DE69229733T2 - Oralaktive antivirale verbindungen - Google Patents

Oralaktive antivirale verbindungen

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Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf Verbindungen mit antiviraler Wirkung, auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die diese antiviralen Verbindungen enthält, auf die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention viraler Infektionen sowie auf Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention viraler Infektionen, insbesondere Picornavirus-Infektionen, bei Säugern unter Verwendung solcher pharmazeutischer Zusammensetzungen.
  • US-A-4,851,423 (die der EP-A-0 274 867 entspricht) sowie EP-A- 0 407 217 offenbaren allgemein Verbindungen mit antiviralen, entzündungshemmenden und Thrombocytenaktivierungsfaktor-hemmenden Wirkungen. Sie offenbaren solche Verbindungen, die durch die folgenden Strukturformeln I und II dargestellt werden:
  • pharmazeutisch annehmbare Säureadditions-, Basenadditions- und quartäre Ammoniumsalze davon sowie pharmazeutisch annehmbare Solvate davon, wobei
  • Z jeweils unabhängig folgendes ist: tertiär-Butyl, Phenyl, Naphthyl oder Adamantanyl; substituiertes Phenyl, wobei es sich bei den Substituenten um einen oder mehrere der Reste Halogen, Niederalkoxy, Phenoxy, Nitril, Nitro, Phenylsulfonyl, Niederalkylsulfonyl, Oxazol-2-yl, Niederalkanoyl, Benzoyl, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkyl, Phenyl, Niederalkylthio, Phenylaminothiocarbonyl oder Niederalkylaminothiocarbonyl handelt; ein vier- bis sechsgliedriger unsubstituierter oder substituierter heterocyclischer Ring, der wenigstens ein Stickstoffatom im Ring enthält, wobei es sich bei den übrigen Ringatomen um wenigstens ein Kohlenstoffatom sowie gegebenenfalls Schwefel oder Sauerstoff handelt, wobei es sich bei den Substituenten um einen oder mehrere der Reste -COOH, -CH&sub2;OH, Niederalkyl, Niederalkylcarbonyl oder Arylniederalkyl handelt;
  • X und Y jeweils unabhängig eine Bindung, -O-, -S-, -SO&sub2;-,
  • sind;
  • Q jeweils unabhängig ein zweiwertiges substituiertes oder unsubstituiertes, geradkettiges oder verzweigtes Niederalkandiyl, Niederalkandiyl-cycloalkandiyl-niederalkandiyl, Niederalkendiyl, Niederalkindiyl, Phenylen, Dihydrofurandiyl, Tetrahydrofurandiyl, Tetrahydropyrandiyl, Niederalkandiyl-tetrahydrofurandiyl-niederalkandiyl ist, wobei es sich bei den Substituenten um einen oder mehrere der Reste Hydroxy, Epoxy, Fluor, Chlor, Azid oder Amino handelt;
  • W eine einwertige substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder ein heterocyclischer einzelner oder kondensierter Ring mit 4 bis 10 Ringatomen ist, wobei wenigstens ein Heteroatom davon ein Stickstoffatom ist und es sich bei den übrigen Ringatomen um wenigstens ein Kohlenstoffatom sowie gegebenenfalls Schwefel oder Sauerstoff handelt, wobei es sich bei den Substituenten um einen oder mehrere der Reste Hydroxy, Oxo, Amino, Carbamoyl, Carboxy, Nitril, Nitro, Niederalkyl, Niederalkyloxycarbonyl, Halogen, Sulfamyl, Niederalkoxycarbonylnie deralkyl, Niederalkylthio, Niederalkoxy, Hydroxyniederalkyl, Aminoniederalkyl, Carboxyniederalkyl, Guanidino, Thioureido, Niederalkylsulfonylamino, Aminocarbonylniederalkyl, Allyloxycarbonylmethyl oder Carbamoyloxyniederalkyl handelt, mit der Maßgabe, daß W kein substituiertes oder unsubstituiertes Isoxazolyl sein kann;
  • W' zweiwertiges W ist.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung werden jedoch nicht besonders offenbart.
  • EP-A-0 099 933 offenbart α,ω-Bis(2-chlorphenoxy)-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylen-4,4'-dicarbonsäure und ihre Niederalkylester, die als Ausgangsstoffe für die Herstellung von Polyesterfasern oder -folien geeignet sind.
  • Chem. Ber. 111 (1978), 1108-1125, offenbart nichtcyclische Kronenether mit zentralen Pyridin- oder Phenyleinheiten, die in der 2-Position mit 2-Halogen- oder 2-Methoxy-substituierten Phenyloxymethylen-Donorgruppen substituiert sind; diese Kronenether bilden stöchiometrische kristalline Komplexe mit Alkali-, Erdalkali- und Schwermetallionen; es wird keine biologische Wirkung offenbart.
  • Chemical Abstracts, Vol. 83 (1975), 163817z offenbart Bis- (tetra- und hexachlorphenoxy)-p-xylenyl-Derivate mit fungizider und herbizider Wirkung, aber es werden keine Daten und keine pharmazeutische Wirkung offenbart.
  • Chemical Abstracts, Vol. 83 (1975), 163816y und 163817z offenbaren Bis(3-nitro-4-methylphenoxy)-p-xylenyl-Derivate und Bis- (phenoxy)-p-xylenyl-Derivate, bei denen Phenoxy durch 2 oder 3 Chlorgruppen substituiert ist, mit fungizider und herbizider Wirkung, aber es werden keine Daten und keine pharmazeutische Wirkung angegeben.
  • EP-A-0 028 305 offenbart substituierte Diarylmonooxy-Verbindungen (aber keine Bisaryloxyverbindungen), die gegen Viren, insbesondere Rhinoviren, wirksam sind.
  • Keine dieser Literaturstellen offenbart die Verbindungen dieser Erfindung.
    • Kurzbeschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung bereit, die durch die Formel I
  • dargestellt wird, wobei Ar&sub1; und Ar&sub2; unabhängig substituiertes Phenyl oder substituiertes Pyridinyl sind, wobei die Substituenten an dem Phenyl oder Pyridinyl unabhängig aus einem, zwei oder drei der Substituenten (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Perhalogenalkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkoxy, Halogen, Carbamoyl, Di-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-alkylcarbamoyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkoxycarbonyl, Oxazolinyl und (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)- Alkyl, das mit (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkoxy, Hydroxy oder (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkoxycarbonyl substituiert ist, ausgewählt sind;
  • ist;
  • O Sauerstoff ist;
  • R' (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl oder H ist;
  • Q aus Wasserstoff, Halogen, Nitro, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)-Perhalogenalkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl ausgewählt ist;
  • n 1 oder 2 ist;
  • m 1 oder 2 ist; und
  • p 0 oder 1 ist;
  • mit den Maßgaben, daß
  • (a) wenn Q in M-1 Wasserstoff ist, Ar&sub1; und Ar&sub2; nicht beide durch 2-Methoxy substituiertes Phenyl sind;
  • (b) wenn Q in M-2 Wasserstoff ist, Ar&sub1; und Ar&sub2; nicht beide durch Chlor, Fluor, Ethoxycarbonyl oder Methoxy substituiertes Phenyl sind;
  • (c) wenn Q in M-1 Wasserstoff ist, Ar&sub1; und Ar&sub2; nicht beide durch 2 oder 3 Chloratome substituiertes Phenyl sind; und
  • (d) wenn Q in M-1 Wasserstoff ist, Ar&sub1; und Ar&sub2; nicht beide durch Methyl und Chlor oder durch Methyl und Brom substituiertes Phenyl sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt in einer bevorzugten Ausführungsform eine Verbindung bereit, die durch Formel II oder III
  • dargestellt wird, wobei Ar1a und Ar1b unabhängig ausgewählt sind aus Phenyl, das mit einem, zwei oder drei der Substituenten (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Perhalogenalkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Halogen, Oxazolinyl, Carbamoyl, Di-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylcarbamoyl und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, das mit (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Hydroxy oder (C&sub1;-C&sub6;)- Alkoxycarbonyl substituiert ist, substituiert ist;
  • Ar2a und Ar2b Pyridinyl sind, das mit einem, zwei oder drei der Substituenten (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Perhalogenalkyl, (C&sub1;-C&sub6;)- Alkoxy, Halogen, Oxazolinyl, Carbamoyl, Di-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylcarbamoyl und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, das mit (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Hydroxy oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonyl substituiert ist, substituiert ist und andere Ausdrücke wie oben definiert sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung viraler Infektionen bereit, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger sowie (i) eine Verbindung der Formel I oder (ii) eine Verbindung der Formel II oder III, ohne irgendwelche Maßgaben, umfaßt.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die orale Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung angepaßt sind, werden bevorzugt.
  • Die vorliegende Erfindung gibt weiterhin die Verwendung einer Verbindung der Formel I, II oder III zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer viralen Infektion bei einem Säuger, der von einer viralen Infektion befallen ist, an.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention einer Picornavirus-Infektion bei einem Säuger, der einer solchen Behandlung oder Prävention bedarf, bereit, umfassend das Verabreichen einer gegen Picornaviren wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, II oder III oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine solche Verbindung enthält, an den Säuger.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung und der bevorzugten Ausführungsformen
  • Wir haben gefunden, daß die Verbindungen dieser Erfindung im Vergleich zu Verbindungen des Standes der Technik eine überlegene antivirale Wirkung haben, orale Wirkung und ein breiteres Spektrum der antiviralen Wirkung aufweisen.
  • Einige der Verbindungen dieser Erfindung können aufgrund der Anwesenheit einer Doppelbindung oder von einem oder mehreren chiralen Zentren in isomeren Formen vorkommen. Alle solchen Isomere, sowohl in reiner Form als auch im Gemisch einschließlich racemischer Gemische, werden als Bestandteil dieser Erfindung angesehen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung haben sich als wirksam gegen etherresistente RNA-Viren erwiesen, d. h. gegen Picornaviren, wozu Enteroviren und Rhinoviren gehören. Zu den Enteroviren gehören das Poliovirus, die Coxsackie-Viren und Echoviren. Zu den Rhinoviren gehören die Viren, die mit Erkältungen und bestimmten anderen Erkrankungen der Atemwege in Verbindung stehen. Die Verbindungen dieser Erfindung haben sich als wirksam gegen eine große Zahl von Enteroviren erwiesen, einschließlich Poliovirus-2, Coxsackie-Viren A9, A21 und B1 sowie Echo 4, 6 und 11. Außerdem haben sich die Verbindungen dieser Erfindung als wirksam gegen bestimmte Rhinoviren, wie Rhinovirus 1A, 1, 14 und 86, erwiesen. Es hat sich ferner erwiesen, daß die repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung im Maus- Poliovirus-Encephalitis-Modell orale Wirkung aufweisen. Die chemische Synthese geht von kommerziell oder leicht erhältlichen Ausgangsstoffen aus.
  • Zu den bevorzugten substituierten Phenylgruppen gehört Phenyl, das mit zwei Substituenten substituiert ist, die aus (C&sub1;-C&sub6;)- Alkoxy, wie Methoxy und Ethoxy, bzw. Halogen, wie Cl und F, ausgewählt sind. Zu den noch mehr bevorzugten substituierten Phenylgruppen gehört Phenyl, das mit zwei der Substituenten Methoxy, Chlor, Fluor oder Methyl substituiert ist, wie die folgenden:
  • und
  • Der Ausdruck "(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl" bedeutet geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit eins bis zehn Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n- und iso-Propyl, n-, iso-, sec- und tert- Butyl, n-, sec-, iso-, tert- und neo-Pentyl, n-, sec-1 iso-, tert- und neo-Hexyl. (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen sind bevorzugt.
  • Der Ausdruck "(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkoxy" bedeutet geradkettige und verzweigte (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylgruppen, die einwertig an zweiwertigen Sauerstoff gebunden sind.
  • Der Ausdruck "(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Perhalogenalkyl" bedeutet geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit eins bis zehn Kohlenstoffatomen, bei denen alle Wasserstoffatome durch Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor oder Gemische davon, ersetzt sind. (C&sub1;- C&sub6;)-Perhalogenalkyl ist bevorzugt; (C&sub1;-C&sub3;)-Perhalogenalkyl, z. B. Trifluormethyl, Perchlormethyl und Perfluorethyl, sind noch mehr bevorzugt.
  • Der Ausdruck "Halogen" umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Der Ausdruck "Carbamoyl" bedeutet
  • Der Ausdruck "Di-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-alkylcarbamoyl" bedeutet, daß die beiden Wasserstoffatome im Carbamoyl durch zwei (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylgruppen ersetzt sind; Di-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylcarbamoyl ist bevorzugt.
  • Der Ausdruck "(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkoxycarbonyl" bedeutet (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)- Alkoxy, das einwertig an Carbonyl gebunden ist.
  • Der Ausdruck "Oxazolinyl" bedeutet
  • Der Ausdruck "(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, das mit (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkoxy, Hydroxy oder (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkoxycarbonyl substituiert ist" umfaßt (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)- Alkoxy-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-alkyl, wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isopropoxymethyl und dergleichen, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-alkyl, wie Hydroxymethyl und Hydroxyethyl, sowie mit (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkoxycarbonyl substituiertes (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, wie Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylethyl, Isopropoxycarbonylmethyl und tert-Butoxycarbonylmethyl.
  • Der Ausdruck "(C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl" bedeutet Methyl-, Ethyl-, n- und iso-Propylgruppen.
  • Der Ausdruck "(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio" bedeutet geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen, bei denen Kohlenstoff einwertig an -S- gebunden ist, z. B. (CH&sub3;)-C&sub2;H&sub5;S- und (CH&sub3;)&sub2;CHS-.
  • Der Ausdruck "(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl" bedeutet geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen, bei denen Kohlenstoff einwertig an -SO&sub2;- gebunden ist, z. B. CH&sub3;SO&sub2;-, C&sub2;H&sub5;SO&sub2;- und C&sub3;H&sub7;SO&sub2;-.
  • In den Verbindungen dieser Erfindung ist M
  • oder
  • CR'R' ist vorzugsweise -CH&sub2;-, -C(CH&sub3;)&sub2;- oder -CHC&sub2;H&sub5;-, und Q ist Wasserstoff oder Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor.
  • m + n ist vorzugsweise 2 oder 3.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung haben sich als wirksam gegen etherresistente RNA-Viren erwiesen, d. h. gegen Picornaviren, wozu Enteroviren und Rhinoviren gehören. Zu den Enteroviren gehören das Poliovirus, die Coxsackie-Viren und Echoviren. Zu den Rhinoviren gehören die Viren, die mit Erkältungen und bestimmten anderen Erkrankungen der Atemwege in Verbindung stehen. Über hundert Serotypen sind identifiziert worden. Die Verbindungen dieser Erfindung sind zwar nicht gegen alle Rhinoviren wirksam, doch sind sie gegen eine große Zahl davon wirksam; dazu gehören die folgenden Rhinoviren: 1A, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 14, 15, 21, 36, 39, 41, 42, 54, 59, 70, 74, 85 und 86. Die Verbindungen dieser Erfindung sind auch gegen die Enteroviren, wie Poliovirus-2, Coxsackie-Viren A9, A21 und B1 sowie Echo 4, 6 und 11 wirksam.
  • Außerdem zeigten die Verbindungen dieser Erfindung Aktivität, als sie mit in-vitro-Aktivitätsassays getestet wurden. Der erste mit den Verbindungen der Erfindung durchgeführte invitro-Antivirus-Assay ist der Plaque-Reduktionsassay, der die Fähigkeit von Verbindungen mißt, die Virusinfektiosität, z. B. Picornavirus-Infektiosität, zu neutralisieren. In Tests gegen Poliovirus-2 betrugen die IC&sub5;&sub0;-Werte der Verbindungen dieser Erfindung 0,008 bis etwa 2,0 ug/ml. Der IC&sub5;&sub0;-Wert ist bei allen Antivirustests die Konzentration der Testverbindung in Mikrogramm pro Milliliter, "ug/ml", die zu einer 50%igen Abnahme der plaquebildenden Einheiten im Vergleich mit einer unbehandelten Kontrolle führt.
  • Der zweite durchgeführte in-vitro-Antivirus-Assay war ein modifizierter Vormischungs-Plaque-Reduktionsassay, bei dem das Virus und die Testverbindung miteinander gemischt und 1 h bei 37ºC inkubiert werden, bevor man ein Agarmedium darüberschichtet. Die Verbindungen dieser Erfindung hatten bei diesem modifizierten Vormischungs-Plaque-Reduktionsassay IC&sub5;&sub0;-Werte von 0,01 bis 3,0 ug/ml gegen Poliovirus 2, 0,05 bis 5 ug/ml gegen Human-Rhinovirus 3 und 0,8 bis 5 ug/ml gegen Coxsackie-Virus A9.
  • Der Plaque-Reduktionsassay, der so durchgeführt wurde, wie es von Woods, M. G., et al., Antimicrob. Agent Chemother. (1989), Vol. 3, S. 2069-2074, offenbart ist, beinhaltet das Überschichten von HeLa-Zellen mit Agarmedium, das gemessene Konzentrationen der Testverbindung enthält, nach der Virusabsorption und dann das Inkubieren während 72 Stunden. Die resultierenden Plaques Werden angefärbt, sichtbar gemacht und gemessen, um die direkte Viruswachstumshemmung zu bestimmen, wie sie durch die Plaquereduktion im Vergleich zu einer Kontrolle nachgewiesen wird.
  • Der modifizierte Vormischungs-Plaque-Reduktionsassay mißt die Fähigkeit einer Verbindung, das Virus selbst direkt zu inaktivieren und gilt als empfindlicher, da er die das Viruswachstum neutralisierenden Wirkungen zwischen Verbindungen, deren IC&sub5;&sub0;- Werte gemäß dem von Woods et al. offenbarten Standard-Plaque- Reduktionsassay nahe beieinander liegen, deutlicher zu diskriminieren vermag.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung wurden auf antivirale Wirkung getestet in (I) primären in-vitro-Assays mit Poliovirus-2 durch Messung der thermischen Stabilität, der MTT-Antiviruswirkung, des therapeutischen Index der MTT-Cytotoxizität und der Vormischungs-Plaque-Reduktionen, (2) Assays auf MTT- Basis mit Enteroviren, wie Echo 4, 6 und 11 sowie den Coxsackie-Viren A21, B1 und A9, (3) Lebensfähigkeit in HeLa-Zellen und (4) in einem in-vivo-Maus-Poliovirus-Encephalitis-Modell.
  • Auf der Grundlage dieser Tests wurden die bevorzugten antiviralen Verbindungen identifiziert, die durch die folgenden Strukturformeln Ia bis Ig dargestellt werden:
  • Die Verbindungen der Formeln Ia-Id in der primären Durchmusterung gegen (I) (a) Poliovirus-2 haben thermische IC&sub5;&sub0;-Stabilitäten von < 10 ug/ml; (b) therapeutische Indices von (MTT-Cytotoxizität/MTT-Antiviruswirkung) von > 50; (c) Vormischungs-Plaque-Reduktionswerte von < 10 ug/ml; (2) IC&sub5;&sub0;-Werte von < 5,0 ug/ml für 50% der Enteroviren; (3) IC&sub5;&sub0;-Werte von < 50 ug/ml gegen das Modell der Lebensfähigkeit in HeLa-Zellen nach 24 h sowie (4) zeigten orale Wirkung im in-vivo-Maus- Poliovirus-Encephalitis-Modell.
  • Das Testmodell der thermischen Stabilität ist ein Maß für die Fähigkeit einer Verbindung, mit dem viralen Capsid zu wechselwirken und dabei dessen Merkmale zu verändern und es dadurch zu inaktivieren, so daß es keine Infektion mehr induzieren kann. Der Test der thermischen Stabilität wurde so durchgeführt, wie es von Tisdale, M., et al. im 3. Antimicrob. Chemother. (1984), Vol. 14, Suppl. A, 97-105, beschrieben ist.
  • Der MTT-Antivirus- und der MTT-Cytotoxizitätsassay beruhten auf Poliovirus-2-Einheiten, die gemäß dem Verfahren von Mosmann, T., J. Immunological Methods (1983), Vol. 65, 55-63, in HeLa-Zellen vermehrt und titriert wurden.
  • Der MTT-Antivirusassay mißt die Fähigkeit eines Virus, Gewebekulturzellen in vitro zu infizieren und zu zerstören.
  • Der MTT-Cytotoxizitätstest mißt die Fähigkeit einer chemischen synthetischen Verbindung, Zellen zu zerstören, so daß die Zellen nicht mehr in der Lage sind, die virale Replikation in vitro zu unterstützen.
  • Der therapeutische Index ist das Verhältnis der MTT-Cytotoxizität zur MTT-Antiviruswirkung in HeLa-Zellen auf der Basis eines Antivirusassays mit einem Virus, z. B. dem Poliovirus-2, nach 24 h.
  • Der IC&sub5;&sub0;-Wert für die Verbindungen dieser Erfindung wird bestimmt, indem man die Konzentration der Verbindung mißt, die in vitro 50% des Viruswachstums hemmt, ohne die Gewebekulturzellen zu zerstören, wobei diese Zellen nicht mehr in der Lage sind, das Wachstum zu unterstützen.
  • Das orale Maus-Poliovirus-Encephalitis-Modell wurde gemessen, wobei man gemäß dem Verfahren von McKinlay, M. A., et al., Antimicrob. Agents Chemother. (1986), Vol. 29, 30-32, eine Lösung der Verbindung zum Beispiel in Maiskeimöl oder eine kolloidale Suspension der Verbindung in Maiskeimöl verwendete.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können mit irgendeiner herkömmlichen Verabreichungsmethode verabreicht werden, indem man bei einer solchen Methode eine antiviral wirksame Menge einer Verbindung dieser Erfindung einsetzt. Die Dosierungen können je nach den Anforderungen des Patienten nach dem Urteil des behandelnden Arztes, der Schwere der behandelten Krankheit und der besonderen eingesetzten Verbindung variiert werden. Die richtige Dosierung für eine bestimmte Situation vermag der Fachmann zu bestimmen. Die Behandlung kann mit kleineren Dosen, die geringer sind als die optimale Dosis der Verbindung, begonnen werden. Danach sollte die Dosis in kleinen Schritten erhöht werden, bis die unter den gegebenen Umständen optimale Wirkung erreicht ist. Zweckmäßigerweise kann die Gesamttagesdosis unterteilt und während des Tages portionsweise verabreicht werden, falls man dies wünscht.
  • Je nach Methode können also Dosen von 0,5 bis 1000 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden, um eine antivirale Wirkung zu erhalten. Bei oraler Verabreichung können zum Beispiel Dosen von 0,5 bis 400 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise 0,5 bis 200 mg pro kg Körpergewicht, verwendet werden, und bei parenteraler, z. B. intravenöser, Verabreichung können Dosen von 0,1 bis 20 mg pro kg Körpergewicht verwendet werden.
  • Bei topischer Verabreichung variiert die Menge der verabreichten Verbindung stark mit der Fläche der behandelten Haut sowie mit der Konzentration des auf den betroffenen Bereich aufgebrachten Wirkstoffs.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch über orale Inhalation oder intranasal verabreicht werden. Typischerweise können die Verbindungen der Erfindung in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, der zur Verwendung in einem Vernebler und/oder einem Dosierungsinhalator geeignet ist, gelöst oder dispergiert werden. Zu den pharmazeutisch annehmbaren Trägern gehören zum Beispiel Wasser, Kochsalzlösung, Ethanol und dergleichen, die eine Lösung oder Suspension bilden, die für die Verabreichung durch orale Inhalation gemäß dieser Erfindung geeignet ist. Falls gewünscht, kann die für diese Erfindung geeignete pharmazeutische Zusammensetzung auch kleinere Mengen nicht toxischer Hilfsstoffe enthalten, wie Schmelzmittel, Emulgatoren, Konservierungsstoffe, Stabilisatoren und pH-Puffer. Die Herstellung dieser pharmazeutischen Zusammensetzungen ist dem Fachmann wohlbekannt; siehe zum Beispiel Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton PA, 15. Auflage (1975).
  • Die Verbindungen der Erfindung können für die systemische Verteilung auch transdermal verabreicht werden. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen und/oder Emulsionen annehmen und können in transdermalen Pflastern des Matrix- oder Reservoirtyps, wie sie in der Technik für diesen Zweck üblich sind, vorhanden sein.
  • Für die bevorzugte orale Verabreichung werden die Verbindungen der Erfindung typischerweise in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Lösungen, Suspensionen und dergleichen, vorzugsweise Lösungen, zubereitet. Für die parenterale Verabreichung können sie zu Lösungen oder Suspensionen zubereitet werden. Topische Zubereitungen, wie Lotionen, Cremes, Salben, Sprays und mechanische Abgabevorrichtungen, z. B. transdermale, können mit den Verbindungen dieser Erfindung ebenfalls hergestellt werden.
  • Typische pharmazeutisch annehmbare Träger zur Verwendung in den oben beschriebenen Zubereitungen sind zum Beispiel: Zucker, wie Lactose, Stärken, wie Maisstärke, Cellulose und Derivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Methylcellulose, Pflanzenöle, z. B. Maiskeimöl, sowie &alpha;-, &beta;- oder &gamma;-Cyclodextrine oder die hydroxyalkylierten Cyclodextrin-Derivate sowie weitere Träger, die in der Technik wohlbekannt sind. Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen können auch vorzugsweise in Lösung mit einer geeigneten Menge eines Hydroxypropyl-&alpha;-, -&beta;- oder -&gamma;-Cyclodextrins mit 2 bis 11 Hydroxypropylgruppen pro Molekül Cyclodextrin, Polyethylenglycol, z. B. PEG-200, oder Propylenglycol, wobei diese Lösungen auch Wasser enthalten können, zubereitet werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von wäßrigen Lösungen, die für die orale Verwendung geeignet sind, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel I, II oder III zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie einem hydroxypropylierten Cyclodextrin, in Wasser gibt und geeignete Färbemittel, Aromen, Stabilisatoren, Süßungsmittel, Lösungsvermittler und Verdickungsmittel hinzufügt, wie auch gewünschte pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von für die orale Verwendung geeigneten wäßrigen Suspensionen hergestellt werden können, indem man den Wirkstoff in feinteiliger Form in Wasser dispergiert. Eine besonders bevorzugte wäßrige pharmazeutische Zusammensetzung kann aus den Verbindungen der Formel I, II oder III zusammen mit Hydroxypropyl-&beta;-cyclodextrin in Wasser hergestellt werden. Die Verwendung von Derivaten von &alpha;-, B- und &gamma;-Cyclodextrinen, zum Beispiel Hydroxypropyl-&beta;-cyclodextrin, ist offenbart in N. Bodor, US-A-4, 983, 586, Pitha, US- A-4, 727,064, und der Internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/EP 84/00417 von Janssen Pharmaceutical.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden, indem man den pharmazeutisch annehmbaren Träger, z. B. ein Hydroxypropyl-&beta;-cyclodextrin, in Wasser gibt und eine viral wirksame Menge eines Wirkstoffs der vorliegenden Erfindung hinzufügt. Die so gebildete Lösung wird filtriert, und gegebenenfalls kann das Wasser mit wohlbekannten Methoden, z. B. Rotationsverdampfen oder Lyophilisieren, wieder entfernt werden. Die Bildung der Lösung kann bei einer Temperatur von 15 bis 35ºC erfolgen. Das Wasser ist normalerweise sterilisiertes Wasser und kann auch pharmazeutisch annehmbare Salze und Puffer, z. B. Phosphat oder Citrat, sowie Konservierungsstoffe enthalten. Das Stoffmengenverhältnis der antiviralen Verbindung der Formel I zu Hydroxypropyl-&beta;-cyclodextrin, beträgt 1 : 1 bis 1 : 80, vorzugsweise 1 : 1 bis 1 : 2. Normalerweise liegt das Hydroxypropyl-&beta;-cyclodextrin in molarem Überschuß vor. Die Zusammensetzungen können auch Konservierungsstoffe, Aerosoltreibmittel sowie Färbemittel, Verdickungsmittel, Suspendiermittel, Dispergiermittel, Emulgatoren, Netzmittel, Stabilisatoren und Puffer enthalten.
  • Die verabreichte Dosis der Verbindungen dieser Erfindung hängt nach dem Urteil des behandelnden Arztes von einer Vielzahl von Faktoren ab, z. B. dem Alter und Gewicht des behandelten Patienten, der Verabreichungsmethode, der Wirksamkeit der verabreichten Verbindung, der Indikation, für die der Wirkstoff verabreicht wird, und der Schwere der behandelten Krankheit.
  • Typischerweise wird es sich bei der bevorzugten Dosis, die zur Behandlung viraler Infektionen pro Tag verabreicht wird, um eine orale Verabreichung von 0,5 mg/kg bis 200 mg/kg am Tag in einer einzigen oder in unterteilten Dosen handeln, wobei 1,0 mg/kg bis 60 mg/kg noch mehr bevorzugt sind.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung, die durch Formel I, II oder III dargestellt werden, werden gemäß Reaktionsschema A, B und C unter Verwendung kommerziell erhältlicher Ausgangsstoffe und einfacher chemischer Reaktionen hergestellt. Schema A
  • Verbindung 11 wird zum Beispiel mit Mesylchlorid in Gegenwart einer Base, z. B. Triethylamin (TEA), in einem aprotischen Lösungsmittel, z. B. CH&sub2;Cl&sub2;, bei 0 bis 20ºC umgesetzt, so daß Verbindung 12 entsteht; eine Reaktion des Mesylats mit NaI ergibt die Diiodidverbindung 12.
  • Das Phenol 10, z. B. 2-Chlor-4-methoxyphenol, wird in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids, wie NaOH, mit Verbindung 12 umgesetzt, wobei LG eine Abgangsgruppe, wie Br, I, Mesylat oder Tosylat, ist. Reaktion Nr. 2 findet bei einer Temperatur von etwa -20ºC bis 60ºC in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF) oder Tetrahydrofuran (THF), statt. Verbindungen der Formel 14 werden durch Zugabe von Wasser isoliert, und das rohe Produkt wird durch Kristallisation und/oder Säulenchromatographie gereinigt. Verbindung 14 wird unter ähnlichen Reaktionsbedingungen, wie sie bei Reaktion Nr. 2 verwendet wurden, mit dem Phenol 16 umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel I, II oder III entsteht. Schema A oder B wird eingesetzt, wobei die Verbindungen 10 und 16 verschieden sind. Schema B
  • Schema B wird für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, II oder II, bei denen M
  • ist und Ar&sub1; und Ar&sub2; verschieden sind, besonders bevorzugt. Verbindungen 20, bei denen LG Br ist, sind kommerziell erhältlich. Die Verbindung 20, bei der LG Mesylat oder Chlor ist, wird durch die Reaktion von kommerziell erhältlichem Methyl-4-(hydroxymethyl)benzoat mit Mesylchlorid hergestellt. Die Reaktion von 20 mit Ar&sub1;OH wird so durchgeführt, wie es in Schema A beschrieben ist, wobei Verbindung 22 entsteht. Die Reduktion von 22 mit einem Metallhydrid, z. B. LiAlH&sub4;, in einem aprotischen Ether, z. B. THF, ergibt den Benzylalkohol 23 (nicht gezeigt), der mit Standardverfahren in das Mesylat 24 umgewandelt wird. Die Reaktion von 24 mit dem Natriumsalz des Phenols Ar&sub2;OH, z. B. in DMF, ergibt Verbindungen der Formel I, II oder III.
  • In den Fällen, bei denen die Verbindungen 10 und 16 identisch sind, wird Schema C verwendet. Schema C
    • Schema D
  • Beispiele für die Herstellung der Verbindungen der Formel I, II oder III sind auch die folgenden Synthesesequenzen, wobei chemische Standardreaktionen und bekannte oder kommerziell erhältliche Ausgangsstoffe verwendet werden, die dem mit organischer Synthese vertrauten Chemiker wohlbekannt sind.
  • Die Reduktionen bei den Reaktionen D-1, 2, 3, 4 und 5 sind beschrieben in H. O. House, Modern Synthetic Reactions, 2. Aufl., W. A. Benjamin Inc. 1972. Die Sandmeyer-Reaktionen, in D- 8 sind beschrieben in March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, McGraw-Hill, New York 1968, S. 553 bis 554.
  • Die Abtrennung der Produkte der Reaktionen 5, 6, 7 und 8 in Schema D kann durch Standard-Chromatographietechniken, wie Dünnschicht-, Säulen- oder Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie, erreicht werden.
  • Die Abtrennung der Verbindungen HO-M-OH mit chiralen Zentren, wie sie in den Reaktionen 2, 3 und 4 in Schema D entstehen, kann unter Trennung der Enantiomeren mit absoluter R- oder S- Konfiguration erfolgen, indem man Standardtechniken zur Enantiomerentrennung verwendet.
  • Übersichtsartikel über Enantiomerentrennverfahren siehe S. H. Wilen, Top. Stereochem. 6, 107 (1971); S. H. Wilen, A. Collet und J. Jacques, Tetrahedron 33, 2725 (1977); A. Collet, M. J. Brienne und J. Jacques, Chem. Rev.80, 215 (1980); J. Jacques, A. Collet und S. H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, Wiley-Interscience, New York, 1981.
  • Die Strukturformeln der Verbindungen der Beispiele wurden durch Analyse von ¹H-NMR- und Massenspektren bestimmt.
    • Beispiel 1
  • Zu einem Gemisch von 10,0 g 2-Chlor-4-methoxyphenol und 2,5 g NaOH in 50 ml DMF gebe man unter Rühren 7,0 g &alpha;,&alpha;'-Dibrom-p- xylol und rühre das so gebildete Reaktionsgemisch 4 h lang bei Raumtemperatur. Man füge 300 ml Wasser hinzu und filtriere den rohen ausgefallenen Feststoff ab. Man reinige das Rohprodukt durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid, was 9,12 g 1,1'- [1,4-Phenylenbis(methylenoxy)]bis[2-chlor-4-methoxybenzol] als reine Verbindung ergibt.
    • Beispiel 2-9
  • Man befolge das Verfahren von Beispiel 3, außer daß man 2- Chlor-4-methoxyphenol durch das entsprechende substituierte Phenol und &alpha;,&alpha;'-Dibrom-p-xylol durch das entsprechende Dibromid ersetzt, so daß man das entsprechende Produkt erhält. Tabelle für die Beispiele 1-9 Beispiele 10a-x
    • Beispiel 10a
  • A. Man gebe 5 g 2-Chlor-4-methoxyphenol unter Rühren zu einem Gemisch von 17 g &alpha;,&alpha;'-Dibrom-p-xylol in 2,5 g NaOH : H&sub2;O (50 : 50, w/w) und 50 ml DMF. Man rühre das so gebildete Gemisch 4 Stunden lang. Man verteile das Reaktionsgemisch zwischen Methylenchlorid und Wasser. Man trenne die organische Schicht ab und entferne das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfen, so daß man einen festen Rückstand erhält. Man reinige den Rückstand auf einer Silicagel-Chromatographiesäule unter Verwendung von reinem Hexan bis reinem Methylenchlorid als Eluenten, was 8 g 1-[4-Brommethylbenzyloxy]-2-chlor-4-methoxyphenylether ergibt.
  • B. Zu einer Lösung von 0,50 g 2,6-Dichlorphenol in einem Gemisch von 0,12 g NaOH in 5 ml DMF gebe man 0,50 g des Phenylethers aus Schritt (A) und rühre 4 Stunden lang bei Raumtemperatur. Man gebe 50 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch und filtriere den so gebildeten rohen Niederschlag ab. Man reinige den rohen Niederschlag durch Kristallisieren aus Methylenchlorid, was 350 mg 2-Chlor-1-[[4-[(2,6-dichlorphenoxy)methyl]- phenyl]methoxy]-4-methoxybenzol als reinen Feststoff ergibt.
    • Beispiele 10b-x
  • Man befolge das Verfahren von Beispiel 10a, außer daß man in Schritt (A) und (B) von Beispiel 10a die entsprechenden Phenole und HO-M-OH verwendet, um die gewünschten Produkte zu erhalten. Beispiele 11-12 Tabelle
    • Beispiel 11
  • a) Man gebe 50 ml Thionylchlorid zu 25 g Pyridin-2,5-dicarbonsäure und erwärme das so gebildete Gemisch 6 h lang unter Rückfluß. Man entferne alle flüchtigen Stoffe durch Vakuumdestillation, wobei man das rohe Disäurechlorid erhält. Man tauche den Kolben mit dem Disäurechlorid in ein Eisbad und gebe 100 ml absolutes Ethanol dazu. Unter Rühren gebe man langsam 30 ml Triethylamin zu dem Reaktionsgemisch und rühre noch 1/2 h weiter. Man gebe unter Rühren Ethylacetat/Wasser zu dem Reaktionsgemisch und trenne die organische Schicht ab. Man entferne das Lösungsmittel, wobei das Rohprodukt entsteht. Man kristallisiere das Rohprodukt aus Hexan/Methylenchlorid um, was 25 g des Pyridin-2,5-bis(ethylcarboxylats) ergibt.
  • b) Man gebe langsam 9 g NaBH&sub4; zu einer Lösung des Diesters aus Schritt (a) in 150 ml Ethanol. Eine Lösung von 13,5 g CaCl&sub2; in 150 ml Ethanol gebe man unter Rühren zu dem Reaktionsgemisch und rühre das so gebildete Reaktionsgemisch über Nacht weiter. Man füge 12 g H&sub2;SO&sub4; hinzu und filtriere den so gebildeten Feststoff ab. Man füge HCl hinzu, so daß der pH-Wert der Lösung auf etwa 4 eingestellt wird. Man entferne das gesamte Lösungsmittel durch Rotationsverdampfen, wobei ein Rohprodukt entsteht. Man reinige das Rohprodukt durch Kristallisation aus Methanol, was 11 g 2,5-Bis[hydroxymethyl]pyridin als HCl-Salz ergibt.
  • c) Zu einer Lösung von 10 g der Pyridinverbindung von 16b und 32 ml (4 Äqu.) Triethylamin in 250 ml Methylenchlorid in einem in ein Eisbad eingetauchten Reaktionsgefäß gebe man 11 ml (2,5 Äqu.) CH&sub3;SO&sub2;Cl über eine Spritzenpumpe. Nach beendeter Zugabe rühre man das so gebildete Reaktionsgemisch 1/2 h lang. Man verteile zwischen Methylenchlorid und Wasser. Man trenne die organische Schicht ab und entferne das Lösungsmittel, was ein Rohprodukt ergibt, das durch Kristallisation aus Methylenchlorid/Hexan gereinigt wird, was 2,5-Pyridindiylbis(methylenmesylat) ergibt.
  • d) Man befolge das Verfahren von Beispiel 6, außer daß man anstelle von &alpha;,&alpha;'-Dibrom-p-xylol eine äquivalente Menge des Bismesylats von Beispiel 11(c) verwendet, was 1,1'-[2,5-Pyridindiylbis(methylenoxy)]bis[2-chlor-4-methoxybenzol] als reinen Feststoff ergibt.
    • Beispiel 12
  • Man befolge das Verfahren von Beispiel 11, außer daß man in Schritt (a) eine äquivalente Menge 2,6-Pyridindicarbonsäure verwendet, so daß man in Schritt (d) 2,1 g 1,1'-[2,6-Pyridindiylbis(methylenoxy)]bis[2-chlor-4-methoxybenzol] als reinen Feststoff erhält. Beispiele 13-15
  • Man befolge das Verfahren von Beispiel 1, außer daß man eine äquivalente Menge des entsprechenden 3-Hydroxypyridins anstelle von 2-Chlor-4-methoxyphenol und eine äquivalente Menge 2,5- &alpha;,&alpha;'-Di(brommethyl)pyridin anstelle von &alpha;,&alpha;'-Dibrom-p-xylol verwendet, um die entsprechende Verbindung zu erhalten. Beispiele 16-18
    • Beispiel 16
  • Man befolge das Verfahren von Beispiel 1, außer daß man 6 g &alpha;,&alpha;'-Dibrom-p-xylol hinzufügt und 10,0 g 2-Chlor-4-ethoxy carbonylphenol anstelle von 2-Chlor-4-methoxyphenol verwendet, wobei man 6,8 g 1,1'-[1,4-Phenylenbis(methylenoxy)]bis[2- chlor-4-ethoxycarbonylbenzol] erhält.
    • Beispiel 17
  • Man reduziere 5 g der Verbindung von Beispiel 16 mit einer Lösung von 15 ml 1 M LiAlH&sub4; in THF bei 0ºC. Man rühre das so gebildete Reaktionsgemisch 6 h lang. Man füge 20 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von NH&sub4;Cl hinzu und filtriere den Feststoff ab. Man entferne das Lösungsmittel aus dem Filtrat, wobei ein Rohprodukt entsteht. Man reinige das Rohprodukt durch Kristallisation aus CH&sub2;Cl&sub2; unter Bildung von 3,6 g 1,1'- [1,4-Phenylenbis(methylenoxy)]bis[2-chlor-4-phenylmethanol].
    • Beispiel 18
  • Zu 1 g der Verbindung von Beispiel 17 gebe man langsam 5,25 ml NaN[Si(CH&sub3;)&sub3;]&sub2;. Man rühre das so gebildete Reaktionsgemisch 15 min lang. Man füge 0,33 ml CH&sub3;I (unverdünnt) hinzu und rühre das so gebildete Reaktionsgemisch 4 Stunden lang. Man gebe 200 ml H&sub2;O dazu und gewinne das Rohprodukt durch Filtration. Man reinige das Rohprodukt durch Kristallisation aus CH&sub2;Cl&sub2; und Hexan, was 750 mg 1,1'-[1,4-Phenylenbis(methylenoxy)]bis[2-chlor-4-(methoxymethyl)benzol] ergibt. Beispiele 19 und 20
    • (a) Herstellung von 1,4-Di(brommethyl)-2-chlorbenzol
  • Man erhitze eine Lösung von 2,8 g 1,4-Dimethyl-2-chlorbenzol, 7,30 g N-Bromsuccinimid ("NBS"), 50 ml CCl&sub4; und 100 mg Benzoylperoxid 4 Stunden lang auf Rückflußtemperatur. Man entferne den auf der Oberfläche des Reaktionsgemischs schwimmenden Feststoff und entferne das CCl&sub4; unter reduziertem Druck, wobei man einen Rückstand erhält. Man reinige den Rückstand durch Kristallisation aus Hexan und Silicagel-Säulenchromatographie, wobei man mit Hexan eluiert, was 2 g der Titelverbindung als Feststoff ergibt. (b) Herstellung von
  • und
  • Zu einer Lösung von 7,00 g (18,9 mmol) 2-Chlor-4-methoxyphenol und 1,58 g (19,8 mol) NaOH (als 50%ige wäßrige Lösung), die 10 min lang bei Raumtemperatur gerührt wurde, gebe man 11,3 g (37,9 mmol) der Dibromverbindung von Schritt (a). Man rühre das so gebildete Reaktionsgemisch 3 Stunden lang bei Raumtemperatur. Man stelle das Reaktionsgemisch über Nacht in einen Kühlschrank. Man gieße das Reaktionsgemisch in 500 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 500 ml Wasser und rühre das so gebildete Gemisch 5 min lang. Man trenne die organische Schicht ab und wasche sie mit Kochsalzlösung und trockne die abgetrennte organische Schicht über MgSO&sub4;. Man entferne das Lösungsmittel unter reduziertem Druck unter Bildung eines Rückstands. Man trenne die Isomeren auf einer Silicagel-Säule und vereinige die Fraktionen, die laut DC die reine Verbindung enthalten. Das 200-MHz-NMR- und die Massenspektren der oben aufgeführten Verbindungen standen mit den vorgeschlagenen Strukturen im Einklang. (c) Herstellung von
  • Zu einer Lösung von 87,1 mg (0,535 mmol) 2,6-Dichlorphenol und 42,8 mg NaOH (0,535 mmol) als 50%ige Natronlauge in 2 ml DMF gebe man 100 mg (0,267 mmol) der Verbindung A aus Schritt (b). Man rühre das so gebildete Reaktionsgemisch 4 Stunden lang bei Raumtemperatur. Man gebe Wasser, 1 N NaOH und EtOAc zu dem Reaktionsgemisch und rühre das so gebildete Gemisch 5 Minuten lang bei Raumtemperatur. Man trenne die organische Schicht ab und wasche sie mit Kochsalzlösung und trockne die abgetrennte organische Schicht über MgSO&sub4;. Man verdampfe das organische Lösungsmittel, was 133 mg der Titelverbindung ergibt. Das 200- MHz-NMR- und die Massenspektren standen mit der vorgeschlagenen Struktur im Einklang. (d) Herstellung von
  • Man befolge das Verfahren von Schritt (c), außer daß man eine äquivalente Menge von Verbindung B von Schritt (b) anstelle von Verbindung A verwendet, wobei 130 mg der oben gezeigten Verbindung entstehen. Das 200-MHz-NMR- und die Massenspektren standen mit der vorgeschlagenen Struktur im Einklang. Beispiele 21-51 Beispiel 52
    • a) Herstellung von Methyl-4-chlormethylbenzoat
  • Zu einer Lösung von 100 g (0,60175 mol) Methyl-4-hydroxymethylbenzoat in 600 ml trockenem CH&sub2;Cl&sub2; gebe man 109 ml (79,1 g) TEA und kühle das so gebildete Reaktionsgemisch auf 0ºC ab. Im Verlaufe von 2 Stunden tropfe man 55,8 ml (0,722 mol, 1, 2 Äqu.) Methansulfonylchlorid in 150 ml trockenem CH&sub2;Cl&sub2; hinzu. Man lasse das so gebildete Reaktionsgemisch unter Rühren im Verlaufe von 48 h langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Die DC zeigt, daß kein Ausgangsstoff übrig ist. Man füge Wasser hinzu, trenne die Schichten voneinander und wasche die organische Schicht nacheinander mit Wasser, gesättigtem NaHCO&sub3; und Kochsalzlösung. Man trockne die organische Schicht über Na&sub2;SO&sub4;. Man entferne das organische Lösungsmittel unter reduziertem Druck unter Bildung von 98,45 g (88,6% der Theorie) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff. (b) Herstellung von
  • Man rühre ein Gemisch von 100 g (0,61324 mol) 2,6-Dichlorphenol, 24,5 g (0,6134 mol) NaOH und 50 ml wasserfreiem Ethanol 1 Stunde lang bei 25ºC. Man entferne das Ethanol unter reduziertem Druck, was 114 g Natrium-2,6-dichlorphenoxid als schmutzigweißen Feststoff ergibt.
  • Man rühre ein Gemisch von 100 g des Produkts, das hergestellt wurde, wie es in Schritt (a) beschrieben ist, in 500 ml trockenem DMF zusammen mit 81,1 g (0,54168 mol) NaI und 150 g (0,8108 mol, 1,5 Äqu.) Natrium-2,6-dichlorphenoxid über Nacht bei Raumtemperatur. Man gebe Wasser zu dem so gebildeten Reaktionsgemisch unter Bildung eines festen Niederschlags. Man füge CH&sub2;Cl&sub2; hinzu, so daß sich der feste Niederschlag auflöst. Man wasche die CH&sub2;Cl&sub2;-Schichten nacheinander mit vier Volumina einer 5%igen wäßrigen NaOH-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung. Man trenne die organische Schicht ab und trockne sie über Na&sub2;SO&sub4;. Man entferne das Lösungsmittel unter reduziertem Druck, wobei man 164,5 g (97, 6% der Theorie) der Titelverbindung erhält. Das 200-MHz-NMR-Spektrum steht mit der vorgeschlagenen Esterstruktur im Einklang. (c) Herstellung von
  • Zu einer gekühlten Lösung von 5 g (0,016 mol) des Esters von Schritt (b) in 30 ml frisch destilliertem THF gebe man portionsweise und unter Rühren 0,96 g (0,0253 mol) LiAlH&sub4;. Man verfolge das Verschwinden des Ausgangsstoffes durch DC. Man kühle das Reaktionsgemisch ab und füge tropfenweise 1 ml Wasser, 1 ml 15%iges wäßriges NaOH und 3 ml H&sub2;O hinzu, wobei ein körniger Niederschlag entsteht. Man gebe 2 g wasserfreies Na&sub2;SO&sub4; dazu und rühre das so gebildete Gemisch 25 min lang. Man entferne den Niederschlag durch Filtration und entferne das THF unter reduziertem Druck, wobei man 3,9 g (86, 6% der Theorie) der Titelverbindung erhält. Das 200-MHz-NMR-Spektrum steht mit der vorgeschlagenen Alkoholstruktur im Einklang.
    • (d) Herstellung von 2-Chlor-4-methoxyphenol
  • Zu einer Lösung von 250 g 4-Methoxyphenol in 600 ml CHCl&sub3; tropfe man im Verlaufe von 3 Stunden 190 ml SO&sub2;Cl&sub2; in 200 ml CHCl&sub3;. Man rühre das so gebildete Reaktionsgemisch 18 Stunden lang bei 25ºC. Das Reaktionsgemisch enthielt laut DC keinen Ausgangsstoff mehr. Man entferne das Lösungsmittel sowie SO&sub2;Cl&sub2; unter reduziertem Druck und destilliere das so gebildete Produkt unter reduziertem Druck, was 210 g der Titelverbindung ergibt. Das 200-MHz-NMR-Spektrum stand mit der vorgeschlagenen Struktur im Einklang. (e) Herstellung von
  • Zu einer 0ºC kalten Lösung von 131 g (0,4626 mol) des Produkts von Schritt (c) in 800 ml trockenem CH&sub2;Cl&sub2; und 83,8 ml (0,60138 mol) TEA tropfe man im Verlaufe einer Stunde 42,96 ml (0,555 mol, 1, 2 Äqu.) Methansulfonylchlorid in 150 ml trockenem CH&sub2;Cl&sub2;. Man lasse die Lösung unter Rühren im Verlaufe von 48 h langsam auf 25ºC erwärmen. Man füge Wasser hinzu und wasche die abgetrennte organische Schicht mit Wasser, 10%igem wäßrigem NaOH und Kochsalzlösung und trockne die organische Schicht über Na&sub2;SO&sub4;. Man entferne das Lösungsmittel unter reduziertem Druck, was 127,5 g (91, 4% der Theorie) der Titelverbindung ergibt. Das 200-MHz-NMR-Spektrum stand mit der vorgeschlagenen Struktur im Einklang. (f) Herstellung von
  • Man rühre ein Gemisch von 95,66 g (0,3171 mol) des Produkts von Schritt (e), 400 ml trockenes DMF, 60,33 g (0,3805 mol, 1,2 Äqu.) 2-Chlor-4-methoxyphenol von Schritt (d) und 15,85 g (0,3963 mol, 1, 25 Äqu.) zerstoßene NaOH-Plätzchen über Nacht bei Raumtemperatur. In dem so gebildeten Reaktionsgemisch wird durch DC kein Ausgangsstoff mehr nachgewiesen. Man füge EtOAc hinzu und wasche die so gebildete Schicht nacheinander mit 5 Volumina Wasser und Kochsalzlösung und trockne die abgetrennte organische Schicht über Na&sub2;SO&sub4;. Man entferne die Lösungsmittel unter reduziertem Druck, was 130 g Rohprodukt ergibt. Man reinige das Rohprodukt durch Umkristallisieren aus wasserfreiem Ethanol, was 112 g des Titelprodukts ergibt. Das 200-MHz- NMR- und die Massenspektren stehen mit der Struktur des vorgeschlagenen Produkts im Einklang.

Claims (13)

1. Verbindung, die durch die Formel I
dargestellt wird, wobei Ar&sub1; und Ar&sub2; unabhängig substituiertes Phenyl oder substituiertes Pyridinyl sind, wobei die Substituenten an dem Phenyl oder Pyridinyl unabhängig aus einem, zwei oder drei der Substituenten Halogen, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Perhalogenalkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkoxy, Carbamoyl, Di-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-alkylcarbamoyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkoxycarbonyl, Oxazolinyl und (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, das mit (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)- Alkoxy, Hydroxy oder (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkoxycarbonyl substituiert ist, ausgewählt sind;
oder
ist;
O Sauerstoff ist;
R' (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl oder H ist;
Q aus Wasserstoff, Halogen, Nitro, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)- Perhalogenalkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl ausgewählt ist;
n 1 oder 2 ist;
m 1 oder 2 ist; und
p 0 oder 1 ist;
mit den Maßgaben, daß
(a) wenn Q in M-1 Wasserstoff ist, Ar&sub1; und Ar&sub2; nicht beide durch 2-Methoxy substituiertes Phenyl sind;
(b) wenn Q in M-2 Wasserstoff ist, Ar&sub1; und Ar&sub2; nicht beide durch Chlor, Fluor, Ethoxycarbonyl oder Methoxy substituiertes Phenyl sind;
(c) wenn Q in M-1 Wasserstoff ist, Ar&sub1; und Ar&sub2; nicht beide durch 2 oder 3 Chloratome substituiertes Phenyl sind; und
(d) wenn Q in M-1 Wasserstoff ist, Ar&sub1; und Ar&sub2; nicht beide durch Methyl und Chlor oder durch Methyl und Brom substituiertes Phenyl sind.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei M M-1, d. h.
ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei M M-2, d. h.
ist.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Ar&sub1; = Ar&sub2;.
5. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Substituenten an Ar&sub1; und Ar&sub2; unabhängig 2,4-, 2,5- oder 2,6-Dihalogen oder 4-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy sind.
6. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei Ar&sub1; und Ar&sub2; jeweils 4-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy-2-halogenphenyl sind.
7. Verbindung gemäß Anspruch 1, die durch die Formel II
dargestellt wird, wobei Ar1a und Ar1b unabhängig ausgewählt sind aus Phenyl, das mit einem, zwei oder drei der Substituenten (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Perhalogenalkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Halogen, Oxazolinyl, Carbamoyl, Di- (C&sub1;-C&sub6;)-alkylcarbamoyl und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, das mit (C&sub1;-C&sub6;)- Alkoxy, Hydroxy oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonyl substituiert ist, substituiert ist, und wobei M und O wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
8. Verbindung der Formel II gemäß Anspruch 7, bei der es sich um
oder
oder
oder
oder
handelt.
9. Verbindung der Formel II gemäß Anspruch 8, bei der es sich um
handelt.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung viraler Infektionen, die eine antiviral wirksame Menge einer Verbindung der Formel I
wobei Ar&sub1; und Ar&sub2; unabhängig substituiertes Phenyl oder substituiertes Pyridinyl sind, wobei die Substituenten an dem Phenyl oder Pyridinyl unabhängig aus einem, zwei oder drei der Substituenten Halogen, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)- Perhalogenalkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkoxy, Carbamoyl, Di-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)- alkylcarbamoyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkoxycarbonyl, Oxazolinyl und (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, das mit (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkoxy, Hydroxy oder (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkoxycarbonyl substituiert ist, ausgewählt sind;
(C&sub4;-C&sub8;)-Alkylen, (C&sub4;-C&sub8;)-Alkenylen oder (C&sub4;-C&sub8;)-Alkinylen ist;
O Sauerstoff ist;
R' (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl oder H ist;
Q aus Wasserstoff, Halogen, Nitro, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)- Perhalogenalkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl ausgewählt ist;
n 1 oder 2 ist;
m 1 oder 2 ist; und
p 0 oder 1 ist;
oder pharmazeutisch annehmbarer Salze davon sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 9 umfaßt und die für die orale Verabreichung angepaßt ist.
12. Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß einem der vorstehenden Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer Picornavirus-Infektion bei einem Säuger.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, umfassend die Schritte:
A. (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel Ar&sub1;OH mit LG-M-LG in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids unter Bildung der Verbindung Ar&sub1;OM-LG; und
(b) Umsetzen des Produkts von Schritt (a) mit Ar&sub2;OH in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids unter Bildung einer Verbindung der Formel I, wobei Ar&sub1;, Ar&sub2; sowie M und 0 wie in Anspruch 1 definiert sind und LG eine Abgangsgruppe ist; oder
B. Umsetzen von einem Äquivalent LG-M-LG mit zwei Äquivalenten Ar&sub1;OH oder Ar&sub2;OH in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids unter Bildung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, wobei Ar&sub1;, Ar&sub2;, M und O wie in Anspruch 1 definiert sind und LG eine Abgangsgruppe ist.
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