JPH0480005B2 - - Google Patents

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JPH0480005B2
JPH0480005B2 JP61059288A JP5928886A JPH0480005B2 JP H0480005 B2 JPH0480005 B2 JP H0480005B2 JP 61059288 A JP61059288 A JP 61059288A JP 5928886 A JP5928886 A JP 5928886A JP H0480005 B2 JPH0480005 B2 JP H0480005B2
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JP
Japan
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methyl
methylthiazolinium
ylidene
formula
thiazolin
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JP61059288A
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JPS6275A (ja
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Itaru Yamamoto
Keiji Komorya
Tamotsu Koyama
Masaaki Hayamizu
Yasuki Okazaki
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Teijin Ltd
Original Assignee
Teijin Ltd
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Publication date
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Publication of JPH0480005B2 publication Critical patent/JPH0480005B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
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  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】
産業䞊の利甚分野 本発明は肝疟患治療剀に関する。曎に詳现に
は、メチンシアニン系化合物を有効成分ずする肝
疟患治療剀、、䞊びに新芏メチンシアニン化合物
に関する。 本発明によれば、䞭毒性肝障害、脂肪肝、肝
炎、肝硬倉等の肝疟患の、優れた治療剀が提䟛さ
れる。 埓来の技術 ピオニン、プラトニン等のメチンシアニン系化
合物は、写真感光膜に䜿甚されおおり、感光色玠
ずしお知られた化合物である。 近幎これらの感光色玠の薬理䜜甚が着目され、
各皮の薬理䜜甚を有するこずが芋出され、化粧
品、医薬郚倖品などに倚甚され぀぀ある。 すなわち、䟋えばピオニン、プラトニン等は優
れた抗菌䜜甚を有するこずから化粧品などに広く
䜿甚されおいるフアルマシア、vol.20、No.11、
11231984。 たたピオニン等のメチンシアニン系化合物が匷
力な抗腫瘍䜜甚を有するこずから、抗腫瘍剀ずし
お有効であるこずも報告されおいる特開昭54−
151133、特開昭55−69513。 曎には、ピオニン等のメチンシアニン系化合物
のニコチン酞塩が、創傷治癒剀、敎膚剀、现胞賊
掻剀等に有効であるこずも報告されおいるU.S.
P.No.3562261。 発明が解決しようずする問題点 本発明者らは、ピオニン等のメチンシアニン系
化合物の、新たな医薬品ずしおの適応を目的ずし
お、皮々の薬理䜜甚に぀いお鋭意研究した結果、
メチンシアニン系化合物は、四塩化炭玠による肝
现胞壊死を匷力に阻止し、たた−ガラクトサミ
ンにより誘発される肝障害を匷力に抑制する等の
薬理䜜甚を有し、埓぀お肝疟患の予防もしくは治
療に極めお有効であるこずを芋出し本発明に到達
したものである。 本発明の目的は、メチンシアニン系化合物を有
効成分ずする肝疟患治療剀を提䟛するこずにあ
る。 本発明の他の目的は、埓来の文献に具䜓的に開
瀺されおおらず、か぀肝疟患の予防もしくは治療
に極めお有効な新芏メチンシアニン系化合物を提
䟛するこずにある。 本発明の曎に他の目的は、以䞋の蚘述から明ら
かずなろう。 問題点を解決するための手段 本発明によれば、䞋蚘匏〔〕 〔匏䞭、R1、R2は同䞀もしくは異なり、眮換基
を有しおいおもよいアルキル基を衚わす。R3、
R4、R5、R6は、それぞれ氎玠原子たたはアルキ
ル基を衚わす。 は陰むオンを衚わす。〕 で衚わされるメチンシアニン系化合物を有効成分
ずする肝疟患治療剀が提䟛される。 匏〔〕においお、R1、R2は、同䞀もしくは
異なり、眮換基を有しおいおもよいアルキル基を
衚わす。かかるアルキル基ずしおは、䟋えば、メ
チル、゚チル、プロピル、む゜プロピル、ブチ
ル、む゜ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、りンデシル、ト
リデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、ノナデ
シル、゚むコシルなどの炭玠数〜20の盎鎖もし
くは分枝状のアルキル基を挙げるこずができる。
これらアルキル基に眮換しおいおもよい眮換基ず
しおは、䟋えば氎酞基などが挙げられる。 R3、R4、R5、R6は、それぞれ氎玠原子たたは
アルキル基を衚わす。かかるアルキル基ずしお
は、䟋えばメチル、゚チル、プロピル、む゜プロ
ピル、ブチル、む゜ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、オクチルなどの炭玠数〜の盎鎖もしくは
分枝状のアルキル基を挙げるこずができる。 は陰むオンを衚わし、かかる陰むオンずしお
は、䟋えばペヌドむオン、ブロムむオン、クロル
むオンなどのハロゲンの陰むオンリン酞むオ
ン、硝酞むオン、硫酞むオン、過塩玠酞むオンな
どの無機酞の陰むオンチオシアン酞むオン、酢
酞むオン、パラトル゚ンスルホン酞むオン、オロ
ト酞むオン、ニコチン酞むオンなどの有機酞の陰
むオンなどが挙げられる。 これらのメチンシアニン系化合物で、匏〔〕
においお、R1、R2が、眮換基を有しおいおもよ
い同䞀のアルキル基である化合物は公知の化合物
であり、公知の方法〔ザ・ケミストリヌ・オブ・
シンセテむツク・ダむズThe Chemistry of
Synthetic Dyes、vol2、1155、Academic
press1952ザ・セオリヌ・オブ・ザ・フオト
グラフむツク・プロセスThe Theory of the
Photographic Process、3theditionN.Y
The Macmillan Compony206〕により補造し
埗る。 匏〔〕においお、R1、R2が、互いに異なり、
眮換基を有しおいおもよいアルキル基である化合
物、すなわち䞋蚘匏〔〕 〔匏䞭、R′1、R′2は互いに異なり、眮換基を有し
おいおもよいアルキル基を衚わす。 は陰むオ
ンを衚わす。〕 で衚わされるメチンシアニン系化合物は、埓来文
献に具䜓的に開瀺されおいない新芏化合物であ
り、䞊蚘公知の方法、あるいはこれらに準じた方
法により補造し埗る。 即ち、䞋蚘反応匏 で瀺される方法によ぀お補造し埗る。匏〔〕、
〔〕の化合物は公知の方法に埓぀お補造し埗る
〔ザ・シアニン・ダむズ・アンド・リレむテツ
ド・コンパりンドThe Cyanine Dyes and
Related Compounds、New YorkJohn
Willey and Sons1964〕。 匏〔〕の化合物ず匏〔〕の化合物ずの反応
は、通垞有機塩基の存圚䞋、有機溶媒䞭で加熱す
るこずによ぀お行われる。有機塩基ずしおは、䟋
えばトリメチルアミン、トリ゚チルアミン、ピリ
ゞン、ピペリゞンなどの有機アミン類が挙げられ
る。有機性溶媒ずしおは䟋えば、メタノヌル、゚
タノヌル、プロパノヌル、ブタノヌルなどのアル
コヌル類、アセトン、ゞメチルホルムアミド、ゞ
メチルスルホキシドなどが挙げられる。匏〔〕
の化合物ず匏〔〕の化合物は、等モルで反応す
るので、通垞等モル、あるいはこれに近䌌した量
を反応に甚いる。有機塩基は、匏〔〕、あるい
は匏〔〕の化合物に察しお〜倍モル甚い
る。反応枩床は通垞60〜70℃であり、反応時間
〜時間である。目的物の単離粟補は、通垞の方
法、䟋えば掗浄、再結晶等により行なうこずがで
きる。 匏〔〕のメチンシアニン系化合物の䟋ずしお
は、䟋えば以䞋の化合物が挙げられる。 () 匏〔〕のR1、R2が、眮換基を有しおいお
もよい同䞀のアルキル基である化合物 −〔−−゚チル−−メチル−−チ
アゟリン−−むリデンメチル〕−−゚チ
ル−−メチルチアゟリニりムアむオダむド、 −〔−−プロピル−−メチル−−
チアゟリン−−むリデンメチル〕−−プ
ロピル−−メチルチアゟリニりムアむオダむ
ド、 −〔−−ヘプチル−−メチル−−
チアゟリン−−むリデンメチル〕−−ヘ
プチル−−メチルチアゟリニりムアむオダむ
ド、 −〔−−ヘプチル−−メチル−−
チアゟリン−−むリデンメチル〕−−ヘ
プチル−−メチルチアゟリニりムナむトレヌ
ト、 −〔−−ヘプチル−−メチル−−
チアゟリン−−むリデンメチル〕−−ヘ
プチル−−メチルチアゟリニりムアセテヌ
ト、 −〔−−ヘプチル−−メチル−−
チアゟリン−−むリデンメチル〕−−ヘ
プチル−−メチルチアゟリニりムオロテヌ
ト、 −〔−−ヘプチル−−メチル−−
チアゟリン−−むリデンメチル〕−−ヘ
プチル−−メチルチアゟリニりムニコチネヌ
ト、 −〔−−ペンチル−−メチル−−
チアゟリン−−むリデンメチル〕−−ペ
ンチル−−メチルチアゟリニりムアむオダむ
ド、 −〔−−オクチル−−メチル−−
チアゟリン−−むリデンメチル〕−−オ
クチル−−メチルチアゟリニりムアむオダむ
ド、 () 匏〔〕のR1、R2が、互いに異なり、眮換
基を有しおいおもよいアルキル基である化合物
匏〔〕の化合物 −〔−−ドデシル−−メチル−−
チアゟリン−−むリデンメチル〕−−゚
チル−−メチルチアゟリニりムアむオダむ
ド、 −〔−−−ヒドロキシ゚チル−−
メチル−−チアゟリン−−むリデンメチ
ル〕−−゚チル−−メチルチアゟリニりム
クロラむド、 −〔−−ヘプチル−−メチル−−
チアゟリン−−むリデンメチル〕−−ブ
チル−−メチルチアゟリニりムアむオダむ
ド、 −〔−−ヘプチル−−メチル−−
チアゟリン−−むリデンメチル〕−−ブ
チル−−メチルチアゟリニりムクロラむド、 −〔−−ヘプチル−−メチル−−
チアゟリン−−むリデンメチル〕−−ブ
チル−−メチルチアゟリニりムニコチネヌ
ト、 −〔−−ドデシル−−メチル−−
チアゟリン−−むリデンメチル〕−−ブ
チル−−メチルチアゟリニりムアむオダむ
ド、 −〔−−ドデシル−−メチル−−
チアゟリン−−むリデンメチル〕−−ブ
チル−−メチルチアゟリニりムクロラむド、 −〔−−オクタデシル−−メチル−
−チアゟリン−−むリデンメチル〕−
−ブチル−−メチルチアゟリニりムアむオダ
むド、 −〔−−−ヒドロキシ゚チル−
−メチル−−チアゟリン−−むリデンメ
チル〕−−ブチル−−メチルチアゟリニり
ムクロラむド、 −〔−−メチル−−メチル−−チ
アゟリン−−むリデンメチル〕−−ヘプ
チル−−メチルチアゟリニりムアむオダむ
ド、 −〔−−−ヒドロキシ゚チル−
−メチル−−チアゟリン−−むリデンメ
チル〕−−ヘプチル−−メチルチアゟリニ
りムクロラむド、 −〔−−デシル−−チアゟリン−
−むリデンメチル〕−−ブチル−−メチ
ルチアゟリニりムアむオダむド、 −〔−−デシル−−メチル−−チ
アゟリン−−むリデンメチル〕−−ブチ
ル−−メチルチアゟリニりムクロラむド、 −〔−−ノニル−−メチル−−チ
アゟリン−−むリデンメチル〕−−ペン
チル−−メチルチアゟリニりムアむオダむ
ド、 −〔−−ノニル−−メチル−−チ
アゟリン−−むリデンメチル〕−−ペン
チル−−メチルチアゟリニりムクロラむド、 −〔−−ブチル−−メチル−−チ
アゟリン−−むリデンメチル〕−−ヘプ
チル−−メチルチアゟリニりムアむオダむ
ド、 −〔−−ブチル−−メチル−−チ
アゟリン−−むリデンメチル〕−−ヘプ
チル−−ゞメチルチアゟリニりムアむオ
ダむド、 −〔−−ブチル−−メチル−−チ
アゟリン−−むリデンメチル〕−−メチ
ル−−ヘキシル−−メチルチアゟリニりム
過塩玠酞塩、 −〔−−ブチル−−メチル−−チ
アゟリン−−むリデンメチル〕−−デシ
ル−−メチルチアゟリニりムアむオダむド、 匏〔〕メチンシアニン系化合物は、本発明者
の研究によれば、四塩化炭玠により誘起される肝
现胞壊死を匷力に阻止し、たた−ガラクトサミ
ンにより誘発される肝障害を匷力に抑制する。埓
぀おかかるメチンシアニン系化合物は、ヒトを含
む枩血動物の䞭毒性肝障害、脂肪肝、肝炎、肝硬
倉等の急性もしくは慢性の肝疟患の治療、予防に
有効である。 特に、匏〔〕のメチンシアニン系化合物は、
文献に具䜓的に開瀺されおいない新芏化合物であ
り、メチンシアニン系化合物が有する、埓来知ら
れた薬理䜜甚、䟋えば抗菌䜜甚、抗腫瘍䜜甚等ず
は、党く盞違する、新たな薬理䜜甚、即ち、肝障
害の阻止もしくは抑制䜜甚を有する。 本発明のメチンシアニン系化合物を肝疟患治療
もしくは予防剀ずしお甚いる堎合、察象の症状の
皋床により異なるが、通垞、日あたり50Ό〜
mg皋床を甚いる。投䞎法は経口ないし非経口的
に、日ないし回に分割投䞎するこずができ
る。経口投䞎の剀型ずしおは、䟋えば錠剀、䞞
剀、顆粒剀、散剀、液剀、懞濁剀、カプセル剀な
どが挙げられる。 錠剀の圢態にするには、䟋えば乳糖、デンプ
ン、結晶セルロヌスなどの賊圢剀カルボキシメ
チルセルロヌス、メチルセルロヌス、ポリビニル
ピロリドンなどの結合剀アルギン酞ナトリり
ム、炭酞氎玠ナトリりムなどの厩壊剀等を甚いお
通垞の方法により成圢するこずができる。 液剀、懞濁剀は、䟋えばトリカプリリン、トリ
アセチンなどのグリセリン゚ステル類、゚タノヌ
ル等のアルコヌル類などを甚いお通垞の方法によ
り成圢される。カプセル剀は、顆粒剀、散剀ある
いは液剀などをれラチンなどのカプセルに充填す
るこずによ぀お成圢される。 静脈内、筋肉内、皮䞋投䞎の剀型ずしおは、氎
性あるいは非氎性溶液剀などの圢態にある泚射剀
がある。これらには䟋えば生理食塩氎、゚タノヌ
ル、プロピレングリコヌルなどの溶媒、必芁に応
じお防腐剀、安定剀などが甚いられる。 盎腞内投䞎のためにはれラチン゜フトカプセル
などの通垞の坐剀が挙げられる。 経皮投䞎の剀型ずしおは、䟋えば軟膏剀などが
挙げられる。これらは通垞の方法によ぀お成圢さ
れる。 本発明のメチンシアニン系化合物は、毒性も䜎
く安定性の高いものである。すなわち䟋えば−
〔−−ヘプチル−−メチル−−チアゟリ
ン−−むリデンメチルコ−−ヘプチル−
−メチルチアゟリニりムアむオダむドピオニ
ンのLD50倀はラツト雄で460mgKg経
口、ラツト雌で503mgKg経口である
日本銙粧品化孊䌚誌vol.8、No.、1984。 以䞋本発明を実斜䟋により曎に詳现に説明す
る。 実斜䟋  −〔−−ドデシル−−メチル−−チ
アゟリン−−むリデンメチル〕−−ブチル
−−メチルチアゟリニりムアむオダむドの合成 () −メルカプト−−メチル−チアゟヌル
1molずパラトル゚ンスルホン酞ブチル゚ステ
ル2.5molをナスフラスコに仕蟌み、オむルバ
スで130〜140℃で時間加熱した。 反応埌埗られる粘皠な流動䜓を冷华し、゚ヌ
テルで数回掗い、アメ状の−ブチルチオ−
−−ブチル−−メチルチアゟリニりムパラ
トル゚ンスルホン酞塩を埗た。 () −ゞメチル−−チアゟヌル1molず
パラクロロベンれンスルホン酞ドデシル゚ステ
ル1.1molをナフフラスコに仕蟌み、オむルバ
スで130〜140℃で時間加熱した。 反応埌埗られる粘皠な流動䜓を冷华埌、゚ヌ
テル、゚ヌテルずアセトンの混合物で数回掗浄
し、結晶を埗た。埗られた結晶を取し、゚ヌ
テルずアセトンの混合物で掗浄し、次いで゚タ
ノヌルずアセトンのの混合溶媒で再結晶
しお、−ゞメチル−−−ドデシルチ
アゟリニりムパラクロロベンれンスルホネヌト
を埗た。 () で埗られた−ブチルチオ−−ブ
チル−−メチルチアゟリニりムパラトル゚ン
スルホネヌト14.3ずで埗られた
−ゞメチル−−−ドデシルチアゟリニりム
パラクロロベンれンスルホネヌト10を゚タノ
ヌル60mlに溶解し、トリ゚チルアミン20mlを加
えお、撹拌䞋に60℃で時間反応した。埗られ
た反応物を枛圧䞋に溶媒を留去し、残枣にメタ
ノヌル30mlを加え、次いでペり化カリりム20
の氎溶液25mlを加えお、時間氎济䞊で加熱
し、次いで冷华しお黄色結晶を埗た。結晶を
取し、氎で充分に掗い、次いで゚タノヌルず゚
ヌテルの混合物で掗浄しお、目的ずする暙題化
合物を埗た。 融点m.p.224〜225℃ λmaxnm410 IRKBrΜmax3050292028501520
13801280 実斜䟋  −〔−−ドデシル−−メチル−−チ
アゟリン−−むリデンメチル〕−−ブチ
ル−−メチルチアゟリニりムヌクロラむドの
合成 実斜䟋で埗られたペヌド塩を塩化銀で凊理す
るこずによ぀お暙題化合物を埗た。 融点m.p.203〜204℃ λmaxnm411 IRKBrΜmax3100292028501530
138013501280 実斜䟋  −〔−−ドデシル−−メチル−−チ
アゟリン−−むリデンメチル〕−−゚チ
ル−−メチルチアゟリニりムアむオダむドの
合成 −゚チルチオ−−−゚チル−−メチル
チアゟリニりムアむオダむドず、−ゞメチ
ル−−−ドデシルチアゟリニりムパラクロロ
ベンれンスルホネヌトを甚いお、実斜䟋の
ず同様の操䜜を行い暙題化合物を埗た。 融点m.p.206〜207℃ λmaxnm410 IRKBrΜmax3050291028501520
1430138013401170 実斜䟋  −〔−−ブチル−−メチル−−チア
ゟリン−−むリデンメチル〕−−ヘプチ
ル−−メチルチアゟリニりムアむオダむドの
合成 −ゞメチル−−−ヘプチルチアゟリ
ニりムアむオダむドず−ブチルチオ−−−
ブチル−−メチルチアゟリニりムパラトル゚ン
スルホネヌトずを甚いお実斜䟋のず同様
のの操䜜を行い、暙題化合物を埗た。 融点m.p.189〜193℃ λmaxnm413 IRKBrΜmax3070293028501530
12901210860 実斜䟋  −〔−−ブチル−−メチル−−チア
ゟリン−−むリデンメチル〕−−ヘプル
−−ゞメチルチアゟリニりムアむオダむドの
合成 −トリメチル−−ヘプチルチアゟ
リニりムアむオダむドず−ブチルチオ−−ブ
チル−−メチルアゟリニりムパラトル゚ンスル
ホネヌトずを甚いお実斜䟋のず同様の操
䜜を行い、暙題化合物を埗た。 融点m.p.199〜201℃ λmaxnm417 IRKBrΜmax3070291028501520
137012601210 実斜䟋  −〔−−ブチル−−メチル−−チア
ゟリン−−むリデンメチル〕−−メチル
−−ヘキチル−−メチルチアゟリニりム過
塩玠酞塩の合成 −ゞメチル−−ヘキシル−−−メ
チルチアゟリニりムアむオダむドず−ブチルチ
オ−−ブチル−−メチルチアゟリニりムパラ
トル゚ンスルホネヌトを甚い実斜䟋のず
同様の操䜜を行い、ペヌド塩を埗た埌、過塩玠酞
ナトリりムで凊理しお暙題化合物を埗た。 融点m.p.136〜137℃ λmaxnm416 IRKBrΜmax3120296029402850
156012801090860 実斜䟋  −〔−−ブチル−−メチル−−チア
ゟリン−−むリデンメチル〕−−デシル
−−メチルチアゟリニりムアむオダむドの合
成 −ゞメチル−−デシルチアゟリニりム
アむオダむドず−ブチルチオ−−ブチル−
−メチルチアゟリニりムパラトル゚ンスルホネヌ
トを甚いお実斜䟋のず同様の操䜜を行
い、暙題化合物を埗た。 融点m.p.180〜181℃ λmaxnm413 IRKBrΜmax2810265015201360
12801200 実斜䟋  −〔−−デシル−−メチル−−チア
ゟリン−−むリデンメチル〕−−ブチル
−−メチルチアゟリニりムアむオダむドの合
成 −ゞメチル−−デシルチアゟリニりム
アむオダむドず−ブチルチオ−−ブチル−
−メチルチアゟリニりムパラトル゚ンスルホネヌ
トを甚いお、実斜䟋のず同様の操䜜を行
い、暙題化合物を埗た。 融点m.p.225〜226℃ λmaxnm411 実斜䟋  −〔−〔−−ヒドロキシ゚チル−−
メチル−−チアゟリン−−むリデン〕メチ
ル〕−−ブチル−−メチルチアゟリニりム
クロラむドの合成 −ゞメチル−−−ヒドロキシ゚チ
ルチアゟリニりムアむオダむドず−ブチルチ
オ−−ブチル−−メチルチアゟリニりムパラ
トル゚ンスルホネヌトを甚いお、実斜䟋の
及び実斜䟋ず同様の操䜜を行い暙題化合
物を埗た。 融点m.p.222℃ λmaxnm412 実斜䟋 10 四塩化炭玠により誘導される肝现胞壊死に察す
るメチンシアニン系化合物の効果 肝现胞は、䞭村ら、「蛋癜質、栞酞、酵玠」24
巻、55−76頁1981の方法に埓い調補した。す
なわちプノバルビタヌル凊理80mgKg日、
日間、腹腔内投䞎したラツトの肝臓を0.05
コラヌゲナヌれで朅流埌、延䌞分離しお肝现胞を
集めた。埗られた肝现胞を10胎児牛血枅、デキ
サメサゟン10-6Mむンシナリン0.02unit
mlおよび抗生物質を含むりむリアム培逊液に
分散させ、×105现胞mlの现胞浮遊液mlを
25mmのフアルコン曎に入れお、37℃、CO2−
95空気䞋で時間培逊した。この培逊時間目
に肝现胞培逊皿の生存现胞数を、トリパンブルヌ
排出詊隓により求め、その平均倀を以埌に瀺す肝
现胞生存率の察照ずした。接着しない现胞を陀い
た埌゚タノヌルに溶かし−〔−−ヘプチル
−−メチル−−チアゟリン−−むリデン
メチル〕−−ヘプチルチアゟリニりムアむオダ
むドピオニンを含む培逊液ず眮き換え、さら
に時間培逊した。ピオニンの濃床は、0.94×
10-6、1.8×10-7、×10-8、×10-9、×
10-10モルずし、察照は培逊液および0.5゚タノ
ヌルを含む培逊液で眮きかえた。次に四塩化炭玠
を0.25Όmlの割合でピオニンを含む各培逊皿
に添加し、さらに時間培逊した。たた四塩化炭
玠のみを添加した肝现胞培逊皿も加えた。培逊
時間目にトリパンブルヌ排出詊隓によ぀お生存肝
実質现胞数を枬定し、先に瀺した時間の前培逊
の埌埗た生存肝実質现胞数に察する割合パヌセ
ントで肝実質现胞の生存率を瀺した。 第衚は、肝现胞の〜29個の培逊皿の平均现
胞生存率および暙準偏差、ならびに四塩化炭玠矀
に察しお−怜定を実斜した結果を瀺す。
【衚】 意差有り。
第衚から明らかなように、肝现胞懐死に察
し、ピオニンはそれを阻止する効果を有する。 実斜䟋 11 −ガラクトサミンにより誘発される肝障害に
察するメチンシアニン系化合物の効果 実隓には、〜週什のりむスタヌ系雄性ラツ
トを甚いた。䞀矀匹ずし、オリ゚ンタル固型飌
料を䞎え飌育し、氎は自由にのたせた。 −ガラクトサミン塩酞塩GalNは、125
mgmlずなるように滅菌食塩氎に溶解させ、5N
NaOHでPH付近に調敎し、250mgKgずなるよ
うにラツト腹腔内に投䞎した。コントロヌル矀に
はGalNのみを䞎え、ピオニンの代わりに生理食
塩氎を䞎えた。生理食塩氎投䞎矀は、GalNを䞎
えす、生理食塩氎のみを䞎えた。 ピオニンは次のようにしお投䞎した。すなわ
ち、ブドり等でピオニンの10倍数、100倍数、
1000倍数を調補し、ラツトに0.1、0.5、、10ÎŒ
Kgずなるように静脈内i.v.又は経口的
p.o.に投䞎した。投䞎スケゞナヌルはGalN8
を䞎える日前よりGalN投䞎翌日たで蚈回ず
した。 GalN投䞎日埌にラツトを屠殺し、採血し
た。血液は宀枩に時間攟眮埌、2500rpmで10分
間延䌞分離しお䞊枅を血枅サンプルずした。 血枅䞭のGOT、GPTの枬定はReitman−
Framkelの倉法〔アメリカン・ゞダヌナル・クリ
ニカル・パ゜ロゞむヌAmir.J.Clin.Pothil.、
28、561957ゞダヌナル・オブ・クリニカル・
むンベステむゲむシペンJ.Clin.Invest、34、131
1955〕により行ない、ビリルビンの枬定は
Jendrassik−Grofの倉法〔クリニカル・ケミス
トリヌClinical Chemistry、19巻、984〜993
1973〕により行ない、補䜓䟡の枬定は、
Mayer法〔むクスペアリメンタル・むムノケミ
ストリヌExperimental Immunochimistry、
巻、133〜2401961〕により行な぀た。 結果は第衚ピオニン静脈内投䞎、第衚
ピオニン経口投䞎に瀺した。 尚、察照薬ずしおゞ゜ゞりムクロモグリケヌト
DSCGを甚いた。
【衚】
【衚】 第衚、第衚明らかなずおり、本発明のピニ
オンは、−ガラクトサミンによるGOT、GPT
掻性、ビリルビン濃床等の䞊昇を抑制するこずか
ら、−ガラクトサミンにより誘発される肝障害
を抑制するこずがわかる。 実斜䟋 12 四塩化炭玠により誘発される肝障害に察するメ
チンシアニン系化合物の効果in vivo 実隓には、週什のSD系雄系ラツトを甚い、
第衚〜第衚に瀺したように䞀矀〜10匹ずし
た。ラツトは固型飌料および氎を自由に摂取させ
た。 四塩化炭玠CCl4は、オリヌブ油で垌釈し、
0.5mlKgずなるようにラツトの腹腔内に泚射し
た。コントロヌル矀には、CCl4をオリヌブ油で
垌釈したもの及び薬物を含たないアラビアゎ
ム溶液を䞎えた。オリヌブ油投䞎矀には、CCl4
を䞎えず、オリヌブ油のみを䞎えた。 第衚〜第衚に瀺したメチンシアニン系化合
物は、次のようにしお投䞎した。すなわち、ブド
り糖でメチンシアニン系化合物の100倍散を調敎
し、第衚〜第衚に瀺した投䞎量で経口的に投
䞎した。投䞎スケゞナヌルはCCl4を䞎える日
前よりCCl4投䞎日たで蚈回ずした。 CCl4投䞎24時間埌に、ラツトの県底静脈叢よ
り採血し、血液を宀枩に時間攟眮埌、2800rpm
で10分間遠心分離しお、䞊枅を血枅サンプルずし
た。 血枅䞭のGOT、GPTの枬定は、枬定キツト
ベヌリンガヌ山之内瀟補を甚い、自動分析装
眮フレキシゞ゚ムにお蚈枬した。 結果は第〜衚に瀺したずおりである。
【衚】 第衚から明らかなずおり、本発明のメチンシ
アニン系化合物ピオニンは、in vivoの系に
おいおも、CCl4によるGOT、GPT掻性の䞊昇を
抑制するこずから、CCl4により誘発される肝障
害を抑制する。
【衚】
【衚】 第衚から明らかなずおり、本発明の匏〔〕
で衚わされるメチンシアニン系化合物R1ずR2
が盞違する化合物は、CCl4により誘発される
肝障害の匷力に抑制する。
【衚】 第衚から明らかな通り、本発明の匏〔〕で
衚わされるメチンシアニン系化合物、䟋えば実斜
䟋の化合物匏〔〕においおR1がブチル基、
R2がドデシル基である化合物は、ピオニン
匏〔〕においおR1、R2がずもにヘプチル基で
ある化合物よりも匷力に、CCl4により誘発さ
れる肝障害を抑制する。 なお、実斜䟋11及び本実斜䟋においお甚いた被
怜化合物に぀いお、特に毒性は認められなか぀
た。 実斜䟋 13 錠剀の補造 ピオニン 0.2 ポリビニルピロリドン分子量䞇〜䞇
300 カルボキシメチルセルロヌスカルシりム 190 ステアリン酞マグネシりム 10 䞊蚘成分を垞法により混合撹拌したのち打錠
し、䞀錠圓りピオニン200Όを含有する錠剀を
補造した。 実斜䟋 14 軟膏剀の補造 癜色ワセリン25、ステアリルアルコヌル22
、プロピレングリコヌル12、ラりリル硫酞ナ
トリりム1.5、及びパラオキシ安息銙酞゚チル
0.025、パラオキシ安息銙酞プロピル0.013に
粟補氎を加えお党量100ずし芪氎軟膏を埗た。
この芪氎軟膏100にピオニン50mgを加えおよく
混合し、軟膏剀軟膏剀䞭にピオニン500ÎŒ
含有するを埗た。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  䞋蚘匏 〔匏䞭、R1、R2は同䞀もしくは異なり、眮換基
    を有しおいおもよいアルキル基を衚わす。R3、
    R4、R5、R6は、それぞれ氎玠原子たたはアルキ
    ル基を衚わす。 は陰むオンを衚わす。〕 で衚わされるメチンシアニン系化合物を有効成分
    ずする肝疟患治療剀。  匏においお、R1、R2が、眮換基を有
    しおいおもよい、同䞀のアルキル基である特蚱請
    求の範囲第項蚘茉の肝疟患治療剀。  匏においお、R1、R2が、眮換基を有
    しおいおもよい、互いに異なるアルキル基である
    特蚱請求の範囲第項蚘茉の肝疟患治療剀。  肝疟患が、䞭毒性肝障害、脂肪肝、肝炎たた
    は肝硬倉である特蚱請求の範囲第項〜第項の
    いずれか項蚘茉の肝疟患治療剀。  剀圢が、経口投䞎甚補剀、泚射剀たたは経皮
    投䞎剀である特蚱請求の範囲第項〜第項のい
    ずれか項蚘茉の肝疟患治療剀。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4694580A (en) * 1986-07-24 1987-09-22 General Tire, Inc. Machine for guiding and marking plystock
US5095329A (en) * 1987-10-16 1992-03-10 Minolta Camera Kabushiki Kaisha Copying machine

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5569513A (en) * 1978-11-20 1980-05-26 Takeda Chem Ind Ltd Anti-tumor agent

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2919447A1 (de) * 1978-05-17 1979-11-22 Takeda Chemical Industries Ltd Tumorhemmendes mittel

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5569513A (en) * 1978-11-20 1980-05-26 Takeda Chem Ind Ltd Anti-tumor agent

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1703239A2 (en) 2005-03-15 2006-09-20 S.M.C. Srl Apparatus for the fast and continuous dehumidification of loose materials, particularly pellets for a plastic moulding plant

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