DE69406110T2 - Farnesyl-proteintransferase inhibitoren als antikrebsmittel - Google Patents
Farnesyl-proteintransferase inhibitoren als antikrebsmittelInfo
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Description
- Die ras-Familie der Onkogene und der Proto-Onkogene codieren bestimmte Proteine, die mit der Kontrolle der eukaryotischen Zellproliferation in Zusammenhang gebracht werden. Diese Gene stellen über normale Transkriptions- und translationale Prozesse Proteine bereit, die als ras-Proteine bezeichnet werden und die mit Effektormolekülen in Wechselwirkung treten, wobei die Zellteilung kontrolliert wird.
- Ras-Proteine werden in der Zelle ursprünglich in einem inaktiven Zustand hergestellt und müssen verschiedene post-translationale Modifikationen durchmachen, um aktiviert zu werden. Als ein Teil des Aktivierungsprozesses der ras-Proteine findet eine Farnesylierung an einem Cysteinrest, der sich in der Nähe des C-Terminus befindet, statt. Diese Farnesylierung erleichtert die Assoziation des ras-Proteins mit der inneren Oberfläche der Plasmamembran. Die Assoziation mit der Membran ist für die onkogene, durch aktivierte ras-Proteine verursachte Transformation kritisch. Siehe Schafer et al., Science 245, 379 (1989).
- Die Farnesylierung von ras-Proteinen wird durch das Enzym Farnesyl-Proteintransferase, ebenso als FPTase bekannt, katalysiert. Durch diese enzymatische Umsetzung wird die Farnesyleinheit der Zwischenverbindung der Cholesterinbiosynthese, Farnesyldiphosphat, über eine Thioetherbindung mit einem Cysteinrest, der sich in der Nähe des C-Terminus befindet, verknüpft.
- Aktivierte ras-Proteine findet man in einer Reihe von Krebsarten des Menschen, einschließlich der Kolon- und Pankreaskarzinome. Eine Beeinträchtigung der Membranlokalisation von ras-Proteinen durch die Hemmung der durch FPTase vermittelten Farnesylierung inaktiver ras-Proteine hemmt die durch aktivierte ras-Proteine verursachte Zellproliferation und stellt somit eine Antikrebswirkung bereit.
- Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen bereit, bei denen es sich um Inhibitoren der FPTase handelt und die als solche als Antikrebsmittel geeignet sind.
- Die vorliegene Erfindung stellt Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel bereit: Formel I
- in der X CCl&sub2; oder CF&sub2; bedeutet,
- R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander H; einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest; einen Rest (CH&sub2;)n-Z, wobei n eine ganze Zahl mit dem Wert 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und Z einen Phenyl- oder Naphthylrest darstellt, der unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyresten, Halogenatomen, einer CF&sub3;-, OCF&sub3;-, OH-, CN-, NO&sub2;- und NH&sub2;-Gruppe, substituiert ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation darstellen, und A einen Rest bedeutet, der aus
- ausgewählt ist.
- Die vorliegende Erfindung stellt ebenso Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel bereit: Formel II
- in der X CH&sub2;, CCL&sub2; oder CF&sub2; bedeutet,
- Y CH&sub2; oder CF&sub2; bedeutet,
- R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhängig voneinander H; einen C1-C4-Alkylrest; einen Rest (CH&sub2;)n-Z, wobei n eine ganze Zahl mit dem Wert 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und Z einen Phenyl- oder Naphthylrest darstellt, der unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;- Alkyl-, C&sub1;-C4-Alkoxyresten, Halogenatomen, einer CF&sub3;-, OCF&sub3;-, OH-, CN-, NO&sub2;- und NH&sub2;-Gruppe, substituiert ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation darstellen, und A einen Rest bedeutet, der aus
- ausgewählt ist.
- Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Verbindung besteht aus einem Arzneimittel zur Behandlung eines Patienten, der an einem neoplastischen Erkrankungzustand leidet, oder zur Bekämpfung des Wachstums eines Neoplasmas bei einem Patienten, der an einem neoplastischen Edkrankungzustand leidet, umfassend eine therapeutisch wirksame, antineoplastische Menge einer Verbindung der Formel I oder II.
- Wie hier verwendet, bezieht sich die Bezeichnung "C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest" auf einen gesättigten geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit einem bis vier Kohlenstoffatomen. Im Umfang dieser Bezeichnung sind die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n- Butyl- und Isobutylgruppe eingeschlossen. Die Bezeichnung "C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest" bezieht sich auf einen Alkoxyrest der aus einem Sauerstoffrest gebildet wird, der einen gesättigten geradketti gen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit einem bis vier Kohlenstoffatomen trägt. Im Umfang dieser Bezeichnung sind die Methoxy-, Ethoxy-, Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, Isobutyloxy-, sec-Butyloxy und t-Butyloxygruppe eingeschlossen. Die Bezeichnung "Halogenatom" bezieht sich auf ein Chlor-, Brom- oder Iodatom. Die Bezeichnung "Pg" bezieht sich auf eine Schutzgruppe. Die Bezeichnung "pharmazeutisch verträgliches Kation" bezieht sich auf diejenigen Kationen, die bei einer Dosierung, die zur Erreichung der gewünschten Wirkung verabreicht wird, im wesentlichen nicht toxisch sind und die selbstständig keine signifikante pharmakologische Wirkung besitzen. Salze, die von dieser Bezeichnung umfaßt werden, sind diejenigen der Alkalimetalle, wie zum Beispiel Natrium und Kalium; der Erdalkalimetalle, wie Calcium und Magnesium; der Leichtmetalle der Gruppe IIIA, einschließlich Aluminium; sowie der organischen primären, sekundären und tertiären Amine, wie zum Beispiel Diisopropylamin, Dibenzylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin und Diisopropylethylamin. Natriumsalze sind bevorzugt.
- Die Verbindungen der Formel I können wie in Schema I beschrieben hergestellt werden. Alle Substituenten sind, sofern nicht anders angegeben, vorstehend definiert. Die Reaktionsteilnehmer und Ausgangsmaterialien sind für einen Fachmann ohne weiteres erhältlich. Schema I Stufe a anionische Addition fakultative Stufe b Oxidation Fakultative Stufe c Hydrolyse
- R&sub5; = R&sub1; und R&sub2;, mit der Maßgabe, daß R&sub5; kein Wasserstoffatom oder kein pharmazeutisch verträgliches Kation darstellt.
- Z = Wasserstoffatom oder pharmazeutisch verträgliches Kation.
- In Schema I, Stufe a, wird der durch die Struktur (2) definierte Aldehyd mit dem in Struktur (1) definierten Phosphonat behandelt, wobei der durch die Struktur (3) definierte Alkohol bereit gestellt wird. Zum Beispiel wird ein Äquivalent des entsprechend substituierten Phosphonats (1), wie Lithiumdimethyl-difluormethylphosphonat, erzeugt, indem in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, tropfenweise Dimethyl-difluormethylphosphonat zu einer gerührten Lösung aus Diisopropylamid bei etwa -78ºC gegeben wird. Das Gemisch wird 2 Minuten bis zu 2 Stunden gerührt. Ein entsprechend substituierter Aldehyd (2), wie Farnesal [hergestellt durch eine Swern-Oxidation von trans, trans-Farnesol, gemäß dem Verfahren von Biller, S.A. und Forster, C., Tetrahedron 1990, 46 (19), 6645], gelöst in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, wird langsam zu (1) gegeben, wobei die Reaktionstemperatur unterhalb von -72ºC gehalten wird. Nach etwa 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch in eine geeignete wäßrige Säure, wie 0,1 N Chlorwasserstoffsäure, gegossen und mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Diethylether, extrahiert. Die organische Phase wird über einem geeigneten Trockenmittel, wie wasserfreiem Magnesiumsulfat, getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch im Fachgebiet weithin bekannte Verfahren gereinigt. Zum Beispiel kann der Rückstand durch Flashchromatographie unter Verwendung eines geeigneten organischen Eluenten, wie 40% Ethylacetat/Hexan gereinigt werden, wobei Dimethyl-1,1-difluor-2-hydroxy-4,8,12-trimethyl-3,7,11-tritridecatrienylphosphonat erhalten wird.
- In Schema I, Stufe b wird der Alkohol (3) zu dem durch die Struktur (5) beschriebenen Keton oxidiert. Zum Beispiel wird ein Äquivalent Trifluoressigsäureanhydrid bei etwa -6ºC tropfenweise zu 2 Äquivalenten Dimethylsulfoxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch für etwa 2 Minuten gerührt. Ein Äquivalent eines entsprechend substituierten Alkohols (3), wie Dimethyl-1,1-difluor-2-hydroxy4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienylphosphonat, gelöst ist einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, wird tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch etwa 45 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf -78ºC gekühlt und es wird tropfenweise ein Überschuß an Triethylamin zugegeben. Dann läßt man das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen und rührt etwa 45 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegossen und mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Diethylether, extrahiert. Die organische Phase wird über einem geeigneten Trockenmittel, wie wasserfreiem Magnesiumsulfat, getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch im Fachgebiet weithin bekannte Verfahren gereinigt. Zum Beispiel kann der Rückstand durch Flashchromatographie unter Verwendung eines geeigneten organischen Eluenten, wie 20% Ethylacetat/Hexan gereinigt werden, wobei Dimethyl-1,1-difluor-2-xo-4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienylphosphonat erhalten wird.
- In Schema I, Stufe c wird der durch die Struktur (3) definierte Alkohol zu der durch die Struktur (4) definierten Disäure oder dem Salz der Disäure hydrolysiert. Zum Beispiel wird ein geeignet substituierter Alkohol (3), wie Dimethyl-1,1-difluor-2-hydroxy4,8,12-trimethyl-3,7, 11-tridecatrienylphosphonat mit etwa 2 Äquivalenten Collidin in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, vereinigt und auf etwa 0ºC gekühlt. Etwa 4 Äquivalente eines geeigneten Trialkylsilylhalogenids, wie Trimethylsilyliodid, werden tropfenweise zu der vorstehenden Lösung gegeben. Nach 2stündigem Rülrren wird das Reaktionsgemisch mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Diethylether, verdünnt und mit einer geeigneten wäßrigen Säure, wie 1 N Chlorwasserstoffsäure, gewaschen. Die organische Phase wird über einem geeigneten Trockenmittel, wie wasserfreiem Magnesiumsulfat, getrocknet, flitriert und unter Vakuum konzentriert, wobei die rohe Disäure erhalten wird. Diese wird mit einer geeigneten Base, wie 0,1 N Natriumhydroxidlösung, behandelt und dann zur Entfernung des Wassers lyophilisiert. Das Produkt wird dann durch im Fachgebiet weithin bekannte Verfahren gereinigt. Zum Beispiel kann das Produkt durch Chromatographie auf einer geeigneten stationären Phase, wie CHP20P (ein Divinylbenzol/Styrol-Copolymer) mit einem geeigneten Eluenten, wie einem Gradienten aus Wasser zu Methanol, gereinigt werden, wobei das Dinatriumsalz von 1,1- Difluor-2-hydroxy4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienylphosphonsäure erhalten wird.
- In Schema I, Stufe c wird das durch die Struktur (5) definierte Keton zu der durch die Struktur (6) definierten Disäure oder dem Salz der Disäure hydrolysiert. Zum Beispiel wird ein geeignet substituiertes Keton (5), wie Dimethyl-1,1-difluor-2-0x04,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienylphosphonat mit etwa 2 Äquivalenten Collidin in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, gegeben und auf etwa 0ºC gekühlt. Etwa 3 bis 4 Äquivalente eines geeigneten Trialkylsilylhalogenids, wie Trimethylsilylbromid, wird tropfenweise zu der vorstehenden Lösung gegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen. Nach etwa Sstündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, verdünnt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Diethylether, gelöst und mit einer geeigneten wäßrigen Säure, wie 1 N Chlorwasserstoffsäure, gewaschen. Dieses wird dann mit einem Überschuß einer geeigneten Base, wie 0,1 N Natriumhydroxidlösung gewaschen, unter Vakuum zur Entfernung der organischen Lösungsmittel konzentriert und dann zur Entfernung des Wassers lyophilisiert. Das Produkt wird dann durch im Fachgebiet weithin bekannte Verfahren gereinigt. Zum Beispiel kann das Produkt durch Chromatographie auf einer geeigneten stationären Phase, wie CHP20P (ein Divinylbenzol/Styrol-Copolymer) mit einem geeigneten Eluenten, wie einem Gradienten aus Wasser zu Methanol, gereinigt werden, wobei das Dinatriumsalz von 1,1-Difluor-2-oxo-4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienylphosphonsäure erhalten wird.
- Die Verbindungen der Formel II können wie in Schema II beschrieben hergestellt werden. Alle Substituenten sind, sofern nicht anders angegeben, vorstehend definiert. Die Reaktionsteilnehmer und Ausgangsmaterialien sind für einen Fachmann ohne weiteres erhältlich. Schema II Stufe a Schutz Stufe b Hydrolyse Stufe c Erzeugung des Säurechlorids Stufe d anionische Addition Stufe e Enfernung der Schutzgruppe fakultative Stufe g Oxidation fakultative Stufe f hydrolyse fakultative Stufe f Hydrolyse
- R&sub5; = R&sub1;, R&sub2; und R&sub3;, mit der Maßgabe, daß R&sub5; kein Wasserstoffatom oder kein pharmazeutisch verträgliches Kation darstellt.
- Z = Wasserstoffatom oder pharmazeutisch verträgliches Kation. Yi = CH&sub2; oder CF&sub2;
- In Schema II, Stufe a wird der Alkohol (3) mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie dem t-Butyldiphenylsilylether oder dem t-Butyldimethylsilylether, dabei wird der t-Butyldiphenylsilylether am meisten bevorzugt, geschützt, wobei der entsprechend substituierte, durch die Struktur (7) beschriebene geschützte Alkohol erhalten wird.
- Zum Beispiel wird, indem man im allgemeinen dem von Hanessian, S. und Lavellee, P. J. Can. Chem. 1975, 53, 2975 beschriebenen Verfahren folgt, der Alkohol (3) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, gelöst und mit etwa 1,1 Äquivalenten t-Butyldiphenylsilylchlorid und etwa 2,2 Äquivalenten Imidazol behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 4 bis 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Diethylether verdünnt, mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung, die zur Hälfte mit Wasser verdünnt ist, und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einem geeigneten Trockenmittel, wie wasserfreiem Natriumsulfat, getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch einem Fachmann bekannte Verfahren gereinigt. Zum Beispiel kann der Rückstand durch Flashchromatographie unter Verwendung eines geeigneten Eluenten, wie Ethylacetat/Hexan gereinigt werden, wobei der durch die Struktur (7) beschriebene, geschützte Alkohol erhalten wird.
- In Schema II, Stufe b wird der geschützte Alkohol (7) selektiv hydrolysiert, wobei die entsprechend substituierte, durch die Struktur (8) beschriebene Monosäure erhalten wird.
- Zum Beispiel wird, indem man im allgemeinen dem von Biller, S.A. und Forster, C., Tetrahedron 1990, 46 (19), 6645 beschriebenen Verfahren folgt, der geschützte Alkohol (7) in einem geeigneten Lösungsmittel gemisch, wie 1:1 Methanol/Wasser, das einen leichten Überschuß an Kaliumhydroxid enthält, gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 1 bis 5 Stunden auf 65- 75ºC erhitzt. Das Methanol wird dann verdampft und Methylenchlorid wird zugegeben. Das gerührte Gemisch wird mit Kaliumhydrogensulfat angesäuert. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht mit mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit 50%iger Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei die Monosäure (8) erhalten wird.
- In Schema II, Stufe c wird die Monosäure (8) mit Oxalylchorid behandelt, wobei das entsprechend substituierte, durch die Struktur (9) beschriebene Säurechlorid erzeugt wird.
- Zum Beispiel wird die Monosäure (8) unter einer Stickstoffatmosphäre in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, das eine katalytische Menge Dimethylformamid enthält, gelöst. Bei Raumtemperatur wird tropfenweise ein Überschuß an Oxalylchlorid zugegeben. Nach 2 bis 4 Stunden wird die Lösung unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird dann zweimal in Benzol gelöst und unter Vakuum konzentriert, wobei das Säurechlorid (9) erhalten wird.
- In Schema II, Stufe d wird das Säurechlorid (9) mit einem geeigneten Anion behandelt, wobei das entsprechend substituierte, durch die Struktur (10) beschriebene Phosphonat erhalten wird.
- Zum Beispiel wird eine Lösung aus etwa 2,2 Äquivalenten eines entsprechend substituierten Dialkylphosphonats, wie Dimethylmethylphosphonat, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, auf etwa -78ºC gekühlt und tropfenweise mit etwa 2,1 Äquivalenten Butyllithium (1,6 M in Hexan) behandelt. Nach 15- bis 30minütigem Rühren wird tropfenweise ein Äquivalent des in Tetrahydrofuran gelösten Säurechlorids zu dem vorstehend erzeugten Anion gegeben. Nach etwa 1stündigem Rühren bei -78ºC läßt man das Reaktionsgemisch auf 0ºC erwärmen und es wird eine weitere Stunde gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Diethylether, verdünnt und mit einer geeigneten wäßrigen Säure, wie 10%iger Chlorwasserstoffsäure, gequenscht. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Das Gemisch wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch einem Fachmann bekannte Verfahren gereinigt. Zum Beispiel kann der Rückstand durch Flashchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines geeigneten Eluenten, wie Methanol/Methylenchlorid gereinigt werden, wobei das gereingte Phosphonat (10) erhalten wird.
- In Schema II, Stufe e wird von dem Phosphonat (10) unter milden Bedingungen die Schutzgruppe entfernt, wobei der durch die Struktur (11) beschriebene Alkohol erhalten wird.
- Zum Beispiel wird eine Lösung des Phosphonats (10) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, gelöst und bei Umgebungstemperatur mit einem Überschuß einer geeigneten Fluoridionenquelle, wie Tetra-n-butylammoniumfluorid, behandelt. Nach etwa 1-24 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Diethylether, verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch einem Fachmann bekannte Verfahren gereinigt. Zum Beispiel kann der Rückstand durch Flashchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines geeigneten Eluenten, wie Methanol/Methylenchlorid gereinigt werden, wobei der gereingte Alkohol (11) erhalten wird.
- In Schema II, Stufe f kann der Alkohol (11), indem man im allgemeinen dem vorstehend in Schema I, Stufe c beschrieben Verfahren folgt, hydrolysiert werden, wobei die durch die Struktur (12) beschriebene Verbindung erhalten wird.
- In Schema II, Stufe g kann der Alkohol (11), indem man im allgemeinen dem vorstehend in Schema I, Stufe b beschrieben Verfahren folgt, oxidiert werden, wobei das durch die Struktur (13) beschriebene Keton erhalten wird.
- In Schema II, Stufe f kann das Keton (13), indem man im allgemeinen dem vorstehend in Schema I, Stufe c beschrieben Verfahren folgt, hydrolysiert werden, wobei die durch die Struktur (14) beschriebene Verbindung, in der R&sub5;=Z ist, erhalten wird.
- Die folgenden Beispiele stellen typische Synthesen dar, wie sie in den Schemata I und II beschrieben sind. Es versteht sich, daß diese Beispiele nur veranschaulichend sind und den Umfang der vorliegenden Erfindung keinesfalls einschränken sollen. Wie in den folgenden Beispielen verwendet, haben die folgenden Bezeichnungen die angegebenen Bedeutungen: "äq." bedeutetet Äquivalente, "g" bedeutet Gramm, "mg" bedeutet Milligramm, "mmol" bedeutet Millimol; "ml" bedeutet Milliliter: "ºC" bedeutet Grad Celcius; "DSC" bedeutet Dünnschichtchromatographie "Rf" bedeutet Retentionfaktor und "LOD" Verlust beim Trocknen. Beispiel 1
- Schema I, Stufe a: Vereinige Diisopropylamin (22,24 ml, 0,159 mol) mit Tetrahydrofuran (250 ml) und kühle auf -20ºC. Gib n-Butyllithium (63,3 ml, 2,5 N in Hexan, 0,159 mol) tropfenweise zu der Lösung. Rühre 30 Minuten und kühle auf -78ºC. Gib tropfenweise eine Lösung aus Dimethyldifluormethylphosphonat (25,8 g, 0,159 mol) in Tetrahydrofuran (20 ml) dazu, wobei die Temperatur unterhalb von -75ºC gehalten wird. Rühre nach vollständiger Zugabe 2 Minuten und gib dann langsam eine Lösung aus trans, trans-Farnesal [hergestellt nach dem Verfahren von Biller, S.A.; Forster, C., Tetrahedron 1990, 46 (19), 6645] (14 g, 0,0636 mol), das in der vorstehenden Stufe a hergestellt wurde, in Tetrahydrofuran (10 ml) dazu, wobei die Temperatur unterhalb von -72ºC gehalten wird. Rühre nach vollständiger Zugabe weitere 2 Stunden bei -78ºC und gieße das Reaktionsgemisch dann in 0,1 N Chlorwasserstoffsäure (500 ml). Extrahiere das Reaktionsgemisch mit Diethylether (2 x 11). Vereinige die organischen Phasen, trockne über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriere und konzentriere unter Vakuum. Reinige den Rückstand durch Hashchromatographie (40% Ethylacetatlfiexan, Rf (50% Ethylacetat/Hexan) = 0,44J, wobei die Titelverbindung (9,3 g, 39%) als ein Öl erhalten wird. Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub1;F&sub2;O&sub4;P: ber. C 56,83; H 8,21.
- gef. C56,61; H8,48. Beispiel 2
- Schema I, Stufe b: Vereinige Trifluoressigsäureanhydrid (1,30 ml, 0,00% mol) mit Dichlormethan (20 ml) und kühle auf -60ºC. Gib tropfenweise eine Lösung aus Dimethylsulfoxid (1,30 ml, 0,0183 mol) in Dichlormethan dazu, wobei die Temperatur unterhalb von -55ºC gehalten wird. Rühre nach vollständiger Zugabe 2 Minuten. Gib eine Lösung aus Dimethyl-1,1- difluor-2-hydroxy4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienylphosphonat (1,60 g, 0,0042 mol), das in Beispiel 1 hergestellt wurde, in Dichlormethan (4 ml) dazu und rühre 45 Minuten. Kühle das Reaktionsgemisch auf -78ºC und gib tropfenweise Triethylamin (3,0 ml, 0,021 mol) dazu. kiß das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen und rühre 45 Minuten. Gieße das Reaktionsgemisch in Wasser (100 ml). Extmhiere dieses Gemisch mit Diethylether (400 ml). Trockne die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat, flitriere und konzentriere unter Vakuum. Reinige den Rückstand durch Flashchromatographie (20% Ethylacetat/Rexan, Rf 0,18), wobei die Titelverbindung (1,1 g, 69%) als ein Öl erhalten wird. Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub9;F&sub2;O&sub4;PNa&sub2;: ber. C 57,13; H 7,72.
- gef. C 57,10; H 7,79. Beispiel 3
- Schema I, Stufe c: Vereinige Dimethyl-1,1-difluor-2-hydroxy4,8,12-trimethyl-3,7,11- tridecatrienylphosphonat (0,378 g, 0,001 mol), das in Beispiel 1 hergestellt wurde, mit Collidin (0,44 ml, 0,0033 mol) und Dichlormethan (5 ml). Kühle auf 0ºC. Gib tropfenweise eine Lösung aus Trimethylsilyliodid (0,56 ml, 0,004 mol) in Dichlormethan (0,5 ml) dazu und laß das Reaktionsgemisch 2 Stunden rühren. Gib Diethylether (200 ml) dazu und wasche mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (3 x 100 ml). Trockne die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriere und konzentriere unter Vakuum, wobei die Phosphonsäure der Titelverbindung erhalten wird. Behandle den Rückstand mit 0,1 N Natriumhydroxidlösung (25 ml) und lyophilisiere, wobei ein gebrochen weißes Pulver erhalten wird. Reinige durch Chromatographie auf CHP20P (ein Divinylbenzol/Styrol-Copolymer) unter Eiution mit einem Gradienten, ausgehend von Wasser und endend mit Methanol. Lyophilisiere die das Produkt enthaltenden Fraktionen, wobei die Titelverbindung (0,17 g, 43%) als ein weißes Pulver erhalten wird, Schmp. 287-289ºC.
- Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub5;F&sub2;O&sub4;PNa&sub2;: ber. C 48,48; H 6,36.
- gef. C 48,20; H 6,32. Beispiel 4
- Schema I, Stufe d: Vereinige Dimethyl-1,1-difluor-2-oxo-4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienylphosphonat (1,2 g, 0,0032 mol), das in Beispiel 2 hergestellt wurde, mit Collidin (0,85 ml, 0,0064 mol) und Dichlormethan (5 ml). Kühle auf 0ºC. Gib tropfenweise eine Lösung aus Trimethylsilylbromid (0,92 ml, 0,007 mol) dazu, erwärme auf Umgebungstemperatur und rühre 5 Stunden. Gib Toluol (20 ml) dazu und konzentriere unter Vakuum. Gib Diethylether (200 ml) dazu und wasche mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (3 x 50 ml). Behandle die organische Phase mit 0,1 N Natriumhydroxidlösung (64 ml), konzentriere unter Vakuum, wobei die organischen Lösungsmittel entfernt werden, und lyophilisiere, wobei das Wasser entfernt wird. Reinige durch Chromatographie wie in Beispiel 3 und lyophilisiere die das Produkt enthaltenden Fraktionen, wobei die Titelverbindung (0,32 g, 25%) als ein weißes Pulver erhalten wird, Schmp. 247,5-249ºC (Zers.).
- Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;F&sub2;O&sub4;Na&sub2; 0,8 H&sub2;O. ber. C 47,02; H 6,09; LOD=3,7.
- gef. C 47,05; H 6,07; LOD=3,7. Beispiel 5
- Schema II, Stufe a: Löse Dimethyl-1,1-difluor-2-hydroxy4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienylphosphonat (1,0 äq.), das in Beispiel 1 hergestellt wurde, in Tetrahydrofuran. Behandle bei Raumtemperatur unter Rühren mit t-Butyldiphenylsilylchlorid (1,1 äq.) und Imidazol (2,2 äq.). Verdünne das Reaktionsgemisch nach 8 Stunden mit Ether, spüle mit Wasser und Kochsalzlösung, trockne über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriere und konzentriere unter Vakuum. Reinige den Rückstand durch Hashchromatographie über Silicagel (Ethylacetat/Hexan), wobei der geschützte Alkohol erhalten wird.
- Schema II, Stufe b: Löse den vorstehend erzeugten, geschützten Alkohol (1 äq.) in Methanol/Wasser, 1:1, das Kaliumhydroxid (1,1 äq.) enthält, und erhitze das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf 65ºC. Verdampfe das Methanol und gib eine äquivalente Menge Methylenchlorid dazu. Säure das Gemisch unter Rühren mit Kaliumhydrogensulfat an. Trenne die Schichten und extrahiere die wäßrige Schicht mit Methylenchlorid. Vereinige die organischen Extrakte, wasche mit 50%iger Kochsalziösung, trockne über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriere und konzentriere unter Vakuum, wobei die Monosäure erhalten wird.
- Schema II, Stufe c: Löse die vorstehend erzeugte Monosäure (1 äq.) unter Stickstoff in trockenem Benzol und gib eine katalytische Menge Dimethylformanrid dazu. Behandle die Lösung tropfenweise bei Raumtemperatur mit Oxalylchlorid (3,0 äq.) und rühre 4 Stunden. Konzentriere das Reaktionsgemisch unter Vakuum, gib wie vorstehend eine äquivalente Menge Benzol dazu, konzentriere unter Vakuum und wiederhole dieses Verfahren noch einmal, wobei das Säurechlorid erhalten wird.
- Schema II, Stufe d: Löse Dimethylmethylphosphonat (2,2 äq.) in trockenem Tetrahydrofuran und kühle auf -78ºC. Gib tropfenweise eine Butyllithiumlösung (2,1 äq. einer 1,6 M Lösung in Hexan) dazu. Rühre das Reaktionsgemisch nach vollständiger Zugabe 30 Minuten. Löse das vorstehend erzeugte Säurechlorid (1,0 äq.) in trockenem Tetrahydrofuran und gib es tropfenweise zu dem Anion. Rühre das Reaktionsgemisch nach vollständiger Zugabe 1 Stunde bei -78ºC, erwärme auf 0ºC und rühre für eine weitere Stunde. Verdünne das Reaktionsgemisch mit Diethylether und schrecke das Reaktionsgemisch mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure ab. Trenne die Phasen und wasche die organische Phase mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung, trockne über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriere und konzentriere unter Vakuum. Reinige den Rückstand durch Flashchromatographie über Silicagel (Methanol/Methylenchlorid), wobei das Methylphosphinatdimethylphosphonat erhalten wird.
- Schema II, Stufe e: Löse das vorstehend erzeugte Methylphosphinatdimethylphosphonat (1 äq.) in Tetrahydrofuran und gib Tetrabutylammoniumfluorid (2,0 äq. einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran) dazu. Rühre das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur und verdünne mit Diethylether. Spüle die organische Phase mit Wasser und Kochsalzlösung, trockne über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriere und konzentriere unter Vakuum. Reinige den Rückstand durch Flashchromatographie über Silicagel (Methanol/ Methylenchlorid), wobei die Titelverbindung erhalten wird. Beispiel 6
- Schema II, Stufe f: Vereinige das in Beispiel 5 hergestellte Methylphosphinatdimethylphosphonat (1,0 äq.) mit Collidin (3,3 äq.) und Dichlormethan. Kühle auf 0ºC und gib tropfenweise eine Lösung aus Trimethylsilyliodid (4 äq.) in Dichlormethan dazu. Laß das Reaktionsgemisch 2 Stunden rühren. Gib Diethylether dazu und wasche mit 1 N Chlorwasserstoffsäure. Trockne die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriere und konzentriere unter Vakuum, wobei die Trisäure der Titelverbindung erhalten wird. Behandle den Rückstand mit einem Überschuß an 0,1 N Natriumhydroxidlösung und lyophilisiere. Reinige durch Chromatgraphie auf CHP20P (ein Divinylbenzol/Styrol-Copolymer) unter Elution mit einem Gradienten, ausgehend von Wasser und endend mit Methanol. Lyophilisiere die das Produkt enthaltenden Fraktionen, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Beispiel 7
- Schema II, Stufe f: Vereinige Trifluoressigsäureanhydrid (1 äq.) mit Dichlormethan und kühle auf -60ºC. Gib tropfenweise eine Lösung aus Dimethylsulfoxid (2 äq.) in Dichlormethan dazu, wobei die Temperatur unterhalb von -55ºC gehalten wird. Rühre nach vollständiger Zugabe 2 Minuten. Gib eine Lösung des in Beispiel 5 hergestellten Methylphosphinatdimethylphosphonats (1,0 äq.) in Dichlormethan dazu und rühre 45 Minuten. Kühle das Reaktionsgemisch auf -78ºC und gib tropfenweise Triethylamin (3 äq.) dazu. Laß das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen und rühre 45 Minuten. Gieße das Reaktionsgemisch in Wasser. Extrahiere dieses Gemisch mit Diethylether. Trockne die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriere und konzentriere unter Vakuum. Reinige den Rückstand durch Hashchromatographie (Ethylacetatlrexan), wobei die Titelverbindung erhalten wird. Beispiel 8
- Schema II, Stufe f: Vereinige das in Beispiel 7 hergestellte Methylphosphinatdimethylphosphonat (1,0 äq.) mit Collidin (2,0 äq.) und Dichlormethan. Kühle auf 0ºC und gib Trimethylsilylbromid (2,1 äq.) dazu. Erwärme auf Umgebungstemperatur und rühre 5 Stunden. Gib Toluol dazu und konzentriere unter Vakuum. Gib Diethylether dazu und wasche mit 1 N Chlorwasserstoffsäure. Behandle die organische Phase mit einem Überschuß an 0,1 N Natriumhydroxidlösung, konzentriere unter Vakuum, wobei die organischen Lösungsmittel entfernt werden, und lyophilisiere, wobei das Wasser entfernt wird. Reinige durch Chromatographie wie in Beispiel 6 und lyophilisiere die das Produkt enthaltenden Fraktionen, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Beispiel 9
- Schema II, Stufe d: Gib Dimethyldifluormethylphosphonat in trockenem Tetrahydrofuran bei -78ºC zu einer Lithiumdiisopropylamidlösung (1,05 äq.). Rühre das Reaktionsgemisch nach vollständiger Zugabe 30 Minuten. Löse das Säurechlorid (1,0 äq.) [erzeugt in Beispiel 5, Stufe a bis c] in trockenem Tetrahydrofuran und gib es tropfenweise zu dem Anion. Rühre das Reaktionsgemisch nach vollständiger Zugabe 1 Stunde bei -78ºC, erwärme auf 0ºC und rühre für eine weitere Stunde. Verdünne das Reaktionsgemisch mit Diethylether und schrecke es mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure ab. Trenne die Phasen und wasche die organische Phase mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung, trockne über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriere und konzentriere unter Vakuum. Reinige den Rückstand durch Flashchromatographie über Silicagel (Methanol/Methylenchlorid), wobei das Difluormethylphosphinatdimethylphosphonat erhalten wird.
- Schema II, Stufe e: Löse das vorstehend erzeugte Difluormethylphosphinatdimethylphosphonat (1 äq.) in Tetrahydrofuran und gib Tetrabutylammoniumfiuorid (2,0 äq. einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran) dazu. Rühre das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur und verdünne mit Diethylether. Spüle die organische Phase mit Wasser und Kochsalzlösung, trockne über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriere und konzentriere unter Vakuum. Reinige den Rückstand durch Flashchromatographie über Silicagel (Methanol/Methylenchlorid), wobei die Titelverbindung erhalten wird. Beispiel 10
- Schema II, Stufe f: Vereinige das in Beispiel 9 hergestellte Difluormethylphosphinat dimethylphosphonat (1,0 äq.) mit Collidin (4,0 äq.) und Dichlormethan. Kühle auf 0ºC und gib tropfenweise Trimethylsilylbromid (5 äq.) dazu. Laß das Reaktionsgemisch 5 Stunden rühren. Gib bei Raumtemperatur Diethylether dazu und wasche mit 1 N Chlorwasserstoffsäure. Trockne die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriere und konzentriere unter Vakuum, wobei die Trisäure der Titelverbindung erhalten wird. Behandle den Rückstand mit einem Überschuß an 0,1 N Natriumhydroxidlösung und lyophilisiere. Reinige durch Chromatographie auf CHP20P (ein Divinylbenzol/Styrol-Copolymer) unter Elution mit einem Gradienten, ausgehend von Wasser und endend mit Methanol. Lyophilisiere die das Produkt enthaltenden Fraktionen, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Beispiel 11
- Schema II, Stufe g: Vereinige Trifluoressigsäureanhydrid (1 äq.) mit Dichlormethan und kühle auf -60ºC. Gib tropfenweise eine Lösung aus Dimethylsulfoxid (2 äq.) in Dichlormethan dazu, wobei die Temperatur unterhalb von -55ºC gehalten wird. Rühre nach vollstandiger Zugabe 2 Minuten. Gib eine Lösung des in Beispiel 9 hergestellten Difluormethylphosphinatdimethylphosphonats (1,0 äq.) in Dichlormethan dazu und rühre 45 Minuten. Kühle das Reaktionsgemisch auf -78ºC und gib tropfenweise Triethylamin (3 äq.) dazu. Laß das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen und rühre 45 Minuten. Gieße das Reaktionsgemisch in Wasser. Extrahiere dieses Gemisch mit Diethylether. Trockne die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriere und konzentriere unter Vakuum. Reinige den Rückstand durch Flashchromatographie (Ethylacetat/Hexan), wobei die Titelverbindung erhalten wird. Beispiel 12
- Schema II, Stufe f: Vereinige das in Beispiel 9 hergestellte Difluormethylphosphinatdimethylphosphonat (1,0 äq.) mit Collidin (2,0 äq.) und Dichlormethan. Kühle auf 0ºC und gib tropfenweise Trimethylsilylbromid (2,1 äq.) dazu. Erwärme auf Umgebungstemperatur und rühre 5 Stunden. Gib Toluol dazu und konzentriere unter Vakuum. Gib Diethylether dazu und wasche mit 1 N Chlorwasserstoffsäure. Behandle die organische Phase mit einem Überschuß an 0,1 N Natriumhydroxidlösung, konzentriere unter Vakuum, wobei die organischen Lösungsmittel entfernt werden, und lyophilisiere, wobei das Wasser entfernt wird. Reinige durch Chromatographie wie in Beispiel 6 und lyophilisiere die das Produkt enthaltenden Fraktionen, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
- In einer weiteren Anwendungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel zur Behandlung eines Patienten, der an einem neoplastischen Krankheitszustand leidet, bereit, umfassend eine therapeutisch wirksame, antineoplastische Menge einer Verbindung der Formel I oder II. Wie hier verwendet, bezieht sich die Bezeichhung "neoplastischer Krankheitszustand" auf einen krankhaften Zustand oder Leiden, der durch schnell wucherndes Zellwachstum oder Neoplasma gekennzeichnet ist. Zu neoplastischen Krankheitszustanden, für die eine Behandlung mit einer Verbindung der Formel I oder II besonders geeignet sind, gehören: Leukämien, wie jedoch nicht darauf beschränkt, akute lymphoblastische, chronische lymphocytische, akute myeloblastische und chronische myelocytische Leukämie; Karzinome, wie jedoch nicht darauf beschränkt, diejenigen des Gebärmutterhalses, der Speiseröhre, des Magens, des Dünndarms, des Pankreas, des Darms und der Lungen; Sarkome, wie, jedoch nicht darauf beschränkt, Oesterom, Osteosarkom, Lipom, Liposarkom, Hämangiom und Hämangiosarkom; Melanome, einschließlich amelanotisches und melanotisches Melanom; sowie gemischte Typen von Neoplasmen, wie, jedoch nicht darauf beschränkt, Carcinosarkom, lymphoidem Gewebetyp, Follikelretikulum, Zelisarkom und Hodgkin'sche Krankheit.
- Die hier verwendete Bezeichnung "Patient" bezieht sich auf Warmblüter, wie einen Menschen, der an einem speziellen neoplastischen Krankheitszustand leidet.
- Eine therapeutisch wirksame, antineoplastische Menge einer Verbindung der Formel I oder II bezieht sich auf eine Menge, die bei einer Einfach- oder Mehrfachverabreichung an den Patienten zur Wachstumskontrolle eines Neoplasmas oder zur Verlängerung der Überlebensfähigkeit des Patienten über diejenige hinaus, die in Abwesenheit einer solchen Behandlung zu erwarten ist, wirksam ist. Wie hier verwendet bezieht sich die "Wachstumskontrolle" eines Neoplasmas auf die Verlangsamung, die Unterbrechung, das Aufhalten oder Stoppen seines Wachstums und der Metastasen und bedeutet nicht notwendigerweise die vollständige Entfernung des Neoplasmas.
- Wie hier verwendet, bezieht sich die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" auf eine therapeutisch wirksame, antineoplastische Menge einer Verbindung der Formel I oder II. Eine therapeutisch wirksame Menge kann von dem behandelnden Diagonstiker unter Verwendung von bekannten Verfahren und durch Beobachtung von unter analogen Umständen erhaltenen Ergebnissen ohne weiteres bestimmt werden. Bei der Bestimmung der therapeutisch wirksamen Menge oder Dosis werden von dem behandelnden Diagonstiker eine Reihe von Faktoren einbezogen, einschließlich,jedoch nicht darauf beschränkt: der Art des Säugers; seiner Größe, seines Alters und seiner allgemeinen Gesundheit; der betreffenden spezifischen Erkrankung, des Ausmaßes der Beteiligung oder der Ernsthaftigkeit der Erkrankung; des Ansprechen des einzelnen Patienten; der einzelnen verabreichten Verbindung; der Art der Verabreichung; der Charakteristika über Bioverfügbarkeit der verabreichten Zubereitung; des gewählten Dosierungsschemas; der Verwendung von begleitender Medikation; und anderer relevanter Umstände.
- Es ist zu erwarten, daß eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder II in einem Bereich von etwa 0,1 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (mg/kg/Tag) bis zu etwa 100 mg/kg/Tag variiert. Es ist zu erwarten, daß bevorzugte Mengen zwischen etwa 0,5 und etwa 25 mg/kg/Tag variieren.
- Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann in jeder Form oder auf jede Art und Weise verabreicht werden, die die Verbindung in wirksamen Mengen bioverfügbar macht, einschließlich oraler und parenteraler Formen. Zum Beispiel können Arzneimittel, die Verbindungen der Formel I oder II umfassen, für orale, subkutane, intramuskuläre, intravenöse transdermale, intranasale oder rektale Verabreichung vorliegen. Die orale Verabreichung wird im allgemeinen bevorzugt. Ein Fachmann für die Herstellung von Formulierungen kann ohne weiteres die geeignete Form oder Art und Weise der Verabreichung in Abhängigkeit von den bestimmten Charakteristika der gewählten Verbindung, dem zu behandelnden Krankheitszustand, dem Stadium der Erkrankung und anderer relevanter Umstände auswählen.
- Die Verbindungen können alleine oder in Form eines Arzneimittels in Kombination mit pharmazeutisch vertiäglichen Trägern oder Excipienten, deren Anteil und Natur durch die Löslichkeit und die chemischen Eigenschaften der gewählten Verbindung, dem gewählten Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis bestimmt werden. Obwohl die erfindungsgemaßen Verbindungen selbst wirksam sind, können sie aus Gründen der Stabilität, der leichteren Kristallisation, der verbesserten Löslichkeit und dergleichen in der Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze formuliert und verabreicht werden.
- In einer anderen Anwendungsform stellt die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen bereit, die eine Verbindung der Formel I oder II im Gemisch oder anderenfalls im Verbund mit einem oder mehreren inerten Trägern umfassen. Diese Zusammensetzungen sind zum Beispiel als Analysestandards, als zweckmäßiges Mittel zur Versendung in großen Mengen oder als Arzneimittel geeignet. Bei einer analysefähigen Menge einer Verbindung der Formel I oder II handelt es sich um eine Menge, die ohne weiteres durch Standardtestverfahren und -techniken, die bekannt und von Fachleuten anerkannt sind, meßbar ist. Analysefähige Mengen einer Verbindung der Formel I oder II variieren im allgemeinen von etwa 0,001 bis etwa 75 Gewichtsprozent der Verbindung. Bei den inerten Trägern kann es sich um jedes Material handeln, das die Verbindung der Formel I oder II nicht abbaut oder anderweitig kovalent mit einer Verbindung der Formel I oder II umgesetzt wird. Zu Beispielen geeigneter inerter Träger gehören Wasser; wäßrige Puffer, wie jene, die im allgemeinen für die Analyse durch Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) geeignet sind; organische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Ethylacetat, Hexan und dergleichen; und pharmazeutisch verträgliche Träger oder Excipienten.
- Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung Arzneimittel bereit, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder II im Gemisch oder anderenfalls im Verbund mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Excipienten umfassen.
- Die Arzneimittel werden auf in der Pharmazie bekannte Art und Weise hergestellt. Bei dem Träger oder Excipienten kann es sich um ein festes, halbfestes oder flüssiges Material handeln, das als Vehikel oder Medium für den Wirkstoff dient. Geeignete Träger und Excipienten sind im Fachgebiet bekannt. Das Arzneimittel kann fiir die orale oder parenterale Verwendung angepaßt sein und kann dem Patienten in Form von Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen oder dergleichen verabreicht werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral verabreicht werden, zum Beispiel in einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger. Sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen sein oder zu Tabletten gepreßt werden. Für die orale therapeutische Verabreichung können die Verbindungen im Verbund mit Excipienten vorliegen und in der Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten, Kaugummis und dergleichen verwendet werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 4% der Verbindung als Wirkstoff enthalten, diese Menge kann jedoch in Abhängigkeit von der bestimmten Form variieren und liegt günstigerweise zwischen 4 und etwa 70 Gewichtsprozent der Einheit. Die Menge der in den Zusammensetzungen vorhandenen Verbindungen ist so, daß eine geeignete Dosierungsform erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine orale Einheitsdosierungsform zwischen 5,0-300 Milligram einer erfindungsgemäßen Verbindung enthält.
- Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergleichen können auch ein oder mehrere der folgenden Adjuvatien enthalten: Bindemittel, wie mikrokristalline Cellulose, Tragacantha oder Gelatine; Excipienten, wie Stärke oder Lactose; Zerfallsmittel, wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und dergleichen; Schmiermittel, wie Magnesiumstearat oder Sterotex; Gleitmittel, wie kolloidales Siliciumdioxid; und es können Süßungsmittel, wie Rohrzucker oder Saccharin; oder Geschmacksstoffe, wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangengeschmack, dazugegeben werden. Wenn es sich bei der Einheitsdosierungsform um eine Kapsel handelt, kann sie zusätzlich zu Materialien des vorstehenden Typs einen flüssigen Träger, wie Polyethylenglycol oder ein Fettöl enthalten. Andere Einheitsdosierungsformen können andere unterschiedliche Materialien enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit verändern, wie zum Beispiel Deckschichten. So können zum Beispiel Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen darmlöslichen Mitteln überzogen werden. Ein Sirup kann, zusätzlich zum Wirkstoff, Rohrzucker als Süßungsmittel sowie bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Farben sowie Geschmacksstoffe enthalten. Die bei der Herstellung dieser unterschiedlichen Zusammensetzungen verwendeten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
- Für die parenterale therapeutische Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen einer Lösung oder Suspension zugesetzt sein. Die Zubereitungen sollten mindestens 0,1% einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, die Menge kann jedoch zwischen 0,1 und etwa 50 Gewichtsprozent variiert werden. Die Menge der in solchen Zusammensetzungen vorhandenen erfindungsgemäßen Verbindung ist so, daß eine für die Verabreichung geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine parenterale Einheitsdosierungsform zwischen 5,0-100 Milligram einer erfindungsgemäßen Verbindung enthält.
- Die Lösungen oder Suspensionen können auch ein oder mehrere der folgenden Adjuvantien einschließen: sterile Verdünnungsmittel, wie Wasser zur Injektion, Kochsalzlösung, fixierte Öle, Polyethylenglycole, Glycerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel, wie Benzylalkohol oder Methylparaben; Antioxidantien, wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; chelatbildende Mittel, wie Ethylendiamintetraessigsaure; Puffer, wie Acetate, Citrate oder Phosphate sowie Mittel zur Anpassung der Toxizität, wie Natriumchlorid oder Dextrose. Parenterale Zubereitungen können in Ampullen, Einmalspritzen oder Mehrfachentnahmeflaschen aus Glas oder Plastik vorliegen.
- Wie bei jeder Gruppe von strukturell verwandten Verbindungen, die eine bestimmte Nützlichkeit besitzen, sind bestimmte Gruppen und Konfigurationen für Verbindungen der Formel I oder II bei der Endanwendung bevorzugt.
- Im Hinblick auf den Substituenten X werden im allgemeinen die Verbindungen der Formel I oder II bevorzugt, in denen X eine CF2-Gruppe darstellt. Im Hinblick auf die Substituenten R&sub1; und R&sub2; werden im allgemeinen die Verbindungen der Formel I oder II bevorzugt, in denen R&sub1; und R&sub2; Na darstellen. Im Hinblick auf den Substituenten A werden im allgemeinen die Verbindungen der Formel I oder II bevorzugt, in denen A eine 1-Oxo- farnesyl gruppe darstellt.
- Die folgende Liste weist Verbindungen der Formel I oder II aus, die besonders bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung darstellen:
- Dimethyl-1,1-difluor-2-hydroxy-4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienylphosphonat
- Dimethyl-1,1-difluor-2-oxo-4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienylphosphonat
- 1,1-Difluor-2-hydroxy-4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienylphosphonat-Dinatriumsalz
- 1,1-Difluor-2-oxo-4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienylphosphonat-Dinatriumsalz;
- Methyl-[(1,1-difluor-2-oxo-4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl)methyl-phosphonsäure-dimethylester]phosphinat und die Natriumsalze der entsprechenden Säuren;
- Methyl-[(1,1-difluor-2-oxo-4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl)difluormethylphosphonsäure-dimethylester]phosphinat und die Natriumsalze der entsprechenden Säuren;
- Methyl-((1,1-difluor-2-hydroxy-4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl)difluormethylphosphonsäure-dimethylester]phosphinat und die Natriumsalze der entsprechenden Säuren;
- Methyl-[(1,1-difluor-2-hydroxy-4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl)methylphosphonsäure-dimethylester]phosphinat und die Natriumsalze der entsprechenden Säuren;
- Methyl-[(2-oxo-4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl)methyl-phosphonsäure-dimethylester]phosphinat und die Natriumsalze der entsprechenden Säuren;
- Methyl-((2-oxo-4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl)difluormethyl-phosphonsäuredimethylester]phosphinat und die Natriumsalze der entsprechenden Säuren;
- Methyl-[(2-hydroxy-4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl)difluormethyl-phosphonsäure-dimethylester]phosphinat und die Natriumsalze der entsprechenden Säuren;
- Methyl-[(2-hydroxy-4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl)methyl-phosphonsäure dimethylester]phosphinat und die Natriumsalze der entsprechenden Säuren.
Claims (17)
1. Verbindung der Formel
in der X CCl&sub2; oder CF&sub2; bedeutet,
R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander H; einen C&sub1;-C&sub4;-Alkyrest; einen Rest
(CH&sub2;)n-Z, wobei n eine ganze Zahl mit dem Wert 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und Z einen
Phenyl- oder Naphthylrest darstellt, der unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten,
ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyresten, Halogenatomen, einer CF&sub3;-., OCF&sub3;-,
OH-, CN-, NO&sub2;- und NH&sub2;-Gruppe, substituiert ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches
Kation darstellen, und
A einen Rest bedeutet, der aus
ausgewählt ist.
2. Verbindung der Formel
in der X CH&sub2;, CCl&sub2; oder CF bedeutet,
Y CH&sub2; oder CF&sub2; bedeutet
R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhängig voneinander H; einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest; einen Rest
(CH&sub2;)n-Z, wobei n eine ganze Zahl mit dem Wert 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und Z einen
Phenyl- oder Naphthylrest darstellt der unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten,
ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyresten, Halogenatomen, einer CF&sub3;-, OCF&sub3;-,
OH-, CN-, NO&sub2;- und NH&sub2;-Gruppe, substituiert ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches
Kation darstellen, und
A einen Rest bedeutet, der aus
ausgewählt ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei X CF&sub2; bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R&sub1; und R&sub2; ein pharmazeutisch verträgliches Kation
darstellen.
5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei A den Rest
bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 4, wobei A den Rest
bedeutet.
7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X CF&sub2; bedeutet.
8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei R&sub1; und R&sub2; ein pharmazeutisch verträgliches Kation
darstellen.
9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei A den Rest
bedeutet.
10. Verbindung nach Anspruch 8, wobei A den Rest
bedeutet.
11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Dimethyl-1,1-difluor-2-hydroxy4,8,12-trimethyl-
3,7,11-tridecatrienylphosphonat.
12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Dimethyl-1,1-difluor-2-oxo-4,8,12-trimethyl-
3,7,11-tridecatrienylphosphonat.
13. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
1,1-Difluor-2-hydroxy4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienylphosphonat-Dinatriumsalz.
14. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
1,1-Difluor-2-oxo-4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienylphosphonat-Dinatriumsalz.
15. Arzneimittel, umfasssend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 - 14.
16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-14 zur Herstellung eines
Arzneimlttels zur Behandlung einer neoplastischen Erkrankung.
17. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-14 zur Herstellung eines
Arzneimlttels zur Behandlung einer Virusinfektion.
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