KR960004887B1 - 경구 활성 항바이러스성 화합물 - Google Patents

경구 활성 항바이러스성 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR960004887B1
KR960004887B1 KR1019930703932A KR930703932A KR960004887B1 KR 960004887 B1 KR960004887 B1 KR 960004887B1 KR 1019930703932 A KR1019930703932 A KR 1019930703932A KR 930703932 A KR930703932 A KR 930703932A KR 960004887 B1 KR960004887 B1 KR 960004887B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
carbon
alkyl
compounds
added
Prior art date
Application number
KR1019930703932A
Other languages
English (en)
Inventor
엠. 기리야발라반 비이요르
케이. 강굴리 아쉬트
더블유. 버세이스 리챠드
케이. 삭시나 아닐
에이. 핀토 패트릭
Original Assignee
쉐링 코포레이션
에릭 에스. 딕커
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 쉐링 코포레이션, 에릭 에스. 딕커 filed Critical 쉐링 코포레이션
Application granted granted Critical
Publication of KR960004887B1 publication Critical patent/KR960004887B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/28—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
경구 활성 항바이러스성 화합물
[발명의 상세한 설명]
[배경]
본 발명은 항바이러스 활성을 갖는 화합물, 이러한 항바이러스성 화합물(antiviral compound)을 포함하는 약제학적 조성물 및 바이러스 감염을 치료하고/하거나 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 이들 화합물의 용도 및 이러한 약제학적 조성물을 사용하여 포유동물의 바이러스 감염, 특히 피코르나 바이러스 감염(picornaviral infection)을 치료하고/하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
미합중국 특허 제4, 851, 423호, 유럽 특허원 제0274867호 및 유럽 특허원 제0407217호에는 일반적으로 항바이러스성 소염 및 혈소판 활성화 인자 억제 활성을 갖는 화합물이 기술되어 있다. 상기 계류중인 유럽 특허원에는 하기 일반식(I) 및 (II)로 나타내어지는 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 염기 부가염 및 4급 아민 염 및 약제학적으로 허용되는 이의 용매화물이 기술되어 있다.
Z-X-Q-Y-W (I)
Z-X-Q-Y-W'-Y-Q-X-Z (II)
상기식에서, Z는 각각 독립적으로 3급 부틸, 페닐, 나프틸 또는 아다만타닐 ; 치환된 페닐[여기서, 치환체는 하나 이상의 할로겐, 저급 알콕시, 페녹시, 니트릴, 니트로, 페닐설포닐, 저급 알킬 설포닐, 옥사졸-2-일, 저급 알카노일, 벤조일, 저급 알콕시 카보닐, 저급 알킬, 페닐, 저급 알킬티오, 페닐아미노티오 카보닐, 또는 저급 알킬아미노티오카보닐이다] ; 환 중에 하나 이상의 질소를 포함하고 환의 나머지 구성원들 중의 하나 이상의 탄소, 및 임의로 황 또는 산소인 치환되지 않거나 치환된[여기서, 치환체는 하나 이상의 -COOH, -CH2H, 저급 알킬, 저급 알킬카보닐 또는 아릴 저급 알킬이다] 4원 내지 6원의 헤테로사이클릭 환이고 ; X 및 Y는 각가 독립적으로 결합, -O-, -S-, -SO2-, , 또는이고 ; Q는 각각 독립적으로 치환되지 않거나 치환된[여기서, 치환체는 하나 이상의 하이드록시, 에폭시, 불소, 염소, 아지드 또는 아미노이다] 2가의 직쇄 또는 측쇄 저급 알칸디일, 저급 알칸디일-사이클로알칸디일-저급 알칸디일, 저급 알켄디일, 저급 알킨디일, 페닐렌, 디하이드로푸란디일, 테트라하이드로푸란디일, 테트라하이드로피란디일 또는 저급 알칸디일-테트라하이드로푸란디일-저급 알칸디일이고, W는 1가의 치환되지 않거나 치환된[여기서, 치환체는 하나 이상의 하이드록시, 옥소, 아미노, 카바모일, 카복실, 니트릴, 니트로, 저급 알킬, 저급 알콕시카보닐, 할로겐, 설파밀, 저급알콕시카보닐 저급 알킬, 저급 알킬티오, 저급 알콕시, 하이드록시 저급 알킬, 아미노 저급 알킬, 카복시 저급 알킬, 구아니디노, 티오우레이도, 저급 알킬 설포닐아미노, 아미노카보닐 저급 알킬, 알릴옥시카보닐 메틸 또는 카바모일옥시 저급 알킬이다] 아릴 그룹이거나 또는 4 내지 10개의 환원자를 포함하는 헤테로사이클릭 단일 또는 융합 환[여기서, 하나 이상의 헤테로 원자는 질소원자이고 나머지 환 원자는 하나 이상의 탄소 및 임의로 황 또는 산소이다]이며, 단 W는 치환되지 않거나 치환된 이소옥사졸릴일 수 없고, W'는 2가의 W이다.
그러나, 본 발명의 화합물은 특별히 기술되지 않는다. 유럽 특허원 제EP-A-0099933호에는 폴리에스테르 섬유 또는 필름을 생성하기 위한 출발물질로서 유용한 알파, 오메가-비스(2-클로로페녹시)-(C1-C6)알킬렌-4,4'-디카복실산 및 이의 저급 알킬 에스테르가 기술되어 있다.
문헌[참조 : Chem. Ber. 111(1978) 1108-1125]에는 2 및 6위치에서 2- 및 2,6-치환된 페닐옥시 메틸렌 공여체 그룹에 의해 치환된 중심 피리딘 단위를 지닌 비사이클릭 크라운 에테르(noncyclic crownether)가 기술되어 있으며, 이러한 크라운 에테르는 알칼리 및 알칼리 토금속 및 중금속 이온과 함께 화학양론적 결정성 착체를 형성하는 것으로 기술되어 있다.
문헌[참조 : Chemical Abstracts, Vol. 83(1975) 163817z]에는 살진균 및 제초 활성을 갖는 p-크실렌 디페닐 에테르 유도체가 기술되어 있다.
유럽 특허원 제EP-A-0028305호에는 바이러스, 특히 리노바이러스(rhinovirus)에 대하여 활성인 치환된 디아릴 모노-옥시(단, 비스아릴옥시는 아님) 화합물이 기술되어 있다.
이러한 문헌 중의 어느 것에도 본 발명의 화합물은 기술되어 있지 않다.
[발명의 요약]
본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Ar1-O-M-O-Ar2 (I))
상기식에서, Ar1및 Ar2는 독립적으로 치환된 페닐 또는 치환된 피리디닐[여기서, 페닐 또는 피리디닐 위의 치환체는 독립적으로 1,2 또는 3개의 (C1-C10)알킬, (C1-C10)퍼할로알킬, (C1-C10)알콕시, 할로겐, 카바밀, 디(C1-C10)알킬카바밀, (C1-C10)알콕시카보닐, 옥사졸리닐, 및 (C1-C10)알콕시, 하이드록시 또는 (C1-C10)알콕시카보닐에 의해 치환된 (C1-C10)알킬로부터 선택된다]이고 ;
(C4-C8)알킬렌, (C4-C8)알케닐렌 또는 (C4-C8)-알키닐렌이고 ; O는 산소이고 ; R'는 (C1-C3)알킬 또는 H이고 ; A는 산소 또는 황이고 ; Q는 수소, 할로겐, 니트로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)퍼할로알킬, (C1-C6)알킬티오 및 (C1-C6)알킬설포닐로부터 선택되고, M-3과 M-4에서 2번 탄소와 3번 탄소 사이, 3번 탄소와 4번 탄소 사이 및 4번 탄소와 5번 탄소 사이의 점선(---)은 2번 탄소와 3번 탄소 사이, 3번 탄소와 4번 탄소 사이 및 4번 탄소와 5번 탄소 사이의 결합이 각각 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있음을 의미하고, n은 1 또는 2이고, m은 1 또는 2이며, p는 0 또는 1이다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 일반식(II) 또는 (III)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Ar1a-O-M-O-Ar1b(II)
Ar2a-O-M-O-Ar2b(III)
상기식에서, Ar1a및 Ar1b는 독립적으로 1,2 또는 3개의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)퍼할로알킬, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 옥사졸리닐, 카바밀, (C1-C6)알콕시, 하이드록시 또는 (C1-C6)알콕시카보닐에 의해 치환된 디(C1-C6)알킬카바밀에 의해 치환된 페닐로부터 선택되고 ; Ar2a및 Ar2b는 1,2 또는 3개의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)퍼할로알킬, (C1-C6)알콕시, 할로겐, 옥사졸리닐, 카바밀, 디(C1-C6)알킬카바밀, (C1-C6)알콕시 하이드록시 또는 (C1-C6)알콕시카보닐에 의해 치환된 (C1-C6)알킬에 의해 치환된 피리디닐이고 ;
(C4-C8)알케닐렌 또는 (C4-C8)알키닐렌이고 ; O는 산소이고 ; R'는 (C1-C3)알킬 또는 H이고 ; A는 산소 또는 황이고 ; Q는 수소, 할로겐, 니트로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)퍼할로알킬, (C1-C6)알킬티오 및 (C1-C6)알킬설포닐로부터 선택되고 ; M-3과 M-4에서 2번 탄소와 3번 탄소 사이, 3번 탄소와 4번 탄소사이 및 4번 탄소와 5번 탄소 사이의 점선(---)은 2번 탄소와 3번 탄소 사이, 3번 탄소와 4번 탄소 사이 및 4번 탄소와 5번 탄소 사이의 결합이 각각 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있음을 의미하고 ; n은 1 또는 2이고 ; m은 1 또는 2이며 ; p는 0 또는 1이다.
본 발명은 또한 항바이러스성 유효량의 일반식(I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 바이러스 감염 치료용의 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물을 경구 투여하기에 적합한 약제학적 조성물이 바람직하다.
본 발명은 추가로 바이러스 감염된 포유동물의 바이러스 감염 치료용 약제를 제조하기 위한 일반식(I), (II) 또는 (III)의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 피코르나바이러스 감염을 에방 및/또는 치료할 필요가 있는 포유동물에게 항피코르나바이러스 유효량의 일반식(I), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 상기 포유동물에서 피코르나바이러스 감염을 예방 및/ 또는 치료하는 방법을 제공한다.
[발명 및 이의 바람직한 양태의 상세한 설명]
본 발명자들은 본 발명의 화합물이 선행기술의 화합물에 비하여 항바이러스 활성이 우수하고, 경구적 활성을 나타내며 항바이러스 활성 스펙트럼이 보다 광범위하다는 것을 밝혀내었다.
본 발명에 따르는 화합물 중의 몇몇 화합물은 이중 결합 또는 하나 이상의 키랄 중심이 존재하기 때문에 이성체 형태로 존재할 수도 있다. 순수한 형태로 존재하거나 라세미체 혼합물을 포함하는 혼합물 형태로 존재하는 이들 이성체 모두가 본 발명의 일부인 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물은 에테르 내성 RNA 바이러스, 즉 엔테로바이러스(enterovirus)와 리노바이러스(rhinovirus)를 포함하는 피코르나바이러스에 대하여 활성이 있는 것으로 밝혀졌다. 엔테로바이러스로는 폴리오바이러스(poliovirus), 콕사키에바이러스(coxsackievirus) 및 에코바이러스(echovirus)가 있다. 리노바이러스는 통상적인 감기와 기타 특정의 호흡기 질환과 연관이 있는 바이러스를 포함한다. 본 발명의 화합물은 폴리오바이러스-2, 콕사키에바이러스 A9, A21 및 B1, 및 에코(Echo) 4,6 및 11을 포함하는 다수의 엔테로바이러스에 대하여 활성이 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 화합물은 특정의 리노바이러스(예 : 리노바이러스 1A, 1, 14 및 86)에 대하여 활성이 있는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 대표적인 화합물은 또한, 쥐의 폴리오바이러스-뇌염 모델에서 경구 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 시판중이거나 용이하게 입수가능한 출발물질로부터 화학적 합성 단계를 수행한다.
"치환된 페닐"이란 용어는 할로겐, (C1-C10)알킬, (C1-C10)퍼할로알킬, (C1-C10)알콕시, 카바밀, 디알킬카바밀(C1-C10)알콕시카보닐, 옥사졸리닐, 및 할로겐, (C1-C10)알콕시, 하이드록시 또는 (C1-C10)알콕시카보닐에 의해 치환된 (C1-C10)알킬 중에서 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐을 의미한다.
바람직한 치환된 페닐은 (C1-C6)알콕시(예 : 메톡시 및 에톡시) 및 할로겐(예 : C1 및 F)중에서 선택된 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐을 포함한다. 더욱 바람직한 치환된 페닐은 메톡시, 클로로, 플루오로 및 메틸 중의 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐을 포함하는데, 예를 들면, 다음과 같다 :
용어 "(C1-C10)알킬"은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-, 이소-, 2급- 및 3급-부틸, n-, 2급-, 이소-, 3급- 및 네오-펜틸, n-, 2급-, 이소-, 3급- 및 네오-헥실 등을 의미한다.
용어 "(C1-C10)알콕시"는 2가의 산소에 1가적으로 결합된 직쇄 및 측쇄 (C1-C10)알킬 그룹을 의미한다.
용어"(C1-C10)퍼할로알킬"은 수소원자 모두가 할로겐, 특히 불소 또는 염소, 또는 이들의 혼합물로 대체되는, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹을 의미한다.
(C1-C6)퍼할로알킬을 사용하는 것이 바람직하며 ; (C1-C3)퍼할로알킬(예 : 트리플루오로메틸)을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 포함한다.
용어 "카바밀"은 H2N을 의미한다.
용어 "디(C1-C10)알킬카바밀"은 디알킬카바밀 중의 2개의 수소가 2개의 (C1-C10)알킬 그룹으로 대체된 것을 의미하며, 디(C1-C10)알킬카바밀이 바람직하다.
용어 "(C1-C10)알콕시카보닐"은 카보닐에 1가적으로 결합된 (C1-C10)알콕시를 의미한다.
용어 "옥사졸리닐"은을 의미한다.
용어 "(C1-C10)알콕시, 하이드록시 또는 (C1-C10)알콕시 카보닐에 의해 치환된 (C1-C10)알킬"은 (C1-C10)알콕시 (C1-C10)알킬(예 : 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소프로폭시메틸 등), 하이드록시(C1-C10)알킬(예 : 하이드록시메틸 및 하이드록시에틸) : 및 (C1-C10)알콕시카보닐에 의해 치환된 (C1-C10)알킬(예 : 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐에틸, 이소프로폭시카보닐 메틸 및 3급 부톡시카보닐메틸)을 포함한다.
용어(C4-C8)알킬렌은 -(CH2)n-(여기서, n은 4 내지 8, 바람직하게는 6 내지 8이다)을 의미한다.
용어(C4-C8)알케닐렌은 -(CH2)g-(CH=CH)h-(CH2)l-(여기서, g 및 i는 독립적으로 1 내지 5이고, h는 1 또는 2이다)을 의미하는데, 예를 들면, 시스- 및 트랜스-CH2CH=CH-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2CH2- 또는 -CH2-CH2-CH=CH-CH2-,
-CH2CH2=CH-CH2CH2-CH2CH-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2-,
-CH2CH2-CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)4-,
-CH2CH2CH=CH-(CH2)3-, (CH2)3-CH=CH-(CH2)2-,
-(CH2)4CH=CHCH2-, -CH2-CH=CH-(CH2)5-,
-CH2-CH2-CH=CH(CH2)4-, (CH2)3-CH=CH(CH2)3- 또는
-(CH2)2-CH=CH-CH2-이 있다.
용어 (C4-C8)알키닐렌은 -(CH2)r-(C≡C)S-(CH2)t-(여기서, t 및 r은 1 내지 5이고, s는 1 또는 2이다)을 의미하는데, 예를 들면, -CH-C≡C-CH2-, -(CH2)3-C≡C-CH2, -CH2-C≡C-CH2, CH2-C≡C-CH2-, -(CH2)2≡C-(CH2)2-, -CH2-C≡C-(CH2)3-, -(CH2)4-C≡C-CH2-, -(CH2)3-C≡C-(CH2)2-, -(CH2)2-C≡C-(CH2)3-, -CH2-C≡C-(CH2)4-, -(CH2)3-C≡C-CH2-, -(CH2)4-C≡C-(CH2)2, -(CH2)3-C≡C-(CH2)3-, -(CH2)2-C≡C-(CH2)4- 또는 -CH2-C≡C-(CH2)5-이 있다.
용어 "(C1-C3)알킬"은 메틸, 에틸, n- 및 이소프로필 그룹을 의미한다.
용어 "(C1-C10)알킬 그룹"은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹을 의미하며, (C1-C6)알킬 그룹이 바람직하다.
용어 "(C1-C10)퍼할로알킬"은 각 수소가 할로겐, 특히 F 또는 C1로 대체된 (C1-C10)알킬 그룹을 의미하며, (C1-C6)퍼할로알킬이 바람직하고, 퍼클로로메틸, 퍼플루오로메틸 및 퍼플루오로에틸이 더욱 바람직하다.
용어 "(C1-C10)알킬티오"는 탄소수가 -S-에 1가적으로 결합된 탄소수 1 내지 10의 직쇄 및 측쇄 알킬그룹을 의미하며, 예를 들면, (CH3)-C2H5S-, CH3H47S- 및 (CH3)2CHS- 이다. (C1-C6)알킬티오 그룹이 바람직하다.
용어 "(C1-C10)알킬설포닐"은 탄소가 SO2-에 1가적으로 결합된 탄소수 1 내지 10의 직쇄 및 측쇄 알킬그룹을 의미하며, 예를 들면, CH3SO2-, C2H5SO2-, C3H7SO2- 및 (CH3)2이다. (C1-C6)알킬설포닐 그룹이 바람직하다.
[여기서, CR'R'는 바람직하게는 -CH2-, -C(CH3)2- 또는 -CHC2H5-이고 Q는 수소, 할로겐, 특히 염소 또는 불소이다]인 본 발명의 화합물이 바람직하다. 본 발명의 기타 바람직한 화합물은 M-3 및 M-4에서의 점선이 이중 결합을 나타내는, 즉
[여기서, m+n은 바람직하게는 2 또는 3이고 A는 0이다]인 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 에테르 내성 RNA 바이러스, 즉 엔테로바이러스 및 리노바이러스를 포함하는 피코르나바이러스에 대하여 활성이 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 엔테로바이러스로는 폴리오바이러스, 콕사키에바이러스 및 에코바이러스가 있다.
리노바이러스는 통상의 감기와 기타 특정한 호흡기 질환과 연관이 있는 바이러스를 포함한다. 100개 이상의 세로타입(serotype)이 동정된다. 본 발명의 화합물이 모든 리노바이러스에 대하여 활성을 나타내지는 못하지만, 당해 화합물은 리노바이러스 1A, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 14, 15, 21, 36, 39, 41, 42, 54, 59, 70, 74, 85 및 86을 포함하는 다수의 리노바이러스에 대하여 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 또한, 폴리오바이러스-2, 콕사키에바이러스 A9, A21 및 B1, 및 에코 4, 6 및 11 등의 엔테로바이러스에 대하여 활성을 나타낸다.
또한, 본 발명의 화합물은 시험관내 활성 분석법으로 시험될 경우 활성을 나타내었다. 본 발명의 화합물을 대상으로 하여 수행한 첫번째 시험관내 항바이러스 분석법은 바이러스 감염도, 예를 들면, 피코르나바이러스 감염도를 중화시키는 본 발명 화합물의 능력을 측정하는 플라그 감소분석법이다. 폴리오바이러스-2에 대한 시험에서는, 본 발명의 화합물의 IC50값이 약 0.008 내지 약 2.0μg/ml이다. 모든 항바이러스 시험에서의 IC50값은 처리되지 않은 대조군에 비해 플라그 형성 단위를 50% 감소시키는 시험 화합물의 농도(μg/ml)치이다.
수행된 두번째 시험관내 항바이러스 분석법은 바이러스와 시험 화합물을 혼합하고, 이를 한천 배지에 놓아두기에 앞서 37℃에서 1시간 동안 배양하는 변형된 예비 혼합물 플라그 감소 분석법이다. 이와 같이 변형된 예비혼합물 플라그 감소분석에서의 본 발명에 따르는 활성화합물은 IC50값이 폴리오바이러스 2에 대해서는 약 0,01 내지 약 3.0μg/ml이고, 사람 리노바이러스 3에 대해서는 약 0.05 내지 약 5μg/ml이며 콕사키에바이러스 A9에 대해서는 약 0.8 내지 5μg/ml이다.
문헌[참조 : Woods, M.G. et al., Antimicrob Agent Chemother(1989) Vol. 3, p2069-2074)]에 기술된 바와 같이 수행된 플라그 감소분석법은 측정된 농도의 시험 화합물을 함유하는 한천 배지에 헬라(HeLa)세포를 놓은 다음, 바이러스 흡착시키고 72시간 동안 배양한다. 생성된 플라그를 염색하고, 가시화한 다음, 대조군에 비해 플라그 감소가 뚜렷하게 나타나는 것으로 직접적인 바이러스 성장 억제율을 결정한다.
변형된 예비혼합물 플라그 감소 분석법은 바이러스 지체를 직접적으로 불활성화시키는 화합물의 능력을 평가하는 것이며, 이는 우즈(Woods) 등의 문헌에 기재된 바와 같은 표준 플라스 감소분석에 따르는, IC50값이 유사한 화합물들간의 바이러스 성장 중화 효과를 보다 명백하게 구별해주는 능력으로 인해 보다 민감한 것으로 고려된다.
(1) 열안정성, MTT 항바이러스 활성, MTT 세포독성 치료 지수 및 예비혼합물 플라그 감소율을 측정함으로써 폴리오바이러스 -2에 대한 1차 시험관내 분석, (2) 에코, 4,6 및 11 및 콕사키에바이러스 A21, B1 및 A9등의 엔테로바이러스에 대한 MTT계 분석, (3) 헬라 세포 생존성 및 (4) 쥐의 폴리바이러스 뇌염 생체 모델에서 항바이러스 활성을 알아보기 위해 본 발명의 화합물을 대상으로 하여 시험하였다.
이들 시험을 근거로 하여, 다음 구조식(Ia) 내지 (Ig)를 나타낸 바람직한 항바이러스 화합물을 동정하였다.
Ar1-O-M-O-Ar2(I)
1차 스크린에서의 당해 구조식(Ia) 내지 (Ig)의 화합물은 (1)(a) 폴리오바이러스-2에 대한 IC50열적안정치가 10μg/ml 미만이고, (b)(MTT 세포독성/MTT 항바이러스성)의 치료지수가 50보다 크며, (c)예비혼합물 플리그 감소치가 10μg/ml 미만이고, (2) 엔테로바이러스를 50% 억제하는 IC50값이 5.0μg/ml 미만이며, (3) 24시간 후의 헬라 세포 생존율에서의 IC50값이 50μg/ml 미만이며 (4) 쥐의 폴리오바이러스 뇌염 생체 모델에서 경구활성을 나타내었다.
열 안정성 시험 모델에서는 바이러스성 캡시드(viral capsid)와 상호작용하여 이의 특징을 변화시키고, 이로써 이를 불활성화 시키고 감염을 유도할 수 없게 만드는 당해 화합물의 능력을 측정한다. 열 안정성 시험은 문헌[참조 : Tisdale, M. et al., J. Antimicrob. Chemother(1984) Vol. 14, Suppl A, 97-105]에 기재된 바와 같이 수행한다.
MTT 항바이러스 분석 및 MTT 세포독성 분석은 문헌[참조 : Mosmann, T., J. Immunological Methods(1983), Vol. 65, 55-63]의 방법에 따라서 헬라 세포에서 생장되고 역가측정된 폴리오바이러스-2 세포를 대상으로 하여 수행한다.
MTT 항바이러스성 분석은 시험관내에서 조직 배양 세포를 감염시키고 파괴시키는 바이러스의 능력을 평가한다.
MTT 세포독성 시험은 세포가 시험관내에서 바이러스 복제를 지지할 수 없도록 만들면서, 세포를 파괴시키는 화학적 합성 화합물의 능력을 측정해준다.
치료지수는 24시간 후, 바이러스(예 : 폴리오바이러스-2)에 대한 항바이러스 분석을 근거로 하여 헬라 세포의 MTT 항바이러스 활성에 대한 MTT 세포 독성의 비율이다.
본 발명에 따르는 화합물에 대한 IC50값은 시험관내에서 조직 배양 세포를 파괴시키지 않으면서, 이러한 세포가 바이러스 성장을 지지할 수 없도록 만드록, 바이러스 성장을 50% 억제시키는 화합물의 농도를 측정함으로써 결정한다.
경구 쥐의 폴리오바이러스 뇌염 양태는 문헌[참조 : Mckinlay, M. A., et al. Antimicrob Agents Chemother, (1986) Vol. 29, 30-32]의 방법에 따라서, 옥수수유 중의 당해 화합물의 용액 또는 옥수수유중의 당해 화합물의 콜로이드성 현탁액을 사용하여 측정한다.
본 발명의 화합물은 항바이러스 유효량의 당해 화합물을 사용하여 어떠한 통상적인 투여 형태로 투여할 수 있다. 투여량은 담당의 사의 판단하에 환자에게 필요한 필수요건, 치료해야할 질환의 중증도 및 사용되는 특정 화합물에 따라서 다양할 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 당해 분야의 기술범위내이다. 치료는 당해 화합물의 최적 투여량 보다 적은 투여량으로 시작할 수 있다. 그후, 이런 상황하에서 최적의 효과가 수득될 때까지 투여량을 소량씩 증가시켜야 한다. 편의상, 1일 총 투여량은 수 회분으로 나누어 필요한 경우 1일 수 회 투여할 수 있다.
따라서, 투여 양태에 따라서, 항바이러스 활성을 제공하기 위해서는 1일 약 0.5 내지 약 1000mg/체중kg의 투여량으로 투여할 수 있다. 예를 들면, 경구투여할 경우, 1일 약 0.5 내지 400mg/체중 kg, 바람직하게는 0.5 내지 200mg/체중 kg의 복용량을 사용할 수 있고, 비경구(예 : 정맥내) 투여하는 경우에는, 1일 약 0.1 내지 약 20mg/체중 kg의 투여량을 사용할 수도 있다.
국부 투여하는 경우, 투여되는 화합물의 양은 치료하고자 하는 피부의 치료범위 뿐만아니라 감염된 부위에 적용된 활성 성분의 농도에 따라서 광범위할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 경구 흡입 또는 비내 투여할 수도 있다. 전형적으로, 당해 화합물은 분무기 및/또는 측정된 복용량의 흡입기에서 사용하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체에 용해시키거나 분산시킬 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체로는, 예를 들면, 본 발명에 따라서 경구 흡입을 통해 투여하기에 적합한 용액 또는 현탁액을 형성시키는 물, 생리 식염수, 에탄올 등이 있다. 필요한 경우, 본 발명에 유용한 약제학적 조성물은 미량의 비독성 보조물질(예 : 용융제, 유화제, 방부제, 안정화제 및 pH 완충제)을 함유할 수도 있다. 이러한 약제학적 조성물의 제조는 당해 분야의 숙련인에게 널리 공지되어 있다[참조 : Remington's Pharmaceutical Sciences Mack Publishing Co., Easton PA 15th Edition(1975)].
본 발명의 화합물은 전신 분포를 위해 경피적으로 전달될 수도 있다. 경피용 조성물은 크림, 로션 및/또는 유화액의 형태를 취할 수 있으며 본 목적을 위해 당해 분야에서 통상적인 매트릭스 또는 저장 형태의 경피 배치내에 포함될 수 있다.
바람직한 경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 전형적으로 정제, 캅셀제, 엘릭서, 용액, 현탁액 및 유사하게 바람직한 용액 형태로 제형화한다. 비경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 용액 또는 현탁액으로 제형화될 수 있다. 로션, 크림, 연고, 스프레이 및 예를 들면, 경피적 기계적 전달 기구와 같은 국소 제형은 또한 본 발명의 화합물을 사용하여 제조할 수 있다.
상술한 제형에 사용하기 위한 전형적인 약제학적으로 허용되는 담체는 당(예 : 락토오즈), 전분(예 : 옥수수 전분), 셀룰로오즈 및 유도체(예 : 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈 및 메틸 셀룰로오즈), 식물성유(예 : 옥수수유) 및 α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 하이드록시알킬화 사이클로덱스트린 유도체 및 또한 당해 분야에 공지된 기타의 담체로 에시된다. 액체 약제학적 조성물은 사이클로덱스트린 분자당 2 내지 11개의 하이드록시프로필 그룹을 갖는 하이드록시프로필 α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린, 폴리에틸렌 글리콜(예 ; PEG-200) 또는 프로필렌 글리콜 적당량과 함께 용액(이는 물을 함유할 수도 있다)중에서 바람직하게 제형화될 수 있다. 경구용으로 적합한 수용액 형태의 약제학적 조성물은 일반식(I), (II) 또는 (III)의 화합물을 물 중의 하이드록시프로필화 사이클로덱스트린과 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 물을 첨가하고 적합한 착색제, 향미제, 안정화제, 감미제, 가용화제 및 중점제를 첨가하므로써 제조될 수 있다. 필요에 따라, 경구용으로 적합한 수성 현탁액 형태의 약제학적 조성물은 활성 성분을 미분된 형태로 물에 분산시켜 제조할 수 있다. 특히 바람직한 수성 약제학적 조성물은 일반식(I), (II) 또는 (III)의 화합물로부터 또는 이들 화합물과 물 중의 하이드록시프로필 -β-사이클로덱스트린으로부터 제조될 수 있다. α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린, 예를 들면, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 유도체의 용도는 엔.보더(N. Bodor)의 미합중국 특허 제4,983,586호, 피타(Piths)의 미합중국 특허 제4,727,064호 및 얀센 파마슈티칼(Janssen Pharmacentical)의 국제특허원 제PCT/EP84/00417호에 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 물에 혼합하고 여기에 본 발명에 따른 바이러스 유효량의 약제를 첨가하여 제조할 수 있다. 이와 같이 형성된 용액을 여과하고, 임의로 물을 공지의 방법, 예를 들면, 회전식 증발법 또는 동결 건조법에 의해 제거할 수 있다. 용액은 약 15 내지 35℃의 온도에서 형성될 수 있다. 물은 일반적으로 멸균수이고 약제학적으로 허용되는 염 및 완충제, 예를 들면, 포스페이트 또는 시트레이트 뿐만 아니라 방부제를 함유할 수 있다. 일반식(I)의 항바이러스 화합물 대 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 몰비는 약 1 : 1 내지 1 : 80, 바람직하게는 1 : 1 내지 1 : 2이다. 일반적으로, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린은 몰과량으로 존재한다. 조성물은 방부제, 에어로졸 추진제 및 착색제, 중점제, 현탁제, 분산제, 유화제, 습윤제, 안정화제 및 완충제를 함유할 수 있다.
투여되는 본 발명의 화합물 용량은 다양한 인자, 예를 들면, 치료할 환자의 연령 및 체중, 투여방식, 투여 화합물의 효능, 약의 투여횟수 및 치료할 병의 중정도에 따라 담당의사의 지시에 따른다.
전형적으로, 바이러스 감염을 치료하기 위해 1일 투여되는 바람직한 용량은 경구투여의 경우 단일 용량 또는 분할 용량으로 1일 약 0.5mg/kg 내지 약 200mg/kg이며, 약 1.0mg/kg 내지 약 60mg/kg이 보다 바람직하다.
일반식(I),(II) 또는 (III)으로 나타낸 본 발명의 화합물은 통상적으로 입수가능한 출발물질 및 간단한 화학반응을 사용하여 반응도식 A,B 및 C에 의해 제조된다.
[반응도식 A]
화합물(II)을, 예를 들면, 0°내지 20℃에서 비양자성 용매(예 : CH2Cl)중에서 염기[예 : 트리에틸아민(TEA)]의 존재하에 메실 클로라이드와 반응시켜 화합물(12)를 제조한다. 메실레이트와 Nal의 반응은 디요오다이드 화합물(12)을 제공한다.
페놀(10), 예를 들면, 2-클로로-4-메톡시페놀을 NaOH와 같은 알칼리 금속 하이드록사이드의 존재하에 화합물(12)(여기서, LG는 Br, I, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈 그룹이다)와 반응시킨다. 반응 2는 불활성 유기 용매[예 : 디메틸 설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF) 또는 테트라하이드로푸란(THF)]중에서 약 -20℃ 내지 60℃의 온도에서 수행한다. 일반식(14)의 화합물은 물을 첨가하여 분리시키고 조 생성물은 결정화 및/또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 화합물(14)을 반응 2에 사용된 것과 유사한 반응조건하에 페놀(16)과 반응시켜 일반식(I), (II) 또는 (III)의 화합물을 제조한다. 화합물(10) 및 (16)이 상이한 경우 반응도식 A 또는 B가 사용된다.
[반응도식 B}
반응도식 B는 M이이고 Ar1및 Ar2가 상이한 일반식(I), (II) 또는 (III)의 화합물의 제조에 특히 바람직하다. LG가 Br인 화합물(20)은 시판된다. LG가 메실레이트 또는 클로로인 화합물(20)은 시판되는 메틸 4-(하이드록시메틸)벤조에이트를 메실 클로라이드와 반응시켜 제조한다. 화합물(20)과 Ar1OH의 반응은 반응도식 A에 기재된 바와 같이 수행하여 화합물(22)을 형성시킨다. 비양자성 에테르(예 : THF)중에서 금속 하이드라이드(예 : LiAlH4)에 의한 화합물(22)의 환원은 벤질 알콜(23)(도시하지 않음)을 제공하며 이는 표준공정에 의해 메실레이트(24)로 전환된다. 예를 들면, DMF중에서 페놀 Ar2OH의 나트륨염과 화합물(24)의 반응은 일반식(I),(II) 또는 (III)의 화합물을 제공한다.
화합물(10) 및 (16)이 동일한 경우, 반응도식 C가 사용된다.
[반응도식 C]
일반식(I),(II) 또는 (III)의 화합물의 제조는 합성 유기 화학 분야에 공지된 시판되는 출발물질 및 표준화학반응을 사용하여 하기 합성 순서로 예시한다.
[반응도식 D]
반응도식 D-2,3,4,5,6,7 및 8에서의 환원반응은 문헌에 기재되어 있다[참조 : H. O. House, Modern Synthetic Reactions, 2nd Edition W. A. Benjamin Inc. 1972]. D-11에서의 샌드메이어 반응은 문헌에 기재되어 있다[참조 : March, Advanced Organic Chemistry ; Reactions, Mechanisms and Structure McGraw-Hill, New York 1968, p 553 내지 554].
반응도식 D에서 반응 8,9,10 및 11의 생성물의 분리는 박층, 컬럼 또는 고성능 액체 크로마토그래피와 같은 표준 크로마토그래피 기술에 의해 수행될 수 있다.
반응도식 D에서 반응 5,6 및 7에 의해 제조되는 바와 같은 키랄 중심을 갖는 화합물 HO-M-OH의 분해는 표준 분리기술을 사용하여 R 또는 S절대배위를 갖는 분리된 거울상이성체로 분해될 수 있다.
분해방법에 대해 다음 문헌을 참조하라 : [참조 : S. H. Wilen, Top. Sterochem. 6, 107(1971) ; S. H. Wilen, A. Collet, and J. Jacques, Tetrahedron 33, 2725(1977) ; A. Collet, M. J. Brienne, and J. Jacques, Chem. Rev. 80, 215(1980) ; J. Jacques, A. Collet, and S. H. Wilen, Enantiomers Racemates and Resolutions, Wiley-Interscience, New York, 1981].
반응도식 D에서 반응 1의 화합물, 예를 들면,
는 수소화(예 : H2/Pb)에 의해 포화분자로 되며 광학활성인 이들 분자는 상기한 바와 같이 분해될 수 있다.
실시예들의 화합물의 구조식은 PNMR 및 질량 스펙트럼의 분석에 의해 결정된다.
[실시예 1 내지 5]
[표 1]
[실시예 1]
10ml의 DMF중의 2g의 2-클로로-4-메톡시페놀과 0.05g의 NaOH의 혼합물에 2g의 6-(2-클로로-4-메톡시페녹시)헥실-1-요오다이드[V. M. Girijavalla bhan 등의 1989년 7월 25일자로 허여된 미합중국 특허 제4,851,423호의 실시예 2(a) 및 Diana등의 J. Med Chem(1985) Vol. 28p 748-52의 방법에 따라 제조]를 첨가한다. 형성된 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 CH2Cl2및 물과 함께 분배한다. 유기상을 분리시키고 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득한다. 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에서 100% CH2Cl2를 사용하여 용출시킴으로써 조 생성물을 정제하고 이로부터 1.29g의 1,1'-[1,6-헥산디일비스(옥시)]비스-[2-클로로-4-메톡시벤젠]을 수득한다.
[실시예 2]
실시예 1의 헥실-1-요오다이드를 동량의 5-[2-클로로-4-메톡시페녹시]펜틸-1-요오다이드[미합중국 특허 제4,851,423호의 실시예 16(a)에 따라 제조]로 대체시켜 실시예 1의 공정을 수행한다.
[실시예 3]
실시예 1의 헥실-1-요오다이드를 동량의 5-[2-클로로-4-메톡시페녹시]헵틸-1-요오다이드[미합중국 특허 제4,851,423호의 실시예 15(a)에 따라 제조]로 대체시켜 실시예 1의 공정을 수행한다.
[실시예 4]
30ml의 DMF중의 NaOH : H2O 50 : 50(w/w) 혼합물 1.8g과 2-클로로-4-메톡시페놀 3.5g의 혼합물에 1,4-디클로로부탄-2 1.23g을 가한다. 형성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 실시예 1의 방법에 따라 조 생성물을 정제하여 1,1'-[1,4-부탄-2-디일 비스(옥시)]비스-[2-클로로-4-메톡시벤젠]을 수득한다.
[실시예 5]
30ml의 DMF중의 NaOH : H2O 50 : 50(w/w) 혼합물 1.8g과 2-클로로-4-메톡시페놀 3.5g의 혼합물에 트랜스-1,4-디브로모부텐-2 2.14g을 가한다. 형성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 실시예 1의 방법에 따라 조 생성물을 정제하여 1,1'-[1,4-트랜스-부텐-2-디일 비스(옥시)]-비스-[2-클로로-4-메톡시벤젠]을 수득한다.
[실시예 6]
50ml의 DMF중의 2.5g의 NaOH 및 10.0g의 2-클로로-4-메톡시페놀 교반 혼합물에 7.0g의 α,α'-디브로모-p-크실렌을 가하고 형성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 300ml의 물을 가하고 침전된 조악한 고체를 여과한다. 조 생성물을 메틸렌 클로라이드로부터 재결정화하여 정제시켜 9.12g의 1,1'-[1,4-페닐렌 비스(메틸렌옥시)]-비스[2-클로로-4-메톡시벤젠]을 순수한 화합물로서 생성시킨다.
[실시예 7 내지 14]
2-클로로-4-메톡시페놀 대신 적절히 치환된 페놀을 사용하고, α,α'-디브로모-p-크실렌 대신 적절한 디브로마이드를 사용하여 실시예 3의 공정을 수행하고 상응하는 생성물을 제조한다.
[실시예 6 내지 14에 대한 표]
[실시예 15a 내지 15x]
[실시예 15a]
A. α,α'-디브로모-p-크실렌 17g과 50 : 50(w/w) NaOH : H2O 2.5g과 DMF 50ml의 교반된 혼합물에 2-클로로-4-메톡시페놀 5g을 가한다. 형성된 혼합물을 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 염화메틸렌과 물로 분배시킨다. 유기 층을 분리한 다음 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 고체 잔사를 수득한다. 용출제로서 순수한 메틸렌 클로라이드 : 순수한 헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼 위에서 잔사를 정제하여 8g의 1-[4-브로모메틸벤질옥시]-2-클로로-4-메톡시페닐 에테르를 수득한다.
B. DMF 5ml중의 NaOH 0.12g의 혼합물 중의 2,6-디클로로페놀 0.50g의 용액에 단계(A)로부터의 페닐 에테르 0.50g을 가한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물에 물 50ml를 가하고 형성된 조 침전물을 여과한다. 메틸렌 클로라이드로부터 결정화시킴으로써 조 침전물을 정제하여 순수한 고체로서 2-클로로-1-[[4-[(2,6-디클로로페녹시)메틸]페닐]메톡시]-4-메톡시벤젠 350mg을 수득한다.
[실시예 15b 내지 15x]
실시예 15(a)의 단계(A)와 (B)에서 적당한 페놀과 HO-M-OH를 대체시켜 실시예 15(a)의 방법에 따라 목적하는 생성물을 수득한다.
[실시예 16 및 17]
[표]
[실시예 16]
a) 티오닐클로라이드 50ml를 피리딘-2,5-디카복실산 25g에 가한 다음, 형성된 혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열한다. 진공 증류시켜 모든 휘발성 물질을 제거하여 조악한 이산 클로라이드를 수득한다. 빙욕속에 이산 클로라이드를 함유하는 플라스크를 침지시킨 다음, 여기에 순수한 에탄올 100ml를 가한다. 교반된 반응 혼합물에 트리에틸아민 30ml를 서서히 가한 다음, 1/2시간 동안 계속 교반시킨다. 에틸 아세테이트/물을 교반된 반응 혼합물에 가한 다음, 유기층을 분리시킨다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득한다. 헥산/메틸렌 클로라이드로부터의 조 생성물을 재결정화시켜 피리딘-2,5-비스(에틸카복실레이트) 25g을 수득한다.
b) NaBH49g을 에탄올 150ml 중의 단계(a)로부터의 디에스테르의 용액에 서서히 가한다. 에탄올 150ml 중의 용액으로서 CaCl213.5g을 교반된 반응 혼합물에 가한 다음, 형성된 반응 혼합물을 밤새 계속 교반한다. H2SO412g을 가한 다음, 형성된 고체를 여과 분리한다. HCl을 가하여 용액의 pH가 약 4가 되도록 조정한다. 회전 증발시킴으로써 모든 용매를 제거하여 조 생성물을 수득한다. 메탄올로부터 결정화시킴으로써 조 생성물을 정제하여 HCl 염으로서 2,5-비스[하이드록시메틸]-피리딘 11g을 수득한다.
c) 16(b)의 피리딘 화합물 10g과 반응기 속의 메틸렌 클로라이드 250ml 중의 트리에틸아민 32ml(4당량)의 용액을 빙욕속에 침지시킨다. 여기에 시린지 펌프(syringe pump)를 통해 CH3SO2Cl 11ml(2.5당량)를 가한다. 첨가가 완전히 이루어진 후에 형성된 반응 혼합물을 1/2시간 동안 교반한다. 메틸렌 클로라이드와 물로 분배시킨다. 유기층을 분리시킨 다음, 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고 이를 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 결정화시켜 정제하여 2,5-피리딘디일 비스(메틸렌메실레이트)를 수득한다.
d) α,α'-디브로모-p-크실렌을 실시예 16(c)의 비스-메실레이트 동량으로 대체시켜 실시예 6의 방법에 따라 순수한 고체로서 1,1'-[2,5-피리딘디일 비스(메틸렌옥시)]비스-[2-클로로-4-메톡시벤젠]을 수득한다.
[실시예 17]
단계(a)의 2,6-피리딘디카복실산 동량을 대체시켜 실시예 16의 방법에 따라 단계(d)에서 순수한 고체로서 1,1'-[2,6-피리딘디일 비스(메틸렌옥시)]비스-[2-클로로-4-메톡시벤젠] 2.1g을 수득한다.
[실시예 18 내지 20]
2-클로로-4-메톡시페놀을 동량의 적당한 3-하이드록시 피리딘으로 대체시키고 α,α'-디브로모-p-크실렌을 동량의 2,5-α,α'-디(브로모메틸)피리딘으로 대체시켜 실시예 6의 방법에 따라 상응하는 화합물을 수득한다.
[실시예 21 내지 23]
[실시예 21]
α,α'-디브로모 p-크실렌 6g을 가하고 2-클로로-4-메톡시페놀을 2-클로로-4-에톡시카보닐페놀 10.0g으로 대체시켜 실시예 6의 방법에 따라 1,1'-[1,4-페닐렌비스(메틸렌옥시)]-비스-[2-클로로-4-에톡시카보닐벤젠] 6.8g을 수득한다.
[실시예 22]
실시예 21의 화합물 5g을 0℃에서 THF 중의 LiALH41mole의 15ml 용액을 사용하여 환원시킨다. 형성된 반응 혼합물을 6시간 동안 교반시킨다. 여기에, NH4Cl의 포화 수용액 20ml를 가한 다음, 고체를 여과 분리한다. 여액으로부터 용액을 제거하여 조 생성물을 수득한다. 조 생성물을 CH2Cl2로부터 결정화시킴으로써 정제하여 1,1'-[1,4-페닐렌 비스(메틸렌옥시)]-비스-[2-클로로-4-페닐메탄올] 3.6g을 수득한다.
[실시예 23]
실시예 22의 화합물 1g에 NaN[Si(CH3)3]25.25ml를 서서히 가한다. 형성된 반응 혼합물을 15분 동안 교반시킨다. 여기에, CH3I(순수함) 0.33ml를 가한 다음, 형성된 반응 혼합물을 4시간 동안 교반시킨다. 여기에, H2O 200ml를 가한 다음, 여과하여 조 생성물을 수거한다. 조 생성물을 CH2Cl2와 헥산으로부터 결정화시켜 정제하여 1,1'-[1,4-페닐렌 비스(메틸렌옥시)]-비스-[2-클로로-4-(메톡시메틸)벤젠] 750mg을 수득한다.
[실시예 24 및 25]
(a) 1,4-디(브로모메틸)-2-클로로벤젠의 제조
1,4-디메틸-2-클로로벤젠 2.8g ; N-브로모석신이미드("NBS") 7.30g, Cl4C 50ml 및 과산화벤조일 100mg의 용액을 4시간 동안 환류 온도로 가열한다. 반응 혼합물 표면에 부유하는 고체를 제거한 다음, 감압하에서 CCl4를 제거하여 잔사를 수득한다. 헥산으로부터 결정화시켜 잔사를 정제한 다음, 헥산을 사용하여 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 고체로서 표제 화합물 2g을 수득한다.
실온에서 10분 동안 교반된 2-클로로-4-메톡시페놀 7.00g(18.9mmole) 및 NaOH(50% 수용액) 1.58g(19.8mole)의 용액에 단계(a)의 디브르모 화합물 11.3g(37.9mmole)을 가한다. 형성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉장고 속에 밤새 놓아둔다. 반응 혼합물을 CH2Cl2500ml와 물 500ml 속에 부은 다음, 형성된 혼합물을 5분 동안 교반시킨다.
유기층을 염수를 사용하여 분리시키고 세척한 다음, 분리된 유기층을 MgSO4로 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하여 잔사를 수득한다. 실리카 겔 컬럼 위의 이성체를 분리시키고, TLC에 의해 나타낸 분획을 합하여 순수한 화합물을 수득한다.
위에서 열거한 화합물의 200mHz NMR과 질량 스펙트럼은 제안된 구조와 일치한다.
DMF 2ml 중의 2,6-디클로로페놀 87.1mg(0.535mmole)과 50% NaOH 수용액으로서 NaOH(0.535mmole) 42.8mg의 용액에 단계(b)의 화합물 A 100mg(0.267mmole)을 가한다. 형성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 물, 1N NaOH 및 EtOAc를 반응 혼합물에 가한 다음, 형성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시킨다. 유기층을 염수를 사용하여 분리시키고 세척하여, 분리된 유기층을 MgSO4위에서 건조시킨다. 유기 용매를 증발시켜 표제 화합물 133mg을 수득한다. 200MHz NMR과 질량 스펙트럼은 제안된 구조와 일치한다.
화합물 A를 동량의 단계(b)의 화합물 B로 대체시켜 단계(c)의 방법에 따라 위에서 나타낸 화합물 130mg을 수득한다. 200MHz NMR과 질량 스펙트럼은 제안된 구조와 일치한다.
[실시예 26 내지 56]
동량의 적합한 페놀 Ar2OH 및 Ar1OH와 M(상기도식 A 참조)을 대체시켜 실시예 25의 방법에 따른다.
[실시예 57]
(a) 무수 CH2Cl500ml 중의 β-D-리보푸라노오즈 테트라아세테이트 50g(0.15mole)의 용액에 알릴트리메틸실란 35.95g(0.314mole,2당량) 및 BF3에테레이트 38.6ml(0.314mole,2당량)를 가한다. 형성된 반응 혼합물을 25℃에서 2 1/2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 알릴트리메틸실란 0.157mole 및 BF3에테레이트 0.157mole을 가한 다음, 형성된 혼합물을 밤새 교반한다. 어떠한 출발물질도 TLC에 의해 검출되지 않는다. 감압하에 용매를 제거하고, 용출제로서 ETOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼에서 잔사를 예비 컬럼 크로마토그래피시켜 알릴 트리아세테이트를 형성시킨다.
(b) 메탄올 500ml중의 단계(a)의 알릴트리아세테이트 49.5g(0.1648mole)의 용액에 탄산칼륨 분말 68.33g(0.4945mole, 3.0당량)을 가한다. 형성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한다. 과량의 탄산칼륨을 제거하기 위해 반응 혼합물을 여과하고, 여액으로부터 용매를 제거하여 발포성 물질을 수득한다. 진한 염산 200ml 및 아세톤 80ml중에서 발포성 물질을 10분에 걸쳐서 용해시킨다. 형성된 용액을 부가의 아세톤을 사용하여 희석시키고 형성된 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 여기에, 탄산칼륨 3당량을 첨가하고, 형성된 혼합물을 밤새 교반한다. 여과에 의해 과량의 탄산칼륨을 제거한 다음 과량의 아세톤을 증발시킨다. 여기에, CH2Cl2를 가하고 유기층을 수세한다. 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼에서 조 반응 혼합물을 정제시켜 극성이 보다 작은 시스-알릴 알콜 아세토나이드 3.6g과 극성이 보다 큰 트랜스-알릴 알콜 아세토나이드 28.5g을 수득한다.
(c) 78℃(액체 질소욕)에서 CH2Cl225ml중의 단계(b)의 트랜스-알릴 알콜 아세토나이드 1g(4.67mmole)의 용액이 담청색이 될 때까지 오존을 버블링시킨다. N2가스로 신속하게 퍼지한다. 여기에, 디메틸 설파이드 5ml를 첨가하고 형성된 반응 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열한다. 감압하에 용매를 제거하고 THF 10ml 및 물 3ml중에서 형성된 잔사를 용해시킨다. 여기에, NaBH4176mg(4.667mmole)을 가한다. 2시간 동안 교반한다. 감압하에 THF를 제거한다. 형성된 잔사에 물 20ml를 가하고 수성층을 염화나트륨으로 포화시킨다. 수성 층을 EtoAC 10ml 5분획으로 추출한다. 황산나트륨 위에서 유기층을 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하여 수득한 생성물 710mg을 밤새 정치시켜 결정화한다. 200mmHz NMR 스펙트럼은 다음과 같이 제안된 구조와 일치한다.
(d) 0℃에서 냉각시킨, 무수 CH2Cl215ml 및 트리에틸아민 1.16ml(8.334mmole) 중의 단계(c)의 생성물 700mg(3.207mmole)의 용액에, 무수 CH2Cl22ml중의 CH3SO2Cl 595μl(7.696mmole)(2.4당량)를 적가한다. 온도가 서서히 25℃로 상승됨에 따라 형성된 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 여기에, CH2Cl225ml를 가하고 유기층을 수세한 다음 염수로 세척한다. Na2SO4로 유기층을 건조시키고 용매를 제거하면 잔사가 형성된다. 형성된 잔사에 무수 DMSO 10ml를 가한다. 형성된 용액에 나트륨 2-클로로-4-메톡시페녹사이트 2.3g(0.01282mole)을 가하고 형성된 반응 혼합물을 48시간 동안 교반한다. CH2Cl2를 가하고 유기층을 수세한 다음, 수 중의 10% NaOH와 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하면 잔사가 형성된다. 50% CH2Cl2헥산 내지 100% CH2Cl2로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제시킨다. 회수된 생성물의 200MHZ NMR 스펙트럼은 다음과 같이 제안된 구조와 일치한다.
(e) 0.1N HCl 40ml중의 단계(d)의 생성물 385mg(0.7715mmole)의 혼합물을 70 내지 80℃에서 1 1/2시간 동안 가열하고, 반응물이 주변온도로 냉각됨에 따라 형성된 반응 혼합물을 밤새 계속 교반한다. 출발물질이 여전히 프라스크 바닥에 쌓여있다. CH3OH 20ml를 가한다. 반응 혼합물을 70 내지 80℃에서 3 1/2시간 동안 가열하면 용액이 형성된다. 실온으로 냉각시키고 CH3OH를 제거한 다음, NaOH로 pH를 12로 조정하고 NaCl로 포화시킨다. 수성상을 에틸 아세테이트 3분획으로 추출한다. 혼합된 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하면 디올 345mg이 생성된다. 200MHz NMR 및 질량 스펙트럼은 다음과 같이 제안된 구조와 일치한다.
(f) 무수 CH2Cl25ml중의 단계(e)의 생성물 215mg(0.4684mmole)의 용액에 HC(OCH3)3307μl(298mg, 6당량) 및 피리디늄 p-톨루엔 설포네이트 58.8mg(0.2342mmole, 0.5당량)을 가하고, 형성된 반응 혼합물을 주변온도(25℃)에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고 유기층을 Na2SO4로 건조시킨다. 10% ETOAc/헥산 내지 40% ETOAc/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 혼합물을 정제하면 목적하는 화합물 160mg(68% 수율)이 수득된다. 200MHz NMR 스펙트럼은 다음과 같이 제안된 구조와 일치한다.
(g) 아세트산 무수물 10ml중의 단계(f)의 생성물 156mg의 용액을 140℃에서 밤새 가열한다. 어떠한 출발물질도 TLC에 의해 발견되지 않는다. 감압하에 용매를 제거한다. 형성된 잔사에 CH2Cl2를 가하고 유기층을 NaHCO3로 2시간 동안 교반한다. 유기층을 분리시키고 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 제거하고 75% CH2Cl2/헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼에서 잔사를 정제하여 목적하는 생성물 400mg을 수득한다. 200MHz NMR 및 질량 스펙트럼은 다음과 같이 제안된 구조와 일치한다.
[실시예 53 내지 100]
실시예 15 및 57의 디올 및 페놀을 각각 동량의 HO-M-OH로 대체시켜 반응도식 A와 실시예 15 및 27의 방법을 수행한다.
[실시예 101 내지 120]
H2/Pd로 수소화시킨 동량의 HO-M-OH로 대체시켜 실시예 81 내지 100의 방법에 따라 실시예 81 내지 100의 디하이드로피란-디올 각각에 대한 포화 테트라하이드로푸란을 수득한다.
유사한 방법으로, 실시예 58 내지 62 및 67 내지 73에서 출발물질로서 사용된 2,5-푸란-디올을 수소화시켜 이성체성 2,5-테트라하이드로푸란-디올을 생성할 수 있으며, 당해 생성물을 순수 화합물로 분리시킨 다음, 본 발명의 범위내의 다른 화합물을 생성하는데 사용할 수도 있다.
[실시예 121]
a) 메틸 4-클로로메틸벤조에이트의 제조
무수 CH2Cl2600ml중의 메틸 4-하이드록시메틸벤조에이트 100g(0.60175 mole)의 용액에 TEA 109ml(79.1g)를 가하고 형성된 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 2시간에 걸쳐서 무수 CH2Cl2150ml중의 메탄설포닐 클로라이드 55.8ml(0.722mole, 1.2당량)를 적가한다. 형성된 교반된 반응 혼합물을 48시간에 걸쳐서 실온에서 서서히 가온한다. TLC에 의해 출발물질이 전혀 잔존하지 않음을 알 수 있다. 물을 가하고 층을 분리시킨 다음 유기층을 물, 포화 NaHCO3및 염수로 연속적으로 세척한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시킨다. 감압하에 유기용매를 제거하여 결정형 고체로서 표제 화합물 98.45g(이론치의 88.6%)을 수득한다.
2,6-디클로로페놀 100g(0.61324mole), NaOH 24.5g(0.6134mole) 및 무수 에탄올 50ml의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한다. 감압하에 에탄올을 제거하여 회백색 고체인 나트륨 2,6-디클로로페녹사이드 114g을 수득한다.
무수 DMF 500ml중의 단계(a)에서 기술한 바와 같이 제조된 생성물 100g 및 Nal 81.1화합물(0.54168mole) 및 나트륨 2,6-디클로로페녹사이드 150g(0.8108mole, 1.5당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 형성된 반응 혼합물에 물을 가하여 침전된 고체를 수득한다. CH2Cl2를 가하여 침전된 고체를 용해시킨다. CH2Cl2층을 5% NaOH 수용액 4용적, 물 및 염수로 연속 세척한다. 유기층을 분리시키고 Na2SO4로 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물 164.5g(이론치의 97.6%)을 수득한다. 200MHz NMR 스펙트럼은 제안된 에스테르 구조와 일치한다.
갓 증류된 THF 30ml중의 단계(b)의 에스테르 5g(0.016mole)의 냉각된 용액에 LiAlH40.96g(0.0253mole)을 몇 분획으로 나누어 교반하면서 가한다. TLC에 의해 출발물질의 소멸을 추적한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여기에 물 1ml, 15% 수성 NaOH 1ml 및 H2O 3ml를 적가하여 과립상 침전물을 수득한다. 무수 Na2SO42g을 가하고 형성된 혼합물을 25분 동안 교반한다. 침전물을 여과에 의해 제거하고 감압하에 THF를 제거하여 표제 화합물 3.9g(이론치의 86.6%)을 수득한다. 200MHz NMR 스펙트럼은 제안된 알콜구조와 일치한다.
(d) 2-클로로-4-메톡시페놀의 제조
CHCl3600ml중의 4-메톡시페놀 250g의 용액에 CHCl3200ml중의 SO2Cl2190ml를 3시간에 걸쳐서 적가한다. 형성된 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 TLC에 의해 출발물질을 전혀 함유하지 않는다. 감압하에 용매 및 SO2Cl2를 제거하고 형성된 생성물을 감압하에 증류시켜 표제 화합물 210g을 수득한다. 200MHz NMR은 제안된 구조와 일치한다.
무수 CH2Cl2800ml 및 TEA 83.8ml(0.60138mole) 중의 단계(c)의 생성물 131g(0.4626mole)의 0℃의 용액에 무수 CH2Cl2150ml중의 메탄 설포닐클로라이드 42.96ml(0.555mole, 1.2당량)를 1시간 동안 적가한다. 교반된 용액을 48시간 동안 25℃로 서서히 가온시킨다. 물을 가하고 분리된 유기층을 물, 10% 수성 NaOH, 염수로 세척하며 당해 유기층을 Na2SO4로 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물 127.5g(이론치의 91.4%)을 수득한다. 200MHz NMR 스펙트럼은 제안된 구조와 일치한다.
단계(e)의 생성물 95.66g(0.3171mole), 무수 DMF 400ml, 단계(d)의 2-클로로-4-메톡시페놀 60.33g(0.3805, 1.2당량) 및 분쇄된 NaOH 펠릿 15.85g(0.3963mole, 1.25당량)의 혼합물을 주변온도에서 밤새 교반한다. 형성된 반응 혼합물 중에 어떠한 출발물질도 TLC에 의해 검출되지 않는다. ETOAc를 가하고 형성된 층을 물 5용적 및 염수로 연속세척하며 분리된 유기층을 Na2SO4로 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하여 조 생성물 130g을 수득한다. 무수 에탄올로부터 재결정화에 의해 조 생성물을 정제시켜 표제 생성물 112g을 수득한다. 200MHz NMR 및 질량 스펙트럼은 제안된 생성물의 구조와 일치한다.

Claims (4)

  1. 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Ar1-O-M-O-Ar2(I)
    상기식에서, Ar1및 Ar2는 독립적으로 치환된 페닐 또는 치환된 피리디닐[여기서, 페닐 또는 피리디닐 위의 치환체는 독립적으로 1, 2 또는 3개의 (C1-C10)알킬 ; (C1-C10)퍼할로알킬 ; (C1-C10)알콕시 ; 할로겐 ; 카바밀 ; 디(C1-C10)알킬카바밀 ; (C1-C10)알콕시카보닐 ; 옥사졸리닐 ; 및 (C1-C10)알콕시, 하이드록시 또는 (C1-C10)알콕시카보닐에 의해 치환된 (C1-C10)알킬로부터 선택된다]이고 ;
    (C4-C8)알킬렌, (C4-C8)알케닐렌 또는 (C4-C8)-알키닐렌이고 ; O는 산소이고 ; R'는 (C1-C3)알킬 또는 H이고 ; A는 산소 또는 황이고 ; Q는 수소, 할로겐, 니트로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)퍼할로알킬, (C1-C6)알킬티오 및 (C1-C6)알킬설포닐로부터 선택되고, M-3과 M-4에서 2번 탄소와 3번 탄소 사이, 3번 탄소와 4번 탄소 사이 및 4번 탄소와 5번 탄소 사이의 점선(…)은 2번 탄소와 3번 탄소 사이, 3번 탄소와 4번 탄소 사이 및 4번 탄소와 5번 탄소 사이의 결합이 각각 단일 결합 또는 이중 결합될 수 있음을 의미하고, n은 1 또는 2이고, m은 1 또는 2이며, p는 0 또는 1이다.
  2. 일반식(II)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Ar1'-O-M-OAr2' (II)
    상기식에서, Ar1' 및 Ar2'는 독립적으로 2,6-디할로 ; 2,4-디할로 ; 2,6-디(C1-C10)알킬 ; 2,4-디(C1-C10)알킬 또는 2-할로-4-(C1-C10)알킬에 의해 치환된 페닐이고,
    T는 1 또는 2이며, O는 산소이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    일반식(II)의 화합물
  4. 제 2 항에 있어서,
    일반식(II)의 화합물
KR1019930703932A 1991-06-19 1992-06-17 경구 활성 항바이러스성 화합물 KR960004887B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71745191A 1991-06-19 1991-06-19
US07/717,451 1991-06-19
PCT/US1992/004961 WO1992022520A1 (en) 1991-06-19 1992-06-17 Orally active antiviral compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR960004887B1 true KR960004887B1 (ko) 1996-04-16

Family

ID=24882086

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019930703932A KR960004887B1 (ko) 1991-06-19 1992-06-17 경구 활성 항바이러스성 화합물

Country Status (23)

Country Link
US (4) US5559133A (ko)
EP (2) EP0519702A1 (ko)
JP (1) JP2625258B2 (ko)
KR (1) KR960004887B1 (ko)
AT (1) ATE182874T1 (ko)
AU (1) AU674657B2 (ko)
CA (1) CA2111854C (ko)
CZ (1) CZ279793A3 (ko)
DE (1) DE69229733T2 (ko)
ES (1) ES2134808T3 (ko)
FI (1) FI935690A (ko)
IE (1) IE921971A1 (ko)
IL (1) IL102241A0 (ko)
MX (1) MX9203068A (ko)
MY (1) MY107993A (ko)
NZ (1) NZ243180A (ko)
OA (1) OA09828A (ko)
PL (1) PL169699B1 (ko)
SK (1) SK144293A3 (ko)
TW (1) TW260658B (ko)
WO (1) WO1992022520A1 (ko)
YU (1) YU63392A (ko)
ZA (1) ZA924445B (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5559133A (en) * 1991-06-19 1996-09-24 Schering Corporation Orally active antiviral compounds
WO1994018960A1 (en) * 1993-02-26 1994-09-01 Schering Corporation Use of 2-chloro-1-[[4-[(2,6-dichlorophenoxy)methyl]-phenyl]methoxy]-4-methoxy-benzene for the selective treatment of enteroviral infections in humans
DE69811062T2 (de) * 1997-04-10 2003-07-17 Upjohn Co Polyaromatische antivirale zusammensetzungen
AU6462500A (en) * 1999-07-29 2001-02-19 Patrick T. Prendergast Dithiolthione compounds for the treatment of neurological disorders and for memory enhancement

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2418571A1 (de) * 1973-04-18 1974-11-14 Ciba Geigy Ag Phenyl-aralkyl-aether, diphenyle und benzophenone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPS509785A (ko) * 1973-05-31 1975-01-31
JPS5922697B2 (ja) * 1976-01-13 1984-05-28 エーザイ株式会社 ビス−（メタ−アミジノフエノキシ）−化合物
DE3066406D1 (en) * 1979-09-13 1984-03-08 Wellcome Found Diaryl compounds and pharmaceutical formulations containing them
DE3362750D1 (en) * 1982-01-29 1986-05-07 Toray Industries Process for preparing alpha,omega-bis(2-chlorophenoxy)-alkane-4,4'-dicarboxylic acid or its lower alkyl ester
US4851423A (en) * 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
JPH0621083B2 (ja) * 1986-12-22 1994-03-23 株式会社三光開発科学研究所 ジ（アリ−ルオキシ）アルカンの製造方法
US4891449A (en) * 1988-06-30 1990-01-02 Great Lakes Chemical Corporation Halogenated unsymmetrical higher alkyl phenoxy alkanes
WO1991000858A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-24 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US5559133A (en) * 1991-06-19 1996-09-24 Schering Corporation Orally active antiviral compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CZ279793A3 (en) 1994-05-18
CA2111854C (en) 2001-01-09
MY107993A (en) 1996-07-15
ES2134808T3 (es) 1999-10-16
US5618849A (en) 1997-04-08
AU674657B2 (en) 1997-01-09
SK144293A3 (en) 1994-06-08
WO1992022520A1 (en) 1992-12-23
AU2221392A (en) 1993-01-12
NZ243180A (en) 1995-08-28
FI935690A0 (fi) 1993-12-17
US5350772A (en) 1994-09-27
DE69229733D1 (de) 1999-09-09
MX9203068A (es) 1993-07-01
IL102241A0 (en) 1993-01-14
CA2111854A1 (en) 1992-12-23
FI935690A (fi) 1993-12-17
JPH06503839A (ja) 1994-04-28
EP0519702A1 (en) 1992-12-23
EP0590026B1 (en) 1999-08-04
DE69229733T2 (de) 1999-12-02
PL169699B1 (en) 1996-08-30
YU63392A (sh) 1994-11-15
JP2625258B2 (ja) 1997-07-02
TW260658B (ko) 1995-10-21
EP0590026A1 (en) 1994-04-06
ZA924445B (en) 1993-02-24
US5559133A (en) 1996-09-24
US5449782A (en) 1995-09-12
ATE182874T1 (de) 1999-08-15
OA09828A (en) 1994-04-15
IE921971A1 (en) 1992-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT70511A (en) New leukotriene-b4 antagonists, process for preparing the same and pharmaceutical comns. contg. them
FR2567510A1 (fr) Composes d'aminophenol et compositions pharmaceutiques les contenant
KR960004887B1 (ko) 경구 활성 항바이러스성 화합물
CH646687A5 (fr) Derives de l'acide cyclohexane carboxylique.
EP0274064B1 (en) 2,5,6,7-tetranor-18,18,19,19-tetradehydro-4,8-inter-m-phenylene pgi2 derivatives
WO1995013270A1 (fr) Nouveaux derives de taxicine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1001944B1 (fr) Derives de pyrazine, leur preparation et les medicaments les contenant
JPS63218620A (ja) 癌化細胞の正常化剤
AU745905B2 (en) Polyhydroxybutylpyrazines, their preparation and medicines containing them
BE1003519A3 (fr) Nouveaux derives de la carbonyl-2 n,n'-di-(trimethoxybenzoyle) piperazine, un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques en contenant.
US4812472A (en) Isoxazole compounds and pharmaceutical compositions containing them for treatment and prophylaxis of retroviruses diseases
CA1092120A (fr) Derives de l'hydroxy-4 thiazolidine thione-2, leur preparation et les compositions qui les contiennent
EP0718307A2 (fr) Dérivés de 1-oxo-2-(phénylsulfonyl-amino)pentylpipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
SI9400221A (en) Orally active antipicornaviral compounds
NZ270131A (en) Orally active antiviral aromatic ether compounds
HRP920365A2 (en) Bis(oxy) compounds and process for their preparation
JP3228533B2 (ja) アゾキシ基含有化合物
DK165920B (da) Selektive biologisk aktive 7-oxo-prostacyclinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
CH679858A5 (ko)
EP0193260A2 (en) Prostacyclin derivatives
JPS61277650A (ja) ７−オキソ−ｐｇｉ２エフエドリン塩類似体，その製造方法および医薬組成物
JPS62226953A (ja) ベンゾキノニルフエニル酪酸アミド誘導体
HU191216B (en) Process for the synthesis of stable 4,4-dioxo-4-thia-prostacycline derivatives
JPS60197675A (ja) ５−フルオロウラシル誘導体，その製造法及び抗ガン剤
JPH0348665A (ja) （ｒ）―１，２―ビスジオキソピペラジンプロパン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee