PL169699B1

PL169699B1 - Method of obtaining novel substituted derivatives of benzene

Info

Publication number: PL169699B1
Application number: PL92301825A
Authority: PL
Inventors: Viyyoor M Girijavallabhan; Ashit K Ganguly; Richard W Versace; Anil K Saksena; Patrick A Pinto
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1991-06-19
Filing date: 1992-06-17
Publication date: 1996-08-30
Also published as: US5449782A; IE921971A1; DE69229733D1; EP0590026B1; US5350772A; EP0519702A1; IL102241A0; AU2221392A; JPH06503839A; TW260658B; US5618849A; CZ279793A3; ES2134808T3; MX9203068A; MY107993A; AU674657B2; ZA924445B; SK144293A3; FI935690A0; YU63392A

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzenu o wzorze 1 Ar1-O-M-O-Ar2 w którym A r1 i Ar2 oznaczaja niezaleznie grupe fenylowa, podstawiona przez 2,6-dihalo, 2,4-dihalo, 2,6-di(C1 -C10)alkil, 2,4-di(C1 -C10)alkil, 2-halo-4-(C1 -C10)alkil, 2,6-di(C -C 10)- alkoksy, 2,4-di(C1-C10)alkoksy, 2-halo-4(C1 -C10)alkoksy lub 2-halo-6(C-C10)alkoksy, M oznacza: / © Sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzenu PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzenu o aktywności przeciwwirusowej. Związki te stosuje się do wytwarzania leku służącego do leczenia i/lub zabiegania infekcjom wirusowym u ssaków.

Opis patentowy Stanów Zjedn. Ameryki nr 4 851423 oraz europejskie zgłoszenia patentowe EP-A-0274867 i EP-A-0407217 w sposób ogólny ujawniają związki o aktywności przeciwwirusowej , przeciwzapalnej i inhibitującej czynnik aktywujący płytki. Wymienione europejskie zgłoszenie patentowe opisuje takie związki o poniższych wzorach strukturalnych

Z-X-Q-Y-W Z—X—Q—W'—Y—Q—X—Z farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów, zasad i czwartorzędowe amoniowe, a także farmaceutycznie dopuszczalne solwaty, w których każda grupa Z reprezentuje niezależnie grupę czwartorzędową butylową, fenylową, naftylową lub adamantylową, podstawioną fenylową, przy czym podstawniki to jeden lub kilka atomów chlorowca, niższych grup alkoksylowych, fenoksylowych, nitrylowych, nitrowych, fenylosulfonowych, niższych alkilosulfonowych, oksazol2-ilowych, niższych alkanoilowych, benzoilowych, niższych alkoksykarbonylowych, niższych alkilowych, fenylowych, niższych alkilotiowych, fenyloaminotiokarbonylowych lub alkiloaminotiokarbonylowych; niepodstawiony lub podstawiony pierścień heterocykliczny zawierający od 4 do 6 atomów i co najmniej jeden atom azotu w pierścieniu, przy czym pozostałe człony to co najmniej jeden atom węgla oraz ewentualnie atom siarki lub tlenu, a podstawniki to jedna lub kilka grup -COOH, -CH2OH, niższych alkilowych, niższych alkilokarbonylowych lub niższych aryloalkilowych,

X i Y reprezentują niezależnie wiązanie, grupę -O-, -S-, -SO2-,

H HO NOH NOCH, O

każda grupa Q reprezentuje niezależnie dwuwartościową, niepodstawioną lub podstawioną, prostą lub rozgałęzioną niższą grupę alkanodiilową, niższą alkanodiilo-cykloalkanodiilo-alkanodiilową, niższą alkenodiilową, niższą alkinodiilową, fenyloenową, dihydrofuranodiilową, tetrahydrofuranodiilową, tetrahydropiranodiilową, niższą alkanodiilo-tetrahydrofuranodiilo-alkanodiilową, przy czym podstawniki to jedna lub kilka grup hydroksylowych, epoksylowych, fluorowych, chlorowych, azydowych lub aminowych.

W reprezentuje jednowartościową podstawioną lub niepodstawioną grupę arylową albo pojedynczy lub skondensowany pierścień heterocykliczny zawierający od 4 do 10 atomów i co najmniej jeden atom azotu w pierścieniu, przy czym pozostałe człony to co najmniej jeden atom węgla oraz ewentualnie atom siarki lub tlenu, a podstawniki to jedna lub kilka grup hydroksylowych, okso, aminowych, karbamoilowych, karboksynitrylowych, nitrowych, niższych alkilowych, niższych alkoksykarbonylowych, chlorowcowych, sulfamylowych, niższych alkoksykarbonyioalkilowych, niższych alkilotiowych, niższych alkoksylowych, niższych hydroksyalkilowych, niższych aminoalkilowych, niższych karboksyalkilowych, guanidynylowych, tioureidylowych, niższych alkilosulfonyloaminowych, niższych aminokarbonyloalkilowych, alliloksykarbonylometylowych lub niższych karbamoiloksyalkilowych z zastrzeżeniem, że W nie może reprezentować podstawionej lub niepodstawionej grupy izoksazylowej;

W reprezentuje dwuwartościową grupę W'. Jednakże nie opisano tam konkretnych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku.

Europejskie zgłoszenie patentowe EP-A-0 099933 ujawnia kwas alfa, omega-bis (2-chlorofenoksy)-(Ci-C6)alkileno-4,4'-dwukarboksylowy i jego niższe estry alkilowe, użyteczne jako substraty do wytwarzania włókien lub folii poliestrowych.

169 699

Chem. Ber. 111 (1978) 1108-1125 ujawnia niecykliczne estry koronowe z centralnymi jednostkami pirydynowymi podstawionymi w pozycjach 2 i 6 i z 2- i 2,6-fenyloksy metylenowymi grupami donorowymi; te etery koronowe tworzą stechiometryczne krystaliczne kompleksy z jonami metali alkalicznych, ziem alkalicznych i metali ciężkich.

Chemical Abstracts, t.83/1975 1638817z ujawnia pochodne eteru p-ksylenodifenylowego o właściwościach grzybobójczych i chwastobójczych.

Europejskie zgłoszenie patentowe EP-A-0028305 ujawnia podstawione związki diazylomono-oksy (ale nie bisaryloksy), aktywne w stosunku do wirusów, a zwłaszcza Rinowirusów.

W żadnym z powyższych dokumentów nie ujawniono związków, wytwarzanych według niniejszego wynalazku.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzenu o wzorze 1:

Ar-i-0-M-0-Ar2 w którym Ar-ι i Ar2 oznaczają niezależnie grupę fenylową, podstawioną przez 2,6-dihalo; 2,4dihalo, 2,6-di(C-1-C-i0)alkil; 2,4-di(C1-Cw)alkil lub 2-halo-4-(C-1-C10)alkil, 2,6-di(C1-Cw)alkoksy,

2,4-di(C1-C10)alkoksy, 2-halo-4(C1-Cw)alkoksy lub 2-halo-6(C1-Cw)alkoksy,

M oznacza:

/ (,CH₂)_t

-(CH₂)_t-/J> -(^cH₂)t\_V(CH₂)_tlub

(CH₂)_t—

T oznacza liczbę 1 lub 2, a O oznacza atom tlenu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

W przypadku wytwarzania związków, w których Ar1 i Ar2 mają niezależne od siebie, różne znaczenia, sposób według wynalazku polega na tym, że składa się z etapów:

(a) reakcji związku o wzorze Ar1OH z LG-M-LG w obecności wodorotlenku metalu alkalicznego w celu wytworzenia związku Ar-iOM-LG;

(b) reakcji produktu z etapu (a) z Ar2O H w obecności wodorotlenku metalu alkalicznego w celu wytworzenia związku o wzorze 1, w którym Ar1, Ar2 oraz M i O są takie, jak zdefiniowano powyżej, a LG jest grupą opuszczającą;

W przypadku wytwarzania związków, w których Ar1 i Ar2 są takie same, sposób według wynalazku polega na reakcji jednego równoważnika LG-M-LG z dwoma równoważnikami AnOH lub Ar2<0H w obecności wodorotlenku metalu alkalicznego w celu wytworzenia związków o wzorze 1, w którym Ar1 i Ar2 oraz M i O są takie, jak zdefiniowano powyżej, a LG jest grupą opuszczającą.

Sposobem według wynalazku korzystnie wytwarza się związki o wzorach:

Cl

a zwłaszcza związek o wzorze

OCH₃

Ogólnie, jako korzystne podstawione grupy fenylowe można wymienić grupy fenylowe podstawione dwoma podstawnikami, takimi jak grupy alkoksylowe (C i-Ce) takie jak metoksylowe, etoksylowe lub atomy chlorowców takich jak Cl i F. Bardziej zalecane podstawione grupy fenylowe obejmują grupy fenylowe podstawione dwoma podstawnikami metoksylowymi, chlorowymi, fluorowymi lub metylowymi, tak jak:

169 699

Termin „grupa alkilowa (C1-C10)“ oznacza proste lub rozgałęzione grupy alkilowe zawierające od 1 do 10 atomów węgla, takie jak metylowa, etylowa, n- i izo-propylowa, n-, izo-, s- i t-butylowa, n-, izo-, s- t- i neo-pentylowa, n-, izo-, s-, t, i neo-heksylowa i tym podobne.

Termin „grupa alkoksylowa (Ci-C 10)“ oznacza proste lub rozgałęzione grupy alkilowe (C1C10) połączone pojedynczym wiązaniem z dwuwartościowym atomem tlenu.

Termin „halo“ obejmuje atom fluoru, chloru, bromu i jodu.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku w porównaniu z dotychczas znanymi wykazują lepszą aktywność przeciwwirusową, wykazują aktywność przy podawaniu doustnym i mają szerszy zakres działania.

Niektóre ze związków wytwarzanych sposobem według wynalazku mogą występować w postaciach izomerycznych wskutek obecności wiązania podwójnego w jednym lub kilku centrach asymetrii. Wytwarzanie takich izomerów, w postaci czystej i w mieszaninie, w tym w mieszaninach racemicznych, wchodzi w zakres niniejszego wynalazku.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują aktywność wobec opornych na eter wirusów RNA, tj. pikornawirusów obejmujących enterowirusy i wirusy nieżytu nosa. Enterowirusy obejmują wirusa polio, wirusy Coxsackie i echowirusy. Wirusy nieżytu nosa obejmują wirusy związane ze zwykłym katarem i niektórymi innymi chorobami układu oddechowego.

Związki te są aktywne wobec licznych enterowirusów, w tym wirusa polio-2, wirusów Coxsackie A9, A21 i B1 oraz echowirusów 4, 6 i 11. Ponadto, związki te wykazują aktywność wobec pewnych wirusów nieżytu nosa, takich jak wirus 1A, 114 i 86. Reprezentatywne związki wytwarzane według wynalazku wykazują aktywność przy podawaniu doustnym w modelu mysiego zapalenia mózgu wirusa polio.

Zidentyfikowano ponadt sto serotypów. Chociaż związki te nie są aktywne wobec wszystkich wirusów nieżytu nosa, wykazują aktwyność wobec licznych z nich, między innymi wirusów 1A, 2,

3, 4, 5, 7, 9, 14, 15, 21, 36, 39, 41, 42, 54, 59, 70, 74, 85 i 86. Związki te są także aktywne wobec licznych enterowirusów, w tym wirusa polio-2, wirusów Coxsackie A9, A21i B1 oraz echowirusów

4, 6 i 11.

Ponadto związki wytwarzane według wynalazku wykazują aktywność w testach aktywności in vitro. Pierwszym testem działania antywirusowego in vitro związków według niniejszego wynalazku jest test redukcji płytek, mierzący zdolność związków do neutralizacji zakażalności wirusa, np. pikornawirusa. W testach wobec wirusa polio 2 wartości IC50 związków według niniejszego wynalazku wynosiły od około 0,008 do około 2,0mg/ml. Wartość IC50 we wszystkich testach przeciwwirusowych jest wyrażona stężeniem związku badanego w „mg/ml“, powodującym 50% spadek ilości jednostek tworzących płytki w porównaniu z próbą kontrolną.

Drugim testem działania antywirusowego in vitro był zmodyfikowany test redukcji płytek ze wstępnym mieszaniem, w którym to teście wirusa i związek badany miesza się i inkubuje w temperaturze 37°C przez 1 godzinę przed pokryciem środowiskiem agarowym. Związki aktywne według niniejszego wynalazku wykazały w zmodyfikowanym teście redukcji płytek wartość IC 50 od około 0,01 do około 3,0 mg/ml wobec wirusa polio 2, od około 0,05 do około 5mg/ml wobec ludzkiego wirusa nieżytu nosa 3 oraz od około 0,8 do 5 mg/ml wobec wirusa Coxsackie A9.

169 699

Test redukcji płytek prowadzony zgodnie z opisem M. G. Woodsa i in., Antimicrob Agent Chemother (1989), tom 3, str. 2069-2074, obejmuje pokrycie komórek HeLa środowiskiem agarowym zawierającym odmierzone stężenia związku badanego po absorpcji wirusa, a następnie inkubację przez 72 godziny. Powstałe płytki zabarwia się, uwidocznia i mierzy określając bezpośrednią inhibicję wzrostu wirusa wskazywaną przez redukcję liczby płytek w porównaniu z próbą kontrolną.

Zmodyfikowany test redukcji płytek ze wstępnym mieszaniem mierzy zdolność związku do bezpośredniej inaktywacji wirusa i jest uważany za wrażliwszy, ponieważ potrafi pozwolić na dokładniejsze odróżnienie działania neutralizującego wzrost wirusa dla związków, których wartości IC50 są bliskie zgodnie ze standardowym testem redukcji płytek opisany przez Woodsa i in.

Związki wytwarzane według wynalazku testowano pod względem aktywności antywirusowej (1) w testach in vitro z wirusem polio 2 mierząc stabilność termiczną, aktywność antywirusową MTT, terapeutyczny indeks cytotoksyczny MTT i redukcję płytek ze wstępnym mieszaniem, (2) w testach MTT z enterowirusami, takimijak echowirus 4,6 i 11 oraz wirus Coxsackie A21, B1i A9, (3) w testach żywotności komórek HeLa oraz (4) w modelu mysiego zapalenia mózgu wirusem polio.

W oparciu o te testy zidentyfikowano zalecane związki antywirusowe o następujących wzorach strukturalnych od 1a do 1c.

ATj-O-M-O-ATj

Związek	Ar,	M Ar₂
ia	CH,O-Q-	-CH,—CH,- OCH,
1b		-ch,-Q>~ch,- .
1c		cr

Związki o wzorach 1a-1c wykazały: (1) (a) w działaniu wobec wirusa polio 2 wykazały stabilność termiczną ICso<10 mg/ml, (b) indeksy terapeutyczne (cytotoksyczność MTT / aktywność antywirusowa MTT) >50, (c) wartości <10 mg/ml w teście redukcji płytek ze wstępnym mieszaniem; (2) wartości <5,0 mg/ml dla 50% enterowirusów; (3) wartości ICso<50 mg/ml w modelu żywotności komórek HeLa po 24 godzinach oraz (4) aktywność doustną w modelu in vivo mysiego zapalenia mózgu wirusem polio.

Test stabilności termicznej jest miarą zdolności związku do interakcji z kapsydem wirusa zmieniającej jego charakterystykę, dezaktywującej go i uniemożliwiającej rozpoczęcie infekcji. Test prowadzono w sposób opisany przez M. Tisdale'a i in. w J. Antimicrob. Chemother (1984), tom 14, dodatek A, 97-105.

Testy antywirusowe MTl· i cytotoksyczności MTT oparte na wirusie polio 2 rozmnażanych i miareczkowanych w komórkach HeLa zgodnie z procedurą T. Mosmanna, J. Immunological Methods (1983), tom 65, 55-63.

Test antywirusowy MIT mierzy zdolność wirusa do infekcji i zniszczenia kultury tkankowej in vitro.

169 699

Test cytotoksyczności MTl' mierzy zdolność chemicznego związku syntetycznego do niszczenia komórek, które w wyniku tego trącą zdolność do podtrzymywania replikacji wirusa in vitro.

Indeks terapeutyczny jest stosunkiem cytotoksyczności MIT do aktywności antywirusowej MIT' w komórkach HeLa w oparciu o test antywirusowy z wirusem, np. wirusem polio 2, po 24 godzinach.

Wartość ICso dla związków według niniejszego wynalazku określa się mierząc stężenie związku inhibitującego 50% wzrostu wirusa bez niszczenia kultury tkankowej in vitro, dzięki czemu komórki te nie mogą podtrzymywać wzrostu wirusa.

Efekt doustnego podawania przy mysim zapaleniu mózgu wirusem polio mierzono stosując roztwór związku w np. oleju kukurydzianym zgodnie z procedurą M. A. McKinlaya i in., Amicrob Agents Chemother (1986), tom 29, 30-32.

Związki wytwarzane według wynalazku można podawać w jakikolwiek konwencjonalny sposób stosując skuteczną przeciwwirusowo ilość związku według niniejszego wynalazku. Dawki mogą być różne w zależności od wymagań pacjenta w ocenie lekarza prowadzącego, ostrości leczonego stanu i stosowanego związku. Określenie odpowiedniej dawki w konkretnej sytuacji zależy od lekarza. Leczenia można rozpocząć od małych dawek, mniejszych od optimum dla związku. Następnie dawkę powinno się zwiększać niewielkimi porcjami aż do osiągnięcia optymalnego działania w danych warunkach. Dla wygody całkowitą dzienną dawkę można podzielić i podawać w razie potrzeby porcjami w ciągu dnia.

Tak więc w zależności od trybu można podawać dawki od około 0,5 do około 1000 mg/kg masy ciała dziennie w celu osiągnięcia aktywności antywirusowej. Na przykład przy podawaniu doustnym można stosować dawki od około 0,5 do 400 mg/kg masy ciała dziennie, a najlepiej od 0,5 do około 200 mg/kg masy ciała dziennie; przy podawaniu pozajelitowym, np. dożylnym, można stosować dawki od około 0,1 do około 20 mg/kg masy ciała.

Przy podawaniu miejscowym ilość podawanego związku może się zmieniać w szerokim zakresie w zależności od powierzchni leczonej skóry, a także stężenia składnika aktywnego nakładanego na zakażoną powierzchnię.

Związki wytwarzane według wynalazku można podawać inhalacyjnie lub do nosa. Typowo związki według wynalazku można rozpuszczać lub dyspergować w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, który można stosować w rozpylaczach i/lub inhalatorach dozujących. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki obejmują np. wodę, solankę, etanol i tym podobne, tworzące roztwór lub zawiesinę odpowiednią do podawania inhalacyjnego według wynalazku. W razie potrzeby kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki może także zawierać niewielkie ilości nietoksycznych substancji pomocniczych takich jak środki ułatwiające topnienie, środki emulgujące, środki konserwujące, środki utrwalające i środki buforujące pH. Sposób wytwarzania takich kompozycji farmaceutycznych jest dobrze znany fachowcom; patrz np. Remington's Pharmaceutical Sciences Mack Publishing Co., Easton PA, 15 wydanie (1975).

Związki wytwarzane według wynalazku można także podawać przezskórnie, w sposób układowy. Kompozycje przezskórne mogą mieć postać kremów, płynów i/lub emulsji, można je w tym celu umieszczać w plastrach typu matrycy lub zbiornika, jak to się zwykle konwencjonalnie czyni.

Dla celów zalecanego podawania doustnego, związkom wytwarzanym według wynalazku, nadaje się zwykle postać tabletek; kapsułek, eliksirów, roztworów, zawiesin i tym podobnych, a najlepiej roztworów. Dla celów podawania pozajelitowego można im nadawać postać roztworów lub zawiesin. Ze związków wytwarzanych według wynalazku można także wytwarzać kompozycje do stosowania miejscowego, takie jak płyny, kremy, maści, środki do opryskiwania i kompozycje do mechanicznego, np. przeskómego, podawania.

Typowe farmaceutycznie dopuszczalne nośniki do stosowania w kompozycjach opisanych wyżej to np. cukry takie jak laktoza, skrobie takie jak skrobia kukurydziana, celuloza i jej pochodne, takie jak karboksymetyloceluloza sodu, etyloceluloza i metyloceluloza, oleje roślinne, np. olej z kukurydzy oraz α-, β- lub y-cyklodekstryny albo hydroksyalkilowane pochodne cyklodekstryny, a także inne znane fachowcom nośniki. Ciekłe kompozycje farmaceutyczne najlepiej jest wytwarzać w postaci roztworów z odpowiednią ilością α-, β-1 ub y-cyklodekstryny zawierającej od 2 do 11 grup hydroksypropylowych na molekułę cyklodekstryny albo glikolu polietylenowego, np. PEG-200 lub glikolu propylenowego, a także ewentualnie wody.

169 699

Kompozycje farmaceutyczne w postaci wodnych roztworów odpowiednich do podawania doustnego można wytwarzać mieszając związek o wzorze i z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, takim jak hydroksypropylowana cyklodekstryna w wodzie, i dodając odpowiednie środki barwiące, zapachowe, utrwalające, słodzące, ułatwiające rozpuszczanie i zagęszczające. Kompozycje farmaceutyczne w postaci wodnych zawiesin odpowiednich do podawania doustnego można wytwarzać dyspergując dobrze rozdrobniony składnik aktywny w wodzie. Szczególnie zalecaną wodną kompozycję farmaceutyczną można otrzymać ze związku o wzorze i lub z hydroksypropylo-d-cyklodekstryną w wodzie. Zastosowanie pochodnych α-, β- lub y-cyklodelcstrynn np. hydroksypropylo-d-cyklodekstryny opisują N. Bodor, opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4983 586, Pitha, opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4727064 oraz Janssen w farmaceutycznym międzynarodowym opisie patentowym PCT/EP 84/00417.

Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki o wzorze i można wytwarzać mieszając farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, np. hydroksypropylo-d-cyklodekstrynę, z wodą, a następnie dodając antywirusowo skuteczną ilość leku związku o wzorze i. Tak powstały roztwór przesącza się i ewentualnie usuwa w znany sposób wodę, np. metodą odparowania w wyparce obrotowej lub liofilizacji. Roztwór można wytwarzać w temperaturze od około i5° do 35°C. Wodajest zwykle wodą jałową i może zawierać także farmaceutycznie dopuszczalne sole i bufory, np. fosforan lub cytrynian, a także środki utrwalające. Stosunek molowy związku przeciwwirusowego o wzorze i do hydroksypropylo-d-cyklodekstryny wynosi około i.‘i do 1:80, a najlepiej od i:i do i:2. Zwykle hydroksypropylo-d-cyklodekstryna jest obecna w nadmiarze molowym. Kompozycje mogą także zawierać środki utrwalające, propelenyty aerozolowe oraz środki barwiące, zagęszczające, wytwarzające zawiesiny, dyspergujące, emulgujące, zwilżające, utrwalające i buforujące.

Dawkowanie związków wytwarzanych według wynalazku uzależnione jest, zgodnie z decyzją lekarza prowadzącego, od licznych czynników, np. wieku i masy pacjenta, sposobu podawania, siły działania podawanego związku, leczonej dolegliwości i ostrości leczonego stanu.

Typowo zalecana dawka dzienna przy leczeniu infekcji wirusowych to doustne podawanie od około 0,5 mg/kg do około 200 mg/kg w jednej lub kilku porcjach, przy czym zalecana ilość to od około i ,0 mg/kg do około 60 mg/kg.

Związki według niniejszego wynalazku reprezentowane wzorem i wytwarza się zgodnie ze schematami A, B i C stosując handlowo dostępne substraty i proste reakcje chemiczne.

Schemat A

1.	HO-M-OH 11		LG-M-LG
	12
2.	Ατ,ΟΗ + 10	LG-M-LG .	NaOH	Ατ,Ο-Μ-LG
12		14
3.	Αγ₂ΟΗ + 16	μ NaOH	_t Ar.O-M-OAr.
	^r 1	4

Związek 11 poddaje się reakcji z np. chlorkiem mesylu w obecności zasady, np. trietyloaminy (TEA) w rozpuszczalniku aprotonowym, np. CH 2G2 w temperaturze 0°C do 20°C, z wytworzeniem związku 12; reakcji mesylanu z NaJ daje dijodek związku 12.

Fenol 10, np. 2-chloro-4-metoksyfenol poddaje się reakcji ze związkiem 12, w którym LG jest grupą opuszczającą taką jak Br, J, mesylan lub tosylan w obecności wodorotlenku metylu alkalicznego, takiego jak NaOH. Reakcja nr 2 zachodzi w temperaturze od około -20°C do 60°C w obojętnym organicznym rozpuszczalniku takim jak dimetylosulfotlenek (DMSO), dimetyloformamid (DMF) lub tetrahydrofuran (THF). Związki o wzorze 14 wydziela się dodając wodę, a surowy produkt oczyszcza się metodą krystalizacji i/lub chromatografii kolumnowej. Związek 14 poddaje się reakcji z fenolem 16 w warunkach reakcji podobnych do wykorzystanych w reakcji nr 2, z otrzymaniem związków o wzorze 1. Wykorzystuje się schemat A lub B, w których związki 10 i 16 są różne.

169 699

Schemat B

Ol Λι,οη/νλη

CH, •O-Ar,

1UUAIH/IHF

2>Μ*2ΠΕΛ

AąOH/NaOH, DMF

LGCH, LCaMSO.d

TY χΟ-Ar, CH,

Schemat B jest szczególnie przydatny do wytwarzania związków o wzorze 1, w którym M reprezentuje grupę •ch,

CH,-, a

Ar1 i Ar₂ są różne. Związki 20, w których LB reprezentuje Br, są dostępne w handlu. Związek 20, w którym LG reprezentuje mesylan lub chlor otrzymuje się w reakcji handlowego 4-(hydroksymetylojbenzoesanu metylu z chlorkiem mesylu. Reakcję 20 z AnOH prowadzi się tak, jak opisano na schemacie B, w celu otrzymania związku 22. Redukcja 22 wodorkiem metalu, np. L1A1H4 w eterze aprotonowym, np. THF daje alkohol benzylowy 23 (nie pokazany) przekształcany w standardowy sposób w mesylan 24. Reakcja związku 24 z solą sodową fenolu Ar₂OH w np. DMF daje związki o wzorze 1.

W przypadkach, gdy związki 10 i 16 są identyczne, stosuje się schemat C.

Schemat C

2Ar,OH + LG-M-LG >

Wytwarzanie związków o wzorze 1 ukazują także przykładowo poniższe sekwencje syntezy z zastosowaniem standardowych reakcji chemicznych oraz znanych lub handlowych substratów dobrze znanych chemikom zajmującym się syntezą organiczną przedstawione na schemacie D.

Schemat D.

ŁJ scM.a.-c’ \j

i. ^{1)MsCŁ2asada}

V_U 2)Ar,OH/NaOH \__Jf

DMF

NaBHi MsCl. Ar,OH A. .

-► --—»* ¹ ‘► «lO χ/ O-Arj

Zasada

Zasada \J

169 699 cd. schematu D

BtlCHjh--COiH Ar,O{CH2)₂-flj)-COjH

Ar.OH/NaOH

-*->.

DMF

1> ^B2»6 . ......

—Zf —CHjO-Afj

2) Msd/TEA V—7

3) Ar₂OH/NaOH

1) LiAlH4

2) MsO/TEA

Ar,OT

N-CH

CFfeOMs

cd. schematu D

10.

CHj·

O/-·

NBS

CHjBr

NOj

Schemat A

CHjO-Ar,

NOj cd. schematu D

F

Operacje redukcji w reakcjach 2,3,4,5,6,7 i 8 przedstawionych na schemacie D opisał. H. O. House, Modern Synthetic Reactions, wyd. 2, W. A. Benjamin Inc. 1972. Reakcje Sandmayera w D-11 opisał March w Advanced Organie Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, McGraw-Hill, New York 1968, str. 553 do 554.

Oddzielanie produktów reakcji 8,9,10 i 11 przedstawionych na schemacie D można przeprowadzić znanymi technikami chromatograficznymi, takimi jak chromatografia cienkowarstwowa lub wysokowydajna cieczowa.

Rozdzielanie związków HO-M-OH zawierających centra chiralne, takich jak produkty reakcji 5, 6 i 7 na schemacie D, na oddzielne enancjomery o absolutnej konfiguracji R lub S prowadzi się standardowymi metodami.

Przegląd metod rozdzielania jest zawarty w: S. H. Wilen, Top. Stereochem. 6,107 (1971), S. H. Wilen, A. Collet i J. Jacques, Tetrahedron 33, 2725 (1977), A. Collet, M. J. Brienne i J. Jacques, Chem. Rev. 80, 215 (1980), J. Jacques, A. Collet i S. H. Wilen, Enantiomers Racemates and Resolutions, Wiley Interscience, New York, 1981.

Wzory strukturalne związków z przykładów określono metodą protonowego magnetycznego rezonansu jądrowego (PNMR) i spektrografii masowej.

Przykład I. Wytwarzanie związku o wzorze:

Do mieszanej mieszaniny 10,0 g 2-chloro-4-metoksyfenolu i 2,5 g NaOH w 50 ml DMF dodać 7,0 g α,σ'-dibromo-p-ksylenu i mieszać całość w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Dodać 300 ml wody i odsączyć surowe wytrącone ciało stałe. Oczyścić surowy produkt rekrystalizacją z chlorku metylenu otrzymując 9,12g 1,1'-[1,4-fenyleno-2-diilo bis(metylenoksy)]bis-[2-chloro-4metoksybenzen] jako czysty związek.

200 MHz NMR: (CDCI3), 3,75(6H, s); 5,08(4H, s); 6,65-7,0(6H, m); 7,46(4H, s).

Tablica dla przykładów II i III.

Przykład

	w	V	M	X	Y
II	4-CH3O-	2-Cl	—en,—ch,	2-Cl	6-Cl
III	2-C1	4-CH3O	—C”.—	2-CHs	4-CHs

Przykład II.

A. Dodać 5 g 2-chloro-4-metoksyfenol do mieszaniny 17 g σ,α'-^bromo-p-ksylenu do mieszanej mieszaniny 2,5 g mieszaniny 50:50 (wagowo) NaOH z H 2O w 50 ml DMF. Mieszać całość przez 4 godziny. Podzielić mieszaninę reakcyjną pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Oddzielić warstwę organiczną i odparować rozpuszczalnik w wyparce obrotowej otrzymując stałą pozostałość. Oczyścić pozostałość metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluant gradient od czystego heksanu do czystego chlorku metylenu i otrzymując 8 g eteru 1 -[4-bromometylobenzyloksy]-2-chloro-4-metoksyfenylowego.

B. Do roztworu 0,50 g 2,6-dichlorofenolu w mieszaninie 0,12 g NaOH w 5 ml DMF, dodać 0,50 g eteru fenylowego z etapu (A) i mieszać przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Dodać 50 ml wody do mieszaniny reakcyjnej, odsączyć surowy osad. Oczyścić go metodą krystalizacji z chlorku metylenu otrzymując 350 mg 2-chloro-1-[[4-[((2,6-dichlorofenoksy)metylo]fenylo]metoksy]-4-metoksybenzenu w postaci czystego ciała stałego.

200 MHz NMR: (CDCla), 3,75(3H, s); 5,05(2H, s); 6,65-7,0(4H, m); 7,26-7,34(2H, m); 7,467,69(4H, m).

Przykładni . Postępować zgodnie z procedurą z przykładu II (a) wykorzystując odpowiednie fenole i HO-M-OH w etapach (A) i (B) z przykładu IIa i otrzymując pożądane produkty.

Poniżej podano dane nMr dla związku z przykładu III.

200 MHz NMR: (CDCU), 2,3(6H, s); 3,76(3H, s); 4,81(2H, s); 5,12(2H, s); 6,65-7,1(6H, m).

Przykład IV. Wytwarzanie związku o wzorze:

w którym:

X

2-Cl 4-CH3O- 2,5-pirydynodiilobismetylen

a) Dodać 50 ml chlorku tionylu do 25 g kwasu pirydyno-2,5-dikarboksylowego i ogrzewać powstałą mieszaninę w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Usunąć wszystkie składniki lotne metodą destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy dichlorek kwasowy. Zanurzyć kolbę z dichlorkiem do łaźni lodowej i dodać do niej 100 ml etanolu absolutnego. Powoli dodać 30 ml metyloaminy do mieszanej mieszaniny reakcyjnej i mieszać jeszcze 1/2 godziny. Dodać mieszaninę octanu etylu z wodą wciąż mieszając i oddzielić warstwę organiczną. Usunąć rozpuszczalnik otrzymując surowy produkt. Przekrystalizować surowy produkt z mieszaniny heksanu z chlorkiem metylenu otrzymując 25 g pirydyno-2,5-bis(karboksylanu etylu).

b) Powoli dodać 9 g NaBH 4 do roztworu diestru z etapu (a) w 150 ml etanolu. Dodać mieszając 13,5 g CaCl2 jako roztworu w 150 ml etanolu i mieszać całośćjeszcze przez noc. Dodać 12 g H2S04 i odsączyć powstałe ciało stałe. Dodać HCl ustalając odczyn pH na około 4. Usunąć cały rozpuszczalnik metodą odparowania w wyparce obrotowej otrzymując surowy produkt. Oczyścić surowy produkt metodą krystalizacji z metanolu otrzymując 11g 2,5-bis[hydroksymetylo]pirydynę jako sól HC1.

c) Do roztworu 10 g związku pirydyny z etapu b i 32 ml (4 równoważników) trietyloaminy w 250 ml chlorku metylenu w zbiorniku reakcyjnym zanurzonym w łaźni lodowej. Dodać 11 ml (2,5 równoważnika) CH 3SO 2CI przy pomocy pompki strzykawkowej. Mieszać otrzymaną mieszaninę reakcyjną przez 1/2 godziny od dodania. Podzielić między chlorek metylenu i wodę. Oddzielić warstwę organiczną i usunąć rozpuszczalnik otrzymując surowy produkt, który oczyszcza się metodą krystalizacji z chlorku metylenu otrzymując 2,5-pirydynodiilobis (mezylan metylenu).

d) Postępować zgodnie z procedurą z przykładu I zastępując α,α'-dibromo-p-ksylen równoważną ilością bis-mezylanu z przykładu IV (c) i otrzymując 1,1'-[2,5-pirydynodiilobis(metylenoksy)]bis-(2-chloro-4-metoksybenzen] jako czyste ciało stałe.

200 MHz 3,76(6H, s); 5,09(2H, s); 5,23(2H, s); 6,7-6,8(2H, m); 6,86-7,2(4H, m); 7,68(1H, d, J = 8 Hz); 7,88(1H, dd, J = 8,2 HzO); 8,65(1H, d, J = 2).

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. wytwarzanńa nowych podstawionych pochodnych benzenu o wzorce 1

Ari-O-M-O-Ar2 w którym Ari i Ar2 oznaczają niezależnie grupę fenylową, podstawioną przez 2,6-dihalo, 2,4dihalo, 2,6-di(Ci-Ci0)alkil, 2,4di(Ci-Cn))alkil, 2-halo-4-(C1-C10)alkil, 2,6-di(Ci-C10)alkoksy, 2,4di(C1-C10)alkoksy, 2-halo-4(Ci-Cio)alkoksy lub 2-halo-6(Ci-Cio)alkoksy,

M oznacza: / (CHJt

-(CH₂)_t-

(CH₂)_T- lub (CHJf

T oznacza liczbę i lub 2, a O oznacza atom tlenu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że składa się z etapów:

(a) reakcji związku o wzorze AriOH z LG-M-LG w obecności wodorotlenku metalu alkalicznego w celu wytworzenia związku AriOM-LG;

(b) reakcji produktu z etapu (a) z Ar2O H w obecności wodorotlenku metalu alkalicznego w celu wytworzenia związku o wzorze i, w którym Ari, Ar2 oraz M i O są takie, jak zdefiniowano powyżej, a LG jest grupą opuszczającą;
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ie w prz;y^^<dku wywarzania związku o wzorze stosuje się związki o wzorach Ari OH, LG-M-LG i Ar2OH, w których jedno z Ari i Ar2 oznacza 2,6-dichlorofenyl, drugie z Ari i Ar2 oznacza 2-chloro-4-metoksyfenyl, a N oznacza fenyl.
3. Sp^t^^iób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze

169 699 stosuje się związki o wzorach AriOH, LG-M-LG i Ar₂OH, w których jedno z Ari i Ar₂ oznacza 2-chloro-4-metoksyfenyl, drugie z Ar1 i Ar₂ oznacza 2,6-dimetylofenyl, a M oznacza fenyl.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze

e) CH₃O stosuje się związki o wzorach AriOH, LG-M-LG i Ar2OH, w których jedno z Ari i Ar₂ oznacza 2-chloro-4-metoksyfenyl, drugie z Ari i Ar2 oznacza 2,4-dichlorofenyl, a M oznacza fenyl.
5. Sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzenu o wzorze 1 Ari-0-M-0-Ar₂ w którym Ari i Ar2 są takie same i oznaczają grupę fenylową podstawioną przez 2,6-dihalo,

2.4- dihalo, 2,6-di(Ci-Cio)alkil, 2,4-di(Ci-Cio)alkil, 2-halo-4-(Ci-Cio)alkil, 2,6<liiCi-Cio)alkoksy,

2.4- di(Ci-Cio)alkoksy, 2-halo-4(Ci-Cio)alkoksy lub 2-halo-6(Ci-Cio)alkoksy,

-(CHJt-^T-ICHJ- lub -(CHJ_t-<CA (CH₂)_t—

T oznacza liczbę i lub 2, a O oznacza atom tlenu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że polega na:

reakcji jednego równoważnika LG-M-LG z dwoma równoważnikami AriOH lub Ar₂OH w obecności wodorotlenku metalu alkalicznego w celu wytworzenia związków o wzorze i, w którym Ari i Ar₂ oraz M i O są takie, jak zdefiniowano powyżej, a LG jest grupą opuszczającą.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze och₃ stosuje się związki o wzorach Ari OH, LG-M-LG i Ar₂OH, w których Ari i Ar₂ oznaczają 2-chloro-4-metoksyfenyl i M oznacza fenyl.
7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze

169 699 stosuje się związki o wzorach Ar-iOH, LG-M-LG i Ar2OH, w których Ar-ι i Ar2 oznaczają 2-chloro-4-metoksyfenyl, a M oznacza pirydyl.