BRPI0512678B1

BRPI0512678B1 - Aparelho para a provisão de sinais moleculares a partir de uma amostra, método para a produção de um efeito de um agente químico ou bioquímico sobre um sistema em resposta, método para a geração de sinais eletromagnéticos, aparelho para a geração de um sinal e método de produção de uma assinatura de sinal eletromagnético

Info

Publication number: BRPI0512678B1
Application number: BRPI0512678-9A
Authority: BR
Inventors: T. Butters John; M. Butters Bennett; Naughton Patrick; Puckette Miller
Original assignee: Nativis, Inc.
Priority date: 2004-07-27
Filing date: 2005-07-27
Publication date: 2018-02-14
Also published as: WO2006015038A3; EP1779122A4; US9417257B2; US20130041201A1; BRPI0513910A; US20090156659A1; WO2006015038A8; AU2005269345A1; AU2011201847B2; CA2573350A1; WO2006073491A3; AU2005323470A1; WO2006073491A9; WO2006015038A2; JP2008508523A; AU2005269345B2; BRPI0512678A; AU2010246466A1; CA2574616C; WO2006073491A2

Abstract

sistema e método para coleta, armazenamento, processamento, transmissão e apresentação de sinais de amplitude muito baixa. a presente invenção refere-se a métodos e aparelhos que injetam ruído em uma substância, detectam a combinação do ruído e do sinal emitido pela substância, ajustam o ruído até que o sinal de combinação assuma as características do sinal gerado pela substância através de ressonância estocástica, e aplicam esses sinais característicos a sistemas químicos, bioquímicos ou biológicos de resposta. o sinal gerado pode ser armazenado, manipulado e/ou transmitido para um receptor remoto.

Description

(54) Título: APARELHO PARA A PROVISÃO DE SINAIS MOLECULARES A PARTIR DE UMA AMOSTRA, MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DE UM EFEITO DE UM AGENTE QUÍMICO OU BIOQUÍMICO SOBRE UM SISTEMA EM RESPOSTA, MÉTODO PARA A GERAÇÃO DE SINAIS ELETROMAGNÉTICOS, APARELHO PARA A GERAÇÃO DE UM SINAL E MÉTODO DE PRODUÇÃO DE UMA ASSINATURA DE SINAL ELETROMAGNÉTICO (51) Int.CI.: G01R 19/18 (30) Prioridade Unionista: 19/08/2004 US 60/602,962, 21/04/2005 US 60/674,083, 27/07/2004 US 60/591,549, 30/07/2004 US 60/593,006 (73) Titular(es): NATIVIS, INC.

(72) Inventor(es): JOHN T. BUTTERS; BENNETT M. BUTTERS; PATRICK NAUGHTON; MILLER PUCKETTE

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para APARELHO

PARA A PROVISÃO DE SINAIS MOLECULARES A PARTIR DE UMA

AMOSTRA, MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DE UM EFEITO DE UM

AGENTE QUÍMICO OU BIOQUÍMICO SOBRE UM SISTEMA EM RES5 POSTA, MÉTODO PARA A GERAÇÃO DE SINAIS ELETROMAGNÉTICOS, APARELHO PARA A GERAÇÃO DE UM SINAL E MÉTODO DE PRODUÇÃO DE UMA ASSINATURA DE SINAL ELETROMAGNÉTICO. REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDO(S) RELACIONADO(S)

Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisó10 ria U.S. N° 60/593.006, intitulado SYSTEM AND METHOD FOR PRODUCING CHEMICAL OR BIOCHEMICAL SIGNALS, depositado em 30 de julho de 2004 (número de protocolo legal 38547.8010); Pedido de Patente Provisória U.S. N° 60/591.549, intitulado SIGNAL PROCESSING SYSTEM, SUCH AS FOR PRODUCING AND MANIPULATING SIGNALS FROM

CHEMICAL OR BIOCHEMICAL COMPOUNDS OR SAMPLES, depositado em 27 de julho de 2004 (número de protocolo legal 38547.8011US); Pedido de Patente Provisória U.S. N° 60/602.962, intitulado TRANSDUCING SIGNALS AND METHODS, depositado em 19 de agosto de 2004 (número de protocolo legal 38547.8012US); e Pedido de Patente Provisória U.S.

N° 60/674.083, intitulado SYSTEM AND METHOD FOR PRODUCING CHEMICAL OR BIOCHEMICAL SIGNALS, depositado em 21 de abril de 2005 (número de protocolo legal 38547.8010US).

CAMPO TÉCNICO

As modalidades da presente invenção se referem a sinais legí25 veis por um sistema para a conversão ou a transdução do sinal em ondas eletromagnéticas e a métodos de produção e aplicação desses sinais. ANTECEDENTES

Um dos paradigmas aceitos nos campos de química e bioquímica é que agentes efetores químicos ou bioquímicos, por exemplo, moléculas, interagem com sistemas alvos através de forças físico-químicas variadas, tais como forças iônicas, de carga ou dispersão ou através de clivagem ou formação de covalente de ligações induzidas por carga. Estas forças podem

Segue-se folha 1a

Petição 870170085073, de 06/11/2017, pág. 9/24 envolver modos de energia de vibração ou de rotação no agente efetor ou no sistema alvo.

1a

Petição 870170085073, de 06/11/2017, pág. 10/24

efetor - alvo, do agente efetor no ambiente alvo. Contudo, o que não é sabido ou compreendido é se esta exigência está relacionada à presença real do efetor, ou se ela pode ser devido, pelo menos quanto a certas funções de efetor, à presença de modos energéticos que são característicos do efetor. Se uma função de efetor puder ser simulada, pelo menos em parte, por certos modos energéticos característicos, pode ser possível simular o efeito do agente efetor em um sistema alvo pela exposição do sistema a certos modos energéticos que são característicos do efetor. Se assim for, as questões que surgem naturalmente são: que modos de energia de efetor - molécula são efetivos, como eles podem ser convertidos ou sofrer transdução para a forma de sinais mensuráveis, e como estes sinais podem ser usados para se efetuar um sistema alvo, isto é, imitar pelo menos algumas das funções de efetor da molécula em um sistema alvo?

Estas questões são respondidas nos pedidos de patente copossuídos depositados recentemente 60/593.006 e 60/591.549 (números de protocolo legal 38547-8010 e -8011). Os experimentos conduzidos no suporte da invenção descrita no pedido demonstram que certas funções de efetor em um sistema alvo (neste caso, um de vários sistemas biológicos) podem ser duplicadas pela exposição do sistema alvo às ondas eletromagnéticas produzidas pela transdução de um sinal de domínio de tempo do composto efetor. De acordo com a invenção descrita anteriormente, o sinal de domínio de tempo é produzido pela gravação de um sinal produzido pelo composto em um ambiente isolado, enquanto se injeta ruído no aparelho de gravação em um nível que melhora a capacidade de observação de eventos estocásticos de baixa freqüência produzidas pelo composto. No pedido descrito anteriormente, o sinal de transdução era o sinal de domínio de tempo de composto real do composto efetor.

A possibilidade de obtenção de funções de efetor - molécula pela exposição de um sistema alvo a sinais de efetor - molécula característicos, sem a necessidade da presença real do agente efetor, tem várias aplicações importantes e intrigantes. Ao invés de se tratar um organismo pela aplicação de um fármaco, o mesmo efeito pode ser obtido pela exposição do organismo a sinais específicos de fármaco. No campo de nanofabricação, podería ser possível, agora, catalisar ou encorajar padrões de automontagem pela introdução no sistema de montagem de sinais característicos de um efetor multivalente de moléculas capaz de promover o padrão desejado de automontagem.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A figura 1 é uma vista isométrica de uma modalidade de um aparelho de detecção de sinalização eletromagnética molecular formado de acordo com uma modalidade da presente invenção;

a figura 2 é uma vista detalhada aumentada da gaiola de Faraday e do seu conteúdo mostrado na Figura 1; e a figura 3 é uma vista em seção transversal aumentada de um dos tubos de atenuação mostrados nas Figuras 1 e 2.

A figura 4 é uma vista em seção transversal da gaiola de Faraday e do seu conteúdo mostrado na Figura 2.

A figura 5 é um diagrama de um sistema de detecção de emissão eletromagnética alternativo.

A figura 6 é um diagrama da unidade de processamento incluída no sistema de detecção das Figuras acima.

A figura 7 é um diagrama de uma unidade de processamento alternativa àquela da Figura 6.

A figura 8 é um fluxograma da detecção de sinal e do processamento realizados pelo presente sistema.

A figura 9 mostra um fluxograma de alto nível de fluxo de dados para o método de gráfico espectral de histograma da invenção;

a figura 10 é um fluxograma do algoritmo para a geração de um histograma de gráfico espectral, de acordo com a invenção, e a figura 11 é um fluxograma de etapas na identificação de sinais de domínio de tempo ótimos de acordo com uma segunda modalidade do método da invenção;

a figura 12 é um fluxograma de etapas para a identificação de sinais de domínio de tempo ótimos de acordo com uma terceira modalidade ο£/ do método da invenção;

a figura 13 mostra o leiaute do equipamento de transdução em um experimento típico de transdução.

A figura 14 mostra uma bobina de transdução e um recipiente usados em um experimento típico de transdução.

As figuras 15A a 15E mostram uma porção de um sinal de domínio de tempo para uma amostra contendo 40% de um composto herbicida (15A), uma FFT de sinais de domínio de tempo autocorrelacionados a partir da amostra em 15A, gravados a níveis de ruído de 70,9 -dbm (15B), 74,8 dbm (15C e 15D) e 78,3 dbm (15E);

a figura 15F é um gráfico de escores de autocorrelação versus regulagem de ruído para a amostra na Figura 15;

a figura 16 é um diagrama de blocos que ilustra um fluxo de processo para a criação de um sinal a partir de uma amostra que pode ser aplicado a um sistema biológico.

A figura 17 é um diagrama de blocos que ilustra um sistema adequado para aplicação a um paciente de ondas eletromagnéticas que são geradas a partir de sinais criados a partir de uma amostra segundo o sistema inventivo.

A figura 18 é um fluxograma que ilustra um exemplo de uma rotina de processamento de sinal para a modificação de uma ou mais formas de onda de partida.

As figuras 19A a 19D mostram uma modificação de um gráfico espectral usando uma interface gráfica de usuário.

A figura 20 é um diagrama de blocos que ilustra alternativas para a distribuição de um sinal gerado e processado pelo sistema de detecção e pela unidade de processamento.

A Figura 21 é um diagrama de blocos que ilustra um transdutor receptor/transceptor para o sistema de distribuição da Figura 20.

A Figura 22 é uma bobina de indução do tipo de Helmholtz para uso com o presente sistema.

A Figura 23 é uma bobina implantável para a transdução de uma cM amostra segundo modalidades da invenção.

Os títulos providos aqui são para conveniência apenas e não necessariamente afetam o escopo ou o significado da invenção reivindicada.

DESCRIÇÃO DETALHADA

I. Definições

Os termos abaixo têm as definições a seguir, a menos que indicado de outra forma.

Amostra que exibe rotação molecular se refere a um material de amostra, o qual pode estar em forma gasosa, líquida ou sólida (outra a10 lém de um metal sólido), no qual um ou mais compostos moleculares ou íons atômicos constituindo ou presentes na amostra exibem uma rotação.

Blindagem magnética se refere a uma blindagem que diminui, inibe ou impede a passagem de um fluxo magnético como resultado da permeabilidade magnética do material de blindagem.

Blindagem eletromagnética se refere a, por exemplo, uma blindagem eletromagnética de Faraday padrão, ou outros métodos para a redução da passagem de radiação eletromagnética.

Sinal de domínio de tempo ou sinal de série de tempo se refere a um sinal com propriedades de sinal transiente que mudam ao longo do tempo.

Radiação de fonte de amostra se refere a emissões de fluxo magnético ou de fluxo eletromagnético resultantes de um movimento molecular de uma amostra, tai como a rotação de um dipolo molecular em um campo magnético.

Ruído gaussiano significa um ruído randômico que tem uma distribuição de potência gaussiana. Ruído gaussiano branco estacionário significa um ruído gaussiano randômico que não tem componentes futuros previsíveis. Um ruído estruturado pode conter uma característica logarítmica a qual desloca energia de uma região do espectro para uma outra, ou ele pode ser projetado para prover um elemento de tempo randômico enquanto a amplitude permanece constante. Estes dois representam ruído rosa e uniforme, se comparado com um ruído verdadeiramente randômico, o qual não tem uma componente futura previsível. Ruído uniforme significa um ruído que tem uma amplitude constante.

Espectro de domínio de freqüência se refere a um gráfico de freqüência de Fourier de um sinal de domínio de tempo.

Componentes espectrais se refere a qualidades singulares ou repetitivas em um sinal de domínio de tempo que podem ser medidas nos domínios de freqüência, de amplitude e/ou de fase. As componentes espectrais tipicamente se referirão a sinais presentes no domínio de freqüência.

Amostra similar com referência a uma primeira amostra se refere à mesma amostra ou a uma amostra tendo substancialmente os mesmos componentes de amostra que a primeira amostra.

Gaiola de Faraday se refere a uma configuração de blindagem eletromagnética que provê um percurso elétrico para aterramento para uma radiação eletromagnética indesejada, desse modo se aquietando um ambiente eletromagnético.

Um escore de aspectos espectrais se refere a um escore baseado no número e/ou na amplitude de picos espectrais específicos de agente observados por uma faixa de freqüência baixa selecionada, por exemplo, DC para 1 kHz ou DC para 8 kHz, em um sinal de domínio de tempo gravado para um agente ou uma amostra que tenha sido processado por um método adequado, tal como um dos três métodos descritos aqui, para revelação de aspectos espectrais identificáveis que são específicos para o agente ou a amostra.

Um sinal de domínio de tempo específico de agente otimizado se refere a um sinal de domínio de tempo que tem um escore máximo ou quase máximo de aspectos espectrais.

II. Aparelho adequado para a produção e o processamento de sinais de domínio de tempo

São descritos em detalhes abaixo um sistema e um método para a detecção, o processamento e a apresentação de emissões eletromagnéticas de baixa freqüência ou sinais de uma amostra de interesse. Em uma modalidade, um sinal de ruído branco ou gaussiano conhecido é introduzido

na amostra. O ruído gaussiano é configurado para permitir que as emissões eletromagnéticas da amostra sejam suficientemente detectadas por um sistema de detecção de sinal. Os conjuntos de sinais detectados são processados em conjunto para se garantirem repetibilidade e relevância estatística. O padrão de emissão resultante ou espectro pode ser exibido, armazenado e/ou identificado como uma substância em particular.

Algumas modalidades da presente invenção descrevem sinais para uso através de um sistema de transdução para a produção de ondas eletromagnéticas específicas de composto que podem atuar sobre sistemas alvos postos no campo das ondas, e métodos de produção desses sinais. Outras modalidades se referem à geração e à distribuição desses sinais.

A descrição a seguir provê detalhes específicos para uma compreensão completa de e permitindo uma descrição para as modalidades da invenção. Contudo, alguém versado na técnica compreenderá que a invenção pode ser praticada sem estes detalhes. Em outros casos, estruturas e funções bem conhecidas não foram mostradas ou descritas em detalhes, para evitação de um obscurecimento desnecessário da descrição de modalidades da invenção.

Conforme explicado em detalhes abaixo, as modalidades da presente invenção são dirigidas à provisão de um aparelho e um método para a detecção repetível e a gravação de sinais eletromagnéticos moleculares de limite baixo para uso posterior remoto. Uma gaiola de Faraday blindada magneticamente blinda o material de amostra e o aparelho de detecção de sinais eletromagnéticos estranhos. Na gaiola de Faraday blindada magneticamente, uma bobina injeta ruído branco ou gaussiano, uma bandeja não ferrosa mantém a amostra e um gradiômetro detecta sinais eletromagnéticos moleculares de limite baixo. O aparelho ainda inclui um dispositivo de interferência de quantum de supercondução (SOUID) e um préamplificador.

O aparelho é usado pela colocação de uma amostra na gaiola de Faraday blindada magneticamente em grande proximidade com a bobina de ruído e o gradiômetro. Um ruído branco é injetado através da bobina de ruído e modulado até que o sinal eletromagnético molecular seja melhorado através de ressonância estocástica. O sinal eletromagnético melhorado, blindado da interferência externa pela gaiola de Faraday e do campo gerado pela bobina de ruído, então, é detectado e medido pelo gradiômetro e pelo SQUID. O sinal então é amplificado e transmitido para qualquer equipamento de gravação ou medição apropriado.

Com referência à Figura 1, é mostrada uma estrutura de blindagem 10 a qual inclui, em uma direção do exterior para o interior, uma gaiola de fio condutivo 16, a qual é uma blindagem magnética, e gaiolas de fio condutivo internas 18 e 20, as quais provêem uma blindagem eletromagnética. Em uma outra modalidade, a blindagem magnética externa é formada por um material de placa de alumínio sólido tendo um revestimento de liga de alumínio - níquel, e a blindagem eletromagnética é provida pelas duas estruturas de parede interna, cada uma formada de alumínio sólido.

Com referência à Figura 2, a gaiola de Faraday 10 é aberta no topo, e inclui as aberturas laterais 12 e 14. A gaiola de Faraday 10 é ainda compreendida por três gaiolas de malha de cobre 16, 18 e 20, aninhadas uma na outra. Cada uma das gaiolas de malha de cobre 16, 18 e 20 é eletricamente isolada das outras gaiolas por barreiras dielétricas (não mostradas) entre cada gaiola.

As aberturas laterais 12 e 14 ainda compreendem tubos de atenuação 22 e 24 para a provisão de acesso ao interior da gaiola de Faraday 10, enquanto se isola o interior da gaiola de fontes externas de interferência. Com referência à Figura 3, o tubo de atenuação 24 é compreendido por três tubos de malha de cobre 26, 28 e 30, aninhados uns nos outros. As gaiolas de malha de cobre 16, 18 e 20 são eletricamente conectadas, cada uma, a um dos tubos de malha de cobre 26, 28 e 30, respectivamente. O tubo de atenuação 24 é ainda capeado com um tampão 32, com o tampão tendo um orifício 34. O tubo de atenuação 22 é compreendido, de modo similar, pelos tubos de malha de cobre 26, 28 e 30, mas não inclui o tampão 32.

Com referência novamente à Figura 2, uma bandeja de amostra não ferrosa de densidade baixa 50 é montada no interior da gaiola de Fara-

day 10. A bandeja de amostra 50 é montada de modo que possa ser removida da gaiola de Faraday 10 através do tubo de atenuação 22 e da abertura lateral 12. Três hastes 52, cada uma das quais sendo de comprimento maior do que a distância a partir do eixo geométrico vertical central da gaiola de Faraday 10 até a borda mais externa do tubo de atenuação 22, são afixadas à bandeja de amostra 50. As três hastes 52 são adaptadas para se conformarem à curva interna do tubo de atenuação 22, de modo que a bandeja de amostra 50 possa ser posicionada no centro da gaiola de Faraday 10 ao se apoiarem as hastes no tubo de atenuação. Na modalidade ilustrada, a bandeja de amostra 50 e as hastes 52 são feitas de epóxi de fibra de vidro. Será prontamente evidente para aqueles versados na técnica que a bandeja de amostra 50 e as hastes 52 podem ser feitas de outros materiais não terrosos, e que a bandeja pode ser montada na gaiola de Faraday 10 por outros meios, tal como por uma haste única.

Com referência novamente à Figura 2, é montado na gaiola de Faraday 10 e acima da bandeja de amostra 50 um frasco de Dewar criogênico 100. Na modalidade mostrada, o frasco de Dewar 100 é adaptado para se ajustar na abertura no topo da gaiola de Faraday 10 e é um modelo de Frasco de Dewar de Hélio Líquido Modelo BMD-6 fabricado pela Tristan Technologies, Inc. O frasco de Dewar 100 é construído de um compósito de epóxi de fibra de vidro. Um gradiômetro 110 com um campo de visão muito estreito é montado no frasco de Dewar 100 em uma posição de modo que seu campo de visão englobe a bandeja de amostra 50. Na modalidade ilustrada, o gradiômetro 110 é uma bobina de detecção axial de primeira ordem, nominalmente de 1 cm de diâmetro com um equilíbrio de 2%, e é formada a partir de um supercondutor. O gradiômetro pode ser qualquer forma de gradiômetro excluindo-se um gradiômetro plano. O gradiômetro 110 é conectado à bobina de entrada de um dispositivo de interferência de quantum de supercondução (SQUID) de corrente contínua de baixa temperatura 120. Na modalidade mostrada, o SQUID é um SQUID Modelo LSQ/20 LTS dc fabricado pela Tristan Technologies, Inc. Será reconhecido por aqueles versados na técnica que SQUIDs de alta temperatura ou de corrente alternada podem ser usados, sem se desviar do espírito e do escopo da invenção. Em uma modalidade alternativa, o SQUID 120 inclui uma bobina de supressão de ruído 124.

A combinação mostrada de gradiômetro 110 e SQUID 120 tem uma sensibilidade de 5 microtesla/iHz, quando da medição de campos magnéticos.

A saída do SQUID 120 é conectada a um Cabo Criogênico Modelo SP 130 fabricado pela Tristan Technologies, Inc. O cabo criogênico 130 é capaz de suportar as temperaturas dentro e fora do frasco de Dewar 100 e transfere o sinal do SQUID 120 para o laço de fluxo travado 140, o qual é montado externamente à gaiola de Faraday 10 e ao frasco de Dewar 100. O laço de fluxo travado 140 nas modalidades mostradas é um laço de fluxo travado iFL-301-L fabricado pela Tristan Technologies, Inc.

Com referência à Figura 1, o laço de fluxo travado 140 ainda amplifica e extrai o sinal recebido a partir do SQUID 120 através de um circuito de saída de nível alto 142 para um controlador de SQUID iMC-303 iMAG® 150. O laço de fluxo travado 140 também é conectado através de um cabo de conexão compósito de fibra ótica de seis metros modelo CC-60 144 ao controlador de SQUID 150. O cabo de conexão de fibra ótica 144 e o controlador de SQUID 150 são fabricados pela Tristan Technologies, Inc. O controlador de SQUID 150 é montado externamente à gaiola de blindagem magnética 40. O cabo de conexão de fibra ótica 144 transporta sinais de controle a partir do controlador de SQUID 150 para o laço de fluxo travado 140, ainda reduzindo a possibilidade de interferência eletromagnética com o sinal a ser medido. Será evidente para aqueles versados na técnica que outros laços de fluxo travado, cabos de conexão e controladores de SQUID podem ser usados, sem se desviar do espírito e do escopo da invenção.

O controlador de SQUID 150 ainda compreende conversores de analógico para digital de alta resolução 152, um barramento padrão GP-IB 154 para a extração de sinais digitalizados, e conectores de BNC 156 para a extração de sinais analógicos. Na modalidade ilustrada, os conectores de BNC são conectados a um osciloscópio de traço duplo 160 através de um fio

Μ de interligação com um conector em cada extremidade 162.

Com referência à Figura 2, um transformador de Helmholtz de dois elementos 60 é instalado em um dos lados da bandeja de amostra 50, quando a bandeja de amostra estiver plenamente inserida na gaiola de Faraday 10. Na modalidade ilustrada, os enrolamentos de bobina 62 e 64 do transformador de Helmholtz 60 são projetados para operarem na corrente contínua para a faixa de 50 kHz, com uma freqüência de centro de 25 kHz e uma freqüência auto-ressonante de 8,8 MHz. Na modalidade ilustrada, os enrolamentos de bobina 62 e 64 são geralmente de formato retangular e são de aproximadamente 20,32 cm de altura por 10,16 de largura. Outros formatos de bobina de Helmholtz podem ser usados, mas devem ser conformados e dimensionados de modo que o gradiômetro 110 e a bandeja de amostra 50 estejam posicionados no campo produzido pela bobina de Helmholtz. Cada um dos enrolamentos de bobina 62 e 64 é montado em um de dois quadros não ferrosos de densidade baixa 66 e 68. Os quadros 66 e 68 são conectados de forma articulada um ao outro e são suportados por pernas 70. Os quadros 66 e 68 são afixados de forma deslizante às pernas 70 para se permitir um movimento vertical dos quadros em relação à porção inferior do frasco de Dewar 100. O movimento dos quadros permite o ajuste dos enrolamentos de bobina 62 e 64 do transformador de Helmholtz 60 para a variação da amplitude de ruído branco recebido no gradiômetro 110. As pernas 70 se apoiam no ou são ligadas por epóxi sobre o fundo da gaiola de Faraday 10. Na modalidade ilustrada, os quadros 66 e 68 e as pernas 70 são feitas de epóxi de fibra de vidro. Outros arranjos de transformadores ou bobinas podem ser usados em torno da bandeja de amostra 50, sem se desviar do espírito e do escopo da invenção.

Com referência à Figura 4, é mostrada uma vista em seção transversal da gaiola de Faraday e do seu conteúdo, mostrando os enrolamentos 62 do transformador de Helmholtz 60 em relação ao frasco de Dewar 100 e à gaiola de Faraday 10. Note também na Figura 4 o posicionamento da bandeja de amostra 50 e da amostra 200.

Com referência novamente à Figura 1, um gerador de ruído

branco de amplitude ajustável 80 é externo à gaiola de blindagem magnética 40, e é eletricamente conectado ao transformador de Helmholtz 60 através de um filtro 90 pelo cabo elétrico 82. Com referência à Figura 3, o cabo 82 é passado através da abertura lateral 12, do tubo de atenuação 24 e através do tampão 32 via o orifício 34. O cabo 82 é um cabo coaxial que ainda compreende um par torcido de condutores de cobre 84 circundado por uma blindagem magnética interna e uma externa 86 e 88, respectivamente. Em outras modalidades, os condutores podem ser de qualquer material eletricamente condutivo não magnético, tal como prata ou ouro. A blindagem magnética interna e a externa 86 e 88 terminam no tampão 32, deixando o par torcido 84 para cobrir o vão da distância remanescente a partir do tampão de extremidade até o transformador de Helmholtz 60 mostrado na figura 1. A blindagem magnética interna 86 é eletricamente conectada à gaiola de Faraday 16 através do tampão 32, enquanto a blindagem magnética externa é eletricamente conectada à gaiola blindada magneticamente 40 mostrada na Figura 1.

Com referência à Figura 1, o gerador de ruído branco 80 pode gerar um ruído quase uniforme através de um espectro de freqüência de zero a 100 kHz. Na modalidade ilustrada, o filtro 90 filtra o ruído acima de 50 kHz, mas outras faixas de freqüência podem ser usadas, sem se desviar do espírito e do escopo da invenção.

O gerador de ruído branco 80 também é eletricamente conectado à outra entrada do osciloscópio de traço duplo 160 através do fio de interligação com um conector em cada extremidade 164.

Com referência às Figuras 1, 2 e 3, uma amostra da substância 200 a ser medida é posta na bandeja de amostra 50, e a bandeja de amostra é posta na gaiola de Faraday 10. Na primeira modalidade, o gerador de ruído branco 80 é usado para a injeção de ruído branco através do transformador de Helmholtz 60. O sinal de ruído cria uma voltagem induzida no gradiômetro 110. A voltagem induzida no gradiômetro 110 então é detectada e amplificada pelo SQUID 120, a saída do SQUID é adicionalmente amplificada pelo laço de fluxo travado 140 e enviada para o controlador de SQUID <3)

150 e, então, enviada para o osciloscópio de traço duplo 160. O osciloscópio de traço duplo 160 também é usado para a exibição do sinal gerado pelo gerador de ruído branco 80.

O sinal de ruído branco é ajustado pela alteração da saída do gerador de ruído branco 80 e pela rotação do transformador de Helmholtz 60 em torno da amostra 200, mostrada na Figura 2. A rotação do transformador de Helmholtz 60 em torno do eixo geométrico da conexão articulada dos quadros 66 e 68 altera seu faseamento com respeito ao gradiômetro 110. Dependendo da alteração de fase desejada, a conexão articulada de quadros 66 e 68 permite que os enrolamentos 62 e 64 permaneçam paralelos um ao outro enquanto giram aproximadamente de 30 a 40 graus em torno da bandeja de amostra 50. A conexão articulada também permite que os enrolamentos 62 e 64 girem tanto quanto aproximadamente 60 graus fora de paralelos, de modo a se alterar o faseamento de sinal do campo gerado pelo transformador de Helmholtz 60 com respeito ao gradiômetro 110. O ajuste típico de fase incluirá esta orientação fora de paralelo, embora uma outra orientação possa ser preferida em certas circunstâncias, para a acomodação de uma amostra de formato irregular 200, por exemplo. Um ruído é aplicado e ajustado, até o ruído estar de 30 a 35 decibéis acima das emissões eletromagnéticas moleculares que se visa que sejam detectadas. Neste nível de ruído, o ruído assume as características do sinal eletromagnético molecular através do fenômeno bem conhecido de ressonância estocástica. O produto estocástico buscado é observado quando o traço de osciloscópio refletindo o sinal detectado pelo gradiômetro 110 variar do traço refletindo o sinal diretamente a partir do gerador de ruído branco 80. Em modalidades alternativas, o sinal pode ser gravado e/ou processado por qualquer equipamento comercialmente disponível.

Em uma modalidade alternativa, o método de detecção dos sinais eletromagnéticos moleculares ainda compreende a injeção de ruído 180° fora de fase com o sinal de ruído original aplicado pelo transformador de Helmholtz 60 através da bobina de supressão de ruído 124 do SQUID 120. O produto estocástico buscado então pode ser observado, quando o traço de osciloscópio refletindo o sinal detectado pelo gradiômetro 110 se tornar não randômico.

Independentemente de como o ruído é injetado e ajustado, o produto estocástico também pode ser determinado ao se observar quando um aumento em picos espectrais ocorre. Os picos espectrais podem ser observados como um gráfico de linha no osciloscópio 160 ou como valores numéricos, ou por outros dispositivos de medição bem conhecidos.

As modalidades da presente invenção provêem um método e um aparelho para a detecção de sinais eletromagnéticos moleculares de limite extremamente baixo, sem interferência externa. Eles ainda provêem a saída daqueles sinais em um formato prontamente usável por uma ampla variedade de equipamentos de gravação e processamento de sinal.

Com referência, agora, à Figura 5, uma modalidade alternativa para o sistema de detecção e processamento de emissão eletromagnética molecular das Figuras acima é mostrada. Um sistema 700 inclui uma unidade de detecção 702 acoplada a uma unidade de processamento 704. Embora a unidade de processamento 704 seja mostrada externa à unidade de detecção 702, pelo menos parte da unidade de processamento pode estar localizada na unidade de detecção.

A unidade de detecção 702, a qual é mostrada em uma vista em seção transversal na Figura 5, inclui múltiplos componentes aninhados ou concêntricos uns com os outros. Uma câmara de amostra ou gaiola de Faraday 706 é aninhada em uma gaiola de metal 708. Cada uma dentre a câmara de amostra 706 e a gaiola de metal 708 pode ser compreendida por um material de alumínio. A câmara de amostra 706 pode ser mantida em um vácuo e pode ser de temperatura controlada para uma temperatura préregulada. A gaiola de metal 708 é configurada para funcionar como um filtro de passa baixa.

Entre a câmara de amostra 706 e a gaiola de metal 708 e envolvendo a câmara de amostra 706 está um conjunto de bobinas ou elementos de aquecimento paralelos 710. Um ou mais sensores de temperatura 711 também estão localizados próximos dos elementos de aquecimento 710 e da &

câmara de amostra 706. Por exemplo, quatro sensores de temperatura podem estar posicionados em localizações diferentes em torno do exterior da câmara de amostra 706. Os elementos de aquecimento 710 e o(s) sensores) de temperatura 711 podem ser configurados para manterem uma certa temperatura dentro da câmara de amostra 706.

Uma blindagem 712 envolve a gaiola de metal 708. A blindagem 712 é configurada para a provisão de uma blindagem de campo magnético adicional ou um isolamento para a câmara de amostra 706. A blindagem 712 pode ser compreendida por chumbo ou outros materiais de blindagem magnética. A blindagem 712 é opcional, quando uma blindagem suficiente for provida pela câmara de amostra 706 e/ou pela gaiola de metal 708.

Está circundando a blindagem 712 uma camada de criógeno 716 com isolamento G10. O criógeno pode ser hélio líquido. A camada de criógeno 716 (também referida como um frasco de Dewar criogênico) está a uma temperatura de operação de 4 graus Kelvin. Está circundando a camada de criógeno 716 uma blindagem externa 718. A blindagem externa 718 é compreendida por uma liga de níquel e é configurada apara ser uma blindagem magnética. A quantidade total de blindagem magnética provida pela unidade de detecção 702 é de aproximadamente -100 dB, - 100 dB e -120 dB ao longo dos três planos ortogonais de um sistema cartesiano de coordenadas.

Os vários elementos descritos acima são eletricamente isolados uns dos outros por espaços de ar ou barreiras dielétricas (não mostradas). Também deve ser compreendido que os elementos não são mostrados em escala uns em relação aos outros para facilidade de descrição.

Um mantenedor de amostra 720 pode ser posicionado de forma manual ou de forma mecânica na câmara de amostra 706. O mantenedor de amostra 720 pode ser abaixado, elevado ou removido a partir do topo da câmara de amostra 706. O mantenedor de amostra 720 é compreendido por um material que não introduzirá correntes parasitas e exibirá pouca ou nenhuma rotação molecular inerente. Como um exemplo, o mantenedor de amostra 720 pode ser compreendido por um vidro de alta qualidade ou P03 yrex.

A unidade de detecção 702 é configurada para lidar com amostras sólidas, líquidas ou gasosas. Vários mantenedores de amostra podem ser utilizados na unidade de detecção 702. Por exemplo, dependendo do tamanho da amostra, um mantenedor de amostra maior pode ser utilizado. Como um outro exemplo, quando a amostra é reativa ao ar, o mantenedor de amostra pode ser configurado para encapsular ou formar um selo estanque ao ar em torno da amostra. Ainda em um outro exemplo, quando a amostra está em um estado gasoso, a amostra pode ser introduzida dentro da câmara de amostra 706, sem o mantenedor de amostra 720. Para tais amostras, a câmara de amostra 706 é mantida sob vácuo. Um selo de vácuo 721 no topo da câmara de amostra 706 ajuda na manutenção de um vácuo e/ou na acomodação do mantenedor de amostra 720.

Uma bobina de detecção 722 e uma bobina de detecção 724, também referidas como bobinas de detecção, são providas acima e abaixo do mantenedor de amostra 720, respectivamente. Os enrolamentos de bobina das bobinas de detecção 722, 724 são configurados para operarem na corrente contínua (DC) para a faixa de aproximadamente 50 quilohertz (kHz), com uma freqüência de centro de 25 kHz e uma freqüência autoressonante de 8,8 MHz. As bobinas de detecção 722, 724 estão na forma de segunda derivada e são configuradas para obterem aproximadamente 100% de acoplamento. Em uma modalidade, as bobinas 722, 724 são geralmente de formato retangular e são mantidas no lugar por prendedores G10. As bobinas 722, 724 funcionam como um gradiômetro de segunda derivada.

As bobinas de Helmholtz 726 e 728 podem ser verticalmente posicionadas entre a blindagem 712 e a gaiola de metal 708, conforme explicado aqui. Cada uma das bobinas 726 e 728 pode ser elevada ou abaixada independentemente uma da outra. As bobinas 726 e 728 também referidas como bobinas de geração de ruído gaussiano, estão à temperatura local ou ambiente. O ruído gerado pelas bobinas 726, 728 é de aproximadamente 0,10 Gauss.

O grau de acoplamento entre as emissões a partir da amostra e

das bobinas 722, 724 pode ser mudado pelo reposicionamento do mantenedor de amostra 720 em relação às bobinas 722, 724 ou pelo reposicionamento de uma ou ambas as bobinas 726, 728 em relação ao mantenedor de amostra 720.

A unidade de processamento 704 é eletricamente acoplada às bobinas 722, 724, 726 e 728. A unidade de processamento 704 especifica o ruído branco ou gaussiano a ser injetado pelas bobinas 726, 728 na amostra. A unidade de processamento 104 também recebe a voltagem induzida nas bobinas 722, 724 a partir das emissões eletromagnéticas da amostra misturadas com o ruído gaussiano injetado.

Com referência à Figura 6, uma unidade de processamento empregando aspectos da invenção inclui uma bandeja de amostra 840 que permite que uma amostra 842 seja inserida em e removida de uma gaiola de Faraday 844 e de uma bobina de Helmholtz 746. Um conjunto detector de SQUID/gradiômetro 848 é posicionado em um frasco de Dewar criogênico 850. Um laço de fluxo travado 852 é acoplado entre o conjunto detector de SQUID/gradiômetro 848 e um controlador de SQUID 854. O controlador de SQUID 854 pode ser um controlador de canal múltiplo modelo iMC-303 iMAG provido pela Tristan.

Um gerador de ruído analógico 856 provê um sinal de ruído (conforme citado acima) para um laço de travamento de fase 858. A saída de eixo x do laço de travamento de fase é provida para a bobina de Helmholtz 846, e pode ser atenuada, tal como em 20 dB. A saída de eixo y do laço de travamento de fase é dividida por um divisor de sinal 860. Uma porção da saída de eixo y é introduzida na bobina de cancelamento de ruído no SQUID, o qual tem uma entrada separada para o gradiômetro. A outra porção do sinal de eixo y é introduzida em um osciloscópio 862, tal como um osciloscópio analógico/digital tendo funções de Fourier, como o Tektronix TDS 3000b (por exemplo, modelo 3032b). Isto é, a saída de eixo x do laço de travamento de fase comanda a bobina de Helmholtz e a saída de eixo y, a qual é na forma invertida, é dividida para introdução no SQUID e no osciloscópio. Assim, o laço de travamento de fase funciona como um inversor de

sinal. O traço de osciloscópio é usado para a monitoração do sinal de ruído analógico, por exemplo, para se determinar quando um nível suficiente de ruído para a produção de componentes espectrais não estacionárias for obtido. Um gravador de fita analógico ou um dispositivo de gravação 864, acoplado ao controlador 854, grava sinais extraídos a partir do dispositivo, e preferencialmente é um gravador de banda larga (por exemplo, de 50 kHz). Um controlador de PC 866 pode ser um PC baseado em MS Windows com uma interface com o controlador 854 através, por exemplo, de uma porta RS 232.

Na Figura 7, um diagrama de blocos de uma outra modalidade da unidade de processamento é mostrada. Um amplificador de travamento em fase duplo 202 é configurado para a provisão de um primeiro sinal (por exemplo, x ou sinal de ruído) para as bobinas 726, 728 e um segundo sinal (por exemplo, y ou sinal de cancelamento de ruído) para uma bobina de cancelamento de ruído de um dispositivo de interferência de quantum de supercondução (SQUID) 206. O amplificador 202 é configurado para travamento sem uma referência externa e pode ser um amplificador em fase de DSP modelo 7265 da Perkins Elmer. Este amplificador trabalha em um modo virtual, onde ele trava para uma freqüência de referência inicial e, então, remove a freqüência de referência para se permitir que ele rode livremente e trava em ruído.

Um gerador de ruído analógico 200 é eletricamente acoplado ao amplificador 202. O gerador 200 é configurado para gerar ou induzir um ruído gaussiano branco analógico nas bobinas 726, 728 através do amplificador 202. Como um exemplo, o gerador 200 pode ser um modelo 1380 fabricado pela General Radio.

Um transformador de impedância 204 é eletricamente acoplado entre o SQUID 206 e o amplificador 202. O transformador de impedância 204 é configurado para prover uma impedância que combine entre o SQUID 206 e o amplificador 202.

O recurso de cancelamento de ruído do SQUID 206 pode estar ativado ou desativado. Quando o recurso de cancelamento de ruído está ativado, o SQUID 206 é capaz de cancelar ou anular a componente de ruído

injetado das emissões detectadas. Para a provisão de um cancelamento de ruído, o primeiro sinal para as bobinas 726, 728 é um sinal de ruído a 20 dB ou 35 dB acima das emissões eletromagnéticas moleculares que se visa que sejam detectadas. Neste nível, o ruído injetado assume as características do sinal eletromagnético através de ressonância estocástica. O segundo sinal para o SQUID 206 é um sinal de cancelamento de ruído e é invertido a partir do primeiro sinal em uma amplitude suficiente para anulação do ruído na saída de SQUID (por exemplo, 180 graus fora de fase com respeito ao primeiro sinal).

O SQUID 206 é um SQUID de elemento direto à baixa temperatura. Como um exemplo, o SQUID 206 pode ser um modelo LSQ/20 LTS dC SQUID fabricado pela Tristan Technologies, Inc. Alternativamente, um SQUID de alta temperatura ou corrente alternada pode ser usado. As bobinas 722, 724 (por exemplo, um gradiômetro) e o SQUID 206 (coletivamente referido como o conjunto de detector de SQUID/gradiômetro) combinados tem uma sensibilidade de medição de campo magnético de aproximadamente 5 microtesla/7Hz. A voltagem induzida nas bobinas 722, 724 é detectada e amplificada pelo SQUID 206. A saída do SQUID 206 é uma voltagem aproximadamente na faixa de 0,2 a 0,8 microvolts.

A saída do SQUID 206 é a entrada para o controlador de SQUID 208. O controlador de SQUID 208 é configurado para o controle do estado de operação do SQUID 206 e para condicionamento adicional do sinal detectado. Como um exemplo, o controlador de SQUID 208 pode ser um controlador de SQUID de canal múltiplo modelo iMC-303 iMAG fabricado pela Tristan Technologies, Inc.

A saída do controlador de SQUID 208 é introduzida em um amplificador 210. O amplificador 210 é configurado para a provisão de um ganho na faixa de 0 a 100 dB. Um ganho de aproximadamente 20 dB é provido quando um nó de cancelamento de ruído for ativado no SQUID 206. Um ganho de aproximadamente 50 dB é provido quando o SQUID 206 não estiver provendo um cancelamento de ruído.

O sinal amplificado é introduzido em um gravador ou dispositivo

J7 de armazenamento 212. O gravador 212 é configurado para converter o sinal analógico amplificado em um sinal digital e para armazenar o sinal digital. Em uma modalidade, o gravador 212 pode ser um gravador de fita de áudio digital (DAT) Sony. Usando-se um gravador de DAT, os sinais brutos ou conjuntos de dados podem ser enviados para terceiros par exibição ou processamento específico, conforme desejado.

Um filtro de passa baixa 214 filtra o conjunto de dados digitalizados a partir do gravador 212. O filtro de passa baixa 214 é um filtro analógico e pode ser um filtro de Butterworth. A freqüência de corte é de aproximadamente 50 kHz.

Um filtro de passa banda 216 em seguida filtra os conjuntos de dados filtrados. O filtro de passa banda 216 é configurado para ser um filtro digital com uma largura de banda entre DC e 50 kHz. O filtro de passa banda 216 pode ser ajustado para larguras de banda diferentes.

A saída do filtro de passa banda 216 é a entrada para um processador de transformador de Fourier 218. O processador de transformador de Fourier 218 é configurado para converter o conjunto de dados, o qual está no domínio de tempo, em um conjunto de dados no domínio de freqüência. O processador de transformador de Fourier 218 realiza um tipo de Transformada Rápida de Fourier (FFT) de transformada.

Os conjuntos de dados que sofreram uma transformada de Fourier são a entrada para um processador de correlação e comparação 220. A saída do gravador 212 também é uma entrada para o processador 220. O processador 220 é configurado para correlacionar conjuntos de dados com conjuntos de dados previamente gravados, determinar limites e realizar um cancelamento de ruído (quando nenhum cancelamento de ruído for provido pelo SQUID 206). A saída do processador 220 é um conjunto de dados final representativo do espectro das emissões eletromagnéticas moleculares de baixa freqüência da amostra.

Uma interface de usuário (UI) 222, tal como uma interface gráfica de usuário (GUI), também pode ser conectada pelo menos ao filtro 216 e ao processador 220 para a especificação de parâmetros de processamento

3/ de sinal. O filtro 216, o processador 218 e o processador 220 podem ser implementados como hardware, software ou produção de software. Por exemplo, o filtro 216 e o processador 218 podem ser implementados em um ou mais chips de semicondutor. O processador 220 pode ser implementado em software em um dispositivo de computação.

Este amplificador trabalha em um modo virtual, onde ele trava em uma freqüência de referência inicial e, então, remove a freqüência de referência para se permitir que ela rode livremente e trave em ruído. O gerador de ruído analógico (o qual é produzido pela General Radio, um gerador de ruído verdadeiramente analógico) requer 20 dB e 45 -dB de atenuação para a bobina de Helmholtz e para a de cancelamento de ruído, respectivamente.

A bobina de Helmholtz pode ter um ponto de percussão de em torno de 16,387 cm³ com um equilíbrio de 1/100 de um por cento. Em uma modalidade alternativa, a bobina de Helmholtz pode se mover verticalmente, de forma rotativa (em torno do acesso vertical), e a partir de uma paralela para se dividir em um formato de torta. Em uma modalidade, o SQUID, o gradiômetro e o transformador de acionamento (controlador) têm valores de 1,8, 1,5 e 0,3 microhenrys, respectivamente. A bobina de Helmholtz pode ter uma sensibilidade de 0,5 Gauss por A no ponto de percussão.

Aproximadamente de 10 a 15 microvolts podem ser necessários para uma resposta estocástica. Pela injeção de ruído, o sistema elevou a sensibilidade do dispositivo SQUID. O dispositivo SQUID tem uma sensibilidade de em torno de 5 femtotesla sem o ruído. Este sistema foi capaz de melhorar a sensibilidade em de 25 a 35 dB pela injeção de ruído e usandose esta resposta de ressonância estocástica, o que totaliza aproximadamente um aumento de 1500%.

Após o recebimento e a gravação de sinais a partir do sistema, um computador, tal como um computador de grande porte, um supercomputador ou um computador de alta performance faz um pré- e um pósprocessamento, tal como pelo emprego do produto de software Autosignal pela Systat Software de Richmond CA, para o pré-processamento, enquanto

um produto de software Flexpro faz o pós-processamento. Flexpro é um software de análise de dados (estatísticos) suprido pela Dewetron, Inc. As equações a seguir e opções podem ser usadas nos produtos Autosignal e

Flexpro.

Um fluxograma da detecção de sinal e do processamento realizados pelo sistema 100 é mostrado na Figura 8. Quando uma amostra é de interesse, pelo menos quatro detecções de sinal ou rodadas de dados são realizadas: uma primeira rodada de dados em um tempo t-ι, sem a amostra, uma segunda rodada em um tempo t₂ com a amostra, uma terceira rodada em um tempo t₃ com a amostra e uma quarta rodada de dados em um tempo t₄ sem a amostra. A realização e a coleta de conjuntos de dados a partir de mais de uma rodada de dados aumentam a acurácia do conjunto de dados final (por exemplo, correlacionados). Nas quatro rodadas de dados, os parâmetros e as condições do sistema 100 são mantidos constantes (por exemplo, temperatura, quantidade de amplificação, posição das bobinas, o sinal de ruído, etc.).

Em um bloco 300, a amostra apropriada (ou se for uma primeira ou uma quarta rodada de dados, nenhuma amostra) é posta no sistema 100. Um dado exemplo, sem ruído injetado, emite emissões eletromagnéticas na faixa de DC a 50 kHz a uma amplitude igual a ou menor do que aproximadamente 0,001 microtesla. Para a captura dessas emissões baixas, um ruído gaussiano branco é injetado em um bloco 301.

Em um bloco 302, as bobinas 722, 724 detectam a voltagem induzida representativa da emissão de amostra e do ruído injetado. A voltagem induzida compreende um fiuxo contínuo de valores de voltagem (amplitude e fase) como uma função do tempo pela duração de uma rodada de dados. Uma rodada de dados pode ser de extensão de 2 a 20 minutos e daí, o conjunto de dados correspondente à rodada de dados compreende de 2 a 20 minutos de valores de voltagem como uma função do tempo.

Em um bloco 304, o ruído injetado é cancelado conforme a voltagem induzida estiver sendo detectada. Este bloco é omitido quando o recurso de cancelamento de ruído do SQUID 206 está desativado.

4ο

Em um bloco 306, os valores de voltagem do conjunto de dados são amplificados em de 20 a 50 dB, dependendo de o cancelamento de ruído ter ocorrido no bloco 304. E no bloco 308 o conjunto de dados amplificado sofre uma conversão de analógico para digital (A/D) e é armazenado no gravador 212. Um conjunto de dados digitalizado pode compreender milhões de linhas de dados.

Após o conjunto de dados adquirido ser armazenado, em um bloco 310, é realizada uma verificação para se ver se pelo menos quatro rodadas de dados para a amostra ocorreram (por exemplo, foram adquiridos pelo menos quatro conjuntos de dados). Se quatro conjuntos de dados para uma dada amostra tiverem sido obtidos, então uma filtração de passa baixa ocorre em um bloco 312. Caso contrário, a próxima rodada de dados é iniciada (retornar para o bloco 300).

Após a filtração de passa baixa (bloco 312) e a filtração de passa banda (em um bloco 314) dos conjuntos de dados digitalizados, os conjuntos de dados são convertidos para o domínio de freqüência em um bloco de transformada de Fourier 316.

Em seguida, em um bloco 318, conjuntos de dados iguais são correlacionados uns com os outros em cada ponto de dados. Por exemplo, o primeiro conjunto de dados correspondente à primeira rodada de dados (por exemplo, uma linha de base ou uma rodada de dados de ruído ambiente) e o quarto conjunto de dados correspondente à quarta rodada de dados (por exemplo, uma outra rodada de dados de ruído) estão correlacionados um ao outro. Se o valor de amplitude do primeiro conjunto de dados em uma dada freqüência for o mesmo que o valor de amplitude do quarto conjunto de dados naquela dada freqüência, então, o valor de correlação ou número para aquela dada freqüência seria 1,0. Altemativamente, a faixa de valores de correlação pode ser regulada entre 0 e 100. Uma correlação ou comparação como essa também ocorre para as segunda e terceira rodadas de dados (por exemplo, as rodadas de dados de amostra). Devido ao fato de os conjuntos de dados adquiridos estarem armazenados, eles podem ser acessados em um tempo posterior, conforme as rodadas de dados remanescentes

4/ forem completadas.

Quando o SQUID 206 não provê um cancelamento de ruído, então, os níveis de limite predeterminados são aplicados a cada conjunto de dados correlacionado para eliminação de valores de correlação estatisticamente irrelevantes. Uma variedade de valores de limite pode ser usada, dependendo da extensão das rodadas de dados (quanto mais longas as rodadas de dados, maior a acurácia dos dados adquiridos) e a similaridade provável do espectro de emissão real da amostra para outros tipos de amostras. Além dos níveis de limite, as correlações têm a média calculada. O uso de limites e do cálculo da média de correlação resulta na componente de ruído injetado se tornar muito pequena no conjunto de dados correlacionados resultante.

Se um cancelamento de ruído for provido no SQUID 206, então o uso de limites e o cálculo da média de correlações não serão necessários.

Uma vez que os dois conjuntos de dados de amostra tenham sido refinados para um conjunto de dados de amostra e os dois conjuntos de dados de ruído tenham sido refinados para um conjunto de dados de amostra correlacionado. O conjunto de dados resultante é o conjunto de dados final (por exemplo, um conjunto de dados representativo do espectro de emissão da amostra) (bloco 320).

Uma vez que há 8600 pontos de dados por Hz e o conjunto de dados final pode ter pontos de dados para uma faixa de freqüência de DC a 50 kHz, o conjunto de dados final pode compreender várias centenas de milhões de linhas de dados. Cada linha de dados pode incluir a freqüência, a amplitude, a fase e um valor de correlação.

III. Método de produção de um sinal de domínio de tempo otimizado

De acordo um aspecto da invenção, foi descoberto que aspectos espectrais dependentes de amostra em um sinal de domínio de tempo de freqüência baixa obtido para uma dada amostra podem ser otimizados pela gravação de sinais de domínio de tempo para a amostra por uma faixa de níveis de ruído, que é um ganho de potência no ruído injetado para a amostra durante uma gravação de sinal. Os sinais gravados então são processa46 dos para revelação de aspectos de sinal espectral, e o sinal de domínio de tempo tendo um escore de aspectos espectrais ótimo, conforme detalhado abaixo, é selecionado. A seleção de sinais de domínio de tempo otimizados ou quase otimizados é útil, porque foi descoberto, também de acordo com a invenção, que a transdução de um sistema químico ou biológico com um sinal de domínio de tempo otimizado proporciona uma resposta mais forte e mais previsível do que com um sinal de domínio de tempo não otimizado. Visto de uma outra forma, a seleção de um sinal de domínio de tempo otimizado (ou quase otimizado) é útil na obtenção de efeitos de amostra detectáveis confiáveis quando um sistema alvo sofre uma transdução pelo sinal de amostra.

Em geral, a faixa de níveis de ruído pela qual os sinais de domínio de tempo tipicamente são gravados está entre em torno de 0 e 1 Volt, de forma típica ou alternativamente, o ruído injetado preferencialmente está entre em torno de 30 e 35 decibéis acima das emissões eletromagnéticas moleculares que se busca que sejam detectadas, por exemplo, na faixa de 70 a 80 -dbm. O número de amostra que são gravadas, isto é, o número de intervalos de nível de ruído pelo qual sinais de domínio de tempo são gravados pode variar de 10 a 100 ou mais, tipicamente e, em qualquer caso, em intervalos suficientemente pequenos de modo que um sinal ótimo bom possa ser identificado. Por exemplo, o ganho de potência do nível de gerador de ruído pode ser variado por 50 intervalos de 20 mV. Conforme será visto abaixo, quando os escores de recurso espectral para os sinais são plotados contra o nível de ruído injetado, o gráfico mostra um pico que se estende por vários níveis de ruído diferentes, quando incrementos de nível de ruído forem adequadamente pequenos.

A presente invenção contempla três métodos diferentes para cálculo dos escores de aspecto espectral para os sinais de domínio de tempo gravados. Estes são (1) método de faixa de histograma, (2) geração de uma FFT de sinais autocorrelacionados, e (3) cálculo da média de FFTs, e cada um destes é detalhado abaixo.

Embora não descrito especificamente, será apreciado que cada método pode ser realizado em um modo manual, onde o usuário avalia os espectros nos quais o escore de aspecto de espectro é baseado, faz o ajuste de nível de ruído para a próxima gravação, e determina quando um escore de pico é atingido, ou ele pode ser realizado em um modo automatizado ou semi-automatizado, no qual a incrementação contínua do nível de ruído e/ou a avaliação do escore de aspecto de espectro são realizadas por um programa comandado por computador.

A. Método de Histograma de Geração de Informação Espectral

A Figura 9 é um fluxograma de dados de nível alto no método de histograma para a geração de informação espectral. Os dados adquiridos a partir do SQUID (caixa 2002) ou dados armazenados (caixa 2004) são salvos como dados WAV de 16 bits (caixa 2006), e convertidos em dados de ponto flutuante de precisão dupla (caixa 2008). Os dados convertidos podem ser salvos (caixa 2010) ou exibidos como uma forma de onda bruta (caixa 2012). Os dados convertidos então são passados para o algoritmo descrito abaixo com respeito à Figura 10, e indicados pela caixa 2014 rotulada Análise de Fourier. O histograma pode ser exibido em 2016. Alternativamente, e conforme será descrito abaixo, os dados convertidos podem ser passados para um de dois algoritmo adicionais.

Com referência à Figura 10, o fluxo geral do algoritmo de histograma é para um sinal de domínio de tempo amostrado discreto e usa uma análise de Fourier para a conversão dele em um espectro de domínio de freqüência para análise adicional. Os sinais de domínio de tempo são adquiridos a partir de um ADC (conversor de analógico em digital) e armazenados no buffer indicado em 2102. Esta amostra tem SampleDuration segundos de duração, e e amostrada a SampleRate amostras por segundo, desse modo se provendo SampleCount (SampleDuration * SampleRate) amostras. A FrequencyRange que pode ser recuperada a partir do sinal é definida como metade da SampleRate, conforme definido por Nyquist. Assim, se um sinal de série de tempo for amostrado a 10.000 amostras por segundo, a FrequencyRange será de 0 Hz a 5 kHz. Um algoritmo de Fourier que pode ser usado é um Radix 2 Real Fast Fourier Transform (RFFT), o qual tem uma

resolução de domínio de freqüência selecionável (FFTSize) de potências de dois de até 2¹⁶. Um FFTSize de 8192 é selecionado, para a provisão de resolução suficiente para se ter pelo menos uma faixa de espectro por Hertz desde que a FrequencyRange fique em ou abaixo de 8 kHz. A SampleDuration deve ser longa o suficiente de modo que SampleCount >(2*) FFTSize * 10 para se garantirem resultados confiáveis.

Uma vez que esta FFT apenas pode atuar sobre amostras de FFTSize em um tempo, o programa deve realizar a FFT nas amostras seqüencialmente e calcular a média dos resultados em conjunto para a obtenção do espectro final. Se for escolhido se desviar de amostras de FFTSize para cada FFT, um erro estatístico de 1/FFTSize ^Λ 0,5 será introduzido. Se, contudo, for escolhido se sobrepor a entrada de FFT por metade de FFTSize, este erro será reduzido para 1/(0,81 * 2 * FFTSize) ^Λ 0,5. Isto reduz o erro de 0,0110485435 para 0,0086805556. Para uma informação adicional sobre erros e análises de correlação em geral, consulte Bendat & Piersol, Engineering Applications of Correlation and Spectral Analysis, 1993.

Antes da realização da FFT em uma dada janela, um filtro de afunilamento de dados pode ser aplicado para se evitar um vazamento espectral devido a uma descontinuidade de amostragem. Este filtro pode ser escolhido a partir de dentre Retangular (nenhum filtro), Hamming, Hanning, Bartlett, Blackman e Blackman/Harris, como exemplos.

Em um método de exemplo, e conforme mostrado na caixa 2104, nós escolhemos 8192 para o FFTSize variável, o qual será o número de amostras de domínio de tempo que nós operaremos em um tempo, bem como o número de freqüências discretas extraídas pela FFT. Note que FFTSize = 8192 é a resolução, ou o número de faixas no alcance o qual é ditada pela taxa de amostragem. A variável n, a qual dita quantas RFFTs discretas (FFTs reais) são realizadas, é regulada pela divisão de SampleCount por FFTSize * 2, o número de faixas de FFT. De modo que o algoritmo gere resultados sensíveis, este número n deve ser de pelo menos 10 a 20 (embora outros valores sejam possíveis), onde mais pode ser preferido para a captura de sinais mais fracos. Isto implica que para dados SampleRate e FFTSize,

a SampleDuration deve ser longa o bastante. Um contador m, o qual conta de 0 a n, é inicializado para zero, conforme também mostrado na caixa 2104.

O programa primeiramente estabelece três buffers: o buffer 2108 para faixas de histograma de FFTSize, que acumulará contagens em cada freqüência de faixa; o buffer 2110 para cálculo da média de potência em cada freqüência de faixa, e o buffer 2112 contendo amostras copiadas de FFTSize para cada m.

O programa inicializa os histogramas e arranjos (caixa 2113) e copia amostras de FFTSize dos dados de onda para o buffer 2112, em 2114, e realiza uma RFFT nos dados de onda (caixa 2115). A FFT é normalizada de modo que a amplitude mais alta seja 1 (caixa 2116) e a potência média para todas as faixas de FFTSize é determinada a partir do sinal normalizado (caixa 2117). Para cada freqüência de faixa, o valor normalizado a partir da FFT naquela freqüência é adicionado para cada faixa no buffer 2108 (caixa 2118).

Na caixa 2119, o programa então olha para a potência em cada freqüência de faixa, em relação à potência média calculada a partir de acima. Se a potência estiver em um certo epsilon de fator (entre 0 e 1) da potência média, então é contada e a faixa correspondente é incrementada no buffer de histograma em 16. Caso contrário, é descartada.

Note que a potência média está sendo comparada para este caso de FFT apenas. Um algoritmo melhorado, embora mais lento, podería assumir dois passes através dos dados e computar a média ao longo do tempo antes da regulagem dos níveis de histograma. A comparação com epsilon ajuda a representar um valor de potência que é significativamente suficiente para uma faixa de freqüência. Ou, em termos mais amplos, a equação empregando epsilon ajuda a responder à pergunta: há um sinal nesta freqüência neste tempo?. Se a resposta for sim, isto podería ser devido a uma de duas coisas: (1) um ruído estacionário o qual está aportando nesta faixa justamente neste tempo, ou (2) um sinal periódico de nível baixo real, o qual ocorrerá aproximadamente em todo tempo. Assim, as contagens de histograma eliminarão os acertos de ruído, e melhorarão os acertos de sinal de nível baixo. Assim, o cálculo da média e o fator epsilon permitem que se selecione o menor nível de potência considerado significativo.

O contador m é incrementado na caixa 2120, e o processo acima é repetido para cada n conjunto de dados \NM até m ser igual a n (caixa 2121). Em cada ciclo, a potência média para cada faixa é adicionada à faixa associada em 2118, e cada faixa de histograma é incrementada em um quando a condição de amplitude de potência em 2114 for encontrada.

Quando todos os n ciclos de dados tiverem sido considerados, a potência média em cada faixa é determinada pela divisão da potência média acumulada em cada faixa por η, o número total de ciclos (caixa 2122), e os resultados exibidos (caixa 2123). Exceto quando um ruído estruturado existir, por exemplo, DC = 0 ou em múltiplos de 60 Hz, a potência média em cada faixa será um número relativamente baixo.

As regulagens relevantes neste método são o ganho de ruído e o valor de epsilon. Este valor determina um valor de potência que será usado para se distinguir um evento por um valor médio. Em um valor de 1, nenhum evento será detectado, uma vez que a potência nunca será maior do que a potência média. Conforme epsilon se aproxima de zero, virtualmente todo valor será posto em uma faixa. Entre 0 e 1, e, tipicamente em um valor que proporciona um número de contagens de faixa entre em torno de 20 e 50% das contagens totais de faixa para um ruído estruturado, epsilon terá um caráter espectral máximo, significando que os eventos de ressonância estocástica serão mais altamente favorecidos em relação a um ruído puro.

Portanto, pode-se sistematicamente aumentar o ganho de potência na entrada de ruído, por exemplo, em incrementos de 50 mV entre 0 e 1 V, e em cada regulagem de potência, ajustar epsilon até um hidrogênio tendo picos bem definidos ser observado. Quando, por exemplo, a amostra sendo processada representa um intervalo de tempo de 20 segundos, um tempo de processamento total para cada potência diferente e ε será de em torno de 25 segundos. Quando um sinal bem definido é observado, a regulagem de potência ou epsilon ou ambos podem ser refinados até que um histograma ótimo, significando um com o número mais alto de picos identifi47 cáveis, é produzido.

Sob este algoritmo, numerosas faixas podem ser preenchidas e um histograma associado apresentado para freqüências baixas, devido à ocorrência geral de ruído (tal como um ruído ambiental) nas freqüências baixas. Assim, o sistema pode simplesmente ignorar faixas abaixo de uma dada freqüência (por exemplo, abaixo de 1 kHz), mas ainda apresentar valores de faixa suficientes a freqüências mais altas para a determinação de assinaturas de sinal únicas entre amostras.

Alternativamente, uma vez que uma finalidade da variável epsilon é acomodar níveis de potência média diferentes determinados em cada ciclo, o programa podería em si ajustar automaticamente epsilon usando uma função predefinida relativa ao nível de potência média para um valor ótimo de epsilon.

De modo similar, o programa podería comparar alturas de pico em cada regulagem de potência e automaticamente ajustar a regulagem de potência de ruído até alturas de pico ótimas ou um caráter ser observado nos histogramas.

Embora o valor de epsilon possa ser um valor fixo para todas as freqüências, também é contemplado empregar um valor dependente de freqüência para epsilon, para se ajustarem para a média de valor mais alta energias que podem ser observadas em baixas freqüências, por exemplo, de DC a 1.000. Um fator epsilon dependente de freqüência poderia ser determinado, por exemplo, pelo cálculo da média de um número grande de regiões de FFT de freqüência baixa, e pela determinação de um valor de epsilon que se ajustasse a valores comparáveis àqueles observados em freqüências mais altas.

B. FFT de sinais autocorrelacionados

Em um segundo método geral para a determinação de escores de aspecto de espectro, os sinais de domínio de tempo gravados em um ruído selecionado são autocorrelacionados, e uma transformada rápida de Fourier (FFT) do sinal autocorrelacionado é usada para a geração de um gráfico de aspectos espectrais, isto é, um gráfico do sinal no domínio de fre-

qüência. As FFTs então são usadas para a classificação do número de sinais espectrais acima do nível de ruído médio por uma faixa de freqüência selecionada, por exemplo, de DC a 1 kHz ou DC a 8 kHz.

A Figura 11 é um fluxograma de etapas realizadas na classificação de sinais de domínio de tempo gravados de acordo com esta segunda modalidade. Os sinais de domínio de tempo são amostrados, digitalizados e filtrados conforme acima (caixa 402), com o ganho no nível de ruído regulado para um nível inicial, tal como 404. Um sinal de domínio de tempo típico para um composto de amostra 402 é autocorrelacionado, em 408, usando-se um algoritmo de autocorrelação padronizado, e a FFT da função autocorrelacionada é gerada, em 410, usando-se um algoritmo de FFT padronizado.

Um gráfico de FFT é classificado, em 412, pela contagem do número de picos espectrais que são estatisticamente maiores do que o ruído médio observado na FFT autocorrelacionada, e o escore é calculado em 414. Este processo é repetido, através das etapas 416 e 406, até um escore de pico ser gravado, isto é, até o escore para um dado sinal começar a declinar com um ganho de ruído crescente. O escore de pico é gravado, em 418, e o programa ou o usuário seleciona, a partir do arquivo de sinais de domínio de tempo em 422 o sinal correspondente ao escore de pico (caixa 420).

Conforme acima, esta modalidade pode ser realizada em um modo manual, onde o usuário manualmente ajusta a regulagem de ruído em incrementos, analisa (conta os picos) a partir dos gráficos espectrais de FFT à mão, e usa o escore de pico para identificar um ou mais sinais de domínio de tempo ótimos. Altemativamente, um ou mais aspectos das etapas podem ser automatizados.

C. FFTs Médias

Em uma outra modalidade para a determinação de escores de pico espectral, uma FFT de muitos, por exemplo, de 10 a 20 sinais de domínio de tempo em cada ganho de ruído tem a média calculada para a produção de um gráfico de picos espectrais, e os escores são calculados conforme acima.

Α Figura 12 é um fluxograma de etapas realizadas no cálculo de escore de sinais de domínio de tempo gravados de acordo com esta terceira modalidade. Os sinais de domínio de tempo são amostrados, digitalizados e filtrados conforme acima (caixa 424), com o ganho do nível de ruído regulado para um valor inicial, conforme em 426. O programa então gera uma série de FFTs para o(s) sinal(is) de domínio de tempo em cada ganho de ruído, em 428, e estes gráficos têm a média calculada em 430. Usando-se o gráfico de FFT média, um cálculo de escore é feito pela contagem do número de picos espectrais que sejam estatisticamente maiores do que o ruído médio observado na FFT média, conforme em 432, 434. Este processo é repetido, através da lógica de 436 e 437, até que um escore de pico seja gravado, isto é, até que o escore para um dado sinal comece a declinar com um ganho de ruído crescente. O escore de pico é gravado, em 438, e o programa ou o usuário seleciona, a partir do arquivo de sinais de domínio de tempo em 442 o sinal correspondente ao escore de pico (caixa 440).

Conforme acima, este método pode ser realizado em um modo manual, semi-automatizado, ou plenamente automatizado.

IV. Formação de sinais de transdução

Os sinais para vários usos terapêuticos, ou para usos para se afetarem de outra forma sistemas biológicos, podem ser gerados diretamente a partir de sinais de domínio de tempo processados. Os sinais também podem ser formados pela construção de um sinal tendo freqüências de pico identificadas específicas. Por exemplo, o sistema pode tirar vantagem de uma relação de atividade de sinal na qual aspectos de sinal molecular, por exemplo, freqüências de pico características de um composto, estão relacionados a uma atividade química real para o composto, de forma análoga a relações de atividade de estrutura usadas em um projeto de fármaco tradicional. Em uma aplicação geral, as relações de atividade de sinal são usadas para uma triagem de fármaco, seguindo-se, em um exemplo, o método a seguir.

Em primeiro lugar, um ou mais compostos tendo uma atividade desejada são identificados, por exemplo, compostos capazes de produzirem

ÓD uma resposta desejada a um sistema biológico. O sistema grava um sinal de série de tempo para um destes compostos, e a forma de onda é processada ou de outra forma otimizada para a identificação de picos de freqüência baixa para aquele composto (uma freqüência baixa neste caso se refere a picos em ou abaixo de 10 kHz). As etapas são repetidas para cada um de um grupo de compostos estruturalmente relacionados. Os compostos estruturalmente relacionados incluem aqueles que são ativos (produzem uma resposta desejada), e alguns que são inativos para a resposta biológica testada. As componentes espectrais dos dois grupos de compostos são comparadas para a identificação daquelas componentes espectrais que estejam unicamente associadas a uma atividade de composto. Por exemplo, pela análise de formas a partir de três compostos ativos e dois inativos, podem-se identificar aqueles picos no sinal encontrados nos compostos ativos, e não nos compostos inativos, alguns dos quais sendo presumidos como provendo a resposta biológica desejada.

Da mesma maneira, o sistema pode gravar e otimizar qualquer composto desconhecido. Pode-se, então, analisar a forma de onda resultante com sinais associados a compostos conhecidos para se ver se o composto desconhecido exibe aspectos estruturais associados à atividade desejada, e a carência de componentes associados a componentes inativos para ajudar na identificação de um composto ativo. As regras deriváveis a partir de relações de estrutura de sinal são mais acessíveis e mais preditivas do que regras derivadas de relações de atividade de estrutura, uma vez que a atividade pode ser correlacionada com um número relativamente pequeno de freqüências de pico, ao invés de um número grande de variáveis estruturais. Assim, para uso no projeto de um fármaco, pode-se usar a presença ou a ausência de certas freqüências de pico para se guiar a síntese de fármacos com farmacocinética ou atividade alvo melhorada. Por exemplo, se propriedades farmacocinéticas ruins ou um efeito colateral indesejado puderem ser correlacionados com certas freqüências de pico, novos compostos que careçam ou tenham amplitudes reduzidas nestas freqüências poderiam ser sugeridos. Como resultado, o sistema inventivo simplifica grandemente a tarefa

5/ de formulação de regras úteis de projeto de fármaco, uma vez que as regras podem ser baseadas no número relativamente pequeno de freqüências de pico.

Um grande banco de dados de freqüências de pico espectrais representando numerosos compostos permitiría que se combinassem aspectos de sinal para a síntese virtualmente de qualquer propriedade de fármaco ou de combinação de fármaco desejado. Pela combinação deste banco de dados com um banco de dados de composto químico, podem-se gerar estruturas químicas que exibam uma regulagem desejada de freqüência de pico. Esta abordagem seria similar a programas de síntese de produto químico assistidos por computador atuais usados para a geração de sínteses de composto para novos compostos de interesse.

O sistema pode empregar numerosas técnicas de processamento de sinal, conforme descrito aqui. Por exemplo, sinais de dois ou mais compostos estruturalmente relacionados podem ser comparados com um ou mais sinais de um composto estruturalmente relacionado, mas inativo ou indesejável, para a identificação das componentes de freqüência desejadas entre os sinais. Um sinal resultante assim pode ser construído, que inclui apenas os picos desejados. Então pela geração de um sinal de domínio de tempo, aquele sinal de domínio de tempo pode ser usado para finalidades terapêuticas.

Obviamente, um sinal de domínio de tempo pode ser gerado a partir do sinal de domínio de freqüência processado de um composto único. Por exemplo, pode-se obter o sinal de domínio de freqüência para uma amostra desejada, e produzir um sinal desejado processado. A partir do sinal processado, um sinal de domínio de tempo pode ser gerado usando-se técnicas conhecidas, as quais então podem ser empregadas para usos terapêuticos ou outros como um análogo ao composto em si.

A Figura 15A mostra um sinal de domínio de tempo típico para um composto de amostra, neste caso o herbicida glifosfato (RoundupR). O segmento mostrado aqui é tomado pelo intervalo de tempo de 14,08 a 14,16 segundos. O sinal de domínio de tempo então é autocorrelacionado usando35 se um algoritmo de autocorrelação padronizado, e a FFT da função autocorrelacionada é gerada usando-se um algoritmo de FFT padrão.

Usando-se o gráfico de FFT, tal como mostrado nas Figuras 15B a 15E, o gráfico é classificado pela contagem do número de picos espectrais que sejam estatisticamente maiores do que o ruído médio observado na FFT autocorrelacionada. Este processo é repetido até que um escore de pico seja gravado, isto é, até que o escore para um dado sinal comece a declinar com um ganho de ruído crescente. O escore de pico é gravado e o programa ou o usuário seleciona, a partir dos sinais de domínio de tempo, o sinal correspondente ao escore de pico.

A série de gráficos de FFT autocorrelacionados nas Figuras 15B a 15E ilustra a análise de sinal envolvida neste método. Em um nível de ruído de 70,9 -dbm (Figura 15B), muitos poucos picos acima do ruído de fundo são observados (o pico mais alto representa um ruído de 60 ciclos). No nível de ruído ótimo de 74,8 -dbm (Figuras 15C e 15D), o qual representa gravações diferentes no mesmo nível de ruído, numerosos picos estatisticamente maiores do que o ruído médio são observados por toda a faixa de freqüência de DC a 8 kHz. Vários destes picos são menos proeminentes ou desapareceram no ganho de ruído mais alto de 78,3 -dbm (Figura 15E).

Quando os escores de aspecto de espectro para estes sinais são plotados como uma função de regulagem de ruído, conforme mostrado na Figura 15F, o escore de pico na regulagem de ruído em torno de 75 -dbm é observado. A partir deste gráfico, os sinais de domínio de tempo correspondentes a um ou ao escore de pico são selecionados.

V. Aparelho de transdução e protocolos

Esta seção descreve um equipamento e uma metodologia para a transdução de uma amostra com sinais formados de acordo com aspectos da presente invenção, e resume experimentos que demonstram a resposta de vários sistemas biológicos para sinais de domínio de tempo da presente invenção. Os sinais empregados nestes experimentos, os quais são sinais de domínio de tempo otimizados formados de acordo com o método descrito acima demonstram a capacidade de sinais de acordo com a invenção de produzirem uma resposta específica de composto em vários sistemas biológicos.

A Figura 13 mostra o leiaute de um equipamento para a transdução de uma amostra com um sinal específico de agente, de acordo com a invenção. O leiaute em particular acomoda cinco amostras diferentes, incluindo três amostras 444, 446 e 448, as quais são mantidas com bobinas de transduções, e expostas a sinais eletromagnéticos, uma amostra 450 que serve como um controle, e uma amostra 452 que serve como um controle de indução de produto químico. O sistema da Figura 13 pode ser usado para experimentação: se usado para tratamento de um paciente, então alguns elementos podem ser omitidos, tais como 448, 450, 452, etc.

A transdução por um sinal específico de agente é realizada ao se tocar o sinal específico de agente otimizado para a amostra usando-se, quando o sinal for gravado em um CD, e for tocado em um CD gravado 454 através de um pré-amplificador 456 e um amplificador de áudio 458. Este sinal é suprido para as bobinas eletromagnéticas 444 e 446 através de canais separados, conforme mostrado. Em uma modalidade, um Tocador de CD Sony Modelo CDP CE375 é usado. O canal 1 do Tocador é conectado à entrada de CD 1 do Pré-amplificador Adcom Modelo GFP 750. O canal 2 do Tocador é conectado à entrada de CD 2 do Pré-amplificador Adcom Modelo GFP 750. Os CDs são gravados para tocarem sinais idênticos em cada canal. Alternativamente, os CDs podem ser gravados para tocarem sinais diferentes a partir de cada canal. A bobina na amostra 448 é usada primariamente para a produção de um campo de ruído branco como um controle para experimentos. Por exemplo, um gerador de ruído analógico GR provê uma fonte de ruído gaussiano branco para esta bobina. Alternativamente, esta bobina pode ser usada para se tocar qualquer sinal de transdução prégravado através de um segundo amplificador Crown.

A Figura 14 mostra um equipamento de transdução de amostra 466, tal como representado por qualquer uma das amostras 444, 446 e 448 na Figura 13. O equipamento inclui uma câmara 468 que aloja um eletroímã 470, e várias sondas para a monitoração das condições na câmara, por e37 xemplo, da temperatura. O eletroímã se assenta em uma base 474 e inclui convencionalmente um núcleo ferromagnético toroidal e enrolamentos de fio.

Em uma modalidade, as bobinas são projetadas e fabricadas pela American Magnetics para a provisão de uma performance uniforme entre as bobinas. Cada bobina consiste em 416 voltas de fio de ímã de cobre quadrado de calibre #8 (awg) revestidas com enamel em torno de um núcleo de ar de 5,08 cm (2 polegadas). Cada bobina pode produzir aproximadamente 1500 Gauss no centro a 10 Volts RMS a 10 A RMS a 11 Hertz sem exceder a 15 graus Celsius de elevação na temperatura.

Em operação, a amostra, por exemplo, um paciente humano ou uma porção do corpo do paciente, é posta centralmente entre as bobinas. Assim, por exemplo, as bobinas podem estar em extremidades opostas de um leito de suporte, ou em lados opostos do leito e em lados opostos da cabeça do paciente. A bobina então é ativada, usando-se um equipamento de geração de sinal, tal como aquele mostrado na Figura 13, por um período terapêutico predeterminado, por exemplo, de 1 a várias horas.

A Figura 16 mostra um exemplo de um processo para a criação e a aplicação de sinais segundo o sistema inventivo. Sob o bloco 3102, o sistema recebe e grava um sinal de domínio de tempo a partir de uma ou mais amostras, de uma maneira descrita acima. Sob o bloco 3104, o sistema gera um sinal de domínio de freqüência e então processa aquele sinal para isolar as componentes de freqüência desejadas das componentes indesejadas. Sob o bloco 3106, o sinal de domínio de freqüência processado é convertido de volta em um sinal de domínio de tempo. O sinal de domínio de tempo então pode ser aplicado a um sistema biológico para a geração de um resultado desejado, sob o bloco 3108.

Com referência à Figura 18, um método 3300 para a modificação de formas de onda começa no bloco 3302, onde o usuário obtém uma forma de onda de partida. Por exemplo, o usuário, usando técnicas de interface de usuário padronizadas, seleciona e recupera a partir de um armazenamento de dados uma forma de onda desejada. Alternativamente, o usuário pode obter um sinal durante uma interrogação ao vivo de uma amostra.

No bloco 3304, o usuário pode combinar a forma de onda de partida com uma outra forma de onda e, se assim for desejado, o usuário recupera uma outra forma de onda sob o bloco 3306. Obviamente, o usuário pode simplesmente modificar a forma de onda de partida, se desejado.

Sob o bloco 3308, o usuário modifica a forma de onda de começo usando qualquer uma de uma variedade de técnicas. A Figura 19C mostra um exemplo em que o usuário pode simplesmente empregar técnicas padronizadas de interface de usuário, tal como um mouse, para a manipulação de um ponteiro 3404 e atenuar (ou amplificar) um ou mais picos de freqüência na forma de onda de começo, conforme exibido em um dispositivo de exibição. Por exemplo, o usuário pode simplesmente clicar em um pico 3402 de uma porção exibida de uma forma de onda e, usando o mouse, arrastar o pico para baixo para atenuar sua magnitude, conforme mostrado na Figura 19D.

Muitas outras técnicas podem ser empregadas. O usuário pode simplesmente selecionar uma porção de uma forma de onda, cortá-la ou copiá-la, e, então, colá-la na forma de onda de começo. Por exemplo, com referência à Figura 19A, o usuário pode mover o cursor em torno de uma porção de uma forma de onda para a seleção daquela porção da forma de onda (mostrada como uma caixa de linha pontilhada 3406). Uma vez selecionada, o usuário pode selecionar a partir de uma de várias escolhas de menu, tal como cortar aquela porção da forma de onda. Alternativamente, uma vez selecionada, o usuário pode modificar aquela porção da forma de onda, tai como pela substituição dela por uma linha plana, atenuá-la, amplificá-la, ou realizar várias outras técnicas de processamento de sinal.

O sistema pode empregar uma biblioteca de formas de onda que podem ser inseridas ou empregadas como desejado pelo usuário. O usuário pode selecionar uma porção do sinal e fazer com que ela filtre todos os picos, desse modo eliminando ruído ou componentes de freqüência indesejadas na forma de onda. Por exemplo, a Figura 19B mostra um exemplo de uma forma de onda ou de um sinal de filtro 3408 que pode ser armazenado em uma biblioteca. Pela aplicação do sinal 3408 à forma de onda da Figura

19Α, o sistema provê a forma de onda processada resultante mostrada na

Figura 19C.

O sistema pode empregar várias técnicas matemática sob o bloco 3308 para a modificação da forma de onda de partida. Por exemplo, a forma de onda de partida pode ser combinada usando-se uma variedade de técnicas matemáticas com uma ou mais formas de onda recuperadas sob o bloco 3306. Os exemplos dessas operações matemáticas incluem: adição, subtração, multiplicação, convolução, correlação cruzada, escalonamento de forma de onda de partida (SW) como uma função linear ou não linear de outras formas de onda, etc.

Sob o bloco 3310, a rotina 3300 consulta o usuário com referência a se mais modificações na forma de onda de partida são desejadas. Se assim for, a rotina faz um laço de volta para novamente funcionar de acordo com os blocos 3304 a 3308. Se não, então, no bloco 3312, o usuário pode armazenar a forma de onda resultante. A forma de onda armazenada então pode ser usada para futuras modificações para outras formas de onda de partida, usadas para um efeito terapêutico, ou uma variedade de outras razões, descritas aqui.

O que vem a seguir são alguns exemplos de técnicas adicionais para a conformação de uma forma de onda ou de um conjunto de formas de onda em uma série no tempo.

Filtros passivos: filtros eletrônicos simples são baseados em combinações e resistores, indutores e capacitores (ou representações lógicas ou programadas dos mesmos). Estes filtros podem ser usados para a conformação de uma forma de onda antes de uma gravação, antes de um processamento ou antes de uma transdução. Vários pacotes de software ou rotinas existentes permitem que um usuário modele os filtros eletrônicos de resposta. Essas rotinas de software podem ser prontamente empregadas sob o sistema inventivo para a filtração de formas de onda de domínio de freqüência usando-se versões modeladas em software desses filtros eletrônicos.

Filtros ativos: filtros de hardware e de software também podem

ser implementados usando-se uma combinação de componentes passivos e amplificadores para a criação de filtros ativos. Estes podem ter um Q alto e atingir uma ressonância sem o uso de indutores. Conforme com os filtros passivos, existem aplicativos de software ou rotinas para a modelagem da resposta de filtros ativos, e tais rotinas podem ser empregadas aqui para a modificação de formas de onda usando-se um ou mais modelos de filtro ativo. O sistema inventivo pode empregar rotinas de software existentes similares para uma implementação com os filtros, o processamento e a conformação descritos abaixo.

Filtros digitais: um filtro digital é um filtro eletrônico (usualmente linear), em um tempo discreto, que normalmente é implementado através de uma resposta de impulso finita (FIR) ou de uma resposta de impulso infinita (IIR), embora haja outros, tal como uma classe híbrida de filtros conhecida como filtros de resposta de impulso infinita truncada (TIIR), os quais mostram respostas de impulso finitas, apesar de serem feitos através de componentes de IIR.

Processamento de Sinal Digital: um processamento de sinal digital (por exemplo, executado como um programa de computador) pode simular, por exemplo, um filtro de pente que tem uma linha de atraso derivada. O programa seleciona números a partir de uma cadeia de valores digitais representando o sinal, em um espaçamento que simula um pente de uma linha de atraso derivada. Estes números são multiplicados por constantes, e adicionados em conjunto para fazer saída do filtro. Um DSP permite múltiplas bandas de passagem ou múltiplos espaços de banda, essencialmente permitindo apenas um conjunto selecionado de freqüências para a feitura disso para um estágio de saída.

Conformação de Onda: existem muitos métodos bem conhecidos para a conformação de uma forma de onda pela alteração de seu tempo de subida, tempo de sustentação e tempo de decaimento ou de outra forma se alterando um sinal a partir de uma onda seno usando-se retificadores de onda plena ou modulação de largura de pulso (como exemplos).

Todo o equipamento descrito aqui pode ser escalonado para a

produção de sistemas de maior ou menor tamanho ou intensidade para várias aplicações. Por exemplo, se o sistema for para ser usado no tratamento de um paciente humano, então um sistema tendo uma bobina para a geração de ondas eletromagnéticas a serem dirigidas para um paciente pode ser construído. Em um exemplo, um leito tendo embutidas ali bobinas de Helmholtz redondas ou quadradas recebería um sinal de domínio de tempo criado a partir do sinal de domínio de freqüência processado. O apoio de cabeça então recebería a onda eletromagnética resultante para a indução do efeito biológico desejado que, de outra forma, seria provido, por exemplo, pela ingestão do composto a partir do qual os sinais foram gerados.

Um sistema para uma aplicação mais direcionada de ondas eletromagnéticas para um paciente obviamente é possível. Por exemplo, uma ou mais bobinas podem ser providas em um dispositivo pequeno (tal como um capacete ou uma vareta manual). Este dispositivo de saída recebe o si15 nal de domínio de tempo produzido a partir de um sinal de domínio de freqüência desejado, conforme citado acima. As ondas eletromagnéticas resultantes podem ser dirigidas para partes específicas do corpo de um paciente através do dispositivo d saída para a produção de um efeito desejado em uma porção localizada do paciente.

A Figura 17 mostra um exemplo de um dispositivo de saída como esse. Um banco de dados 3202 armazena sinais a partir de um ou mais compostos ou amostras. Alternativamente, os sinais podem ser sinais de domínio de freqüência ou de tempo não processados gerados conforme citado acima. Um computador 3204 recupera o sinal (ou os sinais) e o provê para um gerador de sinal 3206. Por exemplo, o computador recupera um sinal de domínio de tempo desejado gerado a partir de um sinal de domínio de freqüência processado que foi criado a partir de um composto específico. O computador então provê o sinal de domínio de tempo para o gerador de sinal 3206 para simplesmente amplificar o sinal. Alternativamente, o compu30 tador pode recuperar os sinais de domínio de freqüência processados que o gerador de sinal converte em sinais de domínio de tempo. Os sinais extraídos a partir do gerador de sinal 3206 podem ser modificados por um modifi-

cador de sinal 3208. O modificador de sinal pode realizar uma amplificação adicional, uma filtração e assim por diante. Em uma modalidade alternativa, o computador 3204 realiza a modificação de geração de sinal necessária e, assim, separa o circuito para o gerador de sinal 3206 e o modificador de sinal 3208 pode ser omitido. Alternativamente, o gerador de sinal 3206 ou o modificador de sinal 3208 pode ser eliminado.

O dispositivo de saída de sinal 3210 recebe o sinal e aplica a um paciente 3212. Conforme citado acima, o dispositivo de saída de sinal pode ser um leito de paciente tendo embutidas ali uma ou mais bobinas para a extração de ondas eletromagnéticas. Alternativamente, o dispositivo de saída de sinal 3210 pode ser um dispositivo portátil pequeno, um dispositivo usável (tal como um artigo de vestuário contendo uma bobina), e assim por diante.

O detector 702 obtém um sinal da amostra 200, e aquele sinal é processado pela unidade de processamento 704 para a produção de um arquivo digital 1501, tal como um arquivo .wav. Aquele arquivo então pode ser armazenado em uma mídia de armazenamento 1502 e distribuído ou transportado para um computador remoto ou um outro dispositivo. Qualquer uma das mídias de armazenamento citadas acima pode ser empregada para o transporte de sinais ou arquivos de dados.

Os aspectos da invenção podem ser implementados em instruções executáveis em computador, tais como rotinas executadas por um computador de finalidade geral, por exemplo, um computador servidor, um dispositivo sem fio ou um computador pessoal. Aqueles versados na técnica relevante apreciarão que a invenção pode ser praticada com outras comunicações, processamento de dados ou configurações de sistema de computador, incluindo: aparelhos para a Internet, dispositivos portáteis (incluindo assistentes digitais pessoais (PDAs)), computadores usáveis, todas as maneiras de telefones celulares ou móveis, sistemas de processador múltiplo, produtos eletrônicos de consumidor baseados em microprocessador ou programáveis, caixas de decodificador, PCs em rede, minicomputadores, computadores de grande porte, e similares. De fato, os termos computador,

dispositivo de computação e termos similares geralmente são usados de forma intercambiável aqui, e se referem a qualquer um dos dispositivos e sistemas acima, bem como a qualquer processador de dados.

Os aspectos da invenção podem ser concretizados em um computador de finalidade geral ou um processador de dados que seja especificamente programado, configurado ou construído para a realização de uma ou mais instruções executáveis em computador explicadas em detalhes aqui. Os aspectos da invenção também podem ser praticados em ambientes de computação distribuídos em que tarefas ou módulos são realizados por dispositivos de processamento remoto, os quais são ligados através de uma rede de comunicações, tal como uma Rede de Área Local (LAN), uma Rede de Área Ampla (WAN) ou pela Internet. Em um ambiente de computação distribuído, módulos de programa podem estar localizados em ambos os dispositivos de armazenamento de memória local e remoto.

Os aspectos da invenção, tais como arquivos de dados, podem ser armazenados ou distribuídos em uma mídia que pode ser lida em computador, incluindo discos de computador que podem ser lidos de forma magnética ou ótica, chips de ligação física ou pré-programados (por exemplo, chips de semicondutor de EEPROM), memória de nanotecnologia, memória biológica e outras mídias de armazenamento de dados. De fato, instruções implementadas em computador, estruturas de dados, exibições em tela, arquivos de onda/sinal, e outros dados sob os aspectos da invenção podem ser distribuídos pela Internet ou por outras redes (incluindo redes sem fio), em um sinal propagado em um meio de propagação (por exemplo, uma onda eletromagnética, uma onda de som, etc.) por um período de tempo, ou eles podem ser providos em qualquer rede analógica ou digital (de pacote comutado, de circuito comutado, ou de um outro esquema).

Alternativamente, um transmissor 1504 em um sistema de coleta, processamento e transmissão de sinal 1500 transmite o arquivo para uma rede 1506 (por exemplo, a Internet), através de um cabo ou fio apropriado, ou de forma sem fio. O arquivo então pode ser transmitido para um computador 1512 (novamente de forma com fio ou sem fio).

O arquivo pode ser transmitido através da rede para uma localização remota, tal como para um transdutor - receptor 1508. Por exemplo, uma rede de satélites 1510 poderia ser usada para a transmissão do arquivo para o transdutor - receptor 1508.

O transdutor - receptor 1508 poderia ser um receptor padrão para a recepção do arquivo, e incluiria um transdutor para a transdução do arquivo como um sinal eletromagnético a ser aplicado. Em uma modalidade, um transdutor - receptor implantado é implantado em um paciente, um corpo ou uma estrutura. Quando o componente de receptor do transdutor - receptor 1508 é um receptor sem fio, então o transdutor/receptor pode receber o arquivo de forma sem fio através da rede (ou por satélite). Em uma modalidade alternativa, um telefone celular ou um dispositivo móvel 1514 recebe o arquivo a partir da rede e o envia para o transdutor - receptor através de qualquer protocolo sem fio conhecido, incluindo protocolos sem fio de faixa curta, tais como Bluetooth, qualquer um dos protocolos IEEE802.11, etc.

Um transdutor - transceptor 1516, similar ao transdutor - receptor 1508, tem um sensor 1518. Assim, o transdutor - transceptor 1516 não apenas pode receber de forma similar o arquivo transmitido 1501 e efetuar uma transdução ou aplicá-lo a um sistema biológico, mas também obter dados a partir do sensor 1518 e transmitir aqueles dados de volta para o sistema 1500 (por exemplo, através da rede).

De acordo com a Figura 21, um exemplo do transdutor - receptor 1508 e do transdutor - transceptor 1516 é provido, o qual inclui uma fonte de potência 1530 para a provisão de potência para o dispositivo. Um receptor - transceptor 1532 de forma com fio ou sem fio recebe o arquivo 1501, o qual então pode sofrer uma transdução ou ser aplicado a um indivíduo ou uma amostra através de um transdutor 1534. O arquivo pode ser amplificado por um amplificador 1536 e/ou processado por um processador 1538. Uma memória 1540 pode armazenar o arquivo, ou armazenar dados obtidos a partir de um ou mais sensores opcionais 1518.

As Figuras 22 e 23 mostram bobinas de transdução adequadas para uso em aspectos da invenção. Um transdutor 494 na Figura 22 é um

solenóide longo, por exemplo, de até vários centímetros de comprimento. O campo dentro do solenóide é paralelo ao eixo geométrico do solenóide e constante no solenóide, indo para zero fora do solenóide (em uma aproximação de um solenóide infinitamente longo). Esta bobina de comprimento finito terá um campo substancialmente uniforme apenas próximo de seu centro. Assim, pelo posicionamento da amostra ou do indivíduo no centro da bobina, um campo magnético substancialmente uniforme é criado na amostra, quando a bobina for energizada com o arquivo de dados 1501 ou um sinal de MIDS.

Pela adição de voltas adicionais ao solenóide, tais como voltas adicionais 500 no solenóide 496 na Figura 23, uma intensidade de campo adicional pode ser adicionada nas extremidades da bobina, para compensação pelo declínio dos campos magnéticos da bobina em suas extremidades.

Com qualquer uma ou modalidades adicionais, a bobina de transdução pode ser uma bobina ferromagnética implantável pequena, tal como uma bobina de stent vascular capaz de receber sinais de transdução por eletrodos afixados a extremidades opostas da bobina, por um sistema implantável (como os sistemas 1508, 1516) ou por um sistema indutivo remoto, no qual um eletroímã é posto próximo da superfície de corpo, contra o peito do paciente, e sinais são transmitidos de forma indutiva para a bobina implantada.

Conforme citado acima, o sistema utiliza, como entrada, arquivos de som obtidos em experimentos de ressonância estocástica e extrai freqüências, amplitudes e fases das senóides de conteúdo. O sistema pode empregar uma rotina de software, um localizador de bico (peakfinder) dublado, o qual por sua vez emprega outros pacotes de software, tal como Octave e Pd, ambos os quais sendo plataformas de software de código aberto e atualmente suportadas.

Além disso, duas variáveis de ambiente podem ser usadas: PF_TMP, a qual especifica um diretório temporário e PF_BASE, a qual especifica a localização de uma pasta localizadora de picos. Se PF_BASE não for suprida, um roteiro peakfinder.sh tenta inferir a partir dele sua própria in-

vocação (assumindo que seja invocado como um nome de caminho absoluto). O arquivo de entrada é um arquivo de som estéreo, assumido como estando a uma taxa de amostra padrão de 44100. O formato de arquivo pode ser wav, au, ou aiff, em quadros de amostra de 16, 24, ou 32 bits. O arquivo de saída é um arquivo ASCII que especifica uma senóide. Por exemplo:

595	100.095749	0.095624	-0.091218	-0.028693
1487	250.155258	0.100177	0.040727	0.091524

Aqui, o primeiro campo é a freqüência em unidades da frcqüência de análise fundamental, explicado abaixo, o segundo é a freqüência em Hertz, o terceiro é a magnitude de pico da senóide, nas unidades nativas de arquivo de som de entrada, e o quarto e o quinto são as amplitudes das componentes de cosseno e seno da senóide, as partes reais e imaginárias da amplitude complexa. A magnitude obviamente podería ser inferida a partir das componentes reais e imaginárias. O primeiro campo não tem nenhum significado físico e é pretendido para finalidades de remoção de erro.

Uma técnica para a determinação da amplitude e da freqüência de uma senóide única em ruído branco é o método de Probabilidade Máxima (ML), o qual foi estendido para múltiplas senóides. Este método assume que o número de senóides é conhecido de antemão. O problema de encontrar um número não predeterminado de senóides é mais difícil de se tratar matematicamente, mas pode ser resolvido assumindo-se que as senóides em questão sejam adequadamente separadas na freqüência. Mais ainda, um método é necessário para se discriminar entre a presença e a ausência de uma senóide.

A análise a seguir começa pela consideração de uma senóide única em ruído branco e progride para os problemas de múltiplas senóides e ruído não branco (por exemplo, rosa). Dado um sinal medido:

a transformada de Fourier não normalizada (discreta no tempo) é definida como:

^W}(*) = E^'44 //=0 onde k é a freqüência em unidades da freqüência fundamental da análise; 2π / N radianos por amostra, k não precisa ser um inteiro; na prática, valores extras de k podem ser preenchidos, conforme necessário, por um preenchimento com zeros do sinal. Com a hipótese de que uma senóide única esteja presente, sua freqüência mais provável é dada por;

k = argmax|/-T{x[«]}(£)|.

Em outras palavras, a melhor estimativa é simplesmente o valor de k no qual a magnitude da transformada de Fourier é a maior.

Em seguida, o sistema determina se o valor estimado de k corresponde a uma senóide verdadeira ou simplesmente a flutuações randômicas. Para isto, a hipótese nula é analisada para se determinar %[«] apenas contém ruído branco, com média 0 e amplitude RMS σ, por exemplo. A transformada de Fourier em cada ponto k é a soma de N independentes, cada uma igual a uma amostra x[«] vezes um número complexo de magnitude unitária, de modo que a média de cada ponto da transformada de Fourier ainda seja zero e o desvio padrão seja σ^Ν. Se o comportamento de extremidade das amostras individuais de ruído for bem comportado (o qual é para um ruído gaussiano ou uniforme, por exemplo), a variável randômica resultante F7(x[rt]j>(A') será muito proximamente gaussiana para os valores de N usados (da ordem de 10⁶). Então, a probabilidade excedendo a mais do que em torno de 5σΤτν é muito pequena.

Por outro lado, uma senóide de valor real com amplitude de pico a e freqüência k (nas unidades usuais de 2π!Ν) tem uma magnitude de transformada de Fourier de aN/2. Para se obter uma magnitude de 5σ7/7, nós apenas precisamos que a seja pelo menos:

10σ ~ σ

1ÕÕ

O método de preenchimentos com zeros do arquivo de som gravado (entre um fator de dois e quatro, dependendo da próxima potência de dois) e, então, reporta picos que excedem a este limite de amplitude. Um pico é definido como tendo magnitude maior para o dado valor de k do que

para seus vizinhos, e também tendo pelo menos metade novamente da magnitude dos doze valores vizinhos de k (uma banda de aproximadamente 20π / N Hz, ou 1/3 Hz para uma amostra de um minuto).

Se várias senóides estiverem presentes, desde que suas freqüências sejam mutuamente espaçadas mais do que em torno de 20π/Ν, o método acima deve resolvê-las separadamente: cada influência de senóide sobre a transformada de Fourier calculada declina como 2/3nk na embutimento profundo em k unidades de freqüência a partir do pico.

Para compensação para a natureza não branca de sinais de ruído, a envoltória espectral do sinal medido é estimada. O ruído pode ser assumido como sendo localmente branco em cada faixa estreita de freqüência (20π / N como acima), com o valor de σ variando suavemente de acordo com a faixa de freqüência escolhida. Uma outra questão é determinar se a amostra de ruído injetada pode ser subtraída da saída medida do experimento. Em uma situação como essa, com uma função de transferência facilmente mensurável relacionando as duas, mesmo se ela for não linear, uma estimativa da função de transferência é usada para a remoção do grosso do volume do sinal medido. Isto também aumenta a sensibilidade do método.

Conforme pode ser visto a partir da descrição provida acima, o sistema permite que um usuário crie formas de onda que podem ser usadas para se afetar de forma terapêutica ou induzir de outra forma uma reação em um sistema biológico. As formas de onda ou séries espectrais geradas a partir de dois ou mais compostos podem ser obtidas. Estes dois sinais então podem ser combinados para a criação de um sinal único combinado tendo as propriedades de dois sinais individuais. Se, por exemplo, os dois sinais originais relacionados a dois compostos diferentes tiverem duas propriedades terapêuticas diferentes, então o sinal combinado resultante teria as propriedades terapêuticas combinadas dos dois compostos. O sinal combinado então pode ser manipulado para a remoção de uma componente de freqüência indesejada que foi mostrada como estando associada a efeitos colaterais ou reações negativas em um sistema biológico.

Alternativamente, se os dois compostos produzirem respostas similares em um sistema biológico, então os dois sinais gerados a partir daqueles compostos podem ser comparados para a identificação de componentes de freqüência comuns associadas à geração do efeito biológico. Um terceiro sinal então pode ser gerado, que inclui apenas aquelas componentes de freqüência associadas ao efeito biológico. Assim, por exemplo, sinais de certos fármacos de alivio de dor podem ser comparados para a identificação de componentes de freqüência comuns e, então, para a geração de um sinal resultante para uso na transmissão, no armazenamento ou na aplicação para um sistema biológico. De fato, o sistema permite que um novo sinal seja construído, que não é diretamente baseado em sinais gerados a partir de um ou mais compostos. Ao invés disso, o sistema permite que um sinal seja gerado tendo apenas picos nas f permite que um sinal seja gerado tendo apenas picos nas freqüências desejadas, onde tais picos têm um resultado desejado em um sistema biológico. Assim, um sinal sintetizado é independente de compostos existentes.

CONCLUSÃO

A menos que o contexto claramente requeira de outra forma, por toda a descrição e pelas reivindicações, as palavras compreende, compreendendo e similares devem ser construídas em um sentido inclusivo, em oposição a um sentido exclusivo ou exaustivo; quer dizer, no sentido de incluindo, mas não limitando. A palavra acoplado conforme geralmente usado aqui se refere a dois ou mais elementos que podem estar conectados diretamente ou ser conectados por meio de um ou mais elementos intermediários. Adicionalmente, as palavras aqui, acima, abaixo e palavras de entendimento similar, quando usadas neste pedido, devem se referir a este pedido como um todo e não a quaisquer porções em particular deste pedido. Quando o contexto permitir, as palavras na Descrição Detalhada acima usando o singular ou um número plural também podem incluir o número plural ou singular, respectivamente. A palavra ou em referência a uma lista de dois ou mais itens, aquela palavra cobre todas as interpretações a seguir da palavra: qualquer um dos itens na lista, todos os itens na lista, e qualquer

combinação dos itens na lista.

A descrição detalhada acima de modalidades da invenção não é pretendida para ser exaustiva ou para limitação da invenção à forma precisa mostrada acima. Embora modalidades específicas de e exemplos para a invenção sejam descritos acima para fins ilustrativos, várias modificações equivalentes são possíveis no escopo da invenção, conforme aqueles versados na técnica relevante reconhecerão. Por exemplo, embora processos ou blocos sejam apresentados em uma dada ordem, modalidades alternativas podem realizar rotinas tendo etapas ou empregar sistemas tendo blocos em uma ordem diferente, e alguns processos ou blocos podem ser apagados, movidos, adicionados, subdivididos, combinados e/ou modificados. Cada um destes processos ou blocos pode ser implementado em uma variedade de formas diferentes. Também, embora processos ou blocos sejam às vezes mostrados como sendo realizados em uma série, estes processos ou blocos podem ser realizados, ao invés disso, em paralelo, ou podem ser realizados em tempos diferentes.

Os ensinamentos da invenção providos aqui podem ser aplicados a outros sistemas, não necessariamente ao sistema descrito acima. Os elementos e atos das várias modalidades descritas acima podem ser combinados para a provisão de modalidades adicionais.

Todas as patentes acima e os pedidos de patente e outras referências, incluindo qualquer uma que possa ser listada nos papéis de depósito associados são incorporados aqui como referência. Os aspectos da invenção podem ser modificados, se necessário, para o emprego dos sistemas, das funções e dos conceitos das várias referências descritas acima para a provisão ainda de outras modalidades da invenção.

Estas e outras mudanças podem ser feitas na invenção à luz da Descrição Detalhada acima. Embora a descrição detalhe certas modalidades da invenção e descreva o melhor modo contemplado, não importando quão detalhado o dito acima apareça no texto, a invenção pode ser praticada de muitas formas. Os detalhes do sistema de processamento de sinal podem variar consideravelmente em seus detalhes de implementação, enquanto

ainda se está envolvido pela invenção mostrada aqui. Conforme citado acima, uma terminologia em particular usada quando da descrição de certos recursos ou aspectos da invenção não deve ser tomada como implicando que a terminologia está sendo redefinida aqui para estar restrita a quaisquer características específicas, recursos ou aspecto da invenção com a qual aquela terminologia esteja associada. Em geral, os termos usados nas reivindicações a seguir não devem ser construídos como limitando a invenção às modalidades específicas mostradas no relatório descritivo, a menos que a seção de Descrição Detalhada acima explicitamente defina tais termos. Αεί 0 sim sendo, o escopo real da invenção engloba não apenas as modalidades mostradas, mas também todas as formas equivalentes de prática ou implementação da invenção segundo as reivindicações.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1/26 ··· «· «« ·*>···«· V» · · ·

PS

1. Aparelho para a provisão de sinais moleculares a partir de uma amostra, caracterizado pelo fato de que compreende:

(a) uma fonte de sinal gerada a partir da amostra;

2/26

2. Método para a produção de um efeito de um agente químico ou bioquímico sobre um sistema em resposta a um agente como esse através da entrega de um sinal correspondente ao agente químico ou biológico ao sistema, caracterizado pelo fato de que compreende:

30 (a) a geração de múltiplos sinais de domínio de tempo de freqüência baixa, pela:

(i) colocação da amostra contendo o agente em um recipiente

Petição 870170085073, de 06/11/2017, pág. 11/24 (50) que tem blindagem magnética (16) e eletromagnética (18/20), onde a amostra atua como uma fonte de sinal para sinais moleculares, e onde a blindagem magnética (16) é externa a um recipiente criogênico (100);

(ii) injeção de ruído na amostra na ausência de um outro sinal a 5 partir de uma outra fonte de sinal a uma amplitude de ruído suficiente para gerar ressonância estocástica, onde o ruído tem uma amplitude substancialmente uniforme por uma pluralidade de frequências;

(iii) gravação de um sinal de domínio de tempo eletromagnético composto por uma radiação de fonte de amostra sobreposta no ruído injeta10 do no recipiente criogênico (100) e na ausência de um outro sinal gerado; e (iv) repetição das etapas (ii) a (iii) em cada um de múltiplos níveis de ruído em uma faixa de nível de ruído selecionada, se a radiação de fonte de amostra não for suficientemente distinguível do ruído injetado, até que o sinal sobreposto assuma as características do sinal gerado pela fonte de

15 sinal através de ressonância estocástica;

(b) a identificação de frequências que representam características dominantes do sinal de domínio de tempo pela análise do sinal gerado em (a);

(c) sintetização de um sinal de produção de resposta pela:

20 seleção de uma ou mais frequências a partir das frequências identificadas da amostra; e combinação das frequências selecionadas a partir das frequências identificadas de duas ou mais amostras de agente; e (d) a exposição do sistema de resposta a agente ao sinal de 25 produção de resposta sintetizada pela colocação do sistema de resposta a agente em um campo magnético de um transdutor eletromagnético (494), e pela aplicação do sinal sintetizado pelo transdutor (494) em uma amplitude de sinal e por um período suficiente para a produção no sistema de resposta a agente de um efeito específico de agente, sendo que a análise é realizada

30 por um dentre:

(i) a geração de um histograma que mostra, para cada faixa de evento f por uma faixa de frequência selecionada em uma faixa DC para 8

Petição 870170085073, de 06/11/2017, pág. 12/24 kHz, um número de contagens de eventos em cada faixa, onde f é uma taxa de amostragem para a amostragem do sinal de domínio de tempo, atribuição ao histograma de um escore relacionado ao número de faixas que estiverem acima de um dado limite; e a seleção de um sinal de domínio de tempo com

3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo

20 fato de que o sinal de produção de resposta sintetizada é uma combinação:

das frequências identificadas de uma ou mais amostras de agente que representam os efeitos químicos ou biológicos da amostra; ou de frequências selecionadas a partir das frequências identificadas de uma ou mais amostras de agente que representam alguns aspectos

25 dos efeitos químicos ou biológicos de cada amostra de agente.

4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o ruído injetado é um ruído gaussiano, e o ruído é injetado na bobina de Helmholz envolvendo a dita amostra, a uma saída de ruído selecionado na faixa de até 1 Volt.

30 5. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que (b) (i) inclui:

(i) armazenar um sinal de domínio do tempo da amostra ao longo

Petição 870170085073, de 06/11/2017, pág. 13/24 de um tempo de duração de amostra T;

(ii) selecionar uma taxa de amostragem F para amostragem do sinal do domínio do tempo armazenado, onde F* T é a contagem de amostras total S, F é aproximadamente o dobro da resolução de domínio de fre5 quência f de uma Transformação de Fourier Real Rápida do sinal de domínio do tempo amostrado em taxa de amostragem F, e S> (2)f* n, em que n é pelo menos 10, (iii) selecionar amostras S/n do sinal do domínio do tempo armazenado e realizando uma Transformação de Fourier Real Rápida (RFFT) nas

5 sinal é transmitida para um transdutor remoto (1508), onde o transdutor (1508) é implantando na entidade biológica, está localizado nas vizinhanças da entidade biológica ou é um dispositivo móvel portátil (1514).

Petição 870170085073, de 06/11/2017, pág. 19/24

5 15. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a exposição do sistema compreende:

expor o sistema que inclui um sistema que responde à presença de um agente conhecido por promover a ligação entre ou montagem de um ou mais componentes em um determinado sistema, e expor o referido siste10 ma ao referido sinal de domínio de tempo do agente específico identificado é realizada em uma amplitude de sinal e por uma duração suficiente para promover um nível de ligação entre ou montagem dos referidos um ou mais componentes que é maior do que o observado antes da referida exposição.

16. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo

15 fato de que o referido transdutor de eletroímã inclui um enrolamento de bobina que define um interior aberto, e a referida exposição inclui colocar a amostra dentro de um interior aberto do referido enrolamento.

17. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o referido transdutor de eletroímã inclui uma bobina implantável,

20 e o referido transdutor incluindo a bobina implantável é implantado no sistema que inclui um sistema biológico antes da referida exposição.

18. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o transdutor eletromagnético (494) inclui uma bobina implantável (1508/1516) que é implantada em um sistema biológico, antes da ex25 posição, um dispositivo móvel portátil (1514), ou ambos, e onde os sinais chegam ao transdutor (1534) através de um fio ou de forma sem fio, e onde os sinais sem fio são transmitidos diretamente ou via satélite.

19. Método para a geração de sinais eletromagnéticos que produzem efeitos químicos ou biológicos selecionados em um sistema deriva30 dos de aspectos de agentes químicos ou biológicos empregados, caracterizado pelo fato de que compreende:

a inserção de uma amostra em um aparelho de detecção blinPetição 870170085073, de 06/11/2017, pág. 16/24 dado magneticamente para a provisão de sinais moleculares;

a injeção de ruído no aparelho de detecção blindado magneticamente;

a detecção de uma combinação do ruído injetado e do sinal 5 emitido pela amostra;

a separação do sinal específico de agente do ruído; a computação de um conteúdo de frequência do sinal específico de agente;

a melhoria do conteúdo de frequência do sinal específico de 10 agente pelo escalonamento ou pela eliminação de componentes de frequência;

a identificação de um conteúdo de frequência que representa atributos desejados de agente; e a sintetização de um sinal de produção de efeito eletromagnéti15 co usando-se as frequências melhoradas selecionadas a partir de agentes diferentes, onde as frequências selecionadas representam porções diferentes ou a totalidade dos efeitos químicos ou biológicos dos agentes.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que pelo menos a melhoria do conteúdo de frequência do sinal

20 específico de agente é realizada por um usuário utilizando uma interface de usuário.

21. Aparelho para a geração de um sinal que tem pelo menos um subconjunto de efeitos de um ou mais agentes químicos ou biológicos em um sistema, caracterizado pelo fato de que compreende:

25 (i) um mantenedor adaptado para receber uma amostra de um agente;

(ii) uma fonte ajustável de ruído para a aplicação de ruído à amostra no mantenedor;

(iii) um detector para a gravação de um sinal de domínio de 30 tempo composto pela radiação de amostra em conjunto com o ruído;

(iv) um dispositivo de memória para o armazenamento de sinais detectados;

Petição 870170085073, de 06/11/2017, pág. 17/24 (v) um computador adaptado para:

(a) recuperar os sinais armazenados a partir do dispositivo de memória;

(b) produzir uma representação espectral dos sinais, permitindo 5 a identificação de sinais de domínio de tempo específicos de agente; e (c) modificar através de uma interface de usuário ou de um programa de software, porções dos sinais recuperados para se enfatizar ou reduzir a ênfase pelo menos de uma porção desejada dos sinais recuperados; e

5 expor o sistema que inclui um sistema biológico que responde à presença de um agente conhecido por se ligar a um aceitador no sistema biológico para produzir um efeito específico do agente para o referido sinal de domínio do tempo do agente específico identificado.

5 base no escore;

(ii) a autocorrelação do sinal de domínio de tempo, a geração de uma FFT (Transformada Rápida de Fourier) do sinal autocorrelacionado por uma faixa de frequência selecionada na faixa DC para 8 kHz, a atribuição ao sinal de FFT de um escore relacionado a um número de picos acima

5 (b) um meio para a detecção de sinais de emissão eletromagnética (110) posicionados próximos da amostra;

(c) um Dispositivo de Interferência de Quantum de Supercondução (SQUID) (120) eletricamente conectado à bobina de detecção de emissão eletromagnética (110), onde o SQUID (120) é posicionado em um

6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que inclui ainda, na (iv) para normalizar o sinal RFFT, inclui colocar o

25 valor de potência normalizado a partir do RFFT em faixas de potência de frequência correspondente f, e em (viii) executar o seguinte:

(a) dividindo os valores acumulados colocados em cada uma das faixas de potência f por n, para produzir uma potência média em cada faixa, e

30 (b) exibindo no histograma, a potência média em cada faixa.

7. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a referida gravação é realizada utilizando um gradiômetro acoPetição 870170085073, de 06/11/2017, pág. 14/24 plado a um SQUID, e a referida injeção inclui injeção de ruído no referido gradiômetro.

8. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que expor o sistema compreende:

9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo 10 fato de que o sistema biológico inclui um ou mais genes que são regulados de forma positiva ou de forma negativa pela presença do referido agente, e a exposição do sistema biológico ao referido sinal de domínio do tempo específico do agente identificado é realizada a uma amplitude de sinal e por um tempo suficiente para produzir uma regulação positiva ou negativa mensurá15 vel do referido gene.

10 (vi) um sintetizador para a produção de sinais pela utilização de uma combinação de porções modificadas selecionadas de pelo menos um sinal de agente.

22. Aparelho, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que os elementos (v), (vi) ou ambos estão remotamente locali15 zados com respeito aos outros elementos do aparelho e estão em comunicação sem fio com os outros elementos.

23. Método de produção de uma assinatura de sinal eletromagnético apresentando um efeito químico ou biológico sobre o sistema, irradiado a partir de uma substância excitada, caracterizado pelo fato de que com20 preende:

a injeção de ruído eletromagnético controlado em um recipiente desprovido da substância;

a computação de um primeiro espectro de frequência da radiação eletromagnética no recipiente (50);

25 a colocação da substância de interesse no recipiente (50);

a injeção do ruído eletromagnético controlado no recipiente (50), enquanto contém a substância;

a computação de um segundo espectro de frequência da radiação eletromagnética no recipiente (50);

30 a obtenção do espectro de frequência da substância pela comparação do primeiro espectro de frequência computado com o segundo espectro de frequência computado; e

Petição 870170085073, de 06/11/2017, pág. 18/24 a melhoria do conteúdo do espectro de frequência da substância.

24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a informação sobre o conteúdo de frequência melhorado do

10. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a exposição do sistema compreende:

expor o sistema que inclui um alvo de mamífero para gerar uma resposta antibiótica no alvo mamífero.

20

10 amostras, (iv) normalizar o sinal RFFT e calcular uma potência média para o sinal, (v) colocar uma contagem de eventos em cada uma das faixas de eventos de frequência selecionada f, onde a potência medida na frequência

15 selecionada correspondente > potência média * ε obtém, onde 0 <ε <1 e é escolhida de tal forma que o número total de contagens colocado em uma faixa de eventos está entre cerca de 20-50% do número máximo possível de faixas naquela faixa, (vi) repetindo (iii-v) N> 2 vezes, e

20 (viii) gerando um histograma que mostra, para cada faixa de evento f sobre uma faixa de frequência selecionada, o número de eventos conta em cada faixa.

10 de um valor de ruído média aritmética, e a seleção de um sinal de domínio de tempo com base no escore; e (iii) o cálculo de uma série de espectros de Fourier do sinal de domínio de tempo por cada um de múltiplos períodos de tempo definidos, em uma faixa de frequência selecionada entre DC e 8 kHz, calculando-se a

15 média dos espectros de Fourier; a atribuição ao sinal de FFT de média calculada de um escore relacionado a um número de picos acima de um valor de ruído de média aritmética, e a seleção de um sinal de domínio de tempo com base no escore.

10 meio para resfriamento criogênico (100);

(d) um meio para circundar com ruído a fonte de sinal (80) e o meio para a detecção de sinais (110), onde o meio para circundar com ruído (80) gera ruído suficiente para a indução de ressonância estocástica na amostra, de modo a se amplificarem os sinais características de amostra;

15 (e) um meio para blindagem eletromagnética (10) da fonte de sinal, da bobina de detecção de emissão eletromagnética (110), SQUID (120) e meio de ruído (80) a partir da radiação eletromagnética externa;

(f) um meio para controle (150) do SQUID (120);

(g) um meio para observação e armazenamento dos sinais

20 (212) detectados pelo meio para detecção de sinais (110); e (h) um meio para modificação de sinal armazenado (3208) baseado em critério definido por usuário; e (i) um meio para a provisão de forma sem fio (1534) do sinal modificado para um sistema químico ou biológico para a indução de um efei25 to no sistema químico ou biológico.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a resposta antibiótica está associada à ampicilina.

12. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a exposição do sistema compreende:

expor o sistema que inclui um alvo de E. coli para gerar uma res25 posta de indução de operon lac no alvo E. coli, em que os picos correspondem a frequências de eventos estocásticos produzidos por arabinose L(+).

13. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a exposição do sistema compreende:

expor o sistema que inclui um alvo de planta para gerar uma res30 posta inibitória do crescimento no alvo da planta, em que os picos correspondem a frequências de eventos estocásticos produzidos pelo glifosato.

14. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo

Petição 870170085073, de 06/11/2017, pág. 15/24 fato de que a exposição do sistema compreende:

expor o sistema que inclui um alvo de planta para gerar uma resposta inibitória do crescimento no alvo da planta, em que os picos correspondem a frequências de eventos estocásticos produzidos pela giberelina.

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