JPS5892699A - ３′′′−デヒドロ−カルデノリド−トリジギトキソシド−オキシム、その製法及び該化合物を含有する心不全用治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明の課題は一般式！ 〔式中、Ｒ１は水素又は炭素原子数１〜３を有するアル
キル基な表わし、Ｒｓは水素又は低級アシル基もしくは
アルキル基な表わし、”３はある一ＮＯＲＩｔ表ねし、
ここでＲ１は前記のものを表わす〕の新規化合物、その
製法及び該化合物を含有する心不全用治療薬である。 アシル基とは炭素原子数１〜３のアルカノイル基を表わ
し、有利にアセチル基である。アルキル基とは炭素原子
数１〜３のアルキル基であり、有利にメチル基な表わす
。 心不全の治療に主に使用されているジイタリスグリコシ
ドであるシイトキシン及び例えばアセチルジ！キシン、
メチルジブキシンのような誘導体をも含めたジｆキシ／
はこれらを使用する場合の安全性に関してまだ要求が存
在するニジビキシン及び誘導体は主に腎臓から排出され
、従つ

【腎機能の低下した患者において中毒に導くこと
もある。 ジ−トキシンは有機体中で最も長い滞留時間を有するグ
リコシドであるので、生じる中毒（例えば過剰投与にお
いて）は非常にゆっくりと弱まる。 ｒ−デヒＰローカルデノリ「−トリジギトキソシＦの本
発明によるオキシイミノ誘導体は最適な中間位を占める
ということが判明した。 オキシイミノ誘導体は主に腎外性に排泄されるので腎機
能の下がった場合にもあまり危険性はなく、更にシイト
キシンより着しく迅速に排泄され、排泄時間はジブキシ
ンの排泄時間とｌＷｌじである。 一般式Ｉの新規化合物は次のよ５６Ｃ製造されるニ 一般式■ 〔式中、Ｒ，は水素原子又は低級アシル基もしデヒｒロ
ーカルデノリドートリジイトキンシドな自体公知法で、
一般式ｍ　′ Ｒ１−０−１１Ｈ雪　　　　（ｍ） 〔式中、Ｒ１は水素原子又は炭素原子数１〜３のアルキ
ル基を表わす〕のヒｒロキシルアミン又は該ヒｒロキシ
ルアミンと好適な酸との堰と極性溶剤、例えば水、アル
コール、例えばメタノール、エタノール又はイソゾロパ
ノール、ｔ＠ｒｔ−アミン、例えばピリジン又はトリエ
チルアミン、又はゾメ千ルホルムアミド中で、２０℃〜
溶剤の沸騰温度で、場合により塩基、例えばｔａｒｔ−
アｉ／、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ金属炭酸基
の添加下に反応させる。 最終生成−の処理及び精製は常法、％にクロマトグラフ
ィー法により又は多重分配及び結晶化により行なう。 得られた化合物の同定及び純度は薄層クロマトグラフィ
ーにより調べた。この際、Ｄｏ−完成プレート（メルク
キーゼルデル６０／Ｐ２５４、アセトン中２０憾ホルム
アミｒ含浸）を使用し、展開剤キジロール／メチルエチ
ルケトン２：６＋ホルムア電ド５嗟で展開する。クロマ
□・：　　。 トゲラフイーの完了後、トリクロル酢酸−クロルアはン
試薬を吹き付け、物質を長波ＵＶ（λ＝３６０ｎｍ）中
での螢光により調べる。クロマトグラフィーの移動距１
１（Ｒ）はそれぞれ−緒に実施した標準に関連させる。 この際、ＲＤｔは３＃−デヒＶロージｒ）キシンの移動
距離に対するＲ値であり、ＲＤは３’、１２−ジデヒド
ロージ♂キシンの移動距１ｌｌＩＩＫ対するＲ値であり
、ＲＤｇは３＃−デヒーロージビキシンの移動距離に対
するＲ値である。 本発明によるカルデノリドグリコシげを個々の投与量０
．０５〜１．０■で１〜４回で毎日投与することができ
る。投与は有利に経口、しかし腸管外適用ももちろんで
きる。 経口投与剤形としては有利に錠剤、有蓋カプセル及び軟
ゼラチンカプセルを使用する。個々の投与、例えば子供
のためには液剤としての調剤も好適である。緊急の場合
及び入院加療の場合、相応する溶液の注入による適用も
行なわれる。 経口投与のための錠剤又は有蓋カプセルの製造のために
は作用物質を常用の助剤、例えばラクトース及びデンプ
ンと均質に混合するが、ここで１回の投与量が少ないの
で予混合の製造カー有利である。作用物質−助剤一混合
智を好適な助剤の選択により乾燥粉末物質として、又＆
末結合剤、例えはデンプン糊又％ｉポｌ】ビニルピロ１
】トンと造粒することにより顆粒として有蓋カプセル中
に充填してもよいし、又は更に常用の崩壊剤及び滑沢剤
′１ｋｆＡ加混合し１打錠し、錠剤としてもよい。 軟ゼラチンカプセルの担持物質ｈｓ常用のグ１」セリン
−脂肪酸エステルであってよＬ−が、ホ１」エチレング
１）コールも作用物質のための溶剤であってよい。液剤
又はアンプル形の場合、溶剤としてエタノール又は婆価
アルコールを、場合により水及び他の常用の助剤の添加
下に使用することができる。 シイキシ／及びシイトキシンに対する本発明による化合
物の利点、すなわち迅速な排泄と胆汁／ｉＲを介しての
高い排泄速度との結合を次の実１ｉＩｉ報告で記載する
。 実験報告 それぞれ猫４匹に次表にあげたグリコシド２０μｍ１７
ｋｌｌの静脈内投与を行なう。グリコシドはハーバ−ラ
ンｒとマーテン法（ＨａｂｅｒｌａｎｃＬ　ｕｎｄＭａ
ｅｒｔｅｎ　、西ドイツ国特許出願公開第１９５９０６
４号公報）により、ジゴキシンはヴアルトデルグ法（Ｗ
ａｒｔ’ｂｕｒｇ　、　ＢＢ１０６ｋａ、　Ｐｈａｒｍ
、第１４巻、１８８６貞、１９６５年）によりトリチウ
ムで標識化する。 ２日及び７日後にそれ七れわけて集めた減分と貴公との
放射能を測定する。 表中に記載した値は排泄速度（第１１１１）及び尿中へ
の排泄量（第１欄）である。 第１欄及び第１欄は次の意味を有する：第１欄ニア日後
の全排泄量に対する２日後に尿中糞中に排泄された量（
憾）。 第１１７日後に尿中糞中に排泄された全量に対する７日
ｍＫ尿中に排泄された量（１）。 例　　１ ５ｗ−ｒヒＶロージギトキシンーオキシム６＃−デヒド
ロージギトキシン２ｇをピリジン２０１及びエタノール
４０１中に溶かし、塩酸ヒドロキシルアミン１＃１に添
加した後、１時間還流下に加熱沸騰させる、水で希釈し
、クロロホルムで振出し、クロロホルム相Ｙ　２　Ｍ　
−ｍ酸、ソーダ溶液及び水で洗浄し、硫酸す）　１７ウ
ム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。粗生成物をクロロ
ホルム−メタノール−エーテルカラ２回結晶化させ　５
Ｍ−デヒドロ−シイトキシン−オキシム１．２ｙが得ら
れる。 融点：１９６〜１９９℃ ＲＤｔ＝０．９０゛ 例　　２ ｙ−デヒドロ−ジャトキシン−メチルオキシム ３″−デヒドロ−シイトキシン１ｇをピリジン２０１中
忙溶かし、０−メチルヒドロキシルアミン−塩酸塩５０
０■を添加した後、室温で１日放置し、例１に記載した
ように処理する。 粗生成物をアセトンから結晶化させ、６＃−デヒドロー
ジギトキシンーメチルオキシム８７０■が得られる。 融点：２４６〜２４９℃ ＲＤｔ：１．１８ 例　　３ ６１−デヒｒロージギトキシンーエチルオキシム ５Ｉｌ″Ｌ−デヒドロージギトキシン１ｇをぎリジン１
０１中Ｗｃ溶かし、０−エチルヒドロキシルアばンー場
酸塩５００■を添加した彼、室温で６日間放置し、水１
００−で希釈し、クロロホルムで振出し、クロロホルム
相を２Ｎ−硫酸、ソーダ溶液及び水で洗浄した後、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。粗生成物を
シクロヘキサン−酢酸エステル３：１１に用いてセルロ
ースカラム（ホルムアミドで含浸）１に介して分離する
。クロマトグラフィーにおいて単一なフラクションはア
セトンからの結晶の後、６Ｎ−デヒげロージャトキシン
−エチルオキシム４５０ダを給供する。。 融点；２６１〜２６５°Ｃ ＲＤｔ：　１．２８ 例　　４ ３”、１２−ジデヒＶロージゴキシンージオキシム ３”、１２−ジデヒドロ−ジゴキシン１．９Ｙピリジン
２０１及びエタノール２０ＷＬｔ中に溶かシ、塩酸ヒＹ
ロキシルアミン６００■Ｖ添力口した後、３時間還流下
加熱沸騰し、例１に記載したように処理し、粗生成＊を
クロロホルム−メタ／−ル１　：　１中に溶かし、獣炭
をｆｊ＆加し、シリカゲル上で濾過し、＃ｉｌＬ、アセ
トン／エーテルから結晶化する。収量：３’、１２−ジ
デヒｒローゾゴキシンージオキシム６２０Ｉ！。 融点：１６８〜１７２℃ ＲＤ：０．６９ 出発物質として使用した３”、１２−ゾデヒｒロージビ
キシンは新規の物質であり、次のよう忙製造されるニ ジがキシン１０＃ｔ’氷酢酸４００１中に溶かし、室温
で２チー三酸化クロム−氷酢酸溶ｆＩＬ１６０１１１ｖ
４時間かけて少量宛加える。引き続き、クロロホルム１
．５１で希釈し、２ｍ−硫酸（２５０肩ｊで２回）及び
水（２５０ｄで２回）で洗浄し、硫酸す）　＋３ウム上
で乾燥させ、真空中で濃縮する。この粗生成物をクロロ
ホルム＋２俤メタノールを用いてシリカゲル上で分割す
る。 クロマトグラフィーにおいて単一なフラクションはクロ
ロホルム−エーテルから結晶化させた後、３”、１２−
ジデヒドロ−ジゴキシン６．５ｇを与える。融点：２０
６〜２１０℃。 例　　５ ３”、１２−ジデヒドロ−ジゴキシン−ジ−メチルオキ
シム ビリジ／２０１及びエタノール２０１中に溶かした３”
、１２−ジデヒドロ−ジゴキシン１ｇにＯ−メチルーヒ
げロキシルアミン堪酸墳５００■を添加した後、例４に
記載したように反応させ、処理する。粗生成物をシクロ
ヘキサン−酢酸エステル２：１を用いてセルロースカラ
ム（ホルムアミげで含浸）上で分離する。クロマトグラ
フィーにより単一なフラクションをアセトン−エーテル
から結晶させると３″、１２−ジデヒＦローシイキシン
ージーメチルオキシム４５０ｍ９が得られる゛−峨点点
：２３９’〜２４６℃、ＲＤ：　１．３５ 例　　６ ３”、１２−ジデヒドロ−ジゴキシン−ジ−エチルオキ
シム ピリジン１０ｓｚＪ中に３＝、１２−ジデヒドロ−シイ
キシン１ｇを溶かし、０−エチルヒＶロキシルアミン塩
酸場５００■を添加した彼、室温で３日間放置し、例６
に記載したように処理し、粗生成物をヘプタン−メチル
エチルケトン３：ＩＹ用いてセルロースカラム（ホルム
アミドで含浸）上分離する。クロマトグラフィーにより
単一なフラクションをアセトンから結晶化させた後、３
”、１２−ジデヒｒローゾゴキシンージーエチルオキシ
ム４６０〜が得られる。 融点＝２４１〜２４５℃、ＲＤ：　１．４３゜例　　７ ３１′−ヂヒｒロージビ中シンーメチルオキシム ３＃−デヒＶロージ♂キシン１ｇを′ピリジン２０１ｔ
中に溶かし、０−メチルヒｒロキシルアミンー場酸場１
２０ＷＩｇを冷加した後、６０分間室温で放置し、例１
に記載したように処理する。 粗生成物をアセトンから結晶化させると、６＃−枦ヒド
ロ−ジゴキシン−メチルオキシム８２０９が得られる。 一点：２５１〜２５４℃、ＲＤｇ：　１．４　！１゜ 例　　８ ４Ｎ−ア七チルー６″−デヒドロージギトキシンーオキ
シム ３’−テヒドロージギトキシンーオキシム２ｇをジメチ
ルホルムアミＰ２Ｏ１中に溶かし、トリエチレンジアミ
ン４００■及び無水酢ｆ１０゜２６ｍ１’ｔｌｌＳ７１
ｒｌＬ、ｔ、−彼、室ｆｆｌテ２０１１ｒｌＪ’ｌ放置
し、水１５０１で希釈し、クロロホルムで振出し、クロ
ロホルム相を真空中で濃縮する。粗生成物をシクロヘキ
サン−酢酸エステル６二１でセルロースカラム（ホルム
アミＦで含浸）上分離する。クロマトグラフィーにおい
て単一なフラクショ／を酢酸エステルから結晶化させる
と４“−アセチル−６＃′−デヒドロジギトキシンーオ
キシム６２０■が得られる。 画点：２０２〜２０５’℃、ＲＤｔ：１．０９゜例　　
９ ４＃−アセチル−６＃−デヒドロ−シイトキシン−メチ
ルオキシム ６＃−デヒｒロージギトキシンーメチルオキシム２ｇを
ジメチルホルムアｆｙ２Ｑｓ＊Ｊ中ＶＣ＠かし、トリエ
チレンシアき７４００〜及び無水酢酸０．２６−を添加
した後、例８１１′ｃ記載したように反応させ、処理す
る。粗生成物なヘプタン−メチルエチルケトン２：１で
セルロースカラム（ホルムアミドで含浸）上で分離する
。クロマトグラフィーにより単一なフラクションをアセ
トンから結晶化させた後、４”−アセチル−５１ｇ−デ
ヒｒロージギトキシンーメチルオキ７ム１．２ｇが得ら
れる。融点＝２３３〜２３６℃。 ＲＤｔ：　１．３２゜ 例１０ ４Ｍ−メチル−３′−デヒドロ−シイトキシン−オキシ
ム ４“−メチル−５’−デヒドロ−シイトキシン１．８ｇ
ｔ？ピリジン７２−中＆Ｃ１１ｌ’Ｌ、ｍｅヒ−ドロキ
シルアミン７２０■を＃Ｉ加した後、１００”ＯＣ２時
闇加熱し、水９００１で希釈し、クロロホルムで伽出し
、クロロホルム相な水で洗浄し、ｍｅす）　Ｓ）ラム上
で乾燥させ、真空中で濃縮する。粗生成ｔ＃ｌＪをシク
ロヘキサン−酢酸エステル２：１でセルロースカラム（
ホルムアミドで含ｆｌ）上分離する。クロマトグラフィ
ーで単一のフラクションをアセトン−エーテル゛かう結
晶化させると、４″−メチル−３＃′−デヒドロ−シイ
トキシン−オキシム１．０５ｇが得られる。 一点：１９６〜１９５℃、ＲＤｔ：１．１１゜出発智質
として使用した４″−メチル−３＃′−デヒＰ　、−シ
イトキシンは新規であり、次のように製造される： ピリジン８Ｈｔ及び塩化メチレン１５０１の混合物中和
攪拌下に室温でクロムトリオキシｒ６Ｉｉｖｍえ、室温
で１５分間攪拌する。ピリジン１０―及び塩化メチ←ン
１００ｗＪ中の４７−メチルジイトキシン８９の溶液を
ゆっくりと加え、ｍ温で１５分間攪拌し、還流下に１時
間沸ａ７ＪＯ熱し、水５００−で希釈し、クロロホルム
で蚕出し、クロロホルム相な炭酸水素ナトリウム溶液（
５ｓ）及び水で洗浄し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥さ
せ、真空中で濃縮する。粗生成物をヘプタン−メチルエ
チルケトン２：１’！’用いてセルロースカラム（ホル
ムアｉＰで含浸）上分離する。クロマトグラフィーで単
一のフラクションをクロロホルム−エーテルから結晶化
させると４＃−メチル−３＃−デヒｒロージギトキシン
４．２ｇが得られる。融点＝２１６〜２１７℃。 例１１ ４″−メチル−３″−デヒ「ローシイトキシン−メチル
オキシム ４＃−メチル−３＃′−デヒドロ−シイトキシン１ｇを
ピリジン５１中に溶かし、０−メチルヒ「ロキシルアき
ン場酸塩２５０■を添加した俵。 例２に記載しであると同様に、反応させ、処理する。粗
生成物をメタノール−水５：２から結晶化させると、４
＃−メチ′ルーｙ−デヒげロージャトキーシンーメチル
オキシム７２０■が得られる。融点：１７１〜１７５℃
。ＲＤｔ：１．６６゜例１２ ４１−メチル−６′′−デヒドロ−シイキシン−オキシ
ム ４’−メチル−３’−デヒドロ−ジブキシン１、Ｖ′１
に：ピリジｙ１ＱｍＪ及びエタノール２０１Ｊ中に溶か
し、墳酸ヒげロキシルアミン５００１Ｒ９を添加した後
、例１に記載したように、反応させ、処理する。粗生成
＃Ｅを酢酸エステル−エーテルから結晶化させると、４
″−メチル−６“′−デヒｒロージデキシンーオキシム
６８０■が得られ□る。 一点：１５９〜１６６℃、Ｒ：１．７４゜ｇ 例１６ ４″−アセチル−３’、１２−ジデヒドロ−ジゴキシン
−ジメチルオキシム ３”、１２−ジデヒｒロージゴキシンージーメチルオキ
シム１１’ジメチルホルムアミ「１０１中に浴かし、ト
リエチレンジアミン２００ダ及び無水酢酸０．２０１１
１７Ｙ例８に記載したように添加し、反応させ、処理す
る。粗生成物なシクロヘキサン−酢酸エステル４：１で
セルロースカラム（ホルムア、ｓ　Ｐで含浸）上分離す
る。 クロマトグラフィーで単一の７ラクシヨンをエーテル−
石油エーテルから結晶化させた後、４’−アセチル−５
”、１２−ジブにドロージゴキシン−ジメチルオキシム
４９０■が得られる。 融点＝１２６〜１６０℃、ＲＤ＝１．８６゜例１４ ４＃−メチル−３”、１２−ジデヒドロ−シイキシン−
ジ−オキシム ４１−メチル−３”、１２−ジｒヒドロージブキシン１
ｎ−ｆリジン２０―及びエタノール２Ｑ　ｍｌ　中に溶
かし、塩酸ヒドロキシルアミン３００■を添加した後、
還流下に６加部加熱沸騰させ、例ＩＫ記載したように処
理する。この粗生成物をメタノール−水から結晶化させ
ると、４１Ｉ′−メチル−３”、１２−ジデヒドロージ
ビキシンージオキシム６５０１１９が得られる。融点：
１５４〜１５８℃、ＲＤ：　１．１３゜ 出発智質として使用した４１−メチル−３１゜１２−ジ
デヒｒロージブキシンは新規物質であり、次のようＫ１
１ｌ造する： ４“′−メチルジデキシン１０．１’氷酢酸４００１中
に浴かし、呈温で４時間かけて２俤三酸化クロム−氷酢
酸溶液１６０１を少１に丸刃ａえる。 引き続き、クロロホルム１．５１で希釈し、２Ｍ懺酸（
２５０１１７で２回）及び水（２５０１１１７で２回）
で洗浄し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥させ、真空中で
濃縮する。粗生成＊Ｖジクロロルム＋１嗟メタノールで
シリカゲル上で分割する。クロマトグラフィーで単一の
フラクションをクロロホルム−メタノール−エーテルか
ら結晶化させると、４″−メチル−３’、１２−ジデヒ
ｒロージゴキシン５．９ｇが得られる。融点：２０９〜
２１２℃。 例１５ ４１１１−メチル−６′Ｆ、・・□・１２−ゾデヒーロ
ージゴキシンージーメチルオキシム ４“−メチル−５”、１２−ジデヒ「ロージゴキシン１
．９４’ビリジ７２　Ｑ　ＩＲＩ及びエタノール２ＯＩ
Ｉｔ中に溶かし、０−メチルヒドロキシルアミン−項酸
塩５００〜を例１４に記載したように′＃＆馴した後、
反応させ、処理する。粗生成物をアセト／−エーテル−
石油エーテルから結晶化させた後、４′″−メチル−３
’、１２−ジデヒドロ−ジゴキシン−ジ−メチルオキシ
ム５２０〜が得られる。 融点二８９〜９３℃、ＲＤ：　１．８７゜第１頁の続き ０発　明　者　エドガー・ホイヤー ドイツ連邦共和国マンハイム・ イン・テン・アルテン・ヴイー ゼン５５ ［相］発　明　者　ベーター・ノイベルトドイツ連邦共
和国ヴアインハイ ム・テレマンシュトラーセ５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式ｌ 〔式中、Ｒ１は水素又は炭素原子数１〜３を有すやアル
   キル基ｔ−表わし、Ｒ１寡水素又は低級アシル基もしく
   は低級アルキル基な表ゎイｉ）基である一ＮＯＲＩを表
   わし、ここでＲ１は前記のものを表わす〕の３”−デヒ
   ドローカルデノリｙ−トリジザトキソシｒ−オキシム。 ２、一般式Ｉ 〔式中、Ｒｏは水素又は炭素原子数１〜６を有するアル
   キル基を表わし、Ｒ２は水素又はイミノ基である一ＮＯ
   Ｒ１ｔ／表わし　ここでＲ１゛は前記のものを表わす〕
   の３＃′−デヒドロ−カルブノリ）Ｆ−）リジザトキソ
   シドーオｉシムを製造するために、一般式厘 〔式中、Ｒ１家水嵩原子又は低級アシル基も３＃−デヒ
   ｒローカルデノリＩＦ−）リジギトキソシドを自体公知
   法で、一般式■ Ｒ１−０−ＮＨ，（ＩＩ） 〔式中、Ｒ１は水素原子又は炭素原子数１〜３のアルキ
   ル基を表わす〕のヒドロキシルアはン又は該ヒドロキシ
   ルアはンと好適な酸との塩と極性溶剤中で、２０’１３
   〜溶剤の沸騰温度で塩基の添加下ｋ又は塩基を添加せず
   に反応させることを％像とする６″−デヒドローカルデ
   ノリドートリジャトキソシｒ−オキシムの製法。 ３、一般式■ 〔式中、Ｒ１は水素又は炭素原子数１〜３を有するアル
   キル基を表わし、Ｒ２は水素又は低級アシル基もしくは
   アルキル基を表わし、）基であるｔＭａｉ’７を表わし
   、ここでＲ１は前記のものを表わす〕の６＃−デヒドロ
   ーカルデノリドートリジイトキンシｒ−オキシムを含有
   する心不全用治療薬。