CZ279793A3 - Orally active antiviral compounds - Google Patents

Orally active antiviral compounds Download PDF

Info

Publication number
CZ279793A3
CZ279793A3 CS932797A CS279793A CZ279793A3 CZ 279793 A3 CZ279793 A3 CZ 279793A3 CS 932797 A CS932797 A CS 932797A CS 279793 A CS279793 A CS 279793A CZ 279793 A3 CZ279793 A3 CZ 279793A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
alkyl
formula
compounds
compound according
Prior art date
Application number
CS932797A
Other languages
English (en)
Inventor
Viyyoor M Girijavallabhan
Ashit K Ganguly
Richard W Versace
Anil K Saksena
Patrick A Pinto
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of CZ279793A3 publication Critical patent/CZ279793A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/28—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

Orálně aktivní antivirové sloučeniny
Oblast techniky
Předložený vynález se týká sloučenin, majících antivirovou aktivitu, farmaceutických přípravků, obsahujících tyto antivirové sloučeniny a použití těchto sloučenin oro přípravu léčiv pro léčení a/nebo prevenci virových infekcí a způsobů léčení a/nebo prevence virových infekcí, zejména picornavirových infekcí, u savců za použití těchto farmaceutických přípravků.
Dosavadní stav techniky
US patent 4851423 a související evropská patentová přihláška č. 0274867, publikovaná 20.července 1988, obecně popisují sloučeniny, mající antivirovou, protizánětlivou aktivitu a aktivitu inhibice faktoru, aktivujícího destičky. Související evropská patentová přihláška popisuje sloučeniny, které jsou představovány následujícími strukturními vzorci I a II
Z-X-Q-Y-W (I) Z-X-Q-Y-W'-Y-Q-X-Z (li) a jejich farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami, bázemi a jejich kvarterní aminové sole a jejich farmaceuticky přijatelné solváty, kde každé Z je nezávisle terciární butyl, fenyl, naftyl nebo adamantylj substituovaný fenyl, kde substituenty jsou jeden nebo více halogenů, nižší alkoxy, fenoxy, nitril, nitro, fenylsulfonyl, nižší alkylsulfonyl, oxazol-2-yl, nižší alkanoyl, benzoyl, nižší alkox.ykarbonyl, nižší alkyl, fenyl, nižší alk.ylthio, fenylaminothiokarbonyl, nebo nižší alkylaminothiokarbonylj 4 až 6-ti členný nesubstituovaný nebo substituovaný heterocyklický kruh, obsahující alespoň jeden dusík v kruhu se zbývajícími členy kruv hu, kterými jsou alespoň jeden unlík a poořípadě síra
-2nebo kyslík, kde substituenty jsou jeden nebo více -COOH, -CH2OH, nižší alkyl, nižší alk.ylkarbonvl, nebo aryl-nižší alkyl,
X a Y nezávisle jsou vazby, -0-, -3-, -SO2„ HO NOH NOCH, O
U Μ H H J »1
-Ň-, -N-C- , -C- , -O- , -C- ;
každý Q je nezávisle divalentně substituovaný nebo nesubstituovaný, přímý nebo rozvětvený nižší alkandiyl, nižší alkandi.yl-cykloalkandiyl-nižší alkandiyl, nižší alkendiyl, nižší alkindiyl, fanylen, dihydrofurandiyl, tetrahydrof urandiyl, tetrahydropyrandiyl, nižší alkandiyltetrahydrofurandiyl-nižší alkandiyl, kde substituenty jsou jeden nebo více hydroxy, epoxy, fluor, chlor, azido nebo amino,
W je monovalentně substituovaná nebo nesubstituovanó arylová skupina nebo heterocyklický jednotlivý nebo fúzovaný kruh, obsahující od 4 do 10 atomů v kruhu, kde alespoň jeden heteroatom je atom dusíku a zbývající atomy v kruhu tvoří alespoň jeden atom uhlíku a popřípadě síry nebo kyslíku, kde substituenty jsou jeden nebo více hydroxy, oxo, amino, karbamoyl, karboxyl nitril, nitro, nižší alkyl, nižší alkyloxykarbonyl, halogen, sulfamyl, nižší alkoxykarbonyl-nižší alkyl, nižší alkylthio, nižší alkoxy, hydroxy-nižší alkyl, amino-nižší alkyl, karboxynižší alkyl, guanidino, thioureido, nižší alkylsulfon.ylamino, aminokarbonyl-nižší alkyl, alkoxykarbonylmeth.yl nebo karbamoyloxynižší alkyl s tou podmínkou, že W nemůže být substituovaný nebo nesubstituovaný isoxazolyl,
W*je divalentni *».
Avšak sloučeniny podle předloženého vynálezu nebyly specificky popsány.
-3Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje sloučeniny vzorce I
Ar -O-M-O-At£ (X) kde Arj a jsou nezávisle na sobě substituovaný fenyl nebo substituovaný pyridin.yl, kde substituenty uvedeného fenylu nebo pyridinylu jsou nezávisle vabrány ze skupiny, zahrnující jeden, dva nebo tři (C^-C^alkyly, (C^-C^perhalogenalkyl, (C1-Cj Q)alkoxy, halogen, karbamyl, di (Cj —C,j q )alkylkarbamyl θ jalokoxykarbonyl, oxazolinyl a ÍC1-C^θ)alkyl substituovaný alkoxy, hydroxy nebo (C^-C^ θ )alkoxykarbonylem,
(C4-Cg)alkylen, (C4-Cg)alkenyien nebo (C4-Cg)aikinylen,
-40 je kyslík,
R*je (C^-C^)alkyl nebo H,
A je kyslík nebo síra,
C je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, halogen, nitro, (C^-Cg)alkyl, (C1-Cg)perhalogenalkyl, (C^-Cg)alkylthio a (Cj-Cg)alkylsulf on.yl, přerušované čáry v ΰΛ—3 a M-4 mezi uhlíky 2 a 3, 3 a 4 a 4 a 5 znamenají, že vazby mezi uhlíky 2 a 3, 3a4a4a5 mohou každá být jednoduchá nebo dvojná vazba, n je 1 nebo 2, m je 1 nebo 2, p je 0 nebo 1 a nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Ve výhodném provedení předložený vynález poskytuje sloučeniny vzorců II nebo III ír1a-O-M-O-Ar1b
Apža-0-M-0-te2b (II) (III) kde Ar^a a Ar1& jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, zahrnující fenyl, substituovaný jedním dvěma nebo třemi (C^-Cg)alkyly, (C^-Cgjperhalogenalkyly, (C^-Cgjalkoxy, halogen, oxazolinyl, karbamyl, diCc^CgJalkylkarbamyl(C^-Cg)alkyl substituovaný (C1-Cg)alkoxy, hydroxy nebo (C1-Cg)alkoxykarbonyl,
nebo třemi (C^-Cg)akyl,y, (C1 -Cg)perhalogenalkyly, (C^ Cg)alkoxy, halogenem, oxazolinylem, karbamylem, diíC^Cg)alkylkarbamylem, (Cj-Cg)-alkylem substituovaným (C^-Cg)-5alkoxylem, hydroxy nebo (c1 -Cg)alkoxykarbonylem
CHg/
CHa· (CR’R’)p (CR'R’)p
A
(CHzJn
M-3
M-4 (C^-Cg-alkenylen nebo (C^-Cg)alkinylem,
O je kyslík,
Rz*ge (Cj-Cj)alkyl nebo H',
A je kyslík nebo síra,
Q je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, halogen, nitro, (Cj-GgJalkyl, (C1-Cg)perhalogenalkyl, (Cj-Cg)alkyl-f, / thio a (C.-C<)alkylsulfonyl, •///přerušovaná čára v M-3 a M-4 mezi atomy 2 a 3, 3 a 4 /ΐ— a 4 a 5 znamená, že vazby mezi atomy 2a 3, 3 a 4 a 4 a 5 mohou každá být jednoduchá nebo dvojná vazba, n je· 1 nebo 2, m je 1 nebo 2, p je 0 nebo 1 a nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Předložený vynález také poskytuje farmaceutický přípravek pro léčení virových infekcí, který obsahuje antivirově účinné množství sloučeniny vzorce ί, II nebo III a farmaceuticky přijatelný nosič. Preferovány jsou farmaoeutické přípravky upravené pro orální podání sloučeniny podle vynálezu.
Předložený vynález dále poskytuje použití sloučeniny vzorce I, 11 nebo lil pro přípravu léčiva pro léčbu virových infekcí u savců postižených virovou infekcí.
Předložený vynález dále poskytuje způsob léčení a/nebo prevence pikornavirové infekce u savce v případě potřeby takového léčení nebo prevence, který obsahuje podání uvedenému savci antipikornavirově účinného množství sloučeniny vzorce I,II nebo III nebo farmaceutického přípravku, obsahujícího takovou sloučeninu.
3ylo zjištěno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu, ve srovnání se sloučeninami podle známého stavu techniky, mají vynikající antivirovou aktivitu, vykazují orální aktivitu a čiroké spektrum antivirové aktivity.
Některé ze sloučenin podle vynálezu mohou existovat v isomerních formách díky přítomnosti dvojné vazby nebo jednoho nebo více chirálních center. Všechny takové isomery jak v čisté formě tak ve formě směsi, včetně racemických směsí, jsou považovány za část předloženého vynálezu.
U sloučeniny podle předloženého vynálezu bylo nalezeno, že jsou aktivní vůči ether-rezistentním RNA virům, tj. pikornavirům, které zahrnují enteroviry a rhinoviry. Enteroviry zahrnují poliovirus, coxsakieviry a echvirus. Rhinoviry zahrnují viry, spojené s běžným nachlaaením a určitými jinými resniračními chorobami. Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly shledány jako aktivní vůči velkému množství enterovirů, zahrnujících poliovirus-2, coxsackieviry A9, A21 a 31 a Echo 4,6 a 11, Dále byly
-7sloučeniny podle vynálezu shledány aktivními vůči jednotlivým rhinovirům jako je rhinovirus 1 A, 1,14 a 86. Repre zentativní sloučeniny podle vynálezu byly dále shledány jako vykazující orální aktivitu v modelu myší poliovirusencefalitis. Připraví se syntézou z komerčně dostupných nebo snadno dostupných výchozích materiálů.
Výraz “substituovaný fenyl” znamená fenyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, zahrnující halogen, (Cj-CjQ)-alkyl, (Cí-C1oíperhalogenalkyl, (G1-C1 θ )alkoxy, karbamyl, dialkylkarbamyl (C1-C^θ)alkoxykarbonyl, oxazolinyl, a (Cj-Cjq)alkyl substituovaný halogenem·, (C^-C1 θ)alkoxy, hydroxy nebo (C1-G^θ)alkoxykarbonylem.
Výhodný substituovaný fenyl zahrnuje fenyl substituovaný dvěma substituenty vybranými ze skupiny, zahrnující (C1 -Cg)alkoxy jako je methox.y a ethoxy a halogen jako je Cl a F. Preferovanější substituované fenyl,y zahrnují fenyl substituovaný dvěma methoxy, chlor, fluor nebo methyly, jako následující skupiny:
Výraz (C^-C^θ)alkyl znamená přímé a rozvětvené alky lové skupiny s jedním až deseti atomy uhlíku jako je methyl, ethyl, n a iso-propyl, ny iso-, sek.- a terč. butyl, η-,sek.,iso, terč.- a neopentyl, η-, sek- iso-, terč. a neo-hexyl a podobně.
Výraz *’(Oj-Cj q )alkoxy'’ znamená přímé a rozvětvené (Cj-C^θ)alkylové skupiny navázané jednou vazbou ke dvojvaz nému kyslíku. *
-9Výraz(C1-C^θ)perhalogenalkvl” znamená přímé a rozvětvené alkylové skupiny s jedním až deseti atomy uhlíku, ve kterých víechny atomy vodíku jsou nahrazeny halogenem, zejména fluorem nebo chlorem nebo jejich směsmi. Použití (C^-Cgjperhalogenalkylu je preferováno, více je preferováno použití (C^Cj)perhalogenalkylu, např. trifluormethylu.
Výraz
Výraz halogen zahrnuje fluor, chlor, brom a jod. O
H karbamyl znamená I^N-C- .
Výraz ”di(C1-C10)alkylkarbamyl” znamená, že dva vodíky v dialkylkarbamylu jsou nahrazeny KC^-G^gialkylovými skupinami, preferován je diCG^-CgJalkylkarbamyl.
Výraz (Oj-Cjθ)alkoxykarbonylM znamená (C^-G1θ)alkoxy jednovazně navázaný ke karbonylu.
Výraz oxazolinyl znamená
^ýraz (Cj-C^) alkyl substituovaný (C1 -CjθJalkoxy, hydroxy nebo (G1 -G^ ^alkoxykarbonylem zahrnuje ^G^-G^)alkoxyT(C^-Cjθ)-alkyl jako je methoxymethyl, ethoxymethyl, ísopropoxymethyl, a podobně, hydroxy-C^ -C1θ)alkyl jako je hydroxymethyl a hydroxyethyl, a (C^-G^θ)alkoxykarbonyl-substituovaný (C^-G^θ)alkyl jako je methoxykarbonylmethyl, ethoxykarbonylethyl, isopropoxykarbonylmethyl a terč. butoxykarbonylmethyl.
Výraz (C^-Cg-alkylen znamená kde n je 4 až
8, výhodně je n 6 až 8.
-10Výraz (θ4-Οθ)alkylen znamená -(0¾) -4θΗ=ΟΗ)^-(0¾)| kde g a i jsou nezávisle 1 až 5 a h je 1 nebo 2, zahrnující například cis- a trans- -0H2EH=GH-GH2-, -CH2-0H=0H-0H nebo -CH2-CI^-CH=CH-CH2- , -CH20H=CH-CH2-CH2CH2-, ch2-CE2-CH2-GH=CH-CH2-CH2- , -CH2CH2-CH2-CHxCH-GH2-,
-CH2-CH=GH-(GH2)4- , -0Η2αΗ20Η=0Η-(σΗ2)^-, (ΟΗ2)3-ΟΗ=ΟΗ-(ΟΗ2)2-, -(CH2)4Gřř=Gff CH2-, -CH2-CHsGH-(GH2)5-, -0¾-0¾-0^011(0¾ )4~, (σΗ2)3-σ»=σΗ(σΗ2)3- nebo -(CHPg-CHsCH-CRg-.
Výraz (04-Cg)alkinylen znamená -(0¾) (0=0)-0¾ )^- , kde t a r jsou 1 až 5 a s je 1 nebo 2 a jeho příklady zahrnují -CHg-C^-CHg-, -(0¾ )y 0=0-0¾-,
-CR2-C=G-GR2CI^-C=C-G^-, -(0¾ )^-0=0-(0¾)^ , J^-CaC-(oh2)4-c=o-ch2-, -(oh2)3 -0=0-0-(0¾)2-ř -(oh2)2-0=0-(0¾)3-CH2-O=O-(OH2)4-, -(0¾)^05.0-0¾., -.(0H2)4-C=C-(C^2, -(CR2)3-0xC-(CR2)3 -(CH2)2-C=G-(CH2)4- nebo
-oh2-c=c-(ch2)5-.
Výraz (Cj-Cj)alkylznamená methyl, ethyl, n- a isopropylové skupiny.
Výraz. (Ο^-Ο^θ) alkyl, znamená přímé a rozvětvené alky lové skupiny s jedním až deseti atomy uhlíku, preferovány jsou (C^-Og)alkylové skupiny.
Výraz(Oj-0^θ)perhalogenalkyl znamená (Ο^-Ο^θ)alkyl ové skupiny, kde každý vodík je nahrazen halogenem, zejména F nebo 01, preferován je (C^-0g)perhalogenalkyl; více jsou preferovány perchlormethyl, perfluormethyl a perfluorethyl.
Výraz (C1-G1θ)alkylthio znamená přímé a rozvětvené alkylové skupiny s jedním až deseti atomy uhlíku, kde uhlík je monovalentně navázán k -S-, např. (0H3)-02H^3- , 0¾¾^. a (CH3)20HS-. Preferovány jsou (C^-Cg)alkylthioskupiny.
-11Výraz (Cj-Gjθ)alkylsulfony1“ znamená přímé a rozvětvené alkylové skupiny s jedním až deseti atomy uhlíku, kde uhlík je jednovazně navázán k SO2- např., CH^SOg-, C2H^SO2 a Preferovány jsou (O1-Cg)alkylsulfonylová skupiny.
T preferovaných sloučeninách podle vynálezu, kde
nebo
je GB'R* výhodně -CH2- , -0(0¾ )-2 nebo -GHC2H-5 a Q je vodík, halogen, zejména chlor nebo fluor. Jiné preferované sloučeniny podle vynálezu zahrnují ty sloučeniny, kde přerušované čára v Μ-l a 11-4 představuje dvojnou vazbu, tj. kde M je neb0 ^ÝjL(Cfy m+n je výhodně 2 nebo 3 a A je 0.
U sloučenin poble vynálezu bylo zjištěno, žs jsou aktivní vůči ether-rezistentním RNA virům, tj. pikornavirům, které zahrnují enteroviry a rhin?viry. Snter-viry
-12hrnují viry, které jsou spojeny s obvyklým nachlazením a některými jinými respiračními chorobami. Je identifikováno více než sto serotypů. I když sloučeniny podle předloženého vynálezu nejsou aktivní vůči všem rhinovirům, jsou aktivní vůči velkému množství z nich, které zahrnují následující rhinoviry 1 A,2^3,4,5,7,9,14,15,21,36,39,41 ,42, 54, 59,70,74,85 a 86. Sloučeniny podle vynálezu jsou· také aktivní vůči enterovirům jako je poliovirus-2-,coxsackieviry A9,A21 a B1 a Echo 5,6 a 11.
Dále sloučeniny podle vynálezu vykazují aktivitu, jsou-li testovány v pokusech aktivity in vitro. První in vitro antivirová zkouška provedená se sloučeninami podle vynálezu, je zkouška redukce plaků, která měří schopnost sloučenin neutralizovat infekčnost viru, např. infekčnost pikornaviru. V testech proti polioviru-2 byly ΙΟ^θ hodnoty sloučenin podle vynálezu asi 0,008 až asi 2,0 mikrogramů/ml. IC5Q hodnota ve všech protivirových testech je koncentrací? testovaných sloučenin v mikrogramech na mililitr /ug/ml , která vede k 50% snížení plakotvorných jednotek ve srovnání s neošetřenou kontrolou.
Druhá in vitro zkouška byla modifikováná, premixová zkouška redukce plaků, ve které virus a testované sloučenina byly smíseny a inkubovány při 37 °C 1 hodinu před převrstvením agarovým mediem. Aktivní sloučeniny podle vynálezu měly ΙΟ^θ v této modifikované premixové zkoušce redukce plaků, od asi 0,01 do asi 3,u mikrogramů/ml proti polioviru'í, asi 0,05 až 5 mikrogram/ml vůči lidskému rhinoviru 3 a asi 0,8 až 5 mikrogram/ml vůči coxsackie viru A9.
-13Zkouška redukce plaků byla provedena podle Woodsw
M.G a spol., Antimicrob Agent Chemother (19^9), sv.3.str. 2069-20T4 a zahrnuje převrstvení HeLa buněk agarovým mediem, obsahujícím měřené koncentrace testované sloučeniny ;· následujícíx absorpcí viru a pak inkubací po 72 hodin.Výsledké plaky se vybarví a qiěří pro stanovení přímé inhibice růstu viru jak je zřejmé z redukce plaků ve srovnání s kontrolou.
kodifikovaná premixová zkouška redukce plaků měří schopnost sloučeniny přímo inaktivovat virus samotný a je považována za citlivější, protože její chopnost omezovat zřetelněji vlivy neutralizace virového růstu mezi sloučeninami, jejichž jsou velmi blízké podle standardní zkoušky redukce plaků jak ji popisuje Woods a spol.
Sloučeniny podle vynálezu byly testovány na antivirovou aktivitu v 1) primárních in vitro studiích s poliovirem-2 měřením termální stability, kTT protivínové aktivity, kTT terapeutického indexu cytotoxicity a redukcí plaků u premixu, 2) kTT- základní zkoušky s enterovir.y jako je Echo 4,6 a 11 a coxsackieviry A21,31 a A9(3) v životnosti HeLa buněk a 4) v in vivo modelu myší poliovirové encefalitidy.
Na základě těchto testů byly identifikovány preferované antivirové sloučeniny představované následujícími strukturními vzoroi ia až Ig:
-14Arj -O-M-O-AjTg (I)
Sloučenina la
Ib
Ic
Id
-eHr-O-eHr-c\ _ /H c-c
H CH;,Ie
If ig —CHgCaCCHz-CHg O- CHz-cHrO-CH2ΌΙ
Cl
-15Sloučeniny vzorců Ia-Ig v primárním screenu vůči
1) (a) polioviru-2 měly ΙΟ^θ termální stability <10 /Ug/ml
b) terapeutické indexy (MTT cytotoxicita/MTT antivirový)
-<.50; c) hodnoty premixové plakové redukce <-10 /Ug/ml
2) IC50 hodnoty <5,0 /ug/ml pro 50% enterovirůj 3) ΙΟ^θ hodnoty z. 50 /Ug/ml vůči modelu životnosti HeLa buněk po 24 hodinách a 4) vykazují orální aktivitu v modelu in vivo myší polyovirové encefalitidy.
Model testu termální stability je měření schopnosti sloučeniny interagovat s virovým kapsidem a měnit jeho charakteristiky a tak inaktivovat a učinit jej neschopným vyvolání infekce. Test termální stability byl proveden podle Tisdalea M. a spol. v «I. Antimicrob.Chemother (1984), sv.14, dod. A, 97-105.
MTT antivirové a MTT cytotoxické zkoušky byly založeny na buňkách polioviru-2 propagovaných a titrovaných v He-La buňkách v souladu s postupem Mosmanna T.ř J.Immunologicals Methods (1983), sv.65, 55-63.
MTT antivirová zkouška měří schopnost viru infikovat a narušit tkáňovou buněčnou kulturu in vitro.
MTT test cytotoxicity měří schopnost chemické syntetické sloučeniny rozrušit buňky a učinit buňky neschopnými podpory virové replikace in vitro.
Terapeutický index je poměr MTT cytotoxicity k MTT antivirové aktivitě v HeLa buňkách na základě antivirové zkoušky s virem, např. poliovirem-2 po 24 hodinácfe.
iOcjQ hodnota u sloučenin podle předloženého vynálezu se stanoví měřením koncentrace sloučeniny, která inhibuje
-1650 % růstu viru bez rozrušení tkáňové buněčné kultury in vitro, činíoí tyto buňky neschopnými podpory růstu.
iflodel orální myší poliovirové encefalitidy byl měřen za použití roztoku sloučeniny, např. v kukuřičném oleji nebo koloidní suspenzi sloučeniny v kukuřičném oleji podle postupu McKinlaye,úá.A. a spo. Antimicrob Agents Ohemother. (1986), sv.29, 30-32.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány jakýmkoliv obvyklým způsobem podání a takovým způsobem se podává antivirově účinné množství sloučeniny podle vynálezu. Dávkování se může měnit v závislosti na hodnocení pacientova stavu lékařem, nebezpečnosti léčených podmínek a použité sloučenině. Stanovení vhodné dávka pro určitou situaci je v rukou lékaře. Léčba může začít s malými dávkami, které jsou menší než je optimální dávka sloučeniny. Potom by mohla být dávka po malých částech být zvyšována až do dosažení optimálního účinku za daných okolností. Obvykle je možno celkovou denní dávku rozdělit a podávat po částech během dne, je-li to žádoucí.
V závislosti na způsobu podání může být podávána dávka od asi 0,5 do asi 1000 mg/kg tělesné hmotnosti na den pro poskytnutí antivirové aktivity. Například při orálním podání mohou být použity dávky od asi 0,5 do 400 mg/kg tělesné hmotnosti na den, výhodně 0,5 až asi 200 mg/kg tělesné hmotnosti a při parenterálním podání, např. intravenozně, mohou být použity dávky od asi 0,1 do asi 20 mg/kg tělesné hmotnosti.
Při topickém podáni se množství podávané sloučeniny mění v širokém rozsahu s množstvím léčené kůže, jakož i s koncentrací aktivní složky aplikované na postiženou plochu.
-17Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také podáveny orální inhalací nebo intranasálně. íypicky mohou být sloučeniny podle vynálezu rozpuštěny nebo disoergovány ve farmaceuticky přijatelném nosiči vhodném pro použití v nebulizéru a/nebo inhalátoru, odměřujícímu dávku. Farmaceuticky přijatelné nosiče zahrnují, například, vodu, solný roztok, ethanol a podobně, které tvoří roztok nebo suspenzi vhodné pro podání způsobem orální inhalace v souladu s předloženým vynálezem. Je-li to žádoucí může farmaceutický přípravek vhodný podle předloženého vynálezu také obsahovat malá množství netoxických pomocných látek, jako jsou tavná činidla, emulgační činidla, ochranné látky, stabilizátory a pH pufrující činidla. Příprava těchto farmaceutických přípravků je dobře známá odborníkům v oboru, viz např. Remington s Pharmaceutical Sciences Mack Publishing Co., Easton PA 15«v.ydání (1975)·
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také doručitelné transdermálně pro systémovou distribuci. Transdermální přípravky mohou mít formu krémů, lotionů a/nebo emulzí a mohou být obsaženy v transdernální náplasti matricového nebo zásobníkového typu , které jsou obvyklé v oboru pro takové účely.
Pro výhodné orální podání jsou sloučeniny podle vynálezu typicky formulovány do formy tablet, kapslí, elixírů, roztoků, suspenzí a výhodně roztoků. Pro parenterální podání mohou být formulovány do roztoků nebo suspenzí. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány do topických přípravků jako jsou lotiony, krémy, masti, spreje a mechanická doručovací zařízení, např. transdermální.
Typické farmaceuticky přijatelné nosiče pro použití ve výše popsaných přípravcích jsou například: cukry jako je laktoza, škroby jako je kukuřočný škrob,celulóza a de-18riváty jako je sodná sůl karboxymeth.ylcelulozy, ethvlceluloza a methylceluloza, rostlinné oleje např. kukuřičný olej a /3- nebo (S -cyklodestriny nebo hydroxyalkylátované oyklodextrinové deriváty jakož i jiné nosič dobře známé v oboru. Kapalné farmaceutické přípravky mohou být také výhodně formulovány v roztoku se vhodným množstvím hydroxypropyl- Á, fy - nebo^j -cyklodextrinu, majícím 2 až 11 hydroxypropylových skupin na molekulu cyklodextrinu, polyethylengl.ykolu, např. PEG-200 nebo propylenglykol a tyto roztoky mohou také obsahovat vodu. Farmaceutické přípravky ve formě roztoků (vodných) vhoďné pro orální použití mohou být připraveny přidáním sloučeniny vzorce I,II nebo III k farmaceuticky přijatelnému nosiči jako je hydroxypropylátováný cyklodextrin ve vodě a přidáním vhodných barviv, příchutí, stabilizačních činidel,, sladidel, solubilizačních a zahuštovaoíoh činidel °sou-li požadovány farmaceutické přípravky ve formě vodných suspenzí vhodných pro orální podání, mohou být připraveny dispergaci aktivní složky v jemně rozdělené formě ve vodě. Zvláště výhodné vodné farmaceutické přípravky mohou být připraveny ze sloučenin vzorce I,II nebo III nebo spolu s hydroxypropyl-/^-cyklodextrinem ve vodě. Použití derivátů nebo ^-oyklodextrinů, například hydrqpropyl-β-cyklodextrinu je popsáno v
N.Sodorově US patentu 4983586, Pithově US patentu 4727064 a Janssen. Pharmaoeutical mezinárodní patentové přihlášce č. PCT/EP 84/00417.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mohou být připraveny smísením farmaceuticky přijatelného nosiče např. hydroxypropyl-//-cyklodextrinu s..vodou a přidáním virově účinného množství léčiva podle předloženého vynálezu do vzniklého media. Takto vytvořený roztok se filtruje a popřípadě může být voda odstraněna známými metodami, např. rotačním odpařením nebo lyofilizací. Pří-19prava roztoku se může provádět při teplotě od asi 15 do 35 °G. Voda je normálně sterilizovaná voda a může také obsahovat farmaceuticky přijatelné soli a pufry, např. fosfátový nebo citrátový jakož i ochranné látky. Polární poměr antivirové sloučeniny vzoroe I k hydrox.ypropyl-/!cyklodextrinu je asi 1:1 až 1:80, výhodně 1:1 až 1:2. Normálně je hydroxypropyl-Λ-cyklodextrin přítomen v molárním přebytku. Přípravky také mohou obsahovat chránící látky, aerosolové propelanty a barvící, zahušťovací, dispergačmí, emulgační, smáčecí, stabilizační a pufrovací činidla.
Dávka sloučenin podle vynálezu, která se podává, je závislá, podle hodnocení lékaře, na mnoha faktorech, např. věku a hmotnosti léčeného individua, způsobu podání, potenci podávané sloučeniny, indikaci, pro kterou je léčivo podávánu a nebezpečnosti léčených obtíží.
Typicky bude preferovaná podávaná denní dávka pro léčení virových infekcí podávaná orálně, od asi 0,5 mg/kgr do asi 200 mg/kg v jedné nebo rozdělených dávkách, s asi 1 ,0 mg/kg až asi 60 mg/kg jako dávkou preferovanou.
Sloučeniny podle vynálezu představované vzorcem 1,H nebo III se připraví podle reakčních schémat A,3 a 0 za použití komerčně dostupných výchozích materiálů a jednoduchých tchemických reakcí.
Schéma A . HO-X-OH -> LG-jí-LG
12
2. Ar^OH + LG-2I-LG --3¾.. Ar^O-^i—^G
-203. Ar2OH + 14 ^» Ar ι Ο—Μ—Ο—Αγ2 I
Sloučenina 11 reaguje například s mesylchloridem za přítomnosti báze, např. triethylarainu (TEA) v aprotiekém rozpouštědle např. Cl^Clg při 0 až 20 °C za vzniku sloučeniny 12i reakce mesylátu s Nal poskytuje dijodidovou sloučeninu 12.
Fenol 10, např. 2-chlor-4-methoxyfenol reaguje se sloučeninou 12, kde LG je odštěpítelná skupina jako je Br,I, mesylát nebo tosylát za přítomnosti hydroxidu alkalického kovu jako je NaOH. Reakce č. 2 se provádí při teplotě od asi -20 do; 6q °C v inertním organickém rozpouštědle jako je dimethylsulfoxid (DMSO), dimethylformamiď (DMF) nebo tetrahydrofuran (THF). Sloučeniny vzorce 14 se izolují přídavkem vody a surový produkt se čistí krystalizací a/nebo sloupcovou chromatografií. Sloučenina 14 reaguje s fenolem 16 za reakčních podmínek podobných podmínkám použitým, pro reakci č. 2 za vzniku sloučeniny vzorce 1,11 nebo III. Schéma A nebo B se použije, jsou-li sloučenina 10 a 16 rozdílné.
Schéma 3· °<
MeO‘ z
CHg
O-Aq DMF ΜθΟ
Schéma B je zvláště výhodné pro přípravu sloučenin vzorce I,II nebo III, kde M je -CH2 -—CH2” a Arj a Ar2 jsou rozdílné. Sloučeniny 20, kde Lg je Br jsou obchodně dostupné. Sloučenina 20, kde Lg je mes.ylát nebo chlor, se připraví reakcí obchodně dostupného methyl4-(hydroxymethyl)benzoátu s mesylchloridem. Reakce 20 s Ar1 OH se provádí jak je popsáno ve schématu A za vzniku sloučeniny 22. Redukce 22 hydridem kovu, např. LiAlH^ v aprotickém etheru, např. THF, poskytuje benzylalkohol 23 (není uveden), který se na mesylát 24 převede standardními poytupy. Reakce 24 se sodnou solí fenolu Ar20H např. v DMF poskytuje sloučeniny vzorce L,II nebo III.
V případech, kdy sloučeniny 10 a 16 jsou identické, se použije schéma C.
22Schema C
2Ar10H+ lg-m-lg 1 2
Schéma D
Příprava sloučenin vzorce I,IX nebo III je také možná následujícími syntetickými stupni za použití standardních chemických reakcí a známých nebo komerčně dostupných výchozích materiálů dobře známých v organické syntéze.
ch2oh schéma C
Af1
A,
-OAr,
2.
HOCH2
2)Ar,OH/NaOH
DMF
1) MsCl/Ijráge Ah
A = S oř O
CH3O2C
(CH2)2OH
DMF
-241) B2H6
2) MsC1/TEA
3) Ar2OH/NaOH
Ατ,ΟίΟΗ^ζ·
c.
CHjO-Afg
1) LíA1H4 ‘
2) MsCVTEA
CHjOMs
Ατ,ΟΗΖ
NáOH
-257.
NaBHa s chema C
AR2O
R/S rz:
OAr2
N°2 /~\
ArgO-CHg -Z y” 0Η2Ο·Αγ i
F
-2 7Hedukce v reakcích D-2,3,4,5,6,7 a 8 jsou popsány v práci H.O.House, ^odern Synthetic Beactions, 2.vyd. W.A. Benjamin lne. 1972. Sandme.yerovy reakce v D-1 1 jsou popsány Marchem v Advanced Organic· Ohemistry: Reactions, ďúechanisms and Structure McGraw-Hill, ^ew-York 1968, str. 553 až 554.
Oddělení produktů reakcí 8,9,10 a 11 ve schéma D může být provedeno standardními chromatografickými technikami jako je chromatografie na tenké vrstvě, sloupcová nebo vasokotlaková kapalinová chromatografie.
Oddělení sloučenin HO-M-Off, majících chirální centra připravených reakcemi 5,6 a 7 ve schématu D, mohou být rozštěpeny na jednotlivé enantiomery, mající R nebo S absolutní konfiguraci za použití standardních technik štěpení.
Přehled technik štěpení viz např. S.H-rWilen, Top. Stereochem^ó,107(1971 ); S.H.Wilen,A.Collet a J.Jacques, Tetrahedron 33, 2725(1977); A.Collet, M.J.Brienne a J. Jacques, Chem.Rev.80,21 5 (1980); J. Jacques, A.Collet a S.H.Wilerti, Enantiomers Racemates and ‘Resolutions, Wiley ^nterscience, New York, 1981.
Sloučeniny z reakce 1 ve schématu D např.
HOCHg
CHgOH nebo reakce 3, např (A=O) (CHjjfeOH mohou být hydrogenován.y (např. H2/Pd) na nasycené molekuly a ty molekuly, které jsou opticky aktivní, mohou být rozštěpeny jak je popsáno výše.
-28Strukturní vzorce sloučenin z příkladů byly stanoveny analýzou PNMR a hmotovým spektrem.
Příklady provedení vynálezu
Příklady 1-5
O—M- O
IV
Příklad
2-Cl
Tabulka I
X
4-CH3O
M
-(CH2)e-(CH2)s-(CH2)t-ch2-c=c-ch2Příklad 1
Přidají se 2 g 6-(2-chlor-4-methoxyfenoxy)hexyl-1jodidu (připravený podle postupů z příkladu 2(a) 7.M.Giri javallabhana a spol. v US patentu 4851423, vydaném 25.července 1989 a Diana a spol., v ď.Med.Chem. (1985) sv.28, str.748-52) ke směsi 2 g 2-chlor-4-methoxyfenolu a 0,05 g NaOH v 10 ml DMF. Takto vytvořená reakční směs se míchá přes noc. Reakční směs se rozdělí mezi CELjClg a vodu. Orgs. nická fáze se oddělí a rozpouštědlo se odpaří za vzniku surového produktu. Surový produkt se čistí ohromatografií
-29silikagelu za eluce 100% CH2CI2 a získá se 1,29 g 1,1 /1 ,6-hexandiyl-bis (oxy )/bis-/2-ehlor-4-methoxybenzenu/.
Příklad 2
Použije se postup z příkladu 1 s tím rozdílem, že se hexyl-1-jodid z příkladu 1 nahradí ekvivalentním množstvím 5-/2-chlor-4-methoxyfenoxy/pentyl-1-jodidu (připravený podle příkladu 16(a) US patentu 4851423/·
Příklad 3
Použije se postup z příkladu 1 s tím rozdílem, že se hexyl-1-jodid z příkladu 1 nahradí ekvivalentním množstvím 5-/2-chlor-4-methoxyfenoxy)heptyl-1-jodidu /připravený podle příkladu 15(a) US patentu 4851423/.
Příklad 4
1,23 g 1,4-dichlorbutin«-2 se přidá &e směsi 3,5 g2-chlor-4-methoxyfenolu a 1,8 g 50:50 (homtn./hmotn.) směsi NaOH:^^ ve 30 ml DMF. Vytvořená směs se míchí přes nocpři teplotě místnosti. Surový produkt se čistí podle postupu v příkladu 1 a získá se 1,1 *-/1,4-butin-2-diyl bis (ox.y)/bis/2-chlor-4-methoxybenzen/.
Příklad 5
2,14 g trans-1,4-dibrómbutenu-2 se přidají ke směsi
3,5 g 2Tchlor-4-methoxyfenolu a 1,8 g 50:50 (hmotn./hmotn.) směsi NaOlbí^O ve 30 ml DMF. Takto vytvořená směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Surový produkt se čistí podle postupu z příkladu 1 a získá se 1,1'-/1,4trans-buten-2-diyl bis (oxy )/bis-/'2-cř lor-4-methoxybenzen/.
-30Příklad 6
K míchané směsi 10,0 g 2-chlor-4-methoxyfenolu a ^,5 g NaOH v 50 ml DMF se přidá 7,0 g , o<'-dibromp-xylenu a takto vytvořená reakční směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Přidá se 300 ml vody a vysrážená surová pevná látka se odfiltruje. Surový produkt se čistí rekrystalizací z methylénchloridu za vzniku 9,12 g 1 ,1*—/1,4-fenylen bis(methylenoxy)/-bis/2-chlor-4methoxybenzenu/ jako čisté sloučeniny.
Příklady 7-14
Podle postupu v příkladu 3 s tím, že se 2-chlor-4methoxyfenol nahradí vhodně substituovaným fenolem a
-dibrom-p-xylen vhodným dibromidem, se získají odpovídající produkty.
Příklad δ. X ...... X Z
6 2-CI 4-CH3O H
7 2-CI 6-CI H
8 2-CI 4-CH3 H
9 2-F 4-F H
10 2-CI 5-CH3 H
11 2-CI 4-CH3 H
12 2-CI 4-(CH3)2CHO H
M
Η
Η
-33Příklady 15a-x
Příklad.;. ΪΥ ¥ M X X
15a 4-CH3O- 2-CI —CHz 2-CI 6-CI
15b 2-CI 4-CH3O- —CH2-^5^~CH2 2-CI 5-CI
15c —Oh <5>CH2 2-CI 4-CI
15d — CHz <Q)hcH2 2-F 6-F
150 —CHž-/5^-CHž 2-F 5-F
15f ’ —CHz-^O^-CHg 2-F 4-F
15g · — CHz-^O^-CHz 2-CH3 5-CH3
15h -CHz-^O^-CHz 2-CH3 4-CH3
15i * ~CHg~^O^~CH2 2-CH3 6-CH3
15j —CHz -^Q^-CHz 2-CI 4-CH3
15k · · -CHt -ζθ^-(0Η2)2- 2-CI 6-CI
151 -CHa -<O>(CH,2- 2-CI 5-CI
15m • “CH; -^0^-(082)2- 2-CI 4-CI
15η n -CH2 -^Q^-(CH2)2- 2-CI 4-CH3O
15ο H • -CH2-^O^-(CHa)a- 2-F 6-F
15ρ 2-CI 6-CI -CHa-^C^HCHah- 2-CI 4-CH3O
15q 2-CI 5-CI -CHa-^O^-lCHaJa- 2-CI 4-CH3O
15r 2-CI 4-CI -CHa-^O^-(CH2>2- 2-CI 4-CH3O
15s 2-F 6-F -CHa-^C^-<CHak- 2-CI 4-CH3O
15t 2-F 5-F -CHj -^^-(CHda- 2-CI 4-CH3O
15u 2-F 4-F -CHa-^0^-(^2)2- 2-CI 4-CH3O
15v ^-2-CH3 6-CH3 -CHj -@KCHjh- 2-CI 4-CH3O
15w 2-CH3 5-CH3- -CHa-^O^-<CHah- 2-CI 4.CH3O
15x 2-CH3 4-CH3 2'CI 4-CH3O
-35Příklad 15a
A. 5 g 2-chlor-4-methoxyfenolu se přidá ke směsi g \ , ck *-dibrom-p-xylenu v míchané směsi 2,5 g 50:50 (hmotn./hmotn.) a 50 ml DMF. Vzniklá směs se míchá 4 hodiny. Heakční směs se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se oddělí a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce, získá se pevný zbytek. Zbytek se čistí sloupcovou chromátografií na silikagelu za použití čistého hexanu až čistého methylenchloridu jako elučních činidel a získá se 8 g 1-/4brommethylbenzyloxy/-2-chlor-4-methoxyfenylether.
B. K roztoku 0,50 g 2,6-dichlorfenolu ve směsi 0,12 g HaOH v 5 ml SMF se přidá 0,50 g fenyletheru ze stupně (A) a míchá se 4 hodiny při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá 50 ml vody a vzniklá surová sraženina se odfiltruje. Surová sraženina se Čistí krystalizací z methylenchloridu a získá se 350 mg 2-chlor-1-//4-/(2,6dichlorf enoxy )methyl/fenyl/methoxy/-4-methoxybenzenu jako čisté pevné látky.
Příklady 15b-x
Postupuje se postupem podle příkladu 15a s tím rozdílem, že ve stupních A a 3 příkladu 15a nahradí fenoly a HO-M-Off za vzniku požadovaných produktů
Příklady 16.17
-36Tabulka
Příklad
δ.
-CH
Hz’
N
2-C117
2-C14-CH^O4-CH^O2,5-pyridindiylbismethylen 2»6-pyridindiylbiSímethylen
Příklad 16
a) 50 ml thionylchloridu se přidá ke 25 g kyseliny pyridin-2,5-dikarboxylové a takto vytvořená směs se zahřívá na teplotu refluxu 6 hodin. Těkavé látky se odstraní destilací ve vakuu a získá se surový chlorid dikyseliny. Baňka, obsahující chlorid dikyseliny se ponoří do ledové lázně a k obsahu se přidá 100 ml absolutního ethanolu. Pomalu se· přidá 30 ml triethylaminu k míchané reakční směsi, a v míchání se pokračuje 1/2 hodiny. K míchané reakční směsi se přidá ethylacetát/voda a organické* vrstva se oddělí. Rozpouštědlo se odstraní a získá se tak surový produkt. Tento surový produkt se rekrystaluje z hexanu/methylenchloridu a získá se 25 g- pyridin-2,5-bis(ethylkarboxylátu)
b) Pomalu se přidá 9 g Na3H^ roztoku diesteru ze stupně
a) ve 150 ml ethanolu. Přidá se 13,5 g CaC^ jako roztok ve 150 ml ethanolu k míchané reakční směsi a v míchání reakční směsi se pokračuje přes noc. Přidá se 12 g kyseliny sírové a vytvořená pevná látka se odfiltruje. Pro úpravu pH se přidá HC1 a pH se upraví na asi 4. Všechno rozpouštědlo se odstraní odpařením na rotační odparce za vzniku surového produktu. Surový produkt se čistí krysta-37lizací z methanolu za vzniku 11 g 2,5-řis/hydroxymeth.yl/pyridinu jako HC1 soli.
c) K roztoku 10 g pyridinové sloučeniny 16b a 32 ml (4 ekv.) triethylaminu ve 250 ml methylenchloridu v reakční nádobě ponořené do ledové lézně se přidá 11 ml (2,5 ekv.) Cff-jSC^Cl pomocí vstřikovacího čerpadla. Takto vytvořená reakční směs se míchá 1/2 hodiny od ukončení přidávání. Rozdělí se mezi methylénchlorid a vodu. Organické vrstva se oddělí a odstraněním rozpouštědla se získá surový produkt, který se čistí krystalizací z methylenchloridu/hexanu a získá se 2,5-pyridinďiyl-bis(methylenmesylát).
d) Postupem podle příkladu 6 s tím rozdílem, že se , st1 -dibrom-p-x.ylenem ekvivalentní množství bis-mesylátu z příkladu 16c) se získá 1,1*-/2,5-pyridindiyl-bis(methylenoxy )/-bis/2-chlor-4-methoxybenzen/ jako čistá pevná látka.
Příklad7 1 7
Postupuje se podle příkladu 16 s tím rozdílem, že se nahradí kyselina ekvivalentním množstvím 2,6-pyridindikarboxylové kyseliny ve stupni a) a získá se ve stupni
d) 1,1 *-/2,6-pyridindiyl-bis(methylenoxy)/-bis/2-chlor4-methoxybenzenu/(23 g) ve formě čisté pevné látky.
-38Příklady 18-20
X vn
Příklad
X Ϊ M
18 2-CI H
19 4-CH3 O H w
20 II 2-NH2-C H n
Postupuje se podle příkladu 6 s tím rozdílem
se 2-chlor-4-methoxyfenol nahradí ekvivalentním množstvím vhodného 3-hydroxypyridinu a # , *-dibrom-p-xylen se nahradí ekvivalentním množstvím 2,5- *-di(brommethyl) pyridinu za vzniku odpovídající sloučeniny.
Přiklaď
č.
Y M
21 2-CI 4-CO2Et
22 2-CI 4-HOCH2- w
23 2-C, 4-CH3OČH2· «
Příklad 21
Postupuje se podle příkladu 6 s tou výjimkou, že se přidá 6 g c\ , ck *-dibrom-p-xylenu a 2-chlor-4-methoxy fenol se nahradí 10,0 g 2-chlor-4-ethoxykarbonylfenolu a získá se 6,8 g 1,1'-/Ί ,4-fenylen-bis (methylexioxy)/-bis/2chlor-4-ethoxykarbonylbenzenu/.
Příklad 22
Redukuje se 5 g sloučeniny z příkladu 21 roztokem 1 5 ml 1 molárního LiAl&| v THF při 0 °C. Takto vytvořená reakční směs se míchá 6 hodin. Přidá se k ní 20 ml nasyceného vodného roztoku NH^Cl a odfiltruje se pevná látka, rozpouštědlo se odstraní z filtrátu a získá se surový produkt. Surový produkt se čistí krystalizací z CHgClg a získá se 3,6 g 1,1*-/1 ,4-fenylen-bis(methylenoxy)Λόχε/2-chlor-4-f eny lmethanolu/.
-40V
Příklad 23
K 1 g sloučeniny z příkladu 22 se pomalu přidá 5,25 ml NaN/(SiTakto vytvořené reakční směs se 15 minut míchá. Přidá se k ní 0,33 ml CH^I (neředěný) a takto vytvořená reakční směs se míchá 4 hodiny. Přidá se k ní 200 ml vody a surový produkt se oddělí filtrací. Surový produkt se čistí krystalizací z GHgClg a hexanu za vzniku 750 mg 1,1 *-/l,4-fenylen-bis-(methylenoxy )/-bis/2-chlor4-(methoxymethyl)benzenu/.
Příklad 24 a 25
a) Příprava 1,4-di(brommethyl)-2-chlorbenzenu
Na teplotu refluxu se po 4 hodiny zahřívá roztok 2,8 g 1 ,4-dimethyl-2-chlorbenzenu; 7,30 g N-bromsukcinimidu (N3S), 50 ml Cl^C a 100 mg benzoylperoxidu. Odstraní se pevná látka plovoucí na povrchu reakční směsi a odstraní se CCl^ za sníženého tlaku za vzniku zbytku.
-41Zbytek se čistí krystalizací z hexanu a sloupcovou chro matografií na silikagelu za eluce hexanem a získá se 2 g titulní sloučeniny jako pevné látky.
K roztoku 7,00 g (18,9 mmol) 2-chlor-4-methoxyfenolu a 1,58 g (19,8 mol) NaOH (jako 50% vodný roztok) míchanému při teplotě místnosti po 10 minut se přidá 11,3 g (37,9 mmol) dibromsloučeniny ze stupně a). Takto vytvořená reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti Reakční směs se umístí do chladničky přes noc. Reakční směs se nalije do 500 ml a ^00 vody a ta^to vytvořená směs se míchá 5 minut. Organická vrstva se od<
dělí a promyje se solankou a oddělená organická vrstva se^ suší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, získá se zbytek. Isomery se rozdělí na sloupci silikagelu a spojí se frakce,které podle TLC obsahují čistou sloučeninu. 200 mHz NMR a hmotové spektrum výše uvedených sloučenin byly v souladu s předpokládanými strukturami.
K roztoku 87,1 mg (0,535 mmol) 2,6-dichlorfenolu a 42,8 mg NaOH (0,535 mmol) jako 50% vodný NaOH roztok, ve 2 ml DMF se přidá 100 mg (0,267 mmol) sloučeniny A ze stupně b). Takto vytvořená reakční směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Přidá se voda, 1N NaOH· a ETOAc k reakční směsi a takto vytvořená směs se míchá 5; minut při teplotě místnosti. Oddělí a promyje se organické vrstva .solankou a oddělená organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým. Organické rozpouštědlo se odpaří za vzniku 133 mg titulní sloučeniny. 200 MHz NMR a hmotová spektra byla v souladu s předpokládanou strukturou?·
d) Příprava och3 a o ci
Postupuje se podle postupu ze stupně o) s tím rozdílem že ekvivalentní množství sloučeniny B ze stupně b) nahradí sloučeninu A a získá se 130 mg sloučeniny uvedené výše. 200 MHz NMR a hmotová spektra byla v souladu s předpokládanou strukturou.
43Příklady 26-56
Příklad
V M X Y
26 4-CH3O 2-Cl CHr-Q-CHi « 2-CH3 6-CH3
27 o « 2-CH3O 6-Cl
. n « 2-Cl 5-CI
?S
- « « 2-Cl 4-C1
29
30 « 2-F 6-F
31 32 2-CI CH2-QCH2 2'F Cl h 6-F
33 ’ · 2-CI 4-CI
34 2-CH3O 6-CI
35 2-CH3 6-CH3-
36 CHg -“^QV-tCHzlz2·01 a 6-(CH3)2CHO
37 CH2 —^q\-(ch2)2 2-c< a 6-CI
38 CHz —^oVíCHah2-01 a 5-CJ
39 CHs —^O^-(CH2)22'CI 4-CI
40 CH2 —^C^(CH2)22-F 6-F
41 CHg —^O\-(CH2)2 2-F a 5-F
42 CHz —^O^-(CH2)2 2-F a 4-F
43 CH2 —(CH2)2 2:CH3 6-CH3
-4544
2-CH3
5-CH3
CH2 (CH2)2 2-CH3
4-CH3 ch2 —h^Qy~~(CHz)2 Cl
2-CI
4-CH3O
2-CI
6-CI CH2 —(o>- (CHzh
2-CI
4-CH3O
Cl
2-CI
4-CH3O CH2 —(o)- (CH2)2:
2-CI
5-CI
2-CI
4-Cl
2-CI
2-F
5-F
2-F
4-F
2-CH3
4-CH3O
6-CH3
4-CH3O
6-F
4-CH3O
4-CH3O
4-CH3O
54 2-CH3 5-CH3 C*2 —^OV“(CH2)2 2*CI Cl 4-CH3O
55 2-CH3 4-CH3 CH2 —(O\- <CH2)22'CI α 4-CH3O
56 2-F 6-CH3O CHj —^O^“(CH2>22*F 4-CH3O
α
Postupuje se podle příkladu 25 s tím rozdílem, že se
-47a) Přidá se 35,95 g (0,314 nol, 2 ekv.) allyltrimethylsilanu a 38,6 ml, 2 ekv.) BF^etherátu k roztoku 50 g (0,15 mol) β -D-ribofuranosa-tetraacetátu v 500 ml suchého 0Η20ΐ2· Takto vytvořená směs se míchá při 25 QC 2,5 hodiny. Přidá se 0,157 mol alkyltrimethylsilanu a ^,157 mol BF^etherátu k reakční směsi a takto vytvořená směs se míchá přes noc.·. Podle TLO nebyl detegován žádný výchozí materiál. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje preparační sloupcovou chromatografii na sloupci silikagelu za použití EIOAC/hexanu jako elučního činidla za vzniku allyltriacetátu.
b) Přidá se 68,33 g (0,4945 mol, 3,0 ekv,) práškovaného uhličitanu draselného k roztoku 49,5 g (0,1648 mol) allyltriacetátu ze stupně a) v 500 ml ethanolu. Takto vytvořená směs se míchá se 2 hodiny při 25 °C. Reakční směs se zfiltruje pro odstranění přebytku uhličitanu draselného a rozpouštědla se z filtrátu odstraní za vzniku pěnovité hmoty. Pěnovitá hmota se rozpustí ve 20 ml konc. HC1 a 80 ml acetonu během 10 minut. Takto vytvořen/ roztok se zředí dalším acetonem a vytvořená směs se míchá 2 hodiny. Přidají se tři ekvivalenty uhličitanu draselného a vytvořená směs se míchá přes noc. Odstraní se přebytek uhličitanu draselného filtrací a odpaří se přebytek acetonu. Přiďá se
-48a organická vrstva se promyje vodou. Čištěním reakční směsi sloupcovou chromatografií na silikagelu se získá 3,5 g méně polárního cis-all.ylalkohol-acetonidu a
28,5 g polárnějšího trans-allylalkohol-acetonidui.
c) K roztoku 1 g (4,67 mmol) trans-allylalkohol-acetoaidu ze stupně b) ve 25 ml CITgOlg se při -78 °C (lázeň kapalného dusíku) zavádí probubláváním ozon až je roztok světle modrý. Rychle se propláchne plynným dusíkem. Přidá se 5 ml dimethylsalfidu a takto vytvořená reakční směs se zahřívá pod refluxem 3 hodiny. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a takto vzniklý zbytek se rozpustí v 10 ml THF a 3 ml vody. Přidá se 176 mg (4,667 mmol) NaBH^. Míchá se 2 hodiny. Za sníženého tlaku se odstraní THF. Přidá se 20 ml vody k získanému zbytku a vodná vrstva se nasytí chloridem sodným. Vodná vrstva se extrahuje pěti 10ml l podíly ETOAC. Organická vrstva se suší nad síranem sodným, j Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se 710 mg produktu, který krystaluje stáním přes noc?. 200 mHz NMR spektrum je v souladu s předpokládanou strukturou.
d) K roztoku 700 mg (3,207 mmol) produktu ze stupně c) v 15 ml suchého CH2C12 a 1,16 ml (8,334 mmol) triethylaminu ochlazenému na 0 °C se přikape 595 /ul (7,696 mmol) (2,4 ekv.) CH^SOgCl ve 2 ml suchého CH2C12. Vytvořená reakční směs se míchá 3 hodiny a teplota pomalu stoupne na 25 °C. Přidá se 25 ml CH2Cl2 a organická vrstva se promyje voďou a pak solankou. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odstraní se rozpouštědlo za vzniku zbytku. K němu se přidá 10 ml suchého LMSO. K vytvořenému roztoku se přidá 2,3 g (0,01282 mol) 2-chlor-4-methoxyfenoxidu sodného a reakční směs se míchá 48 hodin. Přidá se CH2C12, organická vrstva se promyje vodou a 10% NaOH ve vodě, solankou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za vzniku zbytku. Tento se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce 50% Cff2Cl2/hexanem až 100% CH2C12. 200 MHz NMR spektrum získaného produktu je v souladu s předpokládanou strukturou.
0.1N HCVCHiOH 57D -a
57E
-50Zahřívá se směs 385 mg (0,7715 mmol) produktu ze stupně d) ve 40 ml 0,1N HCl při 70 až 80 °G 1,5 hodiny a v míchání se pokračuje přes noc., přičemž teplota zchladne na teplotu místnosti. Výchozí materiál ještě pokrývá dno baňky. Přidá se 20 ml CH^OH . Reakční směs se zahřívá na 70 až 80 °C 3,5 hodiny a vytvoří se roztok. Ochladí se na teplotu místnosti, odstraní se CH^OH a pH se upraví na 12 pomocí NaOH a nasytí se NaCl, Vodná fáze se extrahuje? 3 podíly ethylacetátu. Spojené extrakty se suší nad; síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, získá se 345 mg diolu. 2OOMH3NMR a hmotové spektrům jsou v souladu s předpokládanou strukturou.
f) K roztoku 215 mg (0,4684 mmol) produktu se stupně
e) v 5 ml suchého CHgClg se přidá 307 /ul (298 mg, 6 ekv.) HO(OCH^)j a 58,8 mg (0,2342 mmol, 0,5 ekv.) pyridinium-ptoluensulfonátu- a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti (25 °G). Reakční směs se promyje vodným hydrogenuhličitaném sodným, vodou, solankou a organická vrstva se suší nad síranem sodným. Směs se čistí chromatografií na silikagelu za eluce 10% ETOAo/hexanem až 40% ETOAo/hexanem. Získá se 160 mg požadované sloučeniny (68% výtěžek). 200 MHz NMR spektrum je v souladu s navrženou strukturou.
-51(CHjCO^O -—->>
140°C
g) Zahřívá se roztok 156 mg produktu ze stupně f) v 10 ml acetanhydridu při teplotě 140 °G přes noc. Podle TLC nebyl pak přítomen žádný výchozí materiál. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá CH^Clg a organická vrstva se míchá s hydrogenuhličitanenr sodným 2 hodiny. Organická vrstva se oddělí a suší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce 75% C^C^/hexanem za vzniku 40 mg požadovaného produktu:. 200 MHz NMR a hmotové spektrum jsou v souladu s předpoklá danou strukturou.
Μ—O58-100
X
Υ
Příklad ' W V M X Y
58 2-CI 4-CH3O- ΎΤ 2-CI 6-CI
59 a a a 2-CI 5-CI
60 a a a 2-CI 4-CI
61 • a a 2-F 6-F
62 a a a 2-CH3 4-CH3
63 a a YJ 2-CI 6-CI
64 a a a 2-CI 5-CI
65 a a a 2-F 4-F
66 a a a 2-CH3 5-CH3
67 a a VJ 2-CI 6-CI
68 a a 2-Cl 5-CI
69 a a a 2-F 4-F
- 70 a a a 2-CI 4-CH3O
71 2-CI 5-CI a 2-CI a
72 2-CI 6-CI a a a
73 2-F 4-F a a a
74 2-CI 6-CI (CH2K .{CH2)r a a
75 2-CI 5-CI a • a
76 2-CI 4-CI a a a
77 2-CI 4-CH3O a a a
78 a a a 2-CI 5
79 r R R 2-F 4-F
80 R R 0 2-F 6-F
81 2-CI 4-CH3O 2-CI 6-CI
82 R R 0 2-CI 5-CI
83 0 R 0 2-CI 5-CI
84 M R 2-CI 4-CH3O
85 2-CI 6-CI 0 0 w
86 2-CI 5-CI 0 0 0
87 2-F 4-F 0 2-CI 4-CH3O
88 2-CI 6-CI 0 0
89 2-CI 5-CI \_z 0 0 0
90 2-CI 5-CI 0 0 0
91 2-F 6-F 0 R 0
92 2-F 5-F 0 0 0
93 2-CI 4-CH3O 0 0 0
94 2-CI 6-CI 0 2-CI 4-CH3O
95 2-ď 5-CI 0 0 0
96 2-F 4-F 0 R 0
97 2-CH3 6-CH3 0 R 0
98 2-CH3 5-CH3 « 0 0
99 2-F 5-F 0 0 0
100 2-F 6-F 0 R 0
Postupuje se podle příkladů 15 a 27 a schéma A a . ekvivalentní množství HO-M-OH nahradí dioly a fenoly z oříkladu 15 a 57.
-54Pří klady’ 101 až 120
101 2-Cl 4-CH3O CH2s^ 2-Cl 6-Cl
102 R R )_t R 2-Cl 5-CI
103 R R R 2-Cl 5-CI
104 R R R 2-Cl 4-CH3O
105 2-Cl 6-Cl R « R
106 2-Cl 5-CI R R «
107 2-F 4-F R 2-Cl 4-CH3O
108 2-Cl 6-Cl ch2^ 0 . c\CHz)2- R R
109 2-Cl 5-CI R 1 R R
110 2-Cl 5-CI R R R
111 2-F 6-F R R «
112 2-F 5-F R R R
113 2-Cl 4-CH3O R — . 'R R
114 2-Cl 6-Cl R 2-Cl 4-CH3O
115 2-Cl 5-CI R R •
116 2-F 4-F R R R
117 2-CH3 6-CH3 R R R
118 2-CH3 5-CH3 R R R
119 2-F 5-F R R R
120 2-F 6-F R R R
-55Postupuje se postupem podle příkladů 81 až 100 s tím rozdílem, že se nahradí ekvivalentní množství HO-M-GH který byl h.ydrogenován H2/Pd za vzniku nasycených tetrahydrof uranů u dihydropyrandiolů z příkladů 81 až 100.
Podobným způsobem 2,5-furandioly použité jako výchozí materiály v příkladech 58-62 a 67 až 73 mohou být hydrogenovány za vzniku isomerních 2,5-tetrah,ydrofuran-diolů které mohou být rozděleny na čisté sloučeniny a pak použity pro přípravu dalších sloučenin v rozsahu vynálezu·»
Příklad 121
a) Příprava methyl-4-chlormethylbenzoátu
K roztoku 100 g (0,60175 mol) methyl-4-hydroxymethyl benzoátu v 6Q0 ml CH2C12 se přidá 109 ml (79,1 g) TEA a reakční směs se ochladí na 0 °G. Po kapkách se během 2 hodin přikape 55,θ ml (0,722 mol, 1,2 ekv.) methansulfonylchloridu ve 150 ml suchého CH^Clg. Reakční směs se míchá až se pomalu ohřeje na teplotu; místnosti během 48 hodin. TLC nevykazuje žádný zbývající výchozí materiál. Přidá se voda, vrstvy se oddělí a organická vrstva se postupně promyje vodou, nasyceným hydrogenuhličitaném sodným a solankou. Organická vrstva se suší nad síranem sodným. Organické rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se tak 98,45 g (88,6 % teorie) titulní sloučeniny ve formě krystalické pevné látky.
-56b) Příprava
CH3OC
c.i
Cl ~QřcHr°-<Q “íchá se směs 100 g (0,61324 mol) 2,6-dichlorfenolu,
24,5 g (0,6134 mol) NaOH a 50 ml bezvodého ethanolu při 25 °C 1 hodinu. Odstraní se ethanol za sníženého tlaku a získá se 114 g špinavě bílé pevné látky 2,6-dichlorfenoxidu sodného.
Směs 100 g produktu ze stupně a) v 500 ml suchého DMF a 81,1 g (0,54168 mol) Nal a 150 g (0,8108 mol, 1,5 ekv.) 2,6-dichlorfenoxidu sodného se míchá přes noc.· při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá voda a vznikne pevná sraženina. Pro rozpuštění sraženina se přidá OHgClg* CHgClg vrstvy se postupně promyjí čtyřmi objemy 5% vodného roztoku NaOH, vodou a solankou. Organická vrstva se oddělí a suší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se 164,5 g (97,6 % teorie) titulní sloučeniny. 200 MHz NMR spektrum |e v souladu s předpokládanou strukturou.
Ci
K ochlazenému roztoku 5 g (0,016 mol) esteru ze stupně b) ve 30 ml čerstvě destilovaného THF se přidá 0,96 (0,0253 mol) LiAlHj. po částech za míchání. Podle TLC výchozí materiál není přítomen. Reakční směs se ochladí a po kapkách se k ní přidá 1 ml vody, 1 ml 15% vodného NaOH a 3 ml vody za vzniku granulární sraženiny. Přidají se 2 g bezvodého síranu sodného a směs se míchá 25 minut. Sraženina se oddělí filtrací a THF se odstraní za sníženého tlaku. Získá se 3,9 g (80,6 % teorie) titulní sloučeniny. 200 MHz NMR spektrum je v souladu s předpokládanou alkoholovou strukturou.
-5 7d) Příprava 2-chlor-4-methox.yfenolu
K roztoku 250 g 4-methoxyfenolu v 600 ml CHGlj se prikape během 3 hodin 190 ml SC^Clg ve 200 ml CHClj. Reakční směs se míchá při 25 °G 18 hodin. Podle TLC reakční směs neobsahuje žádný výchozí materiál. Odstraní se roapouátědlo a SO2CI2 za sníženého tlaku a produkt se destiluje za sníženého tlaku, líská se 210 g titulní sloučeniny. 200 MHz NMR je v souladu s předpokládanou strukturou.
e) Příprava
K roztoku 131 g (0,4626 mol) produktu ze stuphě o) v 800 ml suchého CK^Blga 83,8 ml (0,60138 mol) TEA se při. 0 °G přikape během 1 hodiny 42,96 ml (0,555 mol, 1,2 ekv.) methansulfonylchloridu ve 150 ml suchého ΟΗ2Οΐ2·
Za míchání se roztok ponechá pomalu ohřát na 25 °0 během 48 hodin. Přidá se voda a oddělená organická vrstva se promyje vodou, 10% vodným NaOH, solankou a organická vrstva se suší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se 127,5 g (91,4 % teorie) titulní sloučeniny. 200 MHz NMR spektrum je v souladu s předpokládanou strukturou·.
f) Příprava
-58Míché se směs 95,66 g (O,J1 71 mol) produktu ze stupně e), 400 ml suchého DMF, 60,33 g (0,3805, 1,2 ekv.) 2-chlor-4-methoxyfenolu ze stupně d) a 15,85 (0,3963 mol,
1,25 ekv.) rozbitých pelet NaOH při teplotě místnosti přes noc. V takto vytvořené směsi nebyl pomocí TLC prokázán žádný výchozí materiál. Přidá se ETOAo a vzniklá vrstva se postupně promyje 5 objemy vody, solankou a oddělená organická vrstva se suší nad síranem sodným. Roz pouštědla se odstraní za sníženého tlaku a získá se 130 g surového produktu. Surový produkt se čistí rekrystalizací z bezvodého ethanolu a získá se 112 g titulního produktu. 200 MHz NMR a hmotové spektrum jsou v souladu se strukturou předpokládaného produktu.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ N A'R O Κ ϊ
    1 . Sloučenina obecného vzorce I
    Ar1-O-M-O-Ar2 (I) .
    kde Ar1 a Ar2 jsou nezávisle na sobě vucstítuovaný fenyl nebo substituovaný pvridinyl, kde substituenty uvedeného fen.ylu nebo pyridinylu jsou nezávisle na sobě vybrány z jednoho, dvou nebo tří halogen(C^-G1 θ)alkylů, (C^-C^Jperhalogenalkylů, (G1-C^θ)alkoxylů, halogenů, karbamylu, dialkylkarbamyl(C1θjalkoxykarbonylu, oxazolinylu a (Cj -G] o )alk.ylu substituovaného (C1-C^ θ )alkoxy, hydroxy nebo (C1-C1θ)alkoxykarbonylu, (C^-Cgjalkylen, (G^-Cg)alkylen nebo (C^-Cg)alkinylen,
    0 je kyslík,
    M-3 / M-4 ,
    -60R*je (C^-Cj)alkyl nebo H
    A je kyslík nebo síra,
    Q je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, halogen, nitro, (C]-Cg)alkyl, (C^-Cg)perhalogenalkyl, (C^-Cg)alkylsulfonyl, přerušovaná čára v M-3 a M-4 mezi uhlíky 2 a 3, 3 a 4, a 4 a 5 znamená, že vazby mezi uhlíky 2 a J, a 3 a 4, a 5 a 6. mohou každá být jednoduchá nebo dvojná vazba, n je 1 nebo 2, m je 1 nebo 2, p je 0 nebo 1 a nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde M je M-1 , t.j.
  3. 3.
    sloučenina podle nároku 1, kde M je M-2, t.j.
    -61 CHg-
    4. Sloučenina podle nároku 1, kde id je (C^-Gg)alky- * len. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde M je (c^—Cg)alke— v n^len. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde M je (C4-Cg)alki- n.ylen. 7. Sloučenina podle nároku 1, kde M je \ (CH2)m \ 1 A Ώ • • 8. Sloučenina podle nároku 1, kde M je
    9. Sloučenina podle nároku 1, kde Ar^ = Ar2·
    -6210. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde substituenty Ar1 a Ar2 jsou nezávisle na sobě
    2,4,2,5 nebo 2,6-di-halogen- a 4-(C^ -Cg)alkoxy.
    11. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde Ar1 a Ar2 jsou každý 4-(C1-Gg)alkoxy)-2halogenfenyl.
    12. Farmaceutický přípravek pro léčení virových infekcí, vyznačující se tím, že obsahuje antivirově účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků a farmaceuticky přijatelný nosič
    13. č u j ní.
    Farmaceutický přípravek podle nároku 18, v y z n c í se t í m, že je upraven pro orální podéa14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv? z předcházejících nároků pro přípravu léčiva pro léčbu nebo prevenci pikornavirových infekcí u savců v případě potřeby takové léčby nebo prevence.
    15. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce 1 podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že zahrnuje stupně
    A. a) reakce sloučeniny vzorce Ar^OH s LG-M-LG za přítomnosti hydroxidu alkalického kovu za vzniku sloučeniny vzorce AtjOM-LG,
    b) reakce produktu ze stupně a) s Ar20H za přítomnosti hydroxidu alkalického kovu za vzniku sloučeniny vzorce I podle nároku 1, kde Ar1 , Ar2 a M a Q mají význam definovaný v nároku 1 a LG je odštěpitelná skupina,
    -633. reakce jednoho ekvivalentu LG-^-LG se dvěma ekvivalenty Ar^OH nebo Α^θΗ za přítomnosti hydroxidu alka lického kovu za vzniku sloučenin vzoroe I podle náro ku 1 , kde Ar^, Ar^, a 0 magí význam uvedený v nároku 1 a LG je odštěpitelná skupina.
CS932797A 1991-06-19 1992-06-17 Orally active antiviral compounds CZ279793A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71745191A 1991-06-19 1991-06-19
PCT/US1992/004961 WO1992022520A1 (en) 1991-06-19 1992-06-17 Orally active antiviral compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ279793A3 true CZ279793A3 (en) 1994-05-18

Family

ID=24882086

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS932797A CZ279793A3 (en) 1991-06-19 1992-06-17 Orally active antiviral compounds

Country Status (23)

Country Link
US (4) US5559133A (cs)
EP (2) EP0519702A1 (cs)
JP (1) JP2625258B2 (cs)
KR (1) KR960004887B1 (cs)
AT (1) ATE182874T1 (cs)
AU (1) AU674657B2 (cs)
CA (1) CA2111854C (cs)
CZ (1) CZ279793A3 (cs)
DE (1) DE69229733T2 (cs)
ES (1) ES2134808T3 (cs)
FI (1) FI935690A0 (cs)
IE (1) IE921971A1 (cs)
IL (1) IL102241A0 (cs)
MX (1) MX9203068A (cs)
MY (1) MY107993A (cs)
NZ (1) NZ243180A (cs)
OA (1) OA09828A (cs)
PL (1) PL169699B1 (cs)
SK (1) SK144293A3 (cs)
TW (1) TW260658B (cs)
WO (1) WO1992022520A1 (cs)
YU (1) YU63392A (cs)
ZA (1) ZA924445B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2134808T3 (es) * 1991-06-19 1999-10-16 Schering Corp Compuestos antivirales oralmente activos.
CA2156916A1 (en) * 1993-02-26 1994-09-01 Edward J. Rozhon Use of 2-chloro-1¬¬4-(2,6-dichlorophenoxy)methyl|-phenyl|methoxy|- 4-methoxy-benzene for the selective treatment of enteroviral infections in humans
AU6783698A (en) * 1997-04-10 1998-10-30 Pharmacia & Upjohn Company Polyaromatic antiviral compositions
WO2001009118A2 (en) * 1999-07-29 2001-02-08 Patrick T Prendergast Dithiolthione compounds for the treatment of neurological disorders and for memory enhancement

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2418571A1 (de) * 1973-04-18 1974-11-14 Ciba Geigy Ag Phenyl-aralkyl-aether, diphenyle und benzophenone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPS509785A (cs) * 1973-05-31 1975-01-31
JPS5922697B2 (ja) * 1976-01-13 1984-05-28 エーザイ株式会社 ビス−（メタ−アミジノフエノキシ）−化合物
DE3066406D1 (en) * 1979-09-13 1984-03-08 Wellcome Found Diaryl compounds and pharmaceutical formulations containing them
US4531009A (en) * 1982-01-29 1985-07-23 Toray Industries, Inc. Process for preparing α,ω-bis(2-chlorophenoxy)alkane-4,4'-dicarboxylic acid or its lower alkyl ester
US4851423A (en) 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
JPH0621083B2 (ja) * 1986-12-22 1994-03-23 株式会社三光開発科学研究所 ジ（アリ−ルオキシ）アルカンの製造方法
US4891449A (en) * 1988-06-30 1990-01-02 Great Lakes Chemical Corporation Halogenated unsymmetrical higher alkyl phenoxy alkanes
EP0407217A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-09 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
ES2134808T3 (es) * 1991-06-19 1999-10-16 Schering Corp Compuestos antivirales oralmente activos.

Also Published As

Publication number Publication date
SK144293A3 (en) 1994-06-08
US5618849A (en) 1997-04-08
CA2111854C (en) 2001-01-09
IL102241A0 (en) 1993-01-14
YU63392A (sh) 1994-11-15
MX9203068A (es) 1993-07-01
TW260658B (cs) 1995-10-21
JPH06503839A (ja) 1994-04-28
CA2111854A1 (en) 1992-12-23
PL169699B1 (en) 1996-08-30
DE69229733D1 (de) 1999-09-09
AU674657B2 (en) 1997-01-09
US5350772A (en) 1994-09-27
JP2625258B2 (ja) 1997-07-02
ATE182874T1 (de) 1999-08-15
US5449782A (en) 1995-09-12
DE69229733T2 (de) 1999-12-02
FI935690A (fi) 1993-12-17
FI935690A0 (fi) 1993-12-17
NZ243180A (en) 1995-08-28
KR960004887B1 (ko) 1996-04-16
US5559133A (en) 1996-09-24
ES2134808T3 (es) 1999-10-16
IE921971A1 (en) 1992-12-30
ZA924445B (en) 1993-02-24
AU2221392A (en) 1993-01-12
EP0519702A1 (en) 1992-12-23
EP0590026A1 (en) 1994-04-06
OA09828A (en) 1994-04-15
WO1992022520A1 (en) 1992-12-23
MY107993A (en) 1996-07-15
EP0590026B1 (en) 1999-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102477187B1 (ko) 피리돈 유도체, 이의 입체 이성질체 및 항인플루엔자 바이러스 약물로서의 응용
AU2011281134B2 (en) Agonists of GPR40
WO2019226991A1 (en) Androgen receptor modulators and methods for their use
CA2065644C (en) Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
HUT64514A (en) Process for producing arylic comdounds with anti-atherosclerotic effect
CN111303147B (zh) 吡啶酮衍生物、其组合物及作为抗流感病毒药物的应用
CN112047944A (zh) 一种选择性抑制激酶化合物及其用途
CZ279793A3 (en) Orally active antiviral compounds
CA2085687A1 (en) New bht ether compounds and their use as hypolipidemic and antiatherosclerotic drugs
CN106966986B (zh) N-苄基硝基杂环烯酮缩胺类衍生物及合成方法和抗肿瘤应用
KR0132566B1 (ko) 세포증식 억제 활성을 갖는 안트라사이클린 유도체
JP2022542613A (ja) ヒトａｔｇｌの阻害剤
CN111393421A (zh) 丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法与应用
TWI828783B (zh) 聯芳基衍生物及其用途
SE442110B (sv) 4-pikolyltioettiksyror och alkylestrar derav till anvendning for reglering av immunforsvaret hos deggdjur
SI9400221A (en) Orally active antipicornaviral compounds
TW202421155A (zh) 葫蘆脲類化合物及其醫藥用途
JPS6130645B2 (cs)
HRP920365A2 (en) Bis(oxy) compounds and process for their preparation
NZ270131A (en) Orally active antiviral aromatic ether compounds
JPS5892699A (ja) ３′′′−デヒドロ−カルデノリド−トリジギトキソシド−オキシム、その製法及び該化合物を含有する心不全用治療薬
JPH0253786A (ja) 肝臓疾患治療剤
JPS5995280A (ja) ４−（ベンズイソチアゾ−ル−３−イル）フエノキシ酢酸１′，１′−ジオキサイドおよびその中間体