FR2598414A1 - Composition pharmaceutique contenant de l'hispiduline ou un derive et utilisation de ces composes dans la preparation de compositions anti-asthmatiques - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENTION CONCERNE L'HISPIDULINE DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) SES ETHERS METHYLIQUES ET SON DERIVE DEMETHYLE, AINSI QUE DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES A ACTIVITE BRONCHO-DILATATRICE ETOU ANTI-INFLAMMATOIRE ETOU A APPLICATION TOPIQUE EXTERNE LES COMPORTANT.
Description
La présente invention concerne un nouveau médicament utile plus particulièrement comme agent bronchodilatateur, ainsi que les procédés pour sa préparation.
La théophylline est l'un des médicaments bronchodilatateurs les plus utilisés,en particulier dans le traitement des crises d'asthme ainsi que dans le traitement de fond de la maladie asthmatique.
La théophylline agit par augmentation du taux intracellulaire d'AMP cyclique en inhibant sa dégradation par la phosphodiestérase. C'est cet accroissement qui est responsable du relâchement de la fibre musculaire lisse, et notamment de la fibre bronchique, base de l'effet broncho-dilatateur du médicament.
De plus la théophylline inhibe la dégranulation des mastocytes, empêchant ainsi la libération des médiateurs chimiques du broncho-spasme.
Outre la broncho-dilatation, la théophylline provoque un relâchement de la fibre lisse digestive, un effet analeptique cardiaque, une vaso-dilatation artérielle, un effet diurétique, une action psycho-analeptique, une stimulation des centres respiratoires.
L'un des inconvénients majeurs de la théophylline est que la marge existant entre les doses thérapeutiques efficaces et les doses toxiques est relativement faible, ceci gêne, bien entendu, la prescription. En outre la théophylline présente de nombreux effets indésirables, notamment en cas de surdosage, à savoir nausées, vomissements, céphalées, excitation, insomnies, tachycardie, qui sont notamment liés aux activités annexes de ce produit.
Néanmoins, malgré ces inconvénients, ce produit reste le traitement de choix dans les crises d'asthme et le traitement de fond des maladies asthmatiques.
La présente invention a pour objet un nouveau produit pharmaceutique qui peut être utilisé comme bronchodilatateur et notamment dans le traitement de l'asthme, tant au niveau de la crise que comme traitement de fond, éventuellement utilisé en remplacement de la théophylline dans ses autres applications de même type.
La présente invention repose sur la mise en évidence de l'activité broncho-dilatatrice du composé dénommé Hispiduline de formule
ainsi que ses éthers méthyliques et son dérivé déméthylé.
ainsi que ses éthers méthyliques et son dérivé déméthylé.
C'est pourquoi la présente invention concerne les composés précédents à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation, en particulier, dans la préparation de compositions bronchodilatatrices, en particulier anti-asthmatiques.
Il convient de remarquer qu'outre leurs propriétés broncho-dilatatrices, les composés selon l'invention présentent d'autres propriétés pharmacologiques, notamment des propriétés anti-inflammatoires locales.
L'Hispiduline et ses dérivés mentionnés précédemment sont également utiles dans les compositions pour application topique externe, quelles soient cosmétiques ou dermatologiques.
L'Hispiduline en elle-même est connue et a déjà été isolée à partir des plantes, mais sans qu'on ait pu mettre en évidence l'activité pharmacologique qui sera décrite ci-après.
L'Hispiduline peut être obtenue de différentes façons.
Tout d'abord, il est possible d'en effectuer la synthèse par des procédés qui ont déjà été décrits ou par l'adaptation de procédés qui sont également connus.
En particulier, les synthèses suivantes sont connues pour la préparation de l'Hispiduline : la synthèse par réaction de Hoesch sur l'irétol,
Phadke et al., Indian J. Chem. 5, 131 (1967) . la synthèse par condensation type Baker - Venkataraman,
Fukui et al., J. Sci. Hiroshima Univ., Ser. A-II, 33,
305 (1969) . la synthèse de Iinuma et al., Chem. Pharm. Bull., 32,
4935 (1984) . la synthèse de Ahluwalia et al., Indian J. Chem., 14B,
592 (1976).
Phadke et al., Indian J. Chem. 5, 131 (1967) . la synthèse par condensation type Baker - Venkataraman,
Fukui et al., J. Sci. Hiroshima Univ., Ser. A-II, 33,
305 (1969) . la synthèse de Iinuma et al., Chem. Pharm. Bull., 32,
4935 (1984) . la synthèse de Ahluwalia et al., Indian J. Chem., 14B,
592 (1976).
Les rendements de ces synthèses sont faibles mais permettent la préparation de l'Hispiduline.
Les exemples ci-après donneront une idée des procédés qui peuvent être mis en oeuvre pour la synthèse de l'Hispiduline.
Le produit peut, en outre, être préparé par extraction à partir de différentes plantes dans lesquelles il est connu que se trouvent des quantités variables d'Hispiduline.
Parmi ces plantes, il faut citer notamment plusieurs espèces appartenant aux genres botaniques :
Ambrosia
Arnica
Baldvina
Centaurea
Digitalis
Eupatorium
Flourensia
Helenium
Iva
Nepeta
Millingtonia
Plantago Scutel laria
Salvia, etc.
Ambrosia
Arnica
Baldvina
Centaurea
Digitalis
Eupatorium
Flourensia
Helenium
Iva
Nepeta
Millingtonia
Plantago Scutel laria
Salvia, etc.
Les exemples ci-après mettront en évidence des processus d'extraction permettant de préparer une
Hispiduline utilisable à titre de médicament.
Hispiduline utilisable à titre de médicament.
En particulier, à partir de la plante, un premier extrait à l'alcool, éther ou cétone est ensuite traité par un solvant chloré. Cet extrait au solvant chloré contient l'Hispiduline qui peut être séparée par chromatographie.
L'Hispiduline, comme la théophylline, peut être utilisée dans des compositions pharmaceutiques applicables par différentes voies, en particulier l'Hispiduline peut être administrée par voie orale, par voie rectale ou même par injection.
Il est également possible de prévoir, notamment dans le traitement des crises asthmatiques, l'utilisation de la voie aérosol.
La mise en forme galénique de l'Hispiduline peut être réalisée par des processus connus et avec des excipient adaptés à chacune des voies mises en oeuvre, tenant compte des propriétés de solubilité de l'Hispiduline.
Les posologies mises en oeuvre dépendront, bien entendu, de l'état du patient et du type de maladie qui doit être traité et de la nature du traitement, traitement de fond, traitement des crises paroxystiques.
Compte tenu de l'activité très importante de l'Hispiduline, la posologie à mettre en oeuvre sera moins contraignante qu'avec des produits tels que la théophylline.
Les exemples ci-après permettront de mettre en évidence d'autres caractéristiques et avantages de la présente invention.
EXEMPLE 1
Préparation de l'Hispiduline par extraction de fleurs d'Arnica
a) On fait macérer 50 kg de fleurs séchées d'Arnica montana dans de l'alcool éthylique à 600. L'extraction est effectuée par lot de 17 kg, successivement 300, 200, 180 et 150 1 d'alcool éthylique.
Préparation de l'Hispiduline par extraction de fleurs d'Arnica
a) On fait macérer 50 kg de fleurs séchées d'Arnica montana dans de l'alcool éthylique à 600. L'extraction est effectuée par lot de 17 kg, successivement 300, 200, 180 et 150 1 d'alcool éthylique.
L'extrait est alors traité avec un mélange d'eau et dichlorométhane (400 1 CH2Cl2/200 1 H20).
L'extraction est effectuée par 6 kg.
La phase CH2Cl2 représentant environ 1,7 kg, c 'est-à-dire 3,4 % du poids total de la plante, contient la fraction active Hispiduline.
Cette phase CH2Cl2 va être fractionnée par chromatographie afin d'en isoler l'Hispiduline.
On utilise pour ce faire une colonne de 220 mm d'une hauteur d'environ 1,50 m contenant 19 kg de silice 7734 Merck 60 préparé avec un volume d'hexane d'environ 100 1. Le produit est fixé sur la silice par mise en pâte avec celle-ci.
On effectue ensuite une élution avec les solvants suivants
Solvant Volume Extrait % CH Cl % d'inhibition (s) (g) 2-2 hexane 200 0 toluène 200 390 23 27,5
CH2Cl2 550 690 40,5 65 100 éther 500 220 ) 19 62
54
AcOEt 200 70 41
MeOH 150 207
L'Hispiduline se trouve dans la fraction éther, à la fois par chromatographie et par mesure de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire sur plaquettes de lapins (qui est proportionnelle à la teneur en Hispiduline).
Solvant Volume Extrait % CH Cl % d'inhibition (s) (g) 2-2 hexane 200 0 toluène 200 390 23 27,5
CH2Cl2 550 690 40,5 65 100 éther 500 220 ) 19 62
54
AcOEt 200 70 41
MeOH 150 207
L'Hispiduline se trouve dans la fraction éther, à la fois par chromatographie et par mesure de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire sur plaquettes de lapins (qui est proportionnelle à la teneur en Hispiduline).
Le produit ainsi obtenu est, après analyse et comparaison avec des échantillons préparés par la technique synthétique qui sera décrite ci-après, identifié à l'Hispiduline ayant les propriétés physico-chimiques suivantes : - P.M. : 300 - Point de fusion : 287-2900C - UV : 275 nm, 338 nm - Microanalyse : 64 % C ; 4 % H ; 32 % O - Cristallise dans MeOH - C.C.M. : dp à 366 nm, visible à 254 nm
jaune à H 2504
Rf : 0,28 à CH2Cl2 95 / MeOH5.
jaune à H 2504
Rf : 0,28 à CH2Cl2 95 / MeOH5.
EXEMPLE 2
Activité pharmacologique
Les propriétés bs plus remarquables de 1 'Hispiduline sont, comme cela a été dit précédemment, la relaxation du tonus de base du muscle lisse et l'inhibition de la dégranulation immunologique des mastocytes.
Activité pharmacologique
Les propriétés bs plus remarquables de 1 'Hispiduline sont, comme cela a été dit précédemment, la relaxation du tonus de base du muscle lisse et l'inhibition de la dégranulation immunologique des mastocytes.
Ces propriétés faisant de l'Hispiduline un broncho-dilatateur de choix supérieur à la théophylline avec laquelle elle sera comparée dans les exemples qui suivent.
Les mesures ont été effectuées de la façon suivante : Les trachées utilisées proviennent de cobayes mâles albinos ou bien sont des échantillons de tissus pulmonaires provenant d'interventions chirurgicales sur des patients humains.
Les trachées ou les muscles lisses pulmonaires humains sont préparés et découpés en spirale. Les spirales sont fixées par leur extrémité de façon à obtenir une force de 8 g pour la trachée de cobaye et 2 à 8 g pour la bronche humaine. Elles sont stockées chacune dans une cuve à organe isolé remplie de 10 ml de tampon Tyrode oxygéné (95 % d'O2, 5 % de C02) et thermostatées à 370C. Après 90 minutes d'équilibration la longueur des spirales est mesurée. Des capteurs isométriques et des physiographes sont utilisés pour enregistrer les changements de force.
Relaxation du tonus de base
L'effet relâchant d'une molécule sur le tonus de base a été observé en l'ajoutant sur la préparation du muscle préalablement équilibré.
L'effet relâchant d'une molécule sur le tonus de base a été observé en l'ajoutant sur la préparation du muscle préalablement équilibré.
La relaxation d'une contraction induite est effectuée en stimulant les préparations avec la dose maximale d'agoniste, en l'occurrence l'histamine.
Quand le plateau est atteint, les molécules à étudier sont ajoutées dans le bain b des concentrations croissant toutes les 5 minutes.
Enfin, l'inhibition des contractions est mesurée de la façon suivante
Pour observer l'inhibition les préparations sont contractées avec l'un des agonistes choisis à la dose maximale ou submaximale, puis lavées. Elles sont préincubées pendant 30 minutes avec la molécule à étudier et contractées dans les mêmes conditions que précédemment. Les hauteurs des contactions à l'agoniste, avant et après l'incubation, sont mesurées.
Pour observer l'inhibition les préparations sont contractées avec l'un des agonistes choisis à la dose maximale ou submaximale, puis lavées. Elles sont préincubées pendant 30 minutes avec la molécule à étudier et contractées dans les mêmes conditions que précédemment. Les hauteurs des contactions à l'agoniste, avant et après l'incubation, sont mesurées.
Caacul de~~reEon~e~
Les préparations n'étant pas homogènes, il était nécessaire d'uniformiser les réponses obtenues en tenant compte des variations précédentes.
Les préparations n'étant pas homogènes, il était nécessaire d'uniformiser les réponses obtenues en tenant compte des variations précédentes.
Les réponses obtenues sont exprimées en g/mm2, après avoir divisé la réponse mesurée en g par le rapport poids humide/longueur.
Pour les protocoles d'inhibition, la contraction après incubation est exprimée en t de la première contraction qui exprime un pourcentage d'inhibition.
La relaxation est exprimée en pourcentage de la contraction maximale obtenue avec l'agoniste utilisé.
La concentration permettant d'obtenir 50 % de la réponse maximale (EC50) caractérise la sensibilité de la préparation à la molécule étudiée et est mesurée par interpolation de la courbe obtenue (pourcentage de relaxation en fonction du logarithme décimal de la concentration).
Les résultats observés ont été les suivants
RELAXATION DU TONUS DE BASE DU MUSCLE - TRACHEE DE COBAYE
PRODUITS REPONSE (g/mm2) (X + SEM) (N) RAPPORT
Tampon - 0,05 + 0,02 (8)
Théophylline 10 -4 M - 0,12 0,04 (13) 2,5
Hispiduline 10-4 M - 0,24 0,04 (8) 5
RELAXATION D'UNE CONTRACTION INDUITE PAR HISTAMINE
TRACHEE DE COBAYE - COURBES DOSE-REPONSE SIGNIFICATIVEMENT
SUPERPOSABLES
H ISPIDULINE THEOPHYLLINE EC 50 8 + 2 x 10- 5 M 5,5 + 1 x 10 5 M
Inhibition de la dégranulation immunologique des mastocytes de la moëlle osseuse des souris
Pour la mesure de l'inhibition de cette dégranulation, on a utilisé deux marqueurs de dégranulation
- un marqueur enzymatique : la ss-hexosaminidase,
- le médiateur libéré :Paf.acéther.
RELAXATION DU TONUS DE BASE DU MUSCLE - TRACHEE DE COBAYE
PRODUITS REPONSE (g/mm2) (X + SEM) (N) RAPPORT
Tampon - 0,05 + 0,02 (8)
Théophylline 10 -4 M - 0,12 0,04 (13) 2,5
Hispiduline 10-4 M - 0,24 0,04 (8) 5
RELAXATION D'UNE CONTRACTION INDUITE PAR HISTAMINE
TRACHEE DE COBAYE - COURBES DOSE-REPONSE SIGNIFICATIVEMENT
SUPERPOSABLES
H ISPIDULINE THEOPHYLLINE EC 50 8 + 2 x 10- 5 M 5,5 + 1 x 10 5 M
Inhibition de la dégranulation immunologique des mastocytes de la moëlle osseuse des souris
Pour la mesure de l'inhibition de cette dégranulation, on a utilisé deux marqueurs de dégranulation
- un marqueur enzymatique : la ss-hexosaminidase,
- le médiateur libéré :Paf.acéther.
Les expériences sont effectuées schématiquement de la façon suivante
On constitue, à partir de cellules de moëlle osseuse de fémurs de souris par cultures successives, une culture virtuellement pure en mastocytes.
On constitue, à partir de cellules de moëlle osseuse de fémurs de souris par cultures successives, une culture virtuellement pure en mastocytes.
L'expérience proprement dite est effectuée de la façon suivante :
Protocole expérimental
Les mastocytes en suspension dans du tampon tyrode gélatine (TG), après comptaqe, sont distribués de façon à avoir 1 x 106 cellules/tube dans 100 Al.
Protocole expérimental
Les mastocytes en suspension dans du tampon tyrode gélatine (TG), après comptaqe, sont distribués de façon à avoir 1 x 106 cellules/tube dans 100 Al.
100 Ltl IgE anti-DNP (dilué au 1/100/aliquot) sont ajoutés de façon à sensibiliser les cellules.
Les tubes sont incubes 1 heure à 37 C dans une étuve avec C02 et agites manuellement toutes les 15 minutes. n-tes.
Les cellules sont lavées 3 fois par centrifugation 300 g pendant 5 minutes avec du TG. Lors de la dernière centrifugation, les cellules sont resuspendues das 400 cl de T@ avec l'albumine de sérum bovin (BSA).
Après une incubation des cellules pendant 15 minutes au bain-marie, avec 50 l des solutions à tester ou 50 l des solvants utilisés (tubes témoins), 50 l d'antigène DNP ([Ag] finale = 40 ng/ml) sont ajoutés dans les tubes dits stimulés, et 50 l de tampon TG
BSA sont ajoutés aux tubes dits non stimulés, et l'incubation est poursuivie pendant 5 minutes sous agitation. La réaction est arrêtée dans la glace par l'addition de 10 gil d'EDTS (4 mM concentration finale).
BSA sont ajoutés aux tubes dits non stimulés, et l'incubation est poursuivie pendant 5 minutes sous agitation. La réaction est arrêtée dans la glace par l'addition de 10 gil d'EDTS (4 mM concentration finale).
Les tubes sont centrifugés à 300 g pendant 5 minutes à 40C. Les surnageants sont récupérés et les culots repris dans 500 l de TG BSA et soniqués 3 fois 5 secondes.
Dosage de la libération de la ss-hexosaminidase
50 l de surnageant ou de solution culot sont additionnés à 450g1 de substrat ss-hexosaminidase et ILIS 1 heure à 370C au bain-marie, sans agitation. La réaction est arrêtée avec 1,5 ml de solution d'arrêt pour chaque tube.
50 l de surnageant ou de solution culot sont additionnés à 450g1 de substrat ss-hexosaminidase et ILIS 1 heure à 370C au bain-marie, sans agitation. La réaction est arrêtée avec 1,5 ml de solution d'arrêt pour chaque tube.
L'activité de la ss-hexosaminidase dans les culots et les surnageants est mesurée au spectrophotomètre à 410 nm et le pourcentage net de libération a été calcule selon la formule :
DO surnageant activé - DO contrôle x ioe
(DO surnageant activé + DO culot) - DO surnageant contrôle (DO = densité optique).
DO surnageant activé - DO contrôle x ioe
(DO surnageant activé + DO culot) - DO surnageant contrôle (DO = densité optique).
Dosage de la libération de Paf.acéther
Les surnageants sont testés directement sur l'agrégation des plaquettes lavées de lapin et traitées par l'aspirine (0,1 mM pendant 15 minutes).
Les surnageants sont testés directement sur l'agrégation des plaquettes lavées de lapin et traitées par l'aspirine (0,1 mM pendant 15 minutes).
La mesure est effectuée dans un agrégamètre en présence du complexe CP/CPK.
Une gamme étalon est effectuée avec des quantités connues de Paf.acéther synthétique.
Les résultats sont exprimés en équivalent ng de Paf.acéther calculés par rapport à la gamme précédente.
La quantité de Paf. des témoins, cellules stimulées dans du sérum physiologique, est maximale dans ces tubes et sera le O % d'inhibition de la libération de
Paf. Le pourcentage d'inhibition des autres tubes pourra être ainsi déduit.
Paf. Le pourcentage d'inhibition des autres tubes pourra être ainsi déduit.
Les résultats observés sont les suivants
ss-HEXOSAMINIDASE Paf.ACETHER
PRODUITS CI 50 RAPPORT CI 50 RAPPORT
Théophylline 4,5+1,5 x 10 4M 1 2,2+0,8 x 10 4M 1
(N = 4) (N = 3) -5 4,91 + 10-5M -5
Hispiduline 4,9+1 x 10 M 10 4,8+1 x 10 M 5
(N = 5) (N = 4)
N = nombre d'expériences
On a, en outre, vérifié qu'aux doses très fortes
d'Hispiduline, c'est-d-dire 10 -4 M, ou de la théophylline,
10 3 M, il n'y avait pas de lyse cellulaire.
ss-HEXOSAMINIDASE Paf.ACETHER
PRODUITS CI 50 RAPPORT CI 50 RAPPORT
Théophylline 4,5+1,5 x 10 4M 1 2,2+0,8 x 10 4M 1
(N = 4) (N = 3) -5 4,91 + 10-5M -5
Hispiduline 4,9+1 x 10 M 10 4,8+1 x 10 M 5
(N = 5) (N = 4)
N = nombre d'expériences
On a, en outre, vérifié qu'aux doses très fortes
d'Hispiduline, c'est-d-dire 10 -4 M, ou de la théophylline,
10 3 M, il n'y avait pas de lyse cellulaire.
Des résultats des expériences précédentes, il
ressort que l'Hispiduline se présente, dans le domaine des
agents broncho-dilatateurs, comme très supérieure à la
théophylline.
ressort que l'Hispiduline se présente, dans le domaine des
agents broncho-dilatateurs, comme très supérieure à la
théophylline.
EXEMPLE 3
Des essais ayant été conduits avec la pectolinarigénine
ont montré que sur le muscle lisse de trachée de cobaye la pectolinarigénine à 10 -4 M relâche à 70 % une contraction maximale due à l'histamine.
Des essais ayant été conduits avec la pectolinarigénine
ont montré que sur le muscle lisse de trachée de cobaye la pectolinarigénine à 10 -4 M relâche à 70 % une contraction maximale due à l'histamine.
Claims (7)
1) A titre de médicament, l'Hispiduline de formule
ses éthers méthyliques et son dérivé déméthylé.
2) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comporte à titre de principe actif un médicament selon la revendication 1.
3) Utilisation de l'Hispiduline, de ses éthers méthyliques et/ou de son dérivé déméthylé pour la préparation de compositions pharmaceutiques broncho-dilatatrices.
4) Utilisation de l'Hispiduline, de ses éthers méthyliques et/ou de son dérivé déméthylé pour la préparation de compositions pharmaceutiques anti-inflammatoires.
5) Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que les compositions pharmaceutiques sont à activité anti-asthmatique.
6) Composition pour application topique externe, caractérisée en ce qu'elle comporte à titre de principe actif au moins un composé de formule :
ses éthers méthyliques et son dérivé déméthylé.
7) Composition pour application topique externe selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'ii s'agit d'une composition cosmdtique.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8516692A FR2598414B1 (fr) | 1985-11-12 | 1985-11-12 | Composition pharmaceutique contenant de l'hispiduline ou un derive et utilisation de ces composes dans la preparation de compositions anti-asthmatiques |
| PCT/FR1986/000379 WO1987002981A1 (fr) | 1985-11-12 | 1986-11-07 | Composition pharmaceutique contenant de l'hispiduline ou un derive et utilisation de ces composes dans la preparation de compositions anti-asthmatiques |
| EP19860906358 EP0245333A1 (fr) | 1985-11-12 | 1986-11-07 | Composition pharmaceutique contenant de l'hispiduline ou un derive et utilisation de ces composes dans la preparation de compositions anti-asthmatiques |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8516692A FR2598414B1 (fr) | 1985-11-12 | 1985-11-12 | Composition pharmaceutique contenant de l'hispiduline ou un derive et utilisation de ces composes dans la preparation de compositions anti-asthmatiques |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2598414A1 true FR2598414A1 (fr) | 1987-11-13 |
| FR2598414B1 FR2598414B1 (fr) | 1988-10-14 |
Family
ID=9324708
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8516692A Expired FR2598414B1 (fr) | 1985-11-12 | 1985-11-12 | Composition pharmaceutique contenant de l'hispiduline ou un derive et utilisation de ces composes dans la preparation de compositions anti-asthmatiques |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0245333A1 (fr) |
| FR (1) | FR2598414B1 (fr) |
| WO (1) | WO1987002981A1 (fr) |
Families Citing this family (7)
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| US6724188B2 (en) | 2002-03-29 | 2004-04-20 | Wavbank, Inc. | Apparatus and method for measuring molecular electromagnetic signals with a squid device and stochastic resonance to measure low-threshold signals |
| AU2003230950B2 (en) | 2002-04-19 | 2006-11-09 | Nativis, Inc. | System and method for sample detection based on low-frequency spectral components |
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| BRPI0512678B1 (pt) | 2004-07-27 | 2018-02-14 | Nativis, Inc. | Aparelho para a provisão de sinais moleculares a partir de uma amostra, método para a produção de um efeito de um agente químico ou bioquímico sobre um sistema em resposta, método para a geração de sinais eletromagnéticos, aparelho para a geração de um sinal e método de produção de uma assinatura de sinal eletromagnético |
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| JPS6025923A (ja) * | 1983-07-22 | 1985-02-08 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤 |
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- 1985-11-12 FR FR8516692A patent/FR2598414B1/fr not_active Expired
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- 1986-11-07 EP EP19860906358 patent/EP0245333A1/fr not_active Withdrawn
- 1986-11-07 WO PCT/FR1986/000379 patent/WO1987002981A1/fr not_active Application Discontinuation
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1987002981A1 (fr) | 1987-05-21 |
| FR2598414B1 (fr) | 1988-10-14 |
| EP0245333A1 (fr) | 1987-11-19 |
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