JP5624708B2 - 化学的又は生化学的信号を発生するためのシステム及び方法 - Google Patents
化学的又は生化学的信号を発生するためのシステム及び方法 Download PDFInfo
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Description
(i)fを時間領域信号をサンプリングするためのサンプリングレートとして、dcから8khzまでの範囲内の選択された周波数範囲のそれぞれの事象ビンfについて、それぞれのビンにおける事象数を示すヒストグラムを生成し、そのヒストグラムに対し、所定の閾値を超えるビンの数に関係するスコアを割り当て、そのスコアに基づいて時間領域信号を選択する工程、
(ii)dcから8khzまでの範囲内の選択された周波数範囲で自己相関信号のFFTを生成し、このFFT信号に対し、平均ノイズ値よりも高いピークの数に関係するスコアを割り当てて、そのスコアに基づいて時間領域信号を選択する工程、及び
(iii)dcから8kHzまでの選択された周波数範囲内で、複数の定義済み期間のそれぞれの時間領域信号のフーリエスペクトル系列を計算し、フーリエスペクトルを平均化し、平均されたFFT信号に対し、平均ノイズ値よりも高いピークの数に関係するスコアを割り当てて、そのスコアに基づいて時間領域信号を選択する工程、のうちの1つにより実行することができる。
(i)磁気遮蔽と電磁遮蔽の両方を持つ容器内にそのような化学的又は生化学的作用物質を入れ、
(ii)時間領域信号のスペクトルプロットにそのような識別可能なスペクトルピークを生じさせる有効なノイズレベルのノイズを試料に注入しつつ、試料からの低周波時間領域信号を記録することにより得られる、低周波時間領域信号のスペクトルプロットから識別される、メモリデバイスを含む。
この作用物質特異的スペクトルピークは、
(i)磁気遮蔽と電磁遮蔽の両方を持つ容器内にそのような化学的又は生化学的作用物質を入れ、
(ii)時間領域信号のスペクトルプロットにそのような識別可能なスペクトルピークを生じさせる有効なノイズレベルのノイズを試料に注入しつつ、試料からの低周波時間領域信号を記録することにより得られる、低周波時間領域信号のスペクトルプロットから識別される。
(i)磁気遮蔽と電磁遮蔽の両方を持つ容器内にそのような化学的又は生化学的作用物質を入れる工程と、
(ii)時間領域信号のスペクトルプロットにそのような識別可能なスペクトルピークを生じさせる有効なノイズレベルのノイズを試料に注入しつつ、試料からの低周波時間領域信号を記録する工程とにより発生させることができる。
以下の用語は、断りのない限り、以下の定義が適用される。
「分子旋光度を示す試料」は、試料を構成する、又は試料中に存在する分子化合物又は原子イオンの1つ又は複数が回転を示す気体、液体、又は固体(固体金属以外)である試料材料を指す。
「磁気遮蔽」は、遮蔽材料の透磁能の結果として磁束の通過を阻害又は防止する遮蔽を指す。
「電磁遮蔽」は、例えば、標準的なファラデー電磁遮蔽を指す。
「時間領域信号(time−domain signal)」又は「時系列信号(time−series signal)」は、時間の経過とともに変化する一時的信号特性を持つ信号を指す。
「試料源放射線」は、磁場内で分子双極子の回転などの試料の分子運動から結果として生じる磁束放射線を指す。
「ガウスノイズ」とは、ガウス型電力分布を持つランダムノイズのことである。
「定常白色ガウスノイズ(stationary white Gaussian noise)」とは、予測可能な未来の成分を持たないランダムガウスノイズのことである。
「均一ノイズ(uniform noise)」とは、振幅が一定のノイズのことである。
「周波数領域スペクトル(frequency−domain spectrum)」は、時間領域信号のフーリエ周波数プロットを指す。
「スペクトル成分」は、周波数、振幅、及び/又は位相領域において測定可能な時間領域信号内の特異的又は反復的な性質を指す。スペクトル成分は、典型的には、周波数領域内に存在する信号を指す。
「類似の試料」は、第1の試料を参照した場合、第1の試料と同じ試料又は実質的に同じ試料成分を持つ試料を指す。
「ファラデー箱」は、不要な電磁放射線のための大地までの電気的経路を用意し、それにより電磁環境を穏やかにする、電磁遮蔽構成を指す。
「スペクトル特徴スコア(spectral−features score)」は、作用物質又は試料に特異的な識別可能なスペクトル特徴を明らかにする、本明細書で説明されている3つの方法のうちの1つなどの好適な方法で処理された作用物質又は試料について記録された時間領域信号において選択された低周波数範囲、例えば、DCから1kHzまで、若しくはDCから8kHzまでの範囲で観察される作用物質特異的スペクトルピークの数及び/又は振幅に基づくスコアを指す。
「最適化された作用物質特異的時間領域信号」は、最大又は最大に近いスペクトル特徴スコアを持つ時間領域信号を指す。
「MIDS」即ち「Molecular Interrogation and Data Systems(登録商標)」は、試料から記録され、信号のスペクトル分析に関して明らかな試料依存スペクトルピークを含む時間領域信号を指す。MIDS信号は、以下で詳しく説明するように、好ましくは最適化又は増強される。MIDS信号は、さらに、本明細書で説明されているように、個別試料時間領域信号を組み合わせ、及び/又はフィルタ処理することにより生成することも可能である。
以下で詳述するのは、注目している試料の低周波電磁放射線又は信号を検出し、処理し、提示するためのシステム及び方法である。一実施形態では、知られている白色又はガウスノイズ信号が、試料に導入される。ガウスノイズは、試料からの電磁放射線を信号検出系により十分に検出できるように構成される。検出された信号群は、反復性と統計的妥当性が確実なものとなるようにまとめて処理される。結果として得られる放射パターン又はスペクトルは、特定の物質として表示し、格納し、及び/又は識別することができる。
Temperton’s Prime Factor型FFTを使用したBest Exact N(C.Temperton、「自己整列インプレースPrime Factor型FFTアルゴリズムの実装(Implementation of a Self−Sorting In−Place Prime Factor FFT Algorithm)」、Journal of Computation Physics,v.58,p.283,1985)。
[cs4 BHarris min]0.35875−0.48829*cos(2*Pi*i/(n−1))+0.14128*cos(4*Pi*i/(n−1))−0.01168*(6*Pi*i/(n−1)),i=0.n−1
[四角形]固定形状テーパリングは使用できない(オシロスコープ)
大きさ:sqrt(Re*Re+Im*Im)[Re=実成分,Im=虚成分]
振幅:2.0*sqrt(Re*Re+Im*Im)/n
db、デシベル:10.0*log10(Re*Re+Im*Im)
複製は、1e−8の小数精度の範囲内に一致するX値に基づく。
基準信号減算(基準ノイズ)は、X(時間)軸上の点(チャネル)毎にY軸(振幅)に対し実行される。次いで、負のY値は、0にされる。
この関数は、総和及び積分を使用して相互相関関数を計算する。信号は過渡信号であるため、相関関数は、直接乗算及び積分を使用して計算される。ソースチャネル(データ系列)の外にある計算に必要な値はすべて0と見なされる。t<0に対する値も計算される。
モンテカルロデータをパラメトリックモデルに当てはめる。データサイズNが唯一の因子である場合、一変量TableCurve 2Dパラメトリックモデルが使用される。セグメントサイズ及び重なりが追加の影響因子となるセグメント化FFTでは、三変量チェビシェフ多項式が実装される。これらは、Autosignalの下で選択されるオプションである。個別に分析する、又は重なり合う形で分析することが可能なデータ集合もありえ、まずデータ集合1が分析され、次いでデータ集合1の第2の半分とデータ集合2の第1の半分、さらにデータ集合2、そして第2の半分というように分析される。
本発明の一態様によれば、与えられた試料について得られた低周波時間領域信号の試料依存スペクトル特徴は、信号記録時に試料内に注入されるノイズに関する電力ゲインである一定範囲のノイズレベルにわたって試料の時間領域信号を記録することにより最適化することができることがわかった。次いで、記録された信号は、処理され、スペクトル信号特徴が明らかにされ、また後述のように、最適なスペクトル特徴スコアを有する時間領域信号が選択される。最適化された、又はほぼ最適化された時間領域信号が有用なのは、本発明にも従って、最適化された時間領域信号で化学的又は生物学的系を変換することで、非最適化時間領域信号の場合よりも強く、予測可能な応答が得られることがわかったからである。別の見方をすると、最適化された(又はほぼ最適化された)時間領域信号を選択することは、標的系が試料信号により変換された場合に確実で検出可能な試料効果が得られる点で有用である。
図20は、スペクトル情報を生成するヒストグラム法における高水準データ流れ図である。SQUIDから得られたデータ(ボックス2002)又は格納されているデータ(ボックス2004)は、16ビットWAVデータ(ボックス2006)として保存され、倍精度浮動小数点データ(ボックス2008)に変換される。変換されたデータは、保存されるか(ボックス2010)、又は生波形(ボックス2012)として表示されるようにできる。次いで、変換されたデータは、図21に関して以下で説明されているアルゴリズムに渡され、「フーリエ解析」というラベルが付いているボックス2014により示される。ヒストグラムは、2016で表示することができる。それとは別に、以下で説明されるように、変換されたデータは、2つの追加のアルゴリズムのうちの1つに渡され、時間流域信号中のスペクトル特徴を識別することができる。
スペクトル特徴スコアを決定する第2の一般的な方法では、選択されたノイズにおいて記録された時間領域信号の自己相関が求められ、スペクトル特徴プロット、つまり、周波数領域内の信号のプロットを生成するために、自己相関信号の高速フーリエ変換(FFT)が使用される。次いで、選択された周波数範囲、例えば、DCから1kHz又はDCから8kHZまでの範囲にわたって平均ノイズレベルよりも高いスペクトル信号の個数を記録するためにFFTが使用される。
スペクトルピークスコアを決定する他の実施形態では、それぞれのノイズゲインにおける多数の、例えば、10〜20個の時間領域信号のFFTを平均して、スペクトルピークプロットを生成し、上述のようにスコアを計算する。
この節では、作用物質特異的なスペクトルピークを識別することを目的として、時間領域信号のスペクトル解析を行う他の方法について簡単に考察する。上記のように、この系は、入力として、確率共鳴実験で得られたサウンドファイルを使用し、内容の正弦波の周波数、振幅、及び位相を出力する。この系は、「peakfinder」という名前のソフトウェアルーチンを使用することができ、このルーチンは、さらに、Octave及びPdなどの他のソフトウェアパッケージを利用し、また両者とも、オープンソースであり、現在サポートされているソフトウェアプラットフォームである。
ここで、第1のフィールドは、以下で説明する基本解析周波数の単位による周波数であり、第2のフィールドは、ヘルツ単位の周波数であり、第3のフィールドは、入力サウンドファイル固有単位による、正弦波のピークの大きさであり、第4及び第5のフィールドは、正弦波の余弦及び正弦成分の振幅であり、複素振幅の実部及び虚部である。もちろん、大きさは、実成分と虚成分とから推論することが可能である。第1のフィールドは、物理的意味を持たず、デバッグ用である。
x[n],n=0,...,N
が与えられたとすると、(離散時間)非正規化フーリエ変換は、
と定義されるが、ただし、kは、解析の基本周波数の単位による周波数であり、2π/Nラジアン/試料である。kは、整数である必要はなく、実際、kの余分な値は、必要に応じて、信号のゼロ詰めで埋めることができる。単一の正弦波が存在すると仮定すると、その最もあり得そうな周波数は、
k=arg max|FT{x[n]}(k)|
で与えられる。
である。個々のノイズ試料のすそ部分の挙動がよい挙動であれば(例えば、ガウス又は均一ノイズ)、その結果得られる確率変数FT{x[x]}(k)は、使用されるNの値についてガウス分布に非常に近い(106のオーダー)。したがって、ほぼ
を超える確率は、非常に小さい。
上記の説明からわかるように、この系を使用すると、ユーザーは、生物学的系に治療上の影響を及ぼすか、又は他の何らかの形の反応を誘起するために使用することができる波形を発生させることができる。2つ又はそれ以上の化合物から発生する波形又はスペクトル系列を得ることができる。次いで、これら2つの信号を組み合わせて、それら2つの個別の信号の特性を持つ単一の組合せ信号を生成することができる。例えば、2つの異なる化合物に関係する2つの元の信号が2つの異なる治療特性を有する場合、その結果得られる組合せ信号は、それら2つの化合物の組み合わせた治療特性を有しているであろう。次いで、組合せ信号を操作して、生体系内の副作用又はネガティブな反応に関連していることが判明している周波数成分を除去することができる。組合せ信号は、注目するスペクトル成分の振幅及び周波数がわかっていれば、知られているシンセサイザ技術から容易に作成される。
この節では、最適化された低周波時間領域信号で試料を変換する機器及び方法(節A)、並びに多数の生体試料に対し実行される変換実験(節B)について説明する。変換される試料は、化学的又は生化学的作用物質への適切に特徴付けられた、容易に検出可能な応答を示す試料であり、変換信号は、化学的又は生化学的作用物質の最適化された時間領域信号である。
図28Aは、本発明により、作用物質特異的信号で試料を変換するための機器のレイアウトを示している。特定のレイアウトは、変換コイル内に保持され、電磁信号に曝される、3つの試料444、446、及び448、対照として使用される試料450、並びに化学作用誘導対照として使用される試料452を含む、5つの異なる試料を受け入れるものである。図28Cに示されるように、サンプル試料は、典型的には、誘導期間中、同一の振盪、温度、及び湿度条件の下で、シェーカーテーブル上に固定され、そこに保持される。
本発明の方法例示するために使用される試料/作用物質系は、以下、及びB1〜B6までの節で詳しく説明されており、(1)L−(+)アラビノース(+)により誘導できるlacオペロンを持つアラビノース誘導細菌系、(2)茎長増殖が除草剤グリホスフェートの存在により阻害されうるスナップえんどう豆植物、(3)茎長増殖が植物ホルモンジベレリン酸により刺激されうるスナップえんどう豆植物、(4)プロテオソーム活性のフェプロペプチンD阻害及び信号が存在しない場合の活性の回復を伴うインビトロ系、(5)パクリタキソール(タキソール)に曝すことによるマウス動物モデル系内の癌の治療、及び(6)腫瘍抑制因子ペプチドp53に曝すことによるマウス動物モデル系内の癌の治療を含む。
細菌内のアラビノースオペロンは、遺伝子産物araC及びその同族誘導因子L−アラビノース、つまり糖の制御の下で、遺伝子プロモーター遺伝子からなる厳重に調節されている系である。異種タンパク質発現は、アラビノース及びaraC遺伝子を持つプラスミドを使用して厳格に制御することができ、これは両方とも、プロモーター遺伝子の正と負の調節因子である。誘導の機序は、アラビノースの連結反応の後DNA要素へのaraC遺伝子の結合特性のアロステリック変化を伴う。
単量体植物酵素5−エノールピルビルシキメート−3−ホスフェート(EPSP)シンターゼ(EPSPS)は、エノールピルビルトランスフェラーゼのクラスに含まれる2つの酵素のうちの1つである。リガンド結合は、誘導適合機序のパターンに従って、酵素を開状態から密集閉状態に変換する。EPSPシンターゼは、ホスホエノールピルビン酸塩(PEP)を使用してシキメート−3−ホスフェート(S3P)から、芳香族アミノ酸を含む、細胞内で生産される芳香族化合物の大半の前駆体である5−エノールピルビル−3−シキメートホスフェートに変換する、シキミ酸経路に関与する。この経路内で生産される化合物は、植物乾燥質量の35%又はそれ以上を構成することが報告されている。この酵素は、哺乳類、魚類、は虫類、鳥類、及び昆虫には存在しないという事実から、抗生物質及び除草剤のよい標的となる。
時系列電磁信号が特異的生物活性分子の生物活性を模倣する能力も、ジベレリン酸−3(GA−3)を使用してスナップえんどう豆の芽で実証された。ジベレリン酸(ジベレリン酸カリウム、Mega Grow(登録商標)とも呼ばれる)は、場合によっては、種子発芽の刺激を含むさまざまな効果を引き起こしうる、天然に存在する植物成長調節因子である。GA−3は、多くの種の種子中に天然に存在し、バット内でジベレラフジクロイ(Gibberella Fujikuroi)カビ培養物を培養し、GA−3を抽出精製することにより商業生産される。種子をGA−3溶液中に予浸すると、多くの場合、他の方法では冷却処理、後熟若しくは熟成、又は他の長期にわたる前処理を必要とする多くの種類の高休眠種子の高速発芽が引き起こされる。
20Sプロテアソーム酵素は、中性洗剤(SDS)で活性化される。活性化された酵素による基質Suc−Leu−Leu−Val−Tyr−AMCの切断により、380nmでAMCを励起し、460nmの蛍光を検出することにより監視できる蛍光AMC分子が遊離される。プロテオソーム活性は、フェプロペプチンDにより阻害される。
この研究では、ヒト乳房腫瘍の標準マウス異種移植片モデルにおいて、タキソールの変換分子放射信号の成長阻害ポテンシャルを評価した。タキソールは、特に重合チュブリンからなる細胞骨格要素中のチュブリンサブユニットに非共有的に結合し、その分解を防止し、そうして細胞分裂を阻止し、アポトーシスを誘発することにより働く臨床的に実証されている細胞毒作用物質である。したがって、タキソールは、さらに大きな高分子構造に影響を及ぼす、初期結合事象の下流に波及効果を有するタンパク質単量体に対しアロステリック効果を持つ。細胞傷害効果は、急速に分裂する癌細胞においてより顕著である。タキソールの作用機序は、標的チュブリン分子への結合の後の共有結合の形成又は破壊を必要としない。実験計画法と条件が、実施例4で詳述されている。
Ant−p53 pepの効果は、内因性p53−273His突然変異遺伝子を含む、MDA−MB−468ヒト乳癌細胞系を使用して試験された。この突然変異は、すべてのp53突然変異の最大18%までを占める、p53遺伝子中の2つの最も優勢な突然変異部位のうちの1つとして報告されている。細胞の生存に対するAnt−p53pepの効果は、最初に、トリパンブルー除外により調べられた。細胞生存カウントは、MDA−MB−468細胞において30μM Ant−p53pepで5時間治療した後、生存細胞が10倍減少したことを示していた。対照的に、5時間の間30μMのペプチドは、悪性でないwt p53胸部上皮細胞系、MCF10−2Aにおける生存性に対し何ら効果を有しなかった。
上述の方法では、本発明が広範なリガンド生化学的作用物質MIDS信号に対し運用可能であることを実証しており、作用物質自体は、細胞内環境の抗リガンド標的と非共有結合的に相互作用することが知られている。これらの研究で考察されているリガンド/抗リガンド標的の対は、細菌系内のlacオペロンと相互作用する、L(+)アラビノース、両方ともそれぞれの標的酵素に結合し阻害する、2つの酵素阻害剤(グリホスフェート及びフェプロペプチンD)、染色体チュブリン構造に結合し、自己組織化チュブリン構造の解離を阻害する、タキソール、及びDNA及び可能なタンパク質標的上の結合部位と相互作用し、細胞分裂の停止に関与する因子、例えば、p21の発現、又は細胞アポトーシスに関与するbax、Fas、FasL、及びDR5を含む、多数のタンパク質の発現を誘発する、腫瘍抑制因子ペプチドp53を含む。
1.リガンド又はエフェクター化合物は、非共有結合的相互作用、例えば、イオン結合、疎水結合、分散結合、及び/又は水素結合相互作用により生物学的標的と相互作用すべきである。
2.リガンド又はエフェクター化合物は、比較的大きな生体分子、例えば、p53腫瘍抑制因子のようなタンパク質であってよいが、MIDS信号が生成される際に元になる分子又は複合体の溶液形態は、生物学的活性型であるべきである。そのため、生物学的活性型が二量体又は三量体形成、若しくは配位金属結合を含む場合、これらの活性型は、MIDS信号が記録されるときに主要な形態でなければならない。例示的な化合物は、比較的小さな有機分子又はペプチド、例えば、1kダルトン未満のMWである。
3.特に有利な化合物は、生体系内の化合物自体の知られている制限を克服する化合物である。特に、例えば標的腫瘍細胞に多剤耐性がある、P450薬物代謝経路が誘導される、又は血液脳関門を越えられないために、化合物の薬物動態プロファイルが劣る場合、化合物のMIDS信号送出は、これらの制限を効果的に克服できる。
4.同様に、体内に化合物が蓄積すること、又は薬物が毒性代謝産物に分解することに関係する非特異的毒性効果のため化合物が望ましくない、又はひどい副作用を持つ場合に、MIDS信号は、有利な代替え物質であると期待することができる。
測定時に、試料物質は70から74°Fの範囲の室温である。試料温度の広範な変動は、温度の増減に応じて、放射を高い周波数又は低い周波数に変移させうる。試料が室温よりも上又は下で記録される場合、測定の前、及び後の物質の温度を記録し、加熱又は冷却の手段を指示する必要がある。
試料サイズ:0.8から1.5cc
試料容器:1cc又は2ccのPyrex(登録商標)平底バイアル。
試料貯蔵:試料は、さまざまな条件の下で複数回の測定について安全に保持される。試料は、無反応性のネジ蓋をしっかり留めた元のPyrex(登録商標)試料バイアルに貯蔵される。
冷却:すべての極低温構成要素は、4ケルビンの動作温度にされる。
電源投入:SQUID及びSQUIDコントローラが電源投入されると、内部テストが実行され、適切な動作であることが確認される。
チューニング:SQUIDは、最適な動作となるようにチューニングされる(白色ノイズ注入なしで0.4〜0.8マイクロボルトの出力)。
ゲイン:100X
DCオフセット:ゼロ
帯域幅:通常(50kHz)
フィルタ:0.3Hz(ハイパス)
信号タイプ:アナログ白色ガウスノイズ、又は均一ノイズ(振幅一定)
出力電圧:最小から最大までの開回路出力電圧は、3ボルトrms最小。印加される出力電圧は、最初に、ゼロ出力に設定される。
Xチャネル:ノイズ注入のためヘルムホルツコイルに接続される。
Yチャネル(反転):SQUID入力コイルの前のグラジオメーターと直列にノイズ消去コイルに接続される(オプション)。
出力インピーダンス:50オーム
MIDS(Molecular Interrogation and Data System)から出力されたアナログ信号は、PCIデータ収集ボードを通じて収集され、格納される。WavGrabは、さらに、Noise ComモデルUFX 9837白色ノイズジェネレータと直列にインターフェイスするように設計されている。試料は、後の記録毎にヘルムホルツコイルに印加されるノイズの量を徐々に大きくしながら複数回記録される。一連の記録は、さまざまなノイズレベルの単一の標的試料からなる。
試料ステージは、SQUID検出器から引き出される。(試料なし)。わずかな量のゲインがノイズジェネレータチャネルXに印加される。ノイズジェネレータチャネルYからの出力は、SQUID出力で可能な最も深いヌルを生じるように調整される(白色ノイズ消去−オプション)。ノイズジェネレータの主ゲイン制御は、ゼロに下げられる。試料トレイをグラジオメーターの下の適切な位置にスライドさせることにより、試料が検出器内に挿入される。平均されたフーリエ表示が監視され、基準スペクトルが記録される(注目する帯域幅内)。主ゲイン制御(ノイズジェネレータ)は、基準スペクトルの変化について平均されたフーリエ表示を監視しながら、徐々に進められる。
単一分子標的のいくつかの未処理時系列記録が収集され、WAV形式で格納される。それぞれの記録は、一定範囲の白色ノイズ振幅にわたって実行された測定の一連の記録のうちの1つを表す。単一分子標的から得られたすべて未処理時系列記録は、バッチ処理を行うようにマークを付けられる。バッチ内のそれぞれの未処理時系列記録の自己相関が求められる。
A.データ中の非ランダム性を検出すること。
B.データがランダムでない場合に適切な時系列モデルを識別すること。
変換方法及び条件
2組のコイルで変換研究が実施された。第1の系では、30ゲージのアルミニウム線からなるコイルの対を、外径2 5/8”のPVC芯の高さ3”のセクションに巻き付け、開始コイルの巻き数の35倍に巻いた。これらは、アルミニウム製ファラデー箱5 1/2”×4”×8 3/4”(W×H×D)内に配置され、クロスオーバーRF信号について試料を隔離した。両方の箱をオービタルシェーカープラットフォーム上に置き、変換培地を曝気した。試料及びコイルの温度をCraftsman Model 82327 Non−contact Infra−red Thermometerで監視した(一致したRF白色ノイズ対照は、実験時には利用できなかった)。
フェプロペプチンD MIDSによるプロテアソーム活性の阻害
20Sプロテアソームアッセイキット(EMD Biosciences Cat# 539158)は、最終体積200μlのキュベットフォーマットで使用できるように適合された。以下の手順を使用して9つの試料をセットアップした。
1)反応緩衝液(20×)100μlを、最終体積が1mlとなるようにHPLCグレード水880μl及び100×活性化緩衝液20μlで希釈した。
2)希釈された2×反応緩衝液100μlを酵素なしの対照管のそれぞれに加えた。
3)20Sプロテアソーム酵素3.2μlを残りの2×反応緩衝液800μlに加え、7本の残りの管それぞれに100μlずつ加えた。
4)それぞれの管に水又は水と阻害剤100μlを加えた。
5)別の管で、基質4μlをHPLCグレード水96μlで希釈し、希釈基質の10μl管の分を反応管のそれぞれに加えて最終体積200μlを得た。
6)ピペッティングを繰り返して試料をすべて混合し、反応を2時間、37℃でインキュベートした。37℃の水槽に一部浸けたヘルムホルツコイル内でMIDS場暴露試料をインキュベートして、フェプロペプチンDの60mG AC場をブロードキャストした。
7)蛍光光度計(Turner Designs、カリフォルニア州サニーベール−Model TD−700)を使用して蛍光を定量し、記録した。
8)2つの複製を含む試料は、グラフの上にアスタリスクを付けて示されている。
1 24.91(ディスク)酵素なし対照(陰性対照)
2 697.9(ディスク)阻害剤なし(陽性対照)
3 25.83(ディスク)化学阻害剤ALLN
4 105.6(ディスク)化学阻害剤フェプロペプチンD
5 79.35(ディスク)化学阻害剤フェプロペプチンD+MIDSフェプロペプチンD(60mG)
6 251.1(ディスク)MIDSフェプロペプチンD(60mG)
7 519.3(ディスク)阻害剤なし(陽性対照)
8 21.96(ディスク)酵素なし対照(陰性対照)
9 209.7(ディスク)MIDSフェプロペプチンD(60mG)
この研究の結果については上で説明されている。
タキソールMIDSによる腫瘍増殖の減少
ガラス製試料保持器(Kimbleオートインジェクタバイアル)において、(1)事前製剤配合タキソール臨床用バイアルの生の溶液で、1mlのツベルクリン注射器及び22Gの針を使用して、マルチドーズバイアルから0.7ml取り出して(無菌状態と完全性を保持し、注射器をまた差し込まない)、MIDS測定を行い、次いで(2)この0.7mlのタキソール製剤を使用して、さらに1mgバイアル分のタキソールを溶解し、Cremophor(登録商標)に関してタキソールの量を増やす。この研究は、インビボヒト腫瘍マウス異種移植片モデルにおいて腫瘍増殖を阻害する変換技術の効き目を評価し、その効果を標準化学療法−タキソールと比較するように計画された。懸濁液中の500万個のMDA−MB−435を、無胸腺ヌードマウスの脇腹に皮下注射した。治療は、細胞移植の同じ日に開始した(第1日)。動物を4群のうちの1群に割り当てた。それぞれの動物は、研究持続期間中毎週2回腫瘍増殖について監視された。1つの群は、タキソールで治療され、2つの群は、変換で治療され、1つの群は、対照として作用するタキソール賦形剤で治療された。
Claims (5)
- 哺乳類被検体において腫瘍を治療するための装置において、
(1)スペクトル分析に基づき、複数のタキソール特異的スペクトルピークを特徴とする低周波時間領域タキソール信号が格納されるメモリデバイスであって、前記タキソール特異的スペクトルピークが、
(i)タキソールの試料を磁気遮蔽と電磁遮蔽の両方を持つ容器内に入れる工程、
(ii)所定のノイズ振幅のノイズを前記試料に注入する工程、
(iii)前記注入ノイズに重ね合わされた試料源放射線から構成される低周波時間領域信号を記録する工程、
(iv)選択されたノイズレベル範囲内の複数のノイズレベルのそれぞれにおいて工程(ii)〜(iii)を繰り返す工程と、
(v)前記時間領域信号のスペクトルプロットを作成することにより(iv)において生成された前記複数の時間領域信号を分析し、前記スペクトルプロット内の情報に基づいて最適化されたタキソール特異的な時間領域信号を識別する工程
により得られる低周波時間領域信号のスペクトルプロットから識別される、メモリデバイスと、
(2)電磁信号が前記変換器に印加されたときに発生する活性磁場の領域を定める電磁変換器と、
(3)メモリデバイスを変換器に動作可能なように接続し、印加信号電力で、前記治療される対象に対してタキソール特異的効果を生じさせるのに十分な期間の間、変換器の活性磁場の領域内に試料を置いた状態で前記信号を前記変換器に印加するための増幅器
とを備える装置。 - 前記電磁変換器は、コイル巻線及び開放内部を含み、開放内部の中に前記治療される対象が置かれるように適合される請求項1に記載の装置。
- 前記電磁変換器は、その間に暴露場を定める1対の電磁コイルを持つヘルムホルツコイルであり、前記暴露は、前記場内に前記治療される対象を配置することを含む請求項1に記載の装置。
- 前記電磁変換器は、埋め込み可能コイルを含む請求項1に記載の装置。
- 前記メモリデバイスは、前記変換器及び増幅器から離れた場所にあり、前記信号は、前記離れた場所から前記変換器に伝送される請求項1に記載の装置。
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