AT360527B - Verfahren zur herstellung von neuen substi- tuierten 2-imino-thiazolinen und von deren salzen und optisch aktiven isomeren - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter   2-Imino-thiazoline   der allgemeinen Formel 
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 Thienyl bedeuten und n   0,   1 oder 2 ist, und ihrer Salze. 



   Die im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung mit "nieder" bezeichneten Reste und Verbindungen enthalten vorzugsweise bis 7 und in erster Linie bis 4 Kohlenstoffatome. 



   Niederalkylen Alk ist vorzugsweise unverzweigtes, aber auch verzweigtes Niederalkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen dem Schwefel- und dem Stickstoffatom. 



   Pyridyl ist ein 2-, 3- oder 4-Pydridyl und Thienyl ein 3-oder insbesondere 2-Thienyl. 



   Substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl ist   z. B.   einfach, zweifach oder auch mehrfach substituiert. Substituenten, insbesondere am Phenylrest sind unter anderem Niederalkyl,   Niederalk-   oxy, Halogen, Trifluormethyl. Niederalkylsulfonyl oder Nitro. 



   Substituenten am Pyridyl- oder Thienylrest sind vorzugsweise Niederalkyl, Halogen oder Trifluormethyl. 



   Vorstehend wie nachfolgend können die Allgemeinbegriffe folgende Bedeutung haben :
Niederalkyl ist   z. B. Methyl,   Äthyl,   n-Propyl,   Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl oder tert. Butyl, ferner n-Pentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl. 



   Niederalkylen ist Äthylen, sowie   1, 3-Propylen, 1, 4-Butylen,   kann aber auch   1, 2-Propylen,   1, 2- oder   2, 3-Butylen, 1, 3-   oder 2, 4-Pentylen oder   1, 4-Pentylen sein.   



   Niederalkoxy ist z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy oder tert. Bu-   tyloxy.   



   Halogen ist solches mit der Atomnummer bis und mit 35 und steht für Fluor oder Brom, vorzugsweise für Chlor. 



   Niederalkylsulfonyl steht   z. B.   für Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl oder n-Propylsulfonyl. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere entzündungshemmende und antirheumatische Wirkungen, wie sich in Tierver- 
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 Ratte bei einer peroral gegebenen Dosis ab etwa 10 mg/kg oder im Terpentin-Pleuritis-Test   [Helv.   



  Physiol. Acta 26 (1969) 287] an der Ratte peroral gegeben bei einer Dosis von 30 bis 100 mg/kg zeigen sie eine antiinflammatorische bzw. antiexsudative Wirkung. Insbesondere die ungesättigten Verbindungen zeigen auch im Adjuvans-Arthritis-Test [Pharmacology 2 (1969) 288] an der Ratte bei einer peroralen Dosis von 10 bis 30 mg/kg eine ausgezeichnete Wirkung. 



   Die neuen Verbindungen sind auch analgetisch wirksam, wie sich im Phenyl-p-benzochinonTest an der Maus   [Proc.   Soc. Exp. Biol. 95 (1957) 729] bei Dosen von 30 bis 100 mg/kg, peroral gegeben, zeigen   lässt.   



   Ferner ist die Hemmwirkung der neuen Präparate auf die Prostaglandin-Synthetase in vitro [Prostaglandins, 7 (1974) 123] in Konzentrationen von 0, 05 bis 20 pg/ml zu nennen. Ausserdem zeigen sie einen wertvollen antithrombotischen Effekt, nämlich einen Schutz vor tödlicher Lungenembolie im Kaninchen [Pharmacology 14 (1976) 522] in peroralen Dosen von 0, 03 bis 3 mg/kg. 



   Die neuen Verbindungen können deshalb als Antiphlogistika z. B. zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern, mit Entzündungen verbundenen Erkrankungen insbesondere, rheumatischer Arthritis oder als Analgetika,   z. B.   zur Behandlung von Schmerzzuständen, verwendet werden. 



   Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Ar, und Ar2 unabhängig voneinander einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, 

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 Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituierten Phenylrest, einen Pyridyl-, wie einen 2-, 3-oder 4-Pyridyl-, oder Thienyl-, insbesondere einen 2-Thienylrest darstellen, Alk einen Niederalkylenrest, der das Schwefel- und Stickstoffatom über 2 bis 3 Kohlenstoffatome miteinander verbindet, in erster Linie einen unverzweigten Niederalkylenrest und n besonders 0, ferner auch 1 oder 2 bedeuten, und ihrer Salze. 



   Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 
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 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
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 det man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycerin, und Schmiermit- teln, z. B. Kieselerde, Talk. Stearinsäure oder Salz davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat,   lund/oder Polyäthylen glykol, aufweisen ;   Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesium- aluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Tragant. 



   Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht,
Sprengmittel,   z. B. Stärken, Agar,   Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder
Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von injizierbaren.   z. B.   intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugswei- se isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese   z. B.   aus lyophilisierten Präpara- ten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z. B. Mannit, enthal- 
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 vermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten.

   Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise,   z. B.   mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-,   Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren,   hergestellt und enthalten von etwa 0, 1 bis 100%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes. Die Einzeldosis für einen Warmblüter von etwa 70 kg Gewicht beträgt zwischen 0, 1 und 0, 75 g, die Tagesdosis zwischen 0, 2 und 1, 0 g. 



   Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung ; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel 1 : 45 g Brom-desoxy-anisoin werden in 170 ml Acetonitril suspendiert. Die Suspension wird mit 23 ml N-Äthyldiisopropylamin und mit 15, 4 g 2-Aminothiazolin versetzt, 2 h bei Raumtemperatur gerührt, abgenutscht und das Nutschgut mit wenig Essigester nachgewaschen. Man erhält so das   2-Imino-3- [l, 2-bis- (p-methoxyphenyl)-2-oxo-äthyl]-thiazolidin   vom Fp. 95 bis   98 .   

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   IminoPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 2-Imino-thiazoline der allgemeinen Formel 
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 worin Alk Niederalkylen darstellt, welches das   Thia- vom   Azaatom durch 2 bis 4 Kohlenstoffatome trennt,   Ar.   und Ar. unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thienyl bedeuten und n 0, 1 oder 2 ist und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
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