ　ｅｔａｌ、、　Ａ＞　Ｒｅｖ、　Ｒｅ５ｐｉｒ
　Ｄｉｓ、、　１２６．４４９　（１９８２）参照〕。 本発明者らは、兼てより上記喘息の治療及びそのだめの
抗喘息槃につき、鋭意研究を重ねてきたが、その過程に
おいて上記５Ｒ５−Ａがアラ＋ドシ酸から合成され、そ
の生合成に５−リボ＋シゲナーゼが関与しており、該５
一リボ士シゲナーゼの活性を阻害することによって５Ｒ
８−Ａの生成が抑ｊｊｊｉＪされ、これに起因して喘息
の治療が可能となるとの着想から、上記５−リボ＋シゲ
ナーゼ阻害作用を有する物質につき研究を進めた。その
結果、上記一般式〔Ｉ〕で表わされるある種のフラボシ
訪導体が、所望の５−リポ＋シゲナーゼ阻害作用を有す
る５−リポ＋シゲナーゼ阻害剤として有用であわ、その
利用によればアラ＋ドシ酸からの５Ｒ５−Ａの生成が抑
ルリされ、該５Ｒ８−Ａの生成に起因する各種の疾患例
えば喘息、炎症、アレル甲−等が予防及び治療できると
いう新［２い知見を得た。 本発明は上記知見に基づいて完成されたものであり、前
記一般式〔■〕で表わされるフラボ：Ｊ誘導体及びその
塩から選ばれた少なくとも１種を有効成分として含有す
る５−リポ牛シゲナーゼ阻害剤をその要旨とするもので
ある。 本発明阻害剤の有効成分である上記フラポシ誘導体を表
わす一般式ＣＩ］においてＲ１乃至Ｒ１０で定義される
低級アルコ＋シ基としては、例えばメト十シ基、エト牛
シ基、づ０ボ＋シ基、イソ″５０ポ十シ基、づト十シ基
、ペシチルオ＋シ基、へ＋シルオ＋シ基等を例示できる
。また低級アルカノイルオ十シ基としては、例えばアｔ
ト＋シ基、づロヒオニルオ牛シ基、づチリルオ十シ基％
ｔｅｒｔ−づチリルオ士シ基、ベシタノイルオ＋シ基、
へ＋サノイルオ牛シ基等を例示できる。 上記一般式［Ｉ］の化合物は、公知化合物又は新観化合
物を含み、これらは例えば下記反応行程式−１又は反応
行程式−２に示す方法により容易に製造することができ
る。 〔反応行程式−■〕 ［［］　［ｎＩ］ ［ＩＶ］ 〔■〕 〔■〕 シ基、ベンジルオ＋シ基又は低級アルカノイルオ十シ基
を示す。ＸはへＯグン原子を示す。〕上記において、公
知の一般式〔■〕で表わされる化合物と一般式［１１０
で表わされる公知化合物とのエステル化反応は、無溶媒
又は通常の不活性溶媒中、０〜２００℃、好ましくは１
００℃〜１５０℃の温度条件下に、１〜８時間程度で完
結する。 不活性溶媒としては例えばベンゼン、トルニジ、十シレ
、、／等の芳香族炭化水素類；へ牛勺シ、へづタシ等の
脂肪族炭化水素類；ジオ牛サシ、テトラしドロフラジ、
エチルエーテル醇のエーテル類；ピリジン、アニリ′Ｊ
等のアミン類；ジメチルホルムアミド、ジヌチルスルホ
牛シト等を使用できる。 上記反応はより有利には塩基性化合物を脱へＤゲシ化水
素剤として用いて行方われる。該塩基性化合物としては
例えば、トリエチルアミン、トリづロビルアミシ、ピリ
ジン、＋ノリシ、Ｎ、Ｎ−ジ工チルアニリ、７等の第３
級ア″：、シ等を例示できる。 また上記における一般式〔■〕で表わされる化合物と一
般式ＣＵＤで表わされる化合物との使用割合は、通常前
者ＩＥルに対して後者を等ｔル以上、好ましくは１〜１
．５モルとすればよい。かくして一般式用〕で表わされ
るエステルを得る。 一般式用〕で表わされるエステルの転移反応は、塩基性
化合物の存在下、不活性溶媒中、室温〜１００℃程度で
２〜ｌＯ時間を要して行なわれ、これによシ分子内転移
反応（Ｂａｋｅｒ−Ｖｅｎｋａｔａｒａｍａｎ反応）が
行なわれる。塩基性化合物としては例えば、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等を例示できる
。不活性溶媒としては、特に制限はなく広く使用でき例
えばベンゼン、トルニジ、＋シレシ等の芳香族炭化水素
類；ジオ十サシ、テトラヒト０フラジ、ジエチルエーテ
ル等のエーテル類；へ牛サシ、へつタシ等の脂肪族炭化
水素類；じリジン、ピコリル等のピリジン誘導体等を例
示できる。Ｊ：配転８及応において一般式ＱＶ）の化合
物に対する塩基性化合物の使用割合は、通常前者１七ル
に対して後者を５〜３０Ｅル量程肚とすればよい。かく
して一般式［Ｖ）で表わされるジケトシ化合物を得る。 上記のジケｌ−′Ｊ化合物〔■〕の閉環反応は、無溶媒
又Ｉ″ｉ、溶媒中、触媒の存在下に、室温〜１５０℃の
温度条件下に、２〜１５時間程時間性方われる。 溶媒としては例えば蟻酸、酢酸、づ０ピオシ酸等のカル
ボｒＪ　ＫＺ類；ベンゼン、トルエン、キシレン等のカ
香族炭化水素類；メチルエーテル、エチルエーテル、ジ
オ牛サシ、テトラしドロフラジ等のエーテル類；メタノ
ール、エタノール等のアルコール顛等を例示できる。触
媒としては例えば酢酸ナトリウム、百１酸カリウム、づ
ロビオシ酸ナトリウム、づロヒオシ酸カリウム等を例示
できる。かくして一般式用〕で表わされるフラボシ詳導
体を得る。 〔反応行程式−■〕 〔■〕〔■〕 〔■〕 ［ＶＩ） 〔式中Ｒ”〜Ｒ１０′は前記に同じ〕 上記において一般式［ＩＩ］で表わされる化合物と一般
式〔■〕で表わされる化合物とのアルドール縮合反応は
、無溶媒又は通常の不活性溶媒中、酸又は塩基性触媒の
存在下に、０〜１００℃の温度条件下、１０〜７２時間
程度で行なわれる。不活性溶媒としてはジメチルホルム
アミド、ジエチルホルムアミド等のアミド頻；メタノー
ル、エタノール等のアルコール類；ジメチルエーテル、
ジエチルエーテル等のエーテル類等を例示できる。触媒
としては塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸；酢酸、づ０ピオ
ン酸等の有機酸類などの酸性触媒を例示できる。また触
媒としては水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水
素カリウム等の塩基性触媒をも使用することができる。 上記において化合物［ｎ］に対する化合物〔■〕の使用
割合は特に制限はないが通常前者１モルに対して後者を
１〜１．５七ル量使用するのがよい。また一般式ＣＴＩ
Ｅの化合物１モルに対する触媒の使用量は０．０１−０
．１モル景とすればよい。かくして一般式〔１劃で表わ
される化合物を得る。 この化合物〔■〕の閉環反応は、触媒の存在下、不活性
溶媒中で、０〜ｌｏＯ℃の温度条件下で、３〜１０時間
程度を要して行々われる。ここで触媒としては例えば二
酸化セレシ、二酸化イオウ等を例示でき、不活性溶媒と
しては例えはメチルアルコール、エチルアルコール、イ
ソアミルアルコール等のアルコール類；エチルエーテル
、ジオ十サシ、テトラしドロフラジ等のエーテル類；酢
酸エチル、酢酸メチル等のエステル類を例示できる。 上記反応において化合物〔■〕１モルに対する触媒の使
用ｆｆ１Ｕ、１〜１０′ｆニル量程度とするのが好まし
い。かくして一般式調〕で表わされる化合物を得る。 反応行程式−１及び反応行程式−２で得られる一般式［
ＶＩ）で表わされる化合物は、そのＲ”〜Ｒ１０′で示
される基の種」「１に応じて、本発明リボ十シゲナーゼ
阻害剤の°有効成分化合物即ち一般式ＣＩ）の化合物で
ある場合もある。 また一般式［Ｉ］中Ｒ１〜Ｒ１０の少なくとも１種が水
酸基を示す化合物は、上記各反応行程式に示す反応によ
シ得られた化合物（Ｒ１′〜Ｒ１０′の少力くとも１種
が低級アルコ牛シ基、ベンジルオ十シ基又は低級アルカ
ノイルオキシ基である）を脱アル中ル化、脱ベシジル化
及び／又は脱アシル化反応させることにより収得するこ
とができる。 脱べ、７．；ル化反応は一般式［ＶＤで表わされる化合
物が、その置換基中にベニＪジルオ＋シ基を含む場合に
、該化合物を触媒の存在下、不活性溶媒中、−３０−１
００℃の温度条件下に、１〜５時間程度を要して水素化
分解反応させると七により行なわれ、これにより対応す
る水酸基を有するフラボυ誘導体を収得できる。ここで
触媒としては例えばパラジウム−炭素、白金−炭素、ニ
ッケル、鉄、コバルト等の金属化合物を例示できる。不
活性溶媒としては特に制限はなく例えば酢酸エチル、酢
酸メチル等のエステル類；メタノール、エタノール等の
アルコール類；アセトニトリル等を広く使用できる。上
記反応式における一般式〔■〕の化合物に対する触媒の
使用割合は通常前者１’Ｅルに対して後者をｏ、ｏｉ〜
０．１七ル量程度とすればよい〇脱アシル化反応は、一
般式用〕で表わされる化合物が、その置換基中に低級ア
ルコキジ基を含む場合に、該化合物を酸の存在下、不活
性溶媒中、好ましくは無水溶媒を使用して、−３０〜１
００℃の温度条件下に３〜８時間程度を要して反応させ
ることにより行なわれ、これにより対応する水酸基を有
するフラボ、７誘導体を収得することができる。ここで
酸としては例えば塩化アルミニウム、塩化スズ、フッ化
ホウ素、塩化亜鉛、臭化水素橙どを例示でき、不活性溶
媒としては例えば＝トロベシ′ｌ！シ、トルニジ、ベン
ゼン等の芳香族炭化水素：へ牛サシ、オクタシ等の飽和
炭化水素；アセトニトリル等を例示できる。上記反応に
おける一般弐個〕の化合物に対する触媒の使用割合とし
ては、通常前者ｌ′ｆ、ルに対して後者を１０〜５０七
ル量程度とすればよい。 脱アシル化反応は、通常一般的に広く行なわれるエステ
ルの加水分解反応と同様にして実施できる。例えば、一
般式用〕で表わされる化合物が、その置換基中にアルカ
ノイルオ牛シ基を含む場合、その脱アシル化は酸又はア
ルカリ触媒の存在下、不活性溶媒中、０〜１００℃の温
度条件下に、１〜５時間時間上要して行なわれる。触媒
としては例えば塩酸、硝酸等の無機酸；酢酸、蟻酸等の
有機酸；水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カ
リウム、塩化アルミニウム等の無機塩基；アンモニア、
トリエチルア、：：Ｊ等の有機塩基などが挙げられる。 不活性溶媒としては水、メチルアルコール、エチルアル
コール等のアルコール類、酢酸、−５０ピオシ酸等のカ
ルボン酸、メチルエーテル、エチルエーテル等のエーテ
ル類、ジメチルホルムアミド、アセトアミド等のアミド
類が挙げられる。 かくして上記脱ベシジル化、脱アル＋ル化及び脱アシル
化反応の少なくとも１種の反応を行なうことにより、Ｒ
１−Ｒ１０のいずれか少ｉくとも１ｍが水酸基である所
望の一般式〔■〕で表わされるフラボン肋導体を収得で
きる。 又本発明に利用するフラボ’ＪＭ導体［Ｉ）のうちＲ１
−Ｒ１０の少なくとも１つが低級アルカノイルオ十シ基
である化合物は、また上記で製造されたＲ１−Ｒ１０の
少なくとも１種が水酸基である化合物を、アシル化反応
させることによっても収得することができる。該アシル
化反応はアシル化剤として例えば低級アルカシ酸ハライ
ド又は低級アルカシ酸無水物を用いて通常の方法に従い
行なわれる。 低級アルカン酸ハライドを用いる反応は、不活性溶媒中
、必要であれば脱ハロゲン化水素剤例えばぼりジン、Ｎ
、Ｎ−ジエチルアニリｙ等のア三シ頌を用いて、−５０
〜１５０℃の温度範囲内で、１〜５時間時間上要して行
なわｉｚる。 低級アルカシ酸無水物を用いる反応は、不活性溶媒中、
室温〜２００℃の温度範囲で、１−１０時間程度で行な
われる。上記各反応における不活性溶媒としては、例え
ばニド０ベシゼシ、塩化ベンゼン等の芳香族炭化水素類
；ヒリジシ・Ｎ・Ｎ−″ジメチルアニリン等のアミ。７
類；メチルエーテル、エチルエーテル等のエーテル類を
使用することができる。また上記における一般式〔Ｉ〕
の化合物に対するアシル化剤の使用割合は、前者１モル
に対して後者をＩＥトル上、好ましくは１〜２七ル量と
するのがよい。かくして一般式ＣＩ）で表わされる化合
物中Ｒ１〜Ｒ１０の少なくとも１種が低級アルカノイル
オキシ基である化合物を得る。 本発明に利用するフラボン肋導体〔■〕のうちＲ１〜Ｒ
１０の少なくとも１つが低級アルコキシ基である化合物
は、また前記で製造されたＲ１−７？１０のうち少なく
とも１種が水酸基である化合物をアルキル化することに
よっても製造することができる。 該アシル化反応はアルキル化剤として例えば低級アルキ
ルハライド、ジアルキル硫酸、ジアジアルカｙ等を用い
て行なうことができる。低級アルキルハライドを用いる
反応は、前記アシル化反応と同様の方法によって行なわ
れる。ジアルキル硫酸を用いる反応は、不活性溶媒中ｒ
（て室温〜１５０℃にて行なわれる。ここでジアルキル
硫酸としては例えばジメチル硫酸％ジエチル硫酸等を例
示できる。不活性溶媒としてはべ、７ゼン、トルニジ等
の芳香族炭化水素類；メチルエーテル、エチルエーテル
等のエーテル類を例示できる。斯くして一般式〔■〕中
Ｒ１〜Ｈ１０の少なくとも１種が低級アルコキシ基であ
る所望のフラボ、７訪導体を収得できる。 上記した各腫方法に従い得られるフラボン誘導体中、Ｒ
１−Ｒ１０の少なくとも１種が水酸基である化合物は、
これを例えば水酸化ナトリウム等のアルカリにより処理
することにより薬理的に許容されるアルカリ」丸とする
ことができる。かかる塩も赤本発明の有効成分として利
用できる。 上記夫々の工程での目的化合物は、通常の分離手段によ
り容易に単離精製することができ、また本発明の５−リ
ボ牛シゲナーゼ阻害剤の有効成分化合物は、最終的に精
製されるのが好ましい。かかる分離手段としては例えば
溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、吸着クロマトタラフィ
ー、イオン交換りＤマドグラフィー、分子ふるいクロマ
トクラフィー等を例示できる。 かくして得られる一般式〔Ｉ〕で表わされるフラボン誘
導体及びその塩は、いずれも５−リボ牛シゲナーゼを選
択的に阻害する作用を有しており、また時性が低く、副
作用も少なく、５−リポ十シゲナーゼ阻害剤として極め
て有用である。またこれらはその有す゛る顕著なう一す
ボ牛シゲナーゼ阻害作用を利用して、喘息、炎症、アレ
ル甲−等の症状に対する予防薬乃至治療薬として有用で
ある。 特に上記フラボン誘導体及びその塩に見られる喘息の予
防乃至治療効果は、上記化合物特有の５一リポ十シゲナ
ーゼ阻害作用に基づくものであり、気管支拡張作用によ
るものとは考え難い。 本発明化合物のうちＲ６、Ｒ７，Ｒ８及び／又はＲ９が
低級アルカノイルオ＋シ基を示す化合物は、前記薬理作
用の持続時間が長くて好ましい。 また上記一般式〔■〕で表わされる化合物中、特に５−
リポ十シゲナーゼ阻害作用が顕著であり、本発明に好適
なものとしては、下記一般式［Ｉ−ａ］で表わされる化
合物を例示することができる。 〔式中、Ｒ１１は水素原子又は低級アルコキシ基を、Ｒ
１２及びＲ１３は低級アルコキシ基を、／？”　Ｆｉ水
酸基又は低級アルカノイルオ牛シ基を、Ｒ１５及びＲ１
６ｔｒｉ各々水酸基又は低級アルカノイルオ＋シ基を示
す。〕 上記一般式ＣＩ−ａＥに含まれる化合物のうちで、特に
Ｒ１５とｆ６とが低級アルカノイルオ＋シ基を示す化合
物は、５−リボ牛シゲナーゼ阻害作用が強く、また持続
時間が長く好ましい。 一般式〔■〕の化合物及びその塩は、通常一般的な医桑
製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤
、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢
剤等の希釈剤あるいＦｉ賦形剤を用いて調製される。こ
の医薬製剤としては各種の形態が治九テ目的に応じて選
択でき、その代表的なものとして錠剤、噴霧剤、乳剤、
散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、力づセル剤、坐剤
、注射剤（？！ｌ剤、懸濁剤等）等が誉げられる。錠剤
の形態に成形するに際しては、相体としてこの分野で公
知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナト
リウム、づドウ糖、尿素、デシ″５シ、炭酸カルシウム
、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、
エタノール、づロバノール、単シロップ、ブドウ糖液、
ヂ、７−５ン液、しラチン溶液、カルボキジメチルセル
ロース、セラック、メチルセルロース、す、７酸カリウ
ム、ポリビニルヒロリドシ等の結合剤、乾燥デシづン、
アルーｆシ酸ナトリウム、カシテコ末、ラミナラシ末、
炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオ士シエチ
レシソルじタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、ステアリン酸ｔノジリセリド、デシづシ、乳糖等
の崩壊剤、白糖、ステアリル、カカオバター、水素添加
油等の崩壊抑制剤、第４級ア、、／七ニウム塩基、ラウ
リル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、シリ１３リシ、デ
シづン等の保湿剤、デシ″５．７、乳ネ）１１１、カオ
リン、ベシトナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精
製タルク、ステアリシ酸塩、ホウ酸末、ポリエチレ′Ｊ
クリコール等の滑沢剤等が例示できる。さらに錠剤は必
要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラ
チシ被包錠、腸溶被錠、フィルム］−テインジ錠あるい
は二重錠、多層錠とすることができる。乳剤の形態に成
形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使
用でき、例えばづドウ糖、乳糖、ヂンづシ、カカオ月旨
、硬化植物油、力オリシ、タルク等の賦形剤、アラビア
づム末、トラガシト末、ゼラチシ、エタノール等の結合
剤、ラミナランカシテン等の崩壊剤等が例示できる。坐
剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知の
ものを広く使用でき、例えばポリエチレシグリコール、
カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル
類、ゼラチシ、半合成りリセライド等を挙げることがで
きる。注射剤として調製される場合には、液剤及び懸濁
剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、こ
れら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに際しては
、希釈剤としてこの分野において慣用されているものを
すべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、づロヒ
レンジリコール、エト牛シ化イソステアリルアルコール
、ポリオ牛シ化イソステアリルアルコール、ポリオ十シ
エチレシソルじタン脂肪酸エステル類等を挙げることが
できる。力お、この場合等張性の溶液を調製するに充分
な量の食塩、づドウ糖あるいはグリセリルを医薬製剤中
に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤
、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色
剤、保存剤、番別、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医
薬製剤中に含有せしめてもよい。 また上記フラボ′Ｊ誘導体及びその塩を噴霧剤の形態に
する除には、分散剤及び噴射剤としてこの分野で公知の
ものを広く使用でき、分散剤としては例えば大豆レシチ
シ、卵黄レシチシ等のレシチシ類、オレイン酸、リノー
ル酸、リルシ酸等σ）脂肪酸、ンルピタシトリオレート
、ツルじタシモノオレート等のソルビタ、７類等が例示
できる。また噴射剤として例えばフレオン１１．フレオ
シ１２、フレオ、、ｒ１１４等の通常不燃性液化ブｊス
を例示できる。 一般式〔■〕の化合物又はその塩の医薬製剤中に含有さ
れるべき債としては、特に限定されず広範囲に適宜選択
されるが、通常医某製剤中１〜７０重量係、好ましくは
１〜３０重量％である。 上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各抑制剤形
態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の程度等に応
じた方法で投与される。例えば錠剤、乳剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤及び力づセル剤の場合には経口投与さ
れる。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、
アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更
には必要に応じて単独で筋肉内、皮肉、皮下もしくは腹
腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。又
噴霧剤は口又は鼻より噴＄４して気管支へ投与される。 本発明の５−リボ＋シゲナーゼ阻害剤の投与量は用法、
患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適
宜選択されるが、通常有効成分である一般式［Ｉ］の化
合物の量は１日当り体ＭＩ　Ｋｙ描り約０．００５〜１
０■、好ましくは帆１−１■とするのがよい。 以下に参考例、薬理試験結果及び製剤例を挙げる。 参考例　１ ２−しドロ中シー３．４，５．６−チトラメト＋ジアセ
トフェノ、７２ｆと３．４−　、；べ、７．；ルオ牛シ
ベシソイルクロライ゛ド３ｖとを、乾燥ヒリジシ１５ｍ
Ｊに溶解し、１００℃で１時間反応させる。この反応溶
液を室温まで冷却し、希塩酸中に加えると沈殿物ができ
る。この沈殿物を炉別し、５チ炭酸ナトリウム水溶液、
水で順次洗浄し、粗製エステル３．６２を得る。この粗
製エステルを水、及び酢酸エチル−石油エーテルにて再
結晶して２−　（３’、４’−ジベシジルλ＋シ）ベシ
ジイルオ牛シー３．４，５゜６−チトラメト士ジアセト
フェノ′Ｊ２．２９（無色つリズム晶）を得る。 ２Ｍ、／Ｊ、　＝　Ｉ　Ｏ５〜１０６℃参考例　２ 前記参考例１で得ｆｃ２−　（３’、４’−ジベ′Ｊ、
；ルオ十シ）ベシリイルオ中シー３．４，５．６−チト
ラメト士シアセトフエノシ２−１ｆと水酸化カリウム３
１とを、乾燥ピリジ、７’ｌ（Ｊｍｌに溶解し、１００
℃に加熱し、攪拌し、３時間反応させると、反応溶液は
活眼になる。この反応溶液を前記参考例１と同様に希塩
酸中に加え黄色固型粗製エステル２．３２を得る。この
粗製エステルを、酢酸エチル−石油王−テ・ルの混合溶
媒にて再結晶することにより、２−ヒドロキシー３’、
４’−ジベンジルオ牛シー３，４゜５．６−チトラメト
士シジベンジイルメタ、７１．３Ｆ（黄色針状結晶）を
得る。 ｍ、ｐ、　＝　８９〜９１℃ 参考例　３ 前記参考例２で得た２−ハイドロ＋シー３’、４’−ジ
ベシジルオ＋シー３．４，５．６−チトラメト牛シジベ
、７ジイルメタシ１．７ｆと酢酸ナトリウム２２とを、
氷酢酸２０ｒｎｌに溶解し、加熱還流を４時間行なう。 反応溶液を水に加え沈殿物を得る。この沈殿物を、酢酸
エチル−石油エーテルにて再結晶して３’、　４’−ジ
ベ、７ジルオ＋シー５，６．７．８−テトラメトキシフ
ラボニア（無色針状結晶）　１．５９　（ｍ、ｐ＝１５
５〜１５６℃）を得る。これをメタノールを触媒として
脱ベンジル化して無色針状結晶である３’、４’−ジヒ
ドロ中シー５，６．７．８−テトウシ−中シフラボ、１
／　１．Ｑ　ｆを得る。 ｍＪ）、　＝　１６９〜１７０℃ 参考例　４ 前記参考例３で得た３’、４’−ジベシジルオ士シー５
．６，７．８−テトラメト士シフラボシ０．２５ｆと無
水塩化アルミニウム０．３９とを、３Ｑｍｌのアセトニ
トリルに溶解し、加熱還流を２時間行なう。反応溶液か
ら減圧蒸留により溶媒を除去した後、塩酸にて溶液を酸
性とし、１００℃で３０分間加熱し、室温まで冷却する
。得られた反応物をエタノールで再結晶することにより
、明黄色針状結晶である５、３’、４’−）すしドロ中
シー６．７．８−　）リメト十シフラボン（Ｌ１５ｒを
得る。 ）ｎ、ｐ、＝　１　９　７　〜１９８　℃参考例　５ ６−しドロ＋シー２．３．４−トリメト牛シアセトフェ
ノ、ｙ２．３Ｆ（０，０１七ル）と３．４−　、；ベシ
ジＤ＋シベシザルデしド３．２　Ｆ　（０，０１モル）
とを、５０％水酸化カリウム水溶液２２．４　ｒ　（０
，１モル）、ジメチルホルムアミドｘｏｍｔ及びエタノ
ール２０ｒｒｔｌの混液に溶かし、室温にて２日間攪拌
する。反応溶液を酢酸にて酸性とし、目的化合物を析出
させる。この粗製物をエタノールにて再結晶して３．４
−ジベンジロ士シー２′−ヒト０−４’、５’、６’−
トリメト＋シカルコ、７（黄色針状結晶）　３．７　ｆ
を得る。 ｍ、ｐ、　＝　１０８．５℃ 参考例　６ 前記参考例うで得た３、４−　、；べ、７．；ロ＋シー
２′−ハイドロ＋シー４’、　５’、６’　＝　）リメ
ト牛シカルコン２．６４２（０，００５七ル）と二酸化
ゼレン３．３３５’（０，０３七ル）とを￥′Ｎ製した
イソアミルアルコール５０ｍ１に溶解し、６時間加熱還
流し反応させるｂこの反応溶液から金属ｔＬ／シを炉別
し、エバポレーターにてほとんどの溶媒を取り除き、沈
殿物を一夜放置した後、この沈殿をメタノールで洗浄後
、得られる薄茶色の沈殿をエタノールにて再結晶して％
３’、４’−ジベンジルオ士シー５，６．７−　）リメ
ト牛シフラボ、、＋（無色針状結晶）２．２４Ｆを得る
。 ｍ、ｐ、　＝　１２２℃ 参考例　７ 前記参考例６で得た３’、４’−ジベ：７ジルオ＋シー
５．６．７−　）リメト牛シフラボ′Ｊ１．０５　ｆ（
０，００２七ル）と触媒として５％パラジウム炭素１．
５　ｆとを酢酸工千ルに溶解し、室温にて水素化分解を
行なう。反応溶液よシ、パラジウム炭素を炉別し、前記
参考例６と同様にしてエバポレーターで溶媒を除去し、
沈殿物をメタノールで再結晶して無色針状晶の３’、４
’−ジヒド０＋シー５，６．７−ドリメト牛シフラボシ
０．５８ｒを得る。 ｍ、ｐ、　＝２５１　’Ｃ 参考例　８ 無水塩化アルミニウム０．６９９　（０，００２′ｆ、
ル）を乾燥ニドＯベシゼ：Ｊ７０ｍｌに溶かし、この溶
液を冷却したものに前記参考例７で得た３’、４’−ジ
ヒド０＋シー５，６．７−　）リメト十シフラポン０．
６９２（０，００２モル）を乾燥ニドＯべ、７ゼシｌＯ
ゴに溶かしたものを滴下し、滴下後５時間室温にて攪拌
反応させる。この溶液を氷５０９と塩酸５０２との混合
液中に加えた後、分液ロートにてニド０べ、７＋！ンを
分離し、水蒸気蒸留にてニド０ベシゼシを留去する。残
留沈殿物を水で洗浄し、これをメタノールにて再結晶し
て、目的化合物である５、３’、４’−）すしドロ中シ
ー６．７−ジメト十シフラボ′Ｊ（薄黄色づレート状）
０．６２２を得る。 ｍ、ｐ、　＝　２７９℃ 参考例　９ ３’、４’−ジヒドロキシ−５，６，７−トリメトキシ
フラボン２り、無水酢酸１０ｆ及びヒリジシ！７を１０
０℃にて３０分間反応させた後、冷却し、水を加え無水
酢酸を分解し静置して小さな結晶が出きた時点で更に全
フ１４・が１００ｄ程度になるまで水を加え、氷室中に
放置した後、沈殿を戸数し、水洗、乾燥して、３’、４
’−ジアセト中シー５，６．７−　）リメト＋シフラボ
、、７２−３７を得る。 ｍ、ｐ、　＝　１５９〜１６０℃ 参考例　１０ ５．６．７−　）リメト＋シー３′、イーシアｔト中シ
フラボ′Ｊ２．６　ｔと無水塩化アルミニウム１．５１
とを、アセトニトリル５Ｑｍｌに溶解させ、７０℃で１
時間３０分反応させる。この反応溶液を希塩酸−氷中に
注入したのち、３０℃で減圧下（ロータリエバポレータ
）でアセトニトリルを留去して、黄色針状結晶を析出さ
せる。この結晶を濾過水洗し、少量のメタノールを含む
酢酸メチルよシ再結晶して目的物である６、７−ジメト
牛シー５−ヒトＯ十シー３’、４’−ジアセト士シフラ
ボシの黄色針状結晶１．３２６　ｆ　（収率５２．７チ
）を得る。 ｎｔ、ｐ、　＝　Ｉ　９９〜２００℃ 以下本発明化合物を用いた製剤例を挙げる。 製剤例　１ ３′、ギ、ラートリしドロ中シー６．７，８　２０ｍｙ
トリメト＋シフラボン デシづン　１３０ｗｊ マグネシウムステアレート　ｌＯη 計　２００■ 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。 製剤例　２ ３’、４’、　５−１−リしドロ中シー６．７−　１０
■テＳメト＋シフラポシ ヂンづン　１２７Ｔｑ マグネシウムステアレート　１８■ 計　２００　ｒｑ 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。 製剤例　３ ３’、　４’、　５−トリヒドロ中シー６．７−１０η
ジメト牛シフラボン デシつン　１２７■ マグネシウムステアレート　１８η 乳　糖　４５η 計　２００町 常法により一錠中、上記組成物を製造した。 製造例　４ ３’、　４’、　５−１−リヒド０中シー６．７．８−
　１．ｏｒトリメト士シフラボシ ソルじタｙ′ｆ、ノセス牛レート　３．０１フレオ′Ｊ
ｌｌ　＋、５ｒ フレオン　１２　３．５　ｆ 計　９．Ｏｆ 常法により、Ｉポυべ中上記組成物の噴霧剤を製造した
。 製造例　５ ３’、　４’、　５−　トリヒドロ中シー６．７−　１
−Ｏｆジメト＋シフラボジ オレイン酸　３．Ｏｆ フレオン　ｌ　１　１．２５　ｒ フレオン　ｌ　２　２．５　ｆ フレオシ　１１４　１．２５ｇ 計　９．０１ 常法により、■ボンベ中上記組成物の噴霧剤を製造した
。 〔薬理試験Ｉ）　５−リポ牛シグナーＴ！阻害作用■　
酵素の調製 ラット好塩基性白血病細胞（Ｒａｔ　ｂａｓｏｐｈｉｌ
ｉｃｌｔｔｕｋｅｍｉａ　ｃｅｌｌ　＝　ＲＢＬ　ｃｅ
ｌｌ　）を酵素源として、５−リポ牛シゲナーゼを調製
した。つまりタルベツコ変法イーグル培地に１０チウシ
胎児血清を添加した培地で、７１　Ｃｏ２気流中で３７
℃で上記細胞の培養を行ない、ＲＢＬ　ｃｅｌｌ　２　
Ｘ　１０’個／ｍｅに調製した。これを０．０５モル燐
酸緩衝液ＣｐＨ７，４、ＩＯ％エチし、７クリコ一ルＩ
ｎｔＭ−ＥＤＴＡを含む）に浮遊させ、２０　ＫＨｚの
超音波に３０秒間さらし、細胞を破砕し１１０５０００
ｘで６０分間遠心分Ｆ、ξを行ない、その上清を酵素と
した。 ■　酵紫活性測定 ０．０５ＡＩ燐酸Ｍ衝液（ｐＨ７，４，２ｙ；＋Ｍ　Ｃ
ａＣｌ２及び２ｍＭ　ＡＴＰを含む）２００μｔに前記
■で得た酵素１００μｔと本発明に用いる有効成分化合
物１μ１ｌｙｆ、５μＭ又はｌＯμＡ４の夫°々を加え
、５分間３０℃で接触させた後、１″Ｃで標識したアラ
＋ドシ酸２５　ｔｔＭ　（３０ｎＣｉ　）をカロえて、
３０℃で５分間振壺しつつ反応させ、クエン酸を加え酸
性にした反応液よりエチルエーテルで抽出したものを、
エチルエーテル／石油エーテル／酢酸（８５／　１５１
０．１　）に加え薄層りＤマドグラフィー（メルク社）
にて分離し、５−リボキシゲナーゼによって産生される
５−ＨＥＴＥ（５−しドロペルオ十シー６、ｇ、　１ｒ
　、　１４−エイコサテトラニジ酸）の放射活性を測定
した。本発明の試験化合物を別えない場合の５−１１Ｅ
’ＴＥの量を１００係として、各供試化合物の酵素活性
を検討した。供試化合物と酵素活性の測定結果を夫々第
１表及び第２表に示す。 第２表 〔薬理試験■〕 ■　モルモット肺切片におけるフラボシ誘導体の５Ｒ８
−Ａ産生抑制効果 八−トレイ系七ル℃ット（休ｆｔ３５０〜４００２雄性
）４匹に１抗ＢＰＯ−ＢＧＧレアｆ！シ血清（７°ＰＣ
Ａ＝２０００倍）　２　ｍｌ　／　ｂｏｄｊ）を腹腔内
投与し、感作２日後、放血致死させ、開胸して肺動脈よ
りタイ０−ド液２０　ｍｌ　／　ｂｏｄｙにて肺を潅流
後、摘出肺肺門部を除去し、マクイルワイシ・ティッシ
ュ−・チョッパー（Ｍｃｌｌｗａｉｎ　ｔｉｓｓｕｅ　
ｃｈｏｐｐｔｒｒ　）にて、０．５　ｘ　Ｏ，５ｘ　Ｏ
，５−大に細切し、ガーゼ上で切片を洗浄し、水分を除
去する。上記で得た肺切片約３００■をチューづに採取
し、タイロード液２．９１ｍ１を加え、３７℃で５分間
イシ牛ユーベーションし、各チューブに夫々フラボン誘
導体２０．２．０．２．０．０２及びＯｙｎＭ（各濃度
）をＤＭＳＯ（ジメチルスルフオキシド）に加えて調製
した液の各０．０１５ｍＪを加える。 次いで各チューづを３７℃で５分間インキュベーション
した後、今００μｆ！／ｍｌの抗原２．５μｔと（ＢＰ
Ｏ）２−　ＢＧＧ　Ｏ，０７５ｍｌ　／チューづを加え
、３７℃でＩＯ分間イシ士ユーベーションしたのち、ガ
ーゼ上で大きな切片を除去後、濾過を行ない、ろ液を０
℃、４３００Ｘ９，３０分間遠心する。 この遠心上清をｔル七ット回腸を用いてアト０ピン５０
ｑ／ｍｌ！存在下に回腸の収縮率を検討する。 ＤＭＳＯ投与による収縮率を１００％としてフラボン誘
導体投与による収縮抑制率を検削しこれをヒスタミン遊
離Ｇとした。 上記と同様の実験系に更にメヒラミン１００ｙｚｆ／ａ
を加え回腸の収縮率を検訓したフラボン誘導体投力によ
る収縮率抑ｆｉｉｌＪを５Ｒ５−Ａ遊離量とした。 結果を第１図に示す。第１図において横軸は試県膏（濃
度、μＭ）を、紋軸は阻害部）を示す。各曲線は夫々次
のものを示す。 （１）・・・・・・・・・供試化金物屋８の抗原１０μ
ｆ／ｒｄ使用時のしスタ三シ遊離抑制 （２）・・・・・・・・・供試化合物Ａ２の抗原ｌＯμ
ｆ／ｍｌ使用時のヒスタミン遊離抑制 （３）・・・・・・・・・供試化合物Ａ８の抗原ｌμｆ
／ｍｌ使用時のヒスタミン遊離抑制 （４）・・・・・・・・・供試化金物屋２の抗原ｌμｆ
／ｍｌ使用時のヒスタミン遊離抑制 （５）・・・・・・・・・供試化合物扁８の抗原ＩＯμ
ｆ／ｍｌ使用時の５Ｒ８−Ａ遊離抑制 （６）・・・・・・・・・供試化合物Ａ２の抗原ｌＯμ
ｆ／ｍｅ使用時の５Ｒ５−Ａ遊離抑制 （７）・・・・・・・・・供試化合物Ａ８の抗原１μり
／　ｍｌ使用時の５Ｒ５−Ａ遊離抑制 （８）・・・−・・−・・供試化合物点２の抗原１μｔ
　／ｍｌ使用時の５Ｒ８−Ａ遊離抑制 第１図よりフラボ、７誘導体は５Ｒ８−Ａの遊離を強く
抑制した。 ■　ヒト肺切片におけるフラボン誘導体の５Ｒ８−Ａ産
生抑制効果 ヒト肺切片に組織重量の１０倍す士のヒト・アトピー血
清（タニ抗原過敏症患者より採血した高力価血清をタイ
ロード液で１０倍希釈したもの）を加え３７℃、３時間
イシ士ユベーショシを行ない、受動的感作肺切片を得る
。大量のタイ０−ド液（５Ｑ　ｍｌ　／　ｆ　ｔｉｓｓ
ｕｅ　）で洗浄し、各チューづに肺切片４００■を採取
し、タイ０−ド液（、Ｃａ＋十含有）３−７８ｍｌを加
え、３７℃で５分間イン＋ユベーショ、７を行ない、フ
ラボ、７誘導体各濃度をＤＭＳＯに溶かしたものとＤＭ
ＳＯのみとの夫々２０μｔ／千ニーづを加え、３７℃で
５分間、イシ＋ユベーショシを行ない、タニ抗原（蛋白
量として２Ｘ　ＩＦ４ｆ　／ｍｌ　）　２００　ｐ、ｔ
を加え、Ｐ［３７℃でＩＱ分間イシ＋ユベーショシし、
濾過して泥液を０℃、ｌ　７００ｘｙで遠心分離し上清
を得る。 この上清を用い、前記薬理試験■の■と同様にしてしス
タ三シ、Ｓ　ＲＳ　−Ａ　Ｍ：貯量を検討した。 即ちアトロピ、７５０＋ｗ／ｍｌ存在下にｔルｔット回
腸を用いてヒスタミン遊離量を測定し、同様にアト０ヒ
ン５０り／プ及びメヒラ三シ１００　ｎｆ／ｍｅ存在下
に５Ｒ８−Ａ産生遊離量の測定を行なった。 ＤＭＳＯのみ投与群の５Ｒ８−Ａ及びヒスタミンの測定
量を１００％としてフラボ、７誘導体投与における５Ｒ
８−Ａ及びヒスタミンの遊離抑制率を算出した。結果を
第２図に示す。第２図において横軸は濃度（μＭ）を、
縦軸は抑制率（％）１ｒ：示し、各線は次のことを示す
。 （１）−・−・−・・供試化合物Ａ８のしスタミシ遊離
抑制（２）・・・・・・・−２ （３）・−・・・・・・　８の５Ｒ８−Ａ遊離抑制（４
）・・・・−・・・　２ 第２図より、フラボシ誘導体投与によって５Ｒ８−Ａ及
びヒスタ三シの遊離抑１５１］がみられた。 図面の簡単な説明 第１図はモルモット肺切片のイシピトロにおけるフラボ
シ銹導体が５Ｒ８−Ａ及びヒスタミシの産生を抑制する
ことを示す図及び第２図はヒト肺切片における５Ｒ８−
Ａ及びしスタミシがフラポシ誘導体投与において遊離抑
ｌＩｉυされることを示した図である。 （以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 〔式中Ｒ１乃至Ｒ１０は夫々水素原子、低級アルコ十シ
   基、水酸基又は低級アルカノイルオ牛シ基を示す。〕 で表わされるフラボシ誘導体及びその塩から選択される
   少々くとも１種を有効成分として含有することを特徴と
   する５−リポ＋シゲナーゼ阻害剤。